farmakoterapeutické postupy Liečba pacientov s metastatickým kastračne rezistentným karcinómom prostaty po zlyhaní docetaxelu MUDr. Jana Katolická, Ph

Prepis

1 Liečba pacientov s metastatickým kastračne rezistentným karcinómom prostaty po zlyhaní docetaxelu MUDr. Jana Katolická, Ph.D.; MUDr. Petr Filipenský, Ph.D.* Onkologicko-chirurgické oddelení FN u svaté Anny, Brno; *Urologicke oddělení FN u svaté Anny, Brno Súhrn Katolická J, Filipenský P. Liečba pacientov s metastatickým kastračne rezistentným karcinómom prostaty po zlyhaní docetaxelu. Farmakoterapia 2018;8(1): Kastračne rezistentný metastatický karcinóm prostaty je choroba často sprevádzaná bolesťou, úbytkom hmotnosti, únavou, patologickými fraktúrami, prípadne kompresiou miechy a infiltráciou kostnej drene. Docetaxel je odporúčaný ako chemoterapia 1. línie po zlyhaní androgén-deprivačnej liečby u pacientov s metastatickým ochorením sprevádzaným symptómami. Lieky cielené na androgénový receptor, abiraterón v kombinácii s prednizónom alebo monoterapia enzalutamidom, chemoterapia kabazitaxelom v kombinácii s prednizónom alebo podanie rádionuklidu rádia-223 sú možnosti, ktoré v sekvenčnom podaní významne predlžujú celkové prežívanie mužov s karcinómom prostaty v kastračne rezistentnej fáze. Kľúčové slová metastatický kastračne rezistentný karcinóm prostaty, docetaxel, ARTA, kabazitaxel, rádium-223, sekvenčná liečba Summary Katolická J, Filipenský P. Therapy of patients with metastatic castration-resistant prostate cancer after docetaxel failure. Farmakoterapia 2018;8(1): Castration-resistant prostate cancer is a disease that is frequently accompanied by pain, weight loss, fatigue, pathological fractures, potentially also spinal compression and bone marrow infiltration. Docetaxel is recommended as first-line chemotherapy after the failure of androgen deprivation therapy in patients with symptomatic metastatic disease. Drugs targeting the androgen receptor, abiraterone in combination with prednisone or enzalutamide monotherapy, chemotherapy with cabazitaxel in combination with prednisone, or the administration of radium-223 radionuclide are options that, when administered sequentially, significantly extend the life of men with prostate cancer in the castration-resistant phase. Key words metastatic castration-resistant prostate cancer, docetaxel, ARTA, cabazitaxel, radium-223, sequential therapy Úvod Metastatický karcinóm prostaty je choroba často sprevádzaná bolesťou, úbytkom hmotnosti, únavou, patologickými fraktúrami, prípadne kompresiou miechy a infiltráciou kostnej drene. Lokálna progresia nádoru prináša problémy s hematúriou, retenciou moču alebo močovými infekciami. Riziko úmrtia sa zvyšuje s rozsahom choroby, päťročné prežívanie pacientov s metastatickým postihnutím sa pohybuje okolo 30 %. 1 V posledných rokoch sa významne zmenil prístup k liečbe ochorenia v kastračne rezistentnej fáze. Kastračne rezistentný metastatický karcinóm prostaty neodpovedá na predchádzajúcu androgén-deprivačnú liečbu a do jeho terapie vstupujú sekundárne hormonálne 46

2 farmakoterapeutické postupy manipulácie, chemoterapia s kortikoisteroidmi alebo bez nich, rádionuklidy alebo najlepšia podporná liečba (BSC). 2 Ako liečiť metastatický kastračne rezistentný karcinóm prostaty po podaní docetaxelu? Docetaxel sa od roka 2004 považuje za medzník v liečbe kastračne rezistentného karcinómu prostaty. 3 Odporúča sa ako chemoterapia 1. línie po zlyhaní androgén-deprivačnej liečby u symptomatických pacientov s metastatickou chorobou. Abiraterón s prednizónom a enzalutamid majú svoje miesto pred docetaxelom u asymptomatických alebo mierne symptomatických pacientov s metastatickým kastračne rezistentným ochorením (mcrpc). 4,5 V siedmich randomizovaných štúdiách zaoberajúcich sa liečbou mcrpc bolo ako primárny cieľ hodnotené celkové prežívanie (OS). Placebom kontrolované štúdie COU-AA-301 a AFFIRM preukázali signifikantný vplyv na predĺženie OS po podaní abiraterón acetátu (15,8 mesiaca abiraterón vs. 11,2 mesiaca placebo) a enzalutamidu (18,4 mesiaca enzalutamid vs.,6 mesiaca placebo). 6,7 V štúdii TROPIC kabazitaxel oproti ramenu aktívnej liečby s mitoxantrónom predĺžil celkové prežívanie o 2,4 mesiaca (15,1 mesiaca vs. 12,7 mesiaca). 8 Pacienti pri liečbe rádiom-223 v kombinácii s BSC v post-docetaxelovom podaní prežívali 14,4 mesiaca v porovnaní s 11,4 mesiaca pri samotnej BSC. 9 Mimo randomizovaných štúdií bola časť pacientov liečená v rámci programov včasného prístupu k liečbe (EAP Early/Expanded Access Program). Primárne boli tieto programy, s počtom približne po 100 zaradených mužov, zamerané na hodnotenie bezpečnosti daných liekov. Informácie o vplyve na prežívanie z týchto programov sú síce obmedzené, ale nepreukázali žiadne podstatné rozdiely medzi kabazitaxelom, enzalutamidom a abiraterónom. Celkové prežívanie po liečbe kabazitaxelom sa v rámci piatich hodnotení z nerandomizovaných programov pohybovalo v rozmedzí 8,7 16,5 mesiaca, pri enzalutamide zo siedmich hodnotení v rozmedzí 4,8 8,83 mesiaca a v dvoch prácach o abirateróne v rozmedzí 4,4 15 mesiacov. 2 Liečebné sekvencie alebo následné línie liečby sledované v rámci EAP nepreukázali veľké rozdiely medzi liečebnými postupmi, neboli však analyzované štatisticky (tabuľka 1). Prípravky ARTA (androgen receptor axis target therapy) po liečbe docetaxelom prinášajú významnú zmenu v pohľade na terapiu mcrpc. Na základe subanalýzy registračných štúdií AFFIRM a COU-AA-301 s enzalutamidom a abiraterónom bolo celkové prežívanie relatívne, ale nie signifikantne, dlhšie po liečbe enzalutamidom v porovnaní s abiraterónom u chorých predliečených docetaxelom bez viscerálnych metastáz (HR: 0,81; 95% CI: 0,62 1,06) a mladších ako 75 rokov (HR: 0,81; 95% CI: 0,62 1,06), zatiaľ čo celkové prežívanie bolo takmer rovnaké u chorých s viscerálnymi metastázami (HR: 0,99; 95% CI: 0,64 1,53) a u pacientov starších ako 75 rokov (HR: 0,95; 95% CI: 0,61 1,49). Sekvenčná liečba mcrpc zatiaľ ukazuje lepšie výsledky než liečba kombinovaná. Optimálne radenie jednotlivých liekov však zostáva nejasné, je potrebné dokončiť veľké prospektívne štúdie. Lieky cielené na androgénne receptory tabuľka 1 Štúdie porovnávajúce pacientov z programov EAP/CUP/NPP, bez porovnavácieho ramena Štúdia (EAP/CUP/NPP) Liečba Počet pacientov OS, (rozpätie) PFS (rozpätie) Caffo a spol. 10 Kabazitaxel + prednizón 89 (2 línie) mes. (14 NYR) 7 mes. (4 10) 110 (3 línie) 7 mes. (5 NYR) 5 mes. (3 NYR) 12 (4 línie) 12 mes. (6 20) 5 mes. (3 10) Enzalutamid 28 (2 línie) NYR (14 NYR) 7 mes. (4 11) 70 (3 línie) 10 mes. (5 NYR) 5 mes. (3 9) 15 (4 línie) 5 mes. (2 7) 4 mes. (3 12) Abiraterón + prednizón 143 (2 línie) 20 mes. (14 30) 5 mes. (3 6) 80 (3 línie) 15 mes. (6 24) 4 mes. (2 6) 11 (4 línie) 4 mes. (4 NYR) 5 mes. (3 7) Caffo a spol. 11 Kabazitaxel po ABI 21 7 mes. 3 mes. ENZA po ABI 5 8 mes. 4 mes. ABI po kabazitaxele 16 8 mes. 3 mes. ENZA po kabazitaxele 2 2 mes. 2 mes. ABI po ENZA 5 NR NR Kabazitaxel po ENZA 5 7 mes. 4 mes. Caffo a spol. 12 Abiraterón + prednizón 11 mes. (9 14) 4 mes. (3 5) Enzalutamid 31 NYR NYR EAP program včasného prístupu k liečbe (Early/Expanded Access Program); NPP pacientský program (named patient program); CUP program súcitného použitia (compassionate use program); OS celkové prežívanie (overall survival); PFS prežívanie bez progresie (progression-free survival); NYR doteraz nedosiahnuté; ABI abiraterón acetát; ENZA enzalutamid 2018;8(1):

3 tabuľka 2 Klinické štúdie s ARTA v sekvenčnom podaní po docetaxele 1. línia 2. línia 3. línia Štúdia Počet Kľúčové výsledky (3. línia liečby) pacientov Podiel odpovedí Medián PFS Medián OS DOC ENZA ABI Loriot % 2,7 mes. 7,2 mes. DOC ENZA ABI Noonan % 3,5 mes. 11,5 mes. DOC ABI ENZA Badrising % 2,8 mes. 7,3 mes. DOC ABI ENZA Schrader ,6 % 7,1 mes. DOC ABI ENZA Thomsen % 4,8 mes. DOC ABI ENZA Petrelli ,9 % 3,1 mes. 8,3 mes. DOC ABI ENZA Brasso % (> 30% pokles PSA) 18 (> 50% pokles PSA) 12 mes. (pri odpovedi PSA) 7,1 mes. (bez odpovede PSA) OS celkové prežívanie (overall survival); PFS prežívanie bez progresie (progression-free survival); PSA prostatický špecifický antigén; DOC docetaxel; ABI abiraterón acetát; ENZA enzalutamid sa v súčasnosti podávajú väčšinou v úvodnej liečbe asymptomatického alebo minimálne symptomatického metastatického kastračne rezistentného ochorenia. Malé percento pacientov má rezistenciu priamo voči tejto iniciálnej liečbe. 4,5 Súčasné výsledky väčšiny klinických sledovaní zameraných na optimálnu sekvenčnú liečbu po podaní docetaxelu sú získané na menšom počte pacientov, retrospektívne a často pochádzajú z jedného pracoviska (tabuľka 2). Podanie abiraterónu s prednizónom po predchádzajúcej liečbe docetaxelom a enzalutamidom nepreukázalo očakávanú účinnosť (tabuľka 3). V dvoch menších retrospektívnych štúdiách (n = 38 a n = 30 pacientov) bol dosiahnutý pokles PSA o viac ako 50 % u pomerne malého počtu pacientov (4 8 %) a čas do progresie choroby bol krátky (2,7 3,6 mesiaca). Účinok abiraterónu po predchádzajúcej liečbe docetaxelom a enzalutamidom bol skromný tabuľka 3 Abiraterón acetát po docetaxele a enzalutamide Sekvencia ABI po DOC a ENZA 14 ABI po DOC a ENZA 15 Vek, 71 rokov (52 81) 70 rokov (56 84) ECOG PS, n (%) Lokalizácia metastatického postihnutia, n (%) Gleasonovo skóre, n (%) Kosti Uzliny Viscerálne < 7 > 8 16 (42,1 %) 21 (70,0 %) 14 (36,8 %) 7 (23,3 %) 37 (97,4 %) (86,7 %) 15 (39,5 %) 18 (60,0 %) 10 (,3 %) 9 (30,0 %) (68,4 %) (43,3 %) 11 (28,9 %) (43,3 %) Čas na primárnom ENZA, 8,0 mes. (1 24) 10,3 mes. (1,5 23,8) Čas na ABI, 3,0 mes. (1 ) 3,3 mes. (0,25 ) n počet pacientov; ABI abiraterón acetát; ENZA enzalutamid; DOC docetaxel; ECOG PS Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status tabuľka 4 Enzalutamid po liečbe docetaxelom a abiraterónom Sekvencia Vek, 69 let 35 a ABI 16 (57,4 %) a ABI 17 a ABI 18 a ABI rokov (57 81) 72 rokov (57 82) 71 rokov (57 85) ECOG PS, n (%) Lokalizácia metastatického postihnutia, n (%) Gleasonovo skóre, n (%) Kosti Uzliny Viscerálne < 7 > 8 (42,6 %) 48 (78,7 %) 33 (54,1 %) (21,3 %) 24 (39,3 %) 10 (28,6 %) 16 (66,7 %) 68 (49,6 %) 8 (33,3 %) 28 (20,4 %) 6 (25,0 %) 41 (29,9 %) (42,6 %) 19 (54,3 %) 14 (58,3 %) 65 (47,4 %) Čas na primárnom ENZA, Čas na ABI, 6,5 mes. 3,7 mes. 9,0 mes. 4,9 mes. 6,0 mes. 4,0 mes. 7,0 mes. (1,6 53,6) 3,2 mes. (0,03 21,9) n počet pacientov; ABI abiraterón acetát; ENZA enzalutamid; DOC docetaxel; ECOG PS Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status 48

4 farmakoterapeutické postupy tabuľka 5 Kabazitaxel v 2. alebo 3. línii liečby mcrpc po docetaxele 1. línia 2. línia 3. línia Štúdia Počet pacientov Kľúčové výsledky (3. línia liečby) Odpoveď PSA PFS, OS, DOC ABI (CBZ) CBZ (ABI) Wissing % 2,6 mes. 17 mes. (lepší DOC/CBZ/ABI) DOC ABI (CBZ) CBZ (ABI) Sonpavde ,8 mes. (lepší DOC/CBZ/ABI) OS celkove prežívanie (overall survival); PFS prežívanie bez progresie (progression-free survival); PSA prostatický špecifický antigén; DOC docetaxel; ABI abiraterón acetát; CZB kabazitaxel ako u pacientov senzitívnych na enzalutamid, tak aj u pacientov voči enzalutamidu refraktérnych. 14,15 Zdá sa, že ani enzalutamid u pacientov po predchádzajúcej liečbe docetaxelom a abiraterónom nedosahuje účinnosť, akú by sme radi videli. Bolo uskutočnených niekoľko štúdií s uvedenou sekvenciou s rôznymi závermi. Súhrnná analýza 10 štúdií ukázala, že enzalutamid má po docetaxele a abirateróne miernu aktivitu (zhromaždené údaje ukázali odpoveď PSA v 23 %, PFS bol 3,1 mesiaca, OS dosiahol 8,3 mesiaca). Odpovedi boli väčšie u pacientov, ktorí predtým dobre reagovali na abiraterón. 19 Sekvenčnou liečbou mcrpc po predchádzajúcej liečbe docetaxelom sa zaoberalo hodnotenie výsledkov 574 pacientov zo 44 centier 6 európskych krajín (Francúzsko, Španielsko, Veľká Británia, Grécko, Poľsko, Turecko) zaradených v európskej databáze FLAC. Veľkú úlohu v ňom zohralo podanie kabazitaxelu vo všetkých hodnotených skupinách. Aktualizácia údajov z roku ukázala, že retrospektívne podávaná sekvencia docetaxel/kabazitaxel/ ARTA vykazuje v porovnaní s dvojsekvenciou docetaxel/kabazitaxel a trojsekvenciou docetaxel/arta/kabazitaxel najdlhšie celkové prežívanie. Vek pacientov pri zahájení liečby docetaxelom bol v e 67 rokov, 83 % chorých bolo v dobrom klinickom stave (výkonnostný stav [PS] 0 1 podľa ECOG), bolesťou trpelo 45,1 % pacientov a necelých 11 % malo viscerálne metastázy. Medián cyklov docetaxelu bol 7 (po 7 v sekvencii, kde bol docetaxel nasledovaný ihneď kabazitaxelom a 6 v sekvencii docetaxel/arta/kabazitaxel). Medián počtu podaní kabazitaxelu bol 6 (po 6 v dvojsekvencii docetaxel/kabazitaxel a v trojsekvencii docetaxel/ ARTA/kabazitaxel, 7 v trojsekvencii docetaxel/kabazitaxel/ ARTA). Medián trvania liečby prípravkom ARTA bol 4,4 mesiaca v prípade, že abiraterón alebo enzalutamid boli podané hneď po docetaxele a nasledované kabazitaxelom. V prípade zaradenia ARTA na posledné miesto trojsekvencie bol času jeho užívania 5,9 mesiaca. Z hľadiska hodnotenia celkového prežívania, počítané od prvého cykla docetaxelu, bola trojsekvencia docetaxel/kabazitaxel/arta podávaná najdlhšie, a to 40,1 mesiaca (95% CI: 34,6 51,8). Celkové prežívanie po podaní ARTA po docetaxele nasledovanom kabazitaxelom bolo 37,1 mesiaca (95% CI: 32,5 40,5). Najkratšie OS vykázala dvojsekvencia docetaxel/kabazitaxel, a síce 30,1 mesiaca (95% CI:,8 32,7). Vysoká vstupná hodnota PSA (p < 0,001), čas trvania prvej androgén-deprivačnej terapie menej ako 12 mesiacov (p < 0,001) a klinická progresia ochorenia (p = 0,002) sa ukázali ako významné prognostické faktory celkového prežívania chorých s mcrpc po liečbe docetaxelom. Hodnotenie podľa našho súdu ukázalo, že pacienti mladší ako 70 rokov, s PS 0 1 podľa ECOG, symptomatickou chorobou a/alebo viscerálnymi metastázami sú najlepšími kandidátmi pre sekvenciu docetaxel/kabazitaxel/arta. Niekoľko hodnotení na menšom počte pacientov tiež ukázalo, že podanie kabazitaxelu po docetaxele v trojsekvencii s ARTA je optimálne 22 (tabuľka 5). U vysokého percenta chorých s kastračne rezistentným karcinómom prostaty diagnostikujeme kostné metastázy. Ich prítomnosť je spojená so zvýšenou mortalitou a horšou kvalitou života. Rádium-223 je v guidelines urologických aj onkologických odborných spoločností 23,24 odporúčané po docetaxele k liečbe chorých s mcrpc so symptómami vyplývajúcimi z kostných metastáz. Pojem symptomatické metastázy je definovaný veľmi široko, nešpecifikuje presnú silu bolesti a nevylučuje podanie analgetík k jej zmierneniu. V štúdii fázy III rádium-223 9,25 preukázalo vplyv na celkové prežívanie bez nutnosti zníženia dávky alebo odkladu jeho podania ako u mužov s minimálnou symptomatológiou (napr. neužívali opiátové analgetiká), tak u mužov s významnými symptómami. Kombinácia podania rádia-223 s najlepšou štandardnou liečbou, ktorá zahŕňa paliatívnu rádioterapiu, glukokortikoidy, antiandrogény, ketokonazol alebo estrogény, je dobre znášaná a je indikovaná. 9 Prevencia kostných komplikácií je dôležitý liečebný postup najmä v zabránení vzniku patologických fraktúr a miechových kompresií. Aplikácia rádia-223 s denosumabom alebo bisfosfonátmi ukázala dobrý bezpečnostný profil. V subanalýze štúdie ALSYPCA28 pacienti liečení kombináciou denosumab a rádium-223 mali dlhší celkového prežívania v porovnaní s tými, ktorým denosumab aplikovaný nebol. Bezpečnostný profil bol v obidvoch skupinách porovnateľný. Argumentom pre včasné podanie rádia-223 po zlyhaní docetaxelu v liečbe mcrpc u pacientov s kostným postihnutím je využitie klínického okna predtým, než diagnostikujeme viscerálne metastázy. Je liečba mcrpc po docetaxele prínosom u seniorov? Jedna zo subanalýz štúdie AFFIRM27 sledovala účinnosť enzalutamidu u chorých vo veku 75 rokov a starších v po- 2018;8(1):

5 rovnaní s pacientmi mladšími 75 rokov z hľadiska celkového prežívania ( 75 rokov p = 0,0044; < 75 rokov p < 0,0001), prežívania bez rádiograficky preukázanej progresie ( 75 rokov p < 0,0001; < 75 rokov p < 0,0001) a času do progresie PSA ( 75 rokov p < 0,0001; < 75 rokov p < 0,0001). Starší pacienti tvorili štvrtinu zaradených chorých. V konečnom porovnaní nebol zaznamenaný rozdiel v účinnosti, znášanlivosti ani bezpečnosti liečby enzalutamidom v obidvoch podskupinách. V štúdii fázy III COU-AA-301, v ktorej bol testovaný abiraterón proti placebu v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom u chorých predliečených docetaxelom, bola štvrtina chorých starších 75 rokov. 28 Liečba abiraterónom predĺžila prežívanie pacientov vo všetkých vekových kategóriách. Pomer rizík (HR) úmrtia v spojení s liečbou abiraterónom bol u chorých starších 75 rokov 0,52 (95% CI: 0,38 0,71). U starších chorých, ak sú to hypertonici alebo kardiaci, je vhodné pred liečbou abiraterónom zhodnotiť ich kardiologický status. Pri liečbe kabazitaxelom, hodnoteným v štúdii TROPIC, bolo u 10 % pacientov starších 75 rokov z celkového počtu zaradených potvrdené predĺženie prežívania aj v tejto vekovej kategórii. 8 V štúdii ALSYMPCA, v ktorej bolo použité rádium-223 v liečbe symptomatického kostného postihnutia u pacientov s mcrpc, sa zistil prínos tiež pre 28 % pacientov vo veku 75 rokov a starších. 9 Záver Liečba metastatického kastračne rezistentného karcinómu prostaty po predchádzajúcom podaní docetaxelu je v súčasnosti založená na využití širšieho spektra liekov. Lieky cielené na androgénny receptor, ako abiraterón v kombinácii s prednizónom alebo monoterapia enzalutamidom, chemoterapia kabazitaxelom v kombinácii s prednizónom alebo podanie α-žiariča rádia-223, sú možnosti, ktoré podľa úhradovej vyhlášky môžeme v rôznom slede aplikovať tiež našim pacientom. Vzhľadom na to, že nemáme k dispozícii výsledky veľkých randomizovanych štúdií, o ktoré by sme sa mohli oprieť, je dôležite v bežnej klinickej praxi zhodnotiť viac parametrov, na základe ktorých sa budeme rozhodovať. Klinický stav pacienta (ECOG PS), symptomatická choroba, dĺžka odpovede na predchádzajúcu hormonálnu liečbu, prítomnosť alebo neprítomnosť viscerálnych metastáz, alebo naopak prítomnosť iba kostných metastáz, to všetko má veľký význam pre stanovenie najlepšieho liečebného postupu pre daného pacienta. V prvom rade musíme mať stále na mysli, že rozhodujeme o pacientovi s nevyliečiteľnou chorobou, a prvotná v celom rozhodovacom postupe by mala byť snaha zaistiť mu čo možno najlepšiu kvalitu života. Literatúra 1 National Institute of Health. SEER Stat Fact Sheets: Prostate Cancer Available at: html/prost.html 2 Summer N, Vanderpuye-Orgle J, Reinhart M, et al. Efficacy and safety of post-docetaxel therapies in metastatic castration-resistant prostate cancer: a systemic review of the lieterature. Curr Med Res Opin 2017;33: Tannock IF, de Wit R, Berry WR, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004;351: Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS, et al. Randomized phase 3 trial of abiraterone acetate in men with metastatic castration- -resistant prostate cancer and no prior chemotherapy. N Engl J Med 20;368: Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE, et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med 2014;371: Fizazi K, Scher HI, Molina A, et al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overal survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2012;: Scher HI, Fizazi K, Saad F, et al.; AFFIRM Investigators. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012;367: De Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer (mcrpc) progressing after docetaxel treatment: a randomized open-label trial. Lancet 2010;376: Parker C, Nilsson S, Heinrich D, et al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 20;369: Caffo O, De Giorgi U, Fratino L, et al. Clinical outcomes of castration-resistant prostate cancer treatments administered as third or fourth line following failure of docetaxel and other second-line treatment: results of an Italian multicentre study. Eur Urol 2014;68: Caffo O, De Giorgi U, Facchini G, et al. Activity of new agents (NAs) as third-line treatment in metastatic castration-resistant prostate cancer (mcrpc) patients (pts) showing a primary resistence (PRes) to NA-based second line therapy after docetaxel (DOC): preliminary results from a multicenter Italian study. J Clin Oncol 2015;33:abstr Caffo O, Veccia A, Maines F, et al. Potential value of rapid prostate-specific antigen decline in identifying primary resistence to abiraterone acetate and enzalutamide. Future Oncol 2014;10: Zhang W, Wu TY, Chen Q, et al. Indirect comparison between abiraterone acetate and enzalutamide for the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: a systematic review. Asian J Androl 2017;19: Loriot Y, Bianchini D, Ileana E, et al. Antitumor acitivity of abiraterone acetate against metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel and enzalutamide (MDV3100). Ann Oncol 20;24: Noonan K, North S, Bitring R, et al. Clinical activity of abiraterone acetate in patients with metastatic castration- -resistant prostate cancer progressing after enzalutamide. Ann Oncol 20; Badrising S, Van der Noort V, van Oort IM, et al. Clinical activity and tolerability of enzalutamide (MDV3100) in patients with metastatic, castration-resistant prostate cancer who progress after docetaxel and abiraterone treatment. Cancer 2014;120: Schrader AJ, Boegemann M, Ohlmann CH, et al. Enzalutamide in catration-resistant prostate cancer patients progressing after docetaxel and abiraterone. Eur Urol 2014;65: Thomsen FB, Roder MA, Rathenborg P, et al. Enzalutamide treatment in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after chemotherapy and abiraterone acetate. Scand J Urol 2014;48: Petrelli F, Coinu A, Borgonovo K, et al. Enzalutamide after docetaxel and abiraterone acetate treatment in prostate cancer. a pooled analysis of 10 case series. Clin Genitourin Cancer 2015;: Brasso K, Thomsen FB, Schrader AJ, et al. Enzalutamide antitumour activity against metastatic castration-resistant prostate cancer previously treated with docetaxel and abiraterone: a multicentre analysis. Eur Urol 2015;68: Delanoy N, Angelergues A, Efstathiou E, et al. Sequencing in metastatic castration-resistant prostate cancer (mcrpc): Updated results of the FLAC International Database Shore N, Heidenreich A, Saad F. Predicting response and recognizing resistance: improving outcomes in patients with castration-resistant prostate cancer. Urology 2017, Parker C, Finkelstein SE, Michalski JM, et al. Efficacy and safety of radium-223 dichloride in symptomatic castration- -resistant prostate cancer patients with or without baseline opioid use from the phase 3 ALSYMPCA trial. Eur Urol 2016;70: Sartor O, Coleman R, Nilsson S, et al. Effect of radium-223 dichloride on symptomatic skeletal events in patients with castration-resistant prostate cancer and bone metastasis: results from a phase 3, double-blind, randomised trial. Lancet Oncol 2014;15: Sternberg CN, De Bono JS, Chi KN, et al. Outcomes in elderly patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mcrpc) treated with the androgen receptor inhibitor enzalutamide: Results from the phase III AFFIRM trial. J Clin Oncol 20;31 (Suppl 6):abstr de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, et al. Abirateron and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011;364: