Návrh

Prepis

1 Žiadosť o zaradenie lieku do zoznamu kategorizovaných liekov a úradné určenie ceny lieku Liek, ktorý svojou charakteristikou nepatrí do žiadnej referenčnej skupiny zaradenej v zozname kategorizovaných liekov Typ žiadosti A1N Časť A Údaje o žiadateľovi 1. Držiteľ registrácie: Meno a priezvisko alebo obchodné meno: Pfizer Corporation Austria GmbH Adresa (ulica, číslo, PSČ, mesto, štát): Floridsdorfer Hauptstrasse Viedeň Rakúsko 2. Splnomocnený zástupca držiteľa registrácie (ak je určený): Meno a priezvisko alebo obchodné meno: PFIZER LUXEMBOURG SARL, organizačná zložka Adresa (ulica, číslo, PSČ, mesto, štát): Pribinova Bratislava Slovenská republika 3. Osoba oprávnená konať za držiteľa registrácie: Meno a priezvisko: Miroslav Lednár ová adresa: miroslav.lednar@pfizer.com Telefónne číslo (pevná linka, mobil): , Časť B Údaje o lieku 1. Kód ŠÚKL-u, názov lieku, lieková forma, cesta podania, veľkosť balenia a sila: 7931C, Caltrate D3 500 mg/1000 IU žuvacie tablety, tbl mnd, p.o., 60x500 mg/1000 IU (strip laminát/al/papier) 2. ATC kód liečiva: A12AX 3. Identifikácia lieku uvedením položky alebo podpoložky colného sadzobníka: Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie lieku s uvedením všetkých v ňom obsiahnutých liečiv: Každá žuvacia tableta obsahuje: 500 mg vápnika (ako uhličitan vápenatý) 25 mikrogramov cholekalciferolu (vitamín D3, čo zodpovedá IU) ako cholekalciferolový koncentrát vo forme prášku Pomocné látky so známym účinkom: Každá žuvacia tableta obsahuje 0,50 mg aspartamu (E951), 58,14 mg sorbitolu (E420), 185,00 mg izomaltu (E953) a 1,925 mg sacharózy. Zoznam pomocných látok: 1

2 Izomalt (E953) Xylitol Sorbitol (E420) Kyselina citrónová, bezvodá Dihydrogencitronan sodný Stearan horečnatý Karmelóza, sodná soľ Pomarančová príchuť CPB (obsahujúca príchute, manitol (E421), maltodextrín glukonolaktón, sorbitol (E420)) Pomarančová príchuť CVT (obsahujúca príchute, manitol (E421), glukonolaktón, sorbitol (E420), triacylglycerol so stredne dlhým reťazcom) Oxid kremičitý, koloidný hydratovaný Aspartam (E951) Acesulfam, draselná soľ Askorban sodný All-rac-α-tokoferol Modifikovaný (kukuričný) škrob Sacharóza Triacylglyceroly so stredne dlhým reťazcom Oxid kremičitý, koloidný 5. Typ lieku: ORIGINÁLNY LIEK 1. GENERICKÝ LIEK 2. GENERICKÝ LIEK 3. GENERICKÝ LIEK 1. BIOLOGICKY PODOBNÝ LIEK 2. BIOLOGICKY PODOBNÝ LIEK 3. BIOLOGICKY PODOBNÝ LIEK 6. Registračné číslo: 39/0162/18-S Dátum ukončenia platnosti rozhodnutia o registrácii lieku: Návrh úradne určenej ceny lieku (cena od výrobcu alebo dovozcu): 7,10 8. Prepočet navrhovanej úradne určenej ceny na maximálnu cenu lieku vo verejnej lekárni: 10,79 Časť C Štandardná dávka liečiva (ŠDL) 1. Veľkosť dennej definovanej dávky (DDD) určenej Svetovou zdravotníckou organizáciou: - 2. Návrh veľkosti ŠDL: 1 DF 3. Počet navrhovaných ŠDL v jednom balení lieku: Odôvodnenie návrhu štandardnej dávky liečiva, ak sa návrh odlišuje od dennej definovanej 2

3 dávky liečiva určenej Svetovou zdravotníckou organizáciou: V súlade s SPC je odporúčaná denná dávka liečiva jedna tableta raz denne (1DF, počet ŠDL 60) Časť D Návrh zaradenia lieku v zozname kategorizovaných liekov 1. Návrh maximálnej výšky úhrady zdravotnej poisťovne za liek: 7,14 2. Odôvodnenie návrhu maximálnej výšky úhrady zdravotnej poisťovne za liek: Z farmako-ekonomickej analýzy vykonanej v súlade s legislatívnymi požiadavkami zákona 363/2011, vyhlášky 422/2011 a Metodickej pomôcky pre vykonávanie farmako-ekonomického rozboru lieku a medicínsko-ekonomického rozboru zdravotníckej pomôcky a medicínsko-ekonomického rozboru dietetickej potraviny vyplýva, že pri navrhovanej výške úhrady za liek Caltrate (60 dávok) nákladovo šetriacou liečebnou stratégiou v porovnaní so súčasne hradenou liečbou (komparátorom). 3. Návrh indikačného obmedzenia: Nie je. Navrhovaný spôsob úhrady: I 4. Návrh preskripčného obmedzenia na špecializačný odbor lekára alebo zubného lekára: Nie je. 5. Návrh obmedzenia úhrady zdravotnej poisťovne na jej predchádzajúci súhlas: NIE Časť E Úradne určená cena lieku v iných členských štátoch EÚ Uvádza sa v príslušnej národnej mene. Prepočet cien na menu euro sa vykoná na základe kurzu vypočítaného ako aritmetický priemer denných referenčných výmenných kurzov vyhlásených Európskou centrálnou bankou za obdobie dvanástich mesiacov predchádzajúcich mesiacu, v ktorom sa žiadosť podáva. 1. Belgicko EUR 2. Bulharsko BGN EUR 3. Česká republika CZK EUR 4. Cyprus EUR 5. Dánsko DKK EUR 6. Estónsko EUR 7. Fínsko EUR 8. Francúzsko EUR 9. Grécko EUR 10. Holandsko EUR 11. Chorvátsko HRK EUR 12. Írsko EUR 13. Litva EUR 14. Lotyšsko EUR 15. Luxembursko EUR 16. Maďarsko HUF EUR 17. Malta EUR 18. Nemecko EUR 19. Poľsko PLN EUR 20. Portugalsko EUR 21. Rakúsko EUR 22. Rumunsko RON EUR 23. Slovinsko EUR 24. Španielsko EUR 25. Spojené kráľovstvo GBP EUR 26. Švédsko SEK EUR 27. Taliansko EUR Európska referenčná cena lieku EUR 3

4 Časť F Zoznam členských štátov EÚ, v ktorých má liek úradne určenú cenu spolu s uvedením overiteľných zdrojov údajov o cene lieku podľa 94 ods. 8 zákona Vypĺňa sa, ak ide o liek podľa 16 ods. 7 zákona, t.j. ak predmetom žiadosti je originálny liek a v žiadnom členskom štáte EÚ nie sú registrované lieky iných držiteľov registrácie, ktoré by sa vyznačovali rovnakou kombináciou liečiva, liekovej formy a množstva liečiva v jednej dávke lieku. Na účely preukazovania úradne určenej ceny originálneho lieku podľa 16 ods. 7 zákona sa na počet kusov liekovej formy v balení lieku neprihliada. 1. členský štát: Česká republika Overiteľný zdroj údajov: 2. členský štát: Overiteľný zdroj údajov: 3. členský štát: Overiteľný zdroj údajov: 4. členský štát: Overiteľný zdroj údajov: 5. členský štát: Overiteľný zdroj údajov: Časť H Zmluva so zdravotnou poisťovňou ÁNO NIE Časť G Suma úhrad zdravotných poisťovní V zmysle 10 ods. 3 písm. i) zákona č. 363/2011 Z. z. o rozsahu a podmienkach úhrady liekov, zdravotníckych pomôcok a dietetických potravín na základe verejného zdravotného poistenia a o zmene a doplnení niektorých zákonov v znení neskorších predpisov návrh maximálnej sumy úhrad zdravotných poisťovní za liek na 24 po sebe nasledujúcich mesiacov od nadobudnutia vykonateľnosti rozhodnutia o zaradení lieku do zoznamu kategorizovaných liekov: Suma úhrad za prvých 24 mesiacov od predpokladaného dátumu zaradenia lieku Caltrate D mg/1 000 IU do ZKL je uvedená v tabuľke nižšie. Tabuľka: Predpokladaná suma úhrad za prvých 24 mesiacov od zaradenia lieku Caltrate D mg/1 000 IU do ZKL Rok 2019* Spolu Počet mesiacov Náklady , , , ,34 *od ; rok= 365,25 dní; ZKL- Zoznam kategorizovaných liekov Pozn.: suma úhrad je prezentovaná na 2 desatinné čísla, preto pri spätnom prepočte môže dôjsť k miernym odchýlkam. 4

5 Príloha č.1 Údaje o účinnosti lieku podložené výsledkami klinických skúšok Caltrate D 3 500/1 000 žuvacie tablety Liek Caltrate D mg/1 000 IU je indikovaný na prevenciu a liečbu nedostatku vitamínu D a vápnika u starších pacientov a ako vitamín D a vápniková suplementácia ako doplnok špecifickej liečby osteoporózy u pacientov ohrozených nedostatkom vitamínu D a vápnika (1). Caltrate D mg/1 000 IU žuvacie tablety sú fixnou kombináciou vápnika a vitamínu D 3. Vitamín D 3 sa podieľa na metabolizme vápnika a fosforu. Umožňuje aktívnu absorpciu vápnika a fosforu z tenkého čreva a ich príjem kosťami. Suplementácia vápnika a vitamínu D 3 koriguje latentný deficit vitamínu D a sekundárny hyperparatyroidizmus. Suplementácia vápnika a vitamínu D znižuje riziko zlomeniny bedrového kĺbu u starších žien po menopauze (2). U žien liečených vápnikom (1 200 mg/deň) a vitamínom D (800 IU/deň) došlo v randomizovanej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii k zníženiu počtu zlomenín bedrového kĺbu o 43 % (p=0,043) v porovnaní s pacientkami, ktoré boli liečené placebom, kde bola redukcia zlomenín bedrového kĺbu na úrovni 32 % (p=0,015). U žien, liečených vápnikom (1 200 mg/deň) a vitamínom D (800 IU/deň) bolo na konci štúdie pozorované zlepšenie koncových ukazovateľov ako priemerná koncentrácia PTH v sére, hladina 25(OH)D v sére a hustota kostí v proximálnom femure (2). Priemerná koncentrácia PTH v sére sa po 18 mesiacoch v skupine liečenej aktívnou liečbou v randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii znížila o hodnotu 44 % (p<0,001) v porovnaní s hodnotou na začiatku štúdie a hladina 25(OH)D v sére sa zvýšila o 162 % (p<0,001) v porovnaní s hodnotou na začiatku štúdie. Hustota kostí proximálneho femuru sa v skupine liečenej aktívnou liečbou zvýšila o 2,7 % a v skupine liečenej placebom poklesla o 4,6 % (p<0,001). Pravdepodobnosť zlomenín bola u pacientiek liečených suplementáciou vápnika (1 200 mg/deň) a vitamínu D (800 IU/deň) redukovaná aj po 36. mesiacoch liečby (3). U pacientov liečených aktívnou liečbou bol výskyt nevertebrálnych zlomenín v randomizovanej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii o 17,2 % nižší v porovnaní s placebom (255 vs. 308, p<0,02). Podobne pri zlomenine bedrového kĺbu bol výskyt nižší u pacientov liečených aktívnou liečbou v porovnaní s placebom (23 %, 137 vs. 178, p<0,02). Suplementácia vitamínu D v sile IU na deň znižuje riziko zlomenín bedrového kĺbu alebo akejkoľvek nevertebrálnej zlomeniny (4). Dávka vitamínu D IU/deň bola spojená s redukciou rizika zlomeniny bedrového kĺbu o 26 % (3 randomizované klinické štúdie [RCT] s pacientami; zlúčené relatívne riziko [RR]: 0,74; 95 % CI: 0,61 0,88) a redukciou akejkoľvek nevertebrálnej zlomeniny o 23 % (5 RCT s pacientami; zlúčené RR: 0,77; 95 % CI: 0,68 0,87) v porovnaní so samostatným vápnikom alebo placebom. U starších pacientiek po menopauze malo pridanie vápnika (1 000 mg/deň) spolu s vitamínom D (400 IU/deň) vplyv na štatisticky významné zlepšenie hustoty kostí bedrového kĺbu (5). Hustota kosti bedrového kĺbu bola v randomizovanej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii u pacientov liečených aktívnou liečbou 1,06 % vyššia v porovnaní s placebom (p<0,01). Pacienti na liečbe kortikosteroidmi mali po suplementácii vitamínom D a vápnikom nárast BMD hodnoty v porovnaní s pacientami, ktorým bolo podané placebo (6). Pacienti, ktorým bol podaný prednizón a ako liečba placebo, mali v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii zaznamenanú stratu BMD v oblasti lumbálnej chrbtice a bedrového kĺbu na úrovni 2,0 % a 0,9 % (v tomto poradí) za rok v porovnaní s pacientami, ktorým bola podaná suplementácia vitamínu D (500 IU/deň) a vápnika (1 000 mg/deň). Títo pacienti mali nárast BMD na úrovni 0,72 % a 0,85 % (v tomto poradí) za rok. Liečba starších žien suplementáciou vápnika a vitamínu D po 18 mesiacoch preukázala 5

6 štatisticky významné zvýšenie hladiny 25(OH)D a štatisticky významné zníženie hladiny PTH (2). V sére starších žien liečených 18 mesiacov denne vitamínom D 3 (800 IU) a vápnikom (1 200 mg) sa v randomizovanej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii preukázalo štatisticky signifikantné zvýšenie hladiny 25(OH)D 3 v sére o 162 % (p<0,001), pričom hladina 25(OH)D 3 po liečbe placebom zostala nezmenená. V skupine pacientov liečených suplementáciou vitamínu D a vápniku bola koncentrácia PTH v sére o 44 % nižšia v porovnaní s hodnotou na začiatku štúdie (p<0,001). V skupine pacientov liečených placebom došlo počas 18 mesiacov k štatisticky významnému zvýšeniu koncentrácie PTH v sére o 12 %. Počas 18 mesiacov liečby sa hladina vápnika v sére starších pacientiek liečených suplementáciou vápnika a vitamínu D nezmenila (2). Hladina vápnika v sére sa u pacientov liečených suplementáciou vitamínu D (800 IU/deň) a vápnika (1 200 mg/deň) nezmenila, avšak u pacientov liečených placebom došlo k štatisticky významnému zníženiu (p<0,01). Rozdiel v hladine vápnika v sére pri liečbe suplementáciou v porovnaní s placebom počas 18 mesiacov štúdie bol štatisticky významný na úrovni p=0,005. Liečba fixnou kombináciou vápnika (1 200 mg/deň) a vitamínu D (800 IU/deň) ako aj monoterapiou týchto zložiek viedla v multicentrickej, randomizovanej, dvojito maskovanej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii k zvýšeniu hladiny 25(OH)D v sére ako aj k zníženiu hladiny PTH v porovnaní s placebom (7). V oboch ramenách s aktívnou liečbou sa dosiahlo zvýšenie hladiny 25(OH)D v sére a zníženie hladiny PTH, pričom hladina oboch ukazovateľov sa vrátila na normálnu hodnotu po 6 mesiacoch liečby. Zhrnutie V súčasnosti liečba osteoporózy a nedostatku vitamínu D na Slovensku zahŕňa množstvo dostupných fixných kombinácií vápnika a vitamínu D v rôznych silách, ako aj v rôznych liekových formách. Napriek tomu však v klinickej praxi absentuje fixná kombinácia vápnika a vitamínu D o sile 500 mg/1 000 IU, ktorá je obsiahnutá v lieku Caltrate D mg/1 000 IU. Podľa posledných odporúčaní Medzinárodnej nadácie pre osteoporózu by denná dávka vitamínu D mala byt IU, pričom ani jeden liek v súčasnosti zaradený v Zozname kategorizovaných liekov platnom k nemá požadovanú dávku vitamínu D a taktiež ani kombináciou týchto liekov nie je možné túto dávku dosiahnuť. Preto liek Caltrate D mg/1 000 IU napĺňa túto nenaplnenú potrebu a poskytuje pre pacientov v jednej dávke dennú potrebu vitamínu D podľa aktuálnych odporúčaní. Bibliografia 1. SPC lieku Caltrate D3 500 mg/1000 IU žuvacie tablety. 2. Chapuy MC, a kol.: Vitamin D3 and calcium to prevent hip fractures in the elderly women. N Engl J Med 1992; 327(23): Chapuy MC, a kol.: Effect of calcium and cholecalciferol treatment for three years on hip fractures in elderly women. BMJ 1994; 308(6936): Bischoff-Ferrari HA, a kol.: Fracture prevention with vitamin D supplementation: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2005; 293(18): Jackson RD, a kol.: Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of fractures. N Engl J Med 2006; 354(7): Buckley LM, a kol.: Calcium and vitamin D3 supplementation prevents bone loss in the spine secondary to low-dose corticosteroids in patients with rheumatoid arthritis. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1996 Dec 15;125. (12): Chapuy MC, a kol.: Combined calcium and vitamin D3 supplementation in elderly women: confirmation of reversal of secondary hyperparathyroidism and hip fracture risk: the Decalyos II study. Osteoporos Int 2002; 13(3): Príloha č.2 Prehľad významných porovnávacích klinických skúšok Kombinácia (fixná, alebo ako monokomponenty) obsahujúca vápnik a vitamín D sa označuje pojmom Calcium-D 3 a je v klinickej praxi bežne používaná. Je preto nepravdepodobné, že by dodatočné klinické štúdie zamerané na klinickú účinnosť a bezpečnosť tejto kombinácie viedlo k odlišným výsledkom, ako už boli počas klinického programu stanovené. Preto je nasledujúca kapitola zameraná na poskytnutie zhrnutia aktuálne dostupných klinických skúšok, kde bola hodnotená 6

7 kombinácia vápnika a vitamínu D na liečbu viacerých indikácií. Zároveň tieto štúdie slúžia na odôvodnenie navrhovaného dávkovacieho režimu. Klinické údaje o účinnosti PODPORNÁ LIEČBA OSTEOPORÓZY Podporná liečba primárnej osteoporózy Vhodným parametrom na posúdenie účinnosti suplementácie vitamínu D a vápnika v liečbe primárnej osteoporózy je miera zlomenín kostí v populácii pacientov. Niekoľko štúdií preukázalo, že pridanie vitamínu D a vápnika najmä vo vyšších dávkach viedlo k poklesu miery zlomenín (populácia starších pacientov s nízkym príjmom vápnika, nízkou expozíciou slnečnému žiareniu a nedostatkom vitamínu D). V štúdii realizovanej vo Francúzsku bol hodnotený účinok podávaného vápnika (1 200 mg/deň) a vitamínu D (800 IU/deň) na výskyt zlomenín bedrového kĺbu a iných nevertebrálnych zlomenín u starších žien ( rokov, priemer 84±6 rokov) počas 18 mesiacov v porovnaní s placebom v randomizovanej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii. Príjem vápnika zo stravy bol u oboch skupín nízky a menej ako 1 % pacientov dostalo po menopauze estrogénovú substitučnú terapiu. Koncentrácie parathormónu (PTH) a 25(OH)D boli merané u 142 žien a hustota kostnej hmoty (BMD) femuru na začiatku štúdie a po 18 mesiacoch bola stanovená u 56 žien. Z celkového počtu žien, ktoré dokončili štúdiu bol počet zlomenín bedrového kĺbu v skupine liečenej vápnikom a vitamínom D o 43 % nižší (p=0,043) v porovnaní s 32 % v skupine liečenej placebom (p=0,015). Priemerná koncentrácia PTH v sére sa po 18 mesiacoch v skupine liečenej aktívnou liečbou znížila o hodnotu 44 % (p<0,001) v porovnaní s hodnotou na začiatku štúdie a hladina 25(OH)D v sére sa zvýšila o 162 % (p<0,001) v porovnaní s hodnotou na začiatku štúdie. Hustota kostí proximálneho femuru sa v skupine liečenej aktívnou liečbou zvýšila o 2,7 % a v skupine liečenej placebom poklesla o 4,6 % (p<0,001). Výsledky tejto štúdie preukázali, že suplementácia vitamínu D a vápnika znižuje riziko zlomenín u starších žien (1). V predĺženej fáze vyššie uvedenej štúdie (randomizovaná, placebom kontrolovaná klinická štúdia), ktorá hodnotila koncové ukazovatele po dobu 36 mesiacov, bola pravdepodobnosť zlomenín bedrového kĺbu a nevertebrálne zlomeniny signifikantne redukovaná v skupine pacientov, ktorí užívali aktívnu liečbu (vápnik mg/deň a vitamín D 800 IU/deň) (p<0,01). Analýza údajov populácie ITT preukázala, že u pacientov liečených aktívnou liečbou bol výskyt nevertebrálnych zlomenín o 17,2 % nižší v porovnaní s placebom (255 vs. 308, p<0,02). Podobne pri zlomenine bedrového kĺbu bol výskyt nižší u pacientov liečených aktívnou liečbou v porovnaní s placebom (23 %, 137 vs. 178, p<0,02) (2). Ďalšia randomizovaná, placebom kontrolovaná klinická štúdia, ktorá zahŕňala 176 mužov a 213 žien vo veku 65 a viac rokov porovnávala účinok trojročnej doplnkovej liečby vápnikom (500 mg/deň) a vitamínom D 3 (700 IU/deň) v porovnaní s placebom na BMD, kostný metabolizmus a výskyt nevertebrálnych zlomenín. Denný bazálny príjem vápnika a vitamínu D bol u pacientov približne mg/deň a 200 IU/deň. Priemerné zmeny v BDM vo všetkých skeletárnych miestach po jednom roku sledovania boli výrazne vyššie v skupine pacientov liečených aktívnou liečbou v porovnaní s placebom. V druhom a treťom roku sledovania sa celková telesná hodnota BMD výrazne zvýšila. Z celkového počtu 37 nevertebrálnych zlomenín bolo 26 v skupine liečenej placebom a 11 v skupine s aktívnou liečbou vápnikom a vitamínom D (p=0,02) (3). Autor Di Daniel a kolektív zrealizovali dvojito zaslepenú, randomizovanú, placebom kontrolovanú klinickú štúdiu na reprezentatívnej vzorke peri- a postmenopauzálnych žien, ktorej cieľom bolo zhodnotiť účinok dennej dávky vápnika (500 mg/denne) a vitamínu D (200 IU/deň) na BMD a obsah minerálov v kostiach (BMC). Do štúdie bolo zaradených celkovo 120 žien vo veku 45 a viac rokov. Dĺžka štúdie bola 30 mesiacov. Celková hustota kostného tkaniva a obsah minerálov v kostiach boli merané pomocou rtg vyšetrenia na začiatku štúdie a každých 15 mesiacov. Medzi skupinou liečenou aktívnou liečbou a placebom boli pozorované štatisticky významné rozdiely v BMD (p<0,005). Strata celkovej hodnoty BMD u pacientov liečených placebom bola približne 0,4 % ročne. Výsledky tejto štúdie preukázali pozitívny účinok suplementácie vápnika a vitamínu D u žien v peria postmenopauzálnom období (4). 7

8 Prevencia primárnej osteoporózy V súlade so smernicou pre hodnotenie nových liekov a liečebných postupov pri primárnej osteoporóze (CPMP/EWP/552/95 Rev. 2) je BMD považovaný za primárny ukazovateľ v klinických štúdiách zaoberajúcich sa prevenciou osteoporózy. V nasledujúcich štúdiách je BMD používané ako parameter na hodnotenie účinnosti suplementácie vápnika a vitamínu D s alebo bez pridania hormonálnej liečby u postmenopauzálnych žien. Syndróm deficiencie vitamínu D je spojený s vyšším rizikom pádov (5; 6) a zlomenín (7; 8). Vo viacerých štúdiách realizovaných na starších jedincoch s deficienciou vitamínu D bola suplementácia vitamínu D v závislosti od dávky asociovaná so zvýšením sily, funkcie, rovnováhy a pohyblivosti (9; 10; 11). Na základe vysokokvalitných klinických štúdií a meta-analýz randomizovaných klinických štúdií (RCT) možno povedať, že výskyt zlomenín pri pádoch je závislé od dávky suplementácie (12; 13; 14; 15; 16; 17; 10; 18; 19). Autori Bischoff-Ferrari a kolektív vykonali meta-analýzu na odhadnutie účinnosti suplementácie vitamínu D v prevencii zlomenín bedrového kĺbu a nevertebrálnych zlomenín u starších pacientov. Do analýzy boli zaradené iba dvojito zaslepené štúdie, kde bol starším pacientom perorálne podaný vitamín D s alebo bez suplementácie vápnika v porovnaní s pridaním len vápnika alebo placeba. Zaraďovacie kritéria spĺňalo 5 štúdií, ktoré sledovali zlomeniny bedrového kĺbu (n= 9 294) a 7 štúdií, ktoré sledovali nevertebrálne zlomeniny (n= 9 820). Všetky tieto štúdie používali na liečbu cholekalciferol. Dávka vitamínu D IU/deň bola spojená s redukciou rizika zlomeniny bedrového kĺbu o 26 % (3 RCT s pacientami; poolované relatívne riziko [RR]: 0,74; 95 % CI: 0,61 0,88) a redukciou akejkoľvek nevertebrálnej zlomeniny o 23 % (5 RCT s pacientami; zlúčené RR: 0,77; 95 % CI: 0,68 0,87) v porovnaní so samostatným vápnikom alebo placebom. Pri dávke 400 IU/deň neboli pozorované žiadne štatisticky významné rozdiely. Tieto údaje naznačujú, že perorálne podanie vitamínu D v dávke IU/deň redukuje riziko vzniku zlomeniny bedrového kĺbu a nevertebrálne zlomeniny u starších pacientov. Vysoké dávky vitamínu D môžu byť účinné u staršej populácie, ale pravdepodobne u bežnej populácie nie sú potrebné (20). Predpokladá sa, že dávka 400 IU/deň nemá dostatočný vplyv na prevenciu zlomenín (20; 21; 22). Autori Boonen a kolektív vykonali predĺženie vyššie spomenutej meta-analýzy, kde pozorovali účinok perorálne podaného vitamínu D s alebo bez pridania vápnika v porovnaní s placebom alebo bez liečby u postmenopauzálnych starších žien a/alebo starších mužov s vyšším rizikom zlomenín. Na základe 4 randomizovaných klinických skúšok (RCT) (9 083 pacientov) bolo zlúčené RR pre zlomeninu bedrového kĺbu pri liečbe samotným vitamínom D na úrovni 1,10 (95 % CI: 0,89 1,36). Medzi porovnávanými štúdiami nebola pozorovaná žiadna heterogenita. Pri 6 RCT ( pacientov) bolo pri liečbe vitamínom D spolu s vápnikom pozorované zlúčené RR pre zlomeninu bedrového kĺbu na úrovni 0,82 (95 % CI: 0,71 0,94). Ani medzi týmito štúdiami nebola pozorovaná žiadna heterogenita. Pri adjustovanom nepriamom porovnaní RR z dvoch meta-analýz, RR pre zlomeninu bedrového kĺbu pri liečbe vitamínu D spolu s vápnikom v porovnaní so samotným vitamínom D bolo 0,75 (95 % CI: 0,58 0,96) (17). Randomizovaná, placebom kontrolovaná klinická štúdia bola vykonaná na hodnotenie účinnosti vápnika spolu s vitamínom D v prevencii zlomenín bedrového kĺbu a iných zlomenín u zdravých postmenopauzálnych žien. Do štúdie bolo zaradených spolu postmenopauzálnych žien vo veku od 50 do 79 rokov. Pacientky boli randomizáciou zaradené do jedného z dvoch liečebných ramien. Rameno s aktívnym liečivom predstavovalo použitie vápnika v sile mg/denne spolu s vitamínom D 400 IU/deň, kontrolné rameno predstavovalo použitie placeba. Sledovanie trvalo 7 rokov. Ako jeden z ukazovateľov účinnosti bola zvolená hustota kostného tkaniva. Hustota kosti bedrového kĺbu bola u pacientov liečených aktívnou liečbou 1,06 % vyššia v porovnaní s placebom (p<0,01). Riziko vzniku obličkových kameňov vzrástlo pri užívaní suplementácie vápnika spolu s vitamínom D (pomer rizík [HR]: 0,17; 95 % CI: 1,02 1,34). Podľa výsledkov štúdie možno predpokladať, že u zdravých žien má pridanie vitamínu D spolu s vápnikom malé, ale významné zlepšenie hustoty bedrového kĺbu, pričom však výrazne neznižuje riziko zlomeniny bedrového kĺbu. Liečba suplementáciou je však spojená so zvýšenou tvorbou obličkových kameňov (23). Podporná liečba sekundárnej osteoporózy indukovanej glukokortikoidmi 8

9 Liečba glukokortikoidmi je hlavnou príčinou vzniku sekundárnej osteoporózy u pacientov vo veku 20 až 45 rokov a u všetkých ostatných vekových skupín. Terapia glukokortikoidmi je spojená s rýchlou stratou kostnej hmoty so zvýšeným rizikom vzniku zlomenín (následkom nízkej BMD). Intestinálna aj obličková absorbcia vápnika je potlačená, čo následkom je potlačená funkcia osteoblastov a tvorba kosti, zatiaľ čo sa vápnik vylučuje močom vo zvýšenom množstve. Pri poklese hladiny vápnika sa vyvinie sekundárna hyperparatyreóza, ktorá stimuluje tzv. kostný prevrat a resorbciu. Riziko zlomenín pri užívaní glukokortikoidov je závislé od prijatej dávky. Napríklad riziko vzniku zlomeniny bedrového kĺbu je 0,99 pri liečbe glukokortikoidmi pri dávke pod 2,5 mg/deň; 1,77 pri dávke 2,5 7,5 mg/deň a zvyšuje sa až na 2,27 pri dávke vyššej ako 7,5 mg/deň. Podľa súčasných odporúčaní Americkej asociácie reumatológov by pacienti mali počas liečby glukokortikoidmi užívať aj vápnik s vitamínom D (800 IU/deň). Odporúčania z Veľkej Británie uvádzajú, že pri liečbe glukokortikoidmi by mala byť zvážená udržiavacia liečba vápnikom a vitamínom D. Súčasné usmernenia z Belgickej osteoporotickej spoločnosti odporúčajú vápnik a vitamín D ako prvolíniovú liečbu pri liečbe glukokortikoidmi navodenej osteoporóze (24). Aj iné odporúčania uvádzajú pri liečbe glukokortikoidmi nasadenie podpornej liečby vo forme vápnika a vitamínu D (Skupina GREES, EFFO) (25; 26). Na hodnotenie účinnosti suplementácie vitamínu D (500 IU/deň) a vápnika (1 000 mg/deň) v porovnaní s placebom bola vykonaná randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia, do ktorej bolo zaradených 96 pacientov s reumatoidnou artritídou. Z tohto počtu pacientov sa 56 liečilo prednizónom o priemernej dávke 5,6 mg/deň. Primárnym ukazovateľom štúdie bolo BMD. Pacienti, ktorým bol podaný prednizón a ako liečba placebo mali stratu BMD v oblasti lumbálnej chrbtice a bedrového kĺbu na úrovni 2,0 % a 0,9 % (v tomto poradí) za rok v porovnaní s pacientami, ktorým bola podaná suplementácia vitamínu D a vápnika. Títo pacienti mali nárast BMD na úrovni 0,72 % a 0,85 % (v tomto poradí) za rok. Suplementácia vitamínu D a vápnika nezlepšil MBD u pacientov, ktorým nebol podaný prednizón (27). Cieľom dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdie bolo zhodnotiť účinnosť vitamínu D ( IU/týždenne, t.j IU/deň) a vápnika (1 000 mg/deň) na prevenciu osteoporózy navodenej kortikosteroidmi u pacientov liečených na reumatickú polymyalgiu, artritídu, astmu, systémový lupus erytematósus. Suplementácia vitamínu D a vápnika preukázala pozitívny trend pri strate kostnej hmoty v lumbálnej chrbtici v porovnaní s placebom počas 3 rokov sledovania, hoci rozdiely neboli štatisticky významné (28). Liečba vitamínom D a vápnikom sa taktiež preukázala ako pozitívna u 111 pacientov po transplantácii obličiek, ktorí mali následkom liečby kortikosteroidmi stratu kostnej hmoty v oblasti lumbálnej chrbtice a proximálneho femuru (29). LIEČBA DEFICIENCIE VÁPNIKA A VITAMÍNU D U STARŠÍCH ĽUDÍ V štúdii, v ktorej bolo starších žien s priemerným vekom 84 rokov žijúcich v opatrovateľských zariadeniach s vysokým PTH v sére a nízkym 25(OH)D 3 v sére, liečených 18 mesiacov denne vitamínom D 3 (800 IU) a vápnikom (1 200 mg) sa preukázalo štatisticky signifikantné zvýšenie hladiny 25(OH)D 3 v sére o 162 % (p<0,001), pričom hladina 25(OH)D 3 po liečbe placebom zostala nezmenená. V skupine pacientov liečených suplementáciou vitamínu D a vápniku bola koncentrácia PTH v sére o 44 % nižšia v porovnaní s hodnotou na začiatku štúdie (p<0,001). V skupine pacientov liečených placebom došlo počas 18 mesiacov k štatisticky významnému zvýšeniu koncentrácie PTH v sére o 12 %. Hladina vápnika v sére sa u pacientov liečených suplementáciou vitamínu D a vápnika nezmenila, avšak u pacientov liečených placebom došlo k štatisticky významnému zníženiu (p<0,01). Rozdiel v hladine vápnika v sére pri liečbe suplementáciou v porovnaní s placebom počas 18 mesiacov štúdie bol štatisticky významný na úrovni p=0,005. Tieto výsledky naznačujú, že liečba suplementáciou vitamínu D a vápnika dokáže ovplyvniť kombinovanú deficienciu vitamínu D a vápnika (1). Autor Chapuy a kolektív vykonali 2 ročnú, multicentrickú, randomizovanú, dvojito-zastretú, placebom kontrolovanú štúdiu s názvom Decalyos II, ktorej sa zúčastnili staršie ženy (n= 583, priemerný vek 85,2 rokov, SD= 7,1; ITT populácia) randomizované do troch ramien. V prvom ramene bolo 199 ženám podaná fixná kombinácia vitamínu D 3 a vápnika, v druhom ramene bolo 190 ženám podaná voľna kombinácia vitamínu D 3 a vápnika (obe ramená: mg/800 IU) a v treťom ramene bolo 194 ženám podané placebo. V oboch ramenách s aktívnou liečbou sa dosiahlo zvýšenie hladiny 25(OH)D v sére a zníženie hladiny PTH, pričom hladina oboch ukazovateľov sa vrátila na normálnu hodnotu po 6 mesiacoch liečby. V podskupine 114 pacientiek bola zaznamenaná redukcia BMD v skupine liečenej placebom, pričom v skupine liečenej aktívnou liečbou zostala hladina BMD 9

10 nezmenená. Relatívne riziko vzniku zlomeniny bedrového kĺbu v skupine liečenej placebom v porovnaní s aktívnou liečbou bolo na úrovni 1,69 (95 % CI: 0,96 3,0), čo je podobné výsledkom štúdie Decalyos I (RR: 0,7; 95 % CI: 1,0 2,8). Výsledky tejto štúdie naznačujú, že vápnik s vitamínom D3 redukujú stratu hmoty v bedrovej kosti, ako aj redukujú riziko zlomeniny bedrového kĺbu u starších žien (30). Štúdia Caltrate plus v porovnaní s liekom Osteogenon (31) Cieľom 3-mesačnej, prospektívnej, multicentrickej štúdie bolo porovnať tolerabilitu a bezpečnosť dvoch najčastejšie používaných prípravkov na suplementáciu vápnika a vitamínu D. Štúdia sa realizovala v 3 centrách na Slovensku (Bratislava, Ľubochňa, Košice). Išlo o súbor 59 pacientov, ktorí boli rozdelení na dve ramená. Prvé rameno (n= 28) užívalo prípravok Caltrate Plus (600 mg/200 IU) a pacienti v druhom ramene (n= 31) užívali prípravok Osteogenon (1 tableta obsahuje 178 mg vápnika). Priemerný vek pacientov bol 62,3 rokov. Išlo o pacientov s osteopéniou (denzitometricky verifikovanou), ktorí neužívali žiadnu antiporotickú liečbu. Dávkovacie schémy liekov podávaných pacientom boli na základe odporučení uvedených v SPC pre jednotlivé preparáty: Caltrate Plus 1 tableta 2-krát denne (ráno a večer), Osteogenon 3 tablety 2-krát denne (ráno a večer). Dávkovacie schémy boli zvolené tak, aby bola zachovaná ekvivalentná dávka vápnika v jednotlivých ramenách súboru. U pacientov sa pri vstupe do štúdie zrealizovala denzitometria DXA. Do štúdie boli zaradení pacienti s hodnotou T-skóre v pásme -2 až -2,5 SD. Pacientom sa taktiež na vstupnej vizite odobrala krv, v ktorej boli stanovené hladiny vitamínu 25(OH)D 3, vápnika, fosforu a magnézia v sére aj moči, parathormón, renálne parametre (urea, kreatinín). Parametre boli stanovené v lokálnych laboratóriách. Vylúčení boli pacienti s hyperkalciémiou a renálnou insuficienciou, u ktorých je vo všeobecnosti podávanie preparátov vápnika kontraindikované. Rovnaké odbery sa realizovali aj po treťom mesiaci liečby. Hodnotenie chuti prípravku (dobré, veľmi dobré, zlé, veľmi zlé), tolerability a nežiaducich účinkov bolo realizované dotazníkovou metódou po 3 mesiacoch liečby. Pri nežiaducich účinkoch sme dotazníkovou metódou zisťovali výskyt nafukovania, nauzey, obstipácie, hnačky, pyrózy a bolestí brucha. Tolerabilita liečby (obrázok nižšie) bola u prípravku Caltrate Plus dobrá a veľmi dobrá v 97 %, pričom až v 29 % bol preparát veľmi dobre tolerovaný. Preparát Osteogenon bol v 71 % dobre tolerovaný a asi 30 % pacientov opisovalo zlú až veľmi zlú tolerabilitu. Obrázok 1: Tolerabilita liečby liekom Caltrate Plus v porovnaní s liekom Osteogenon Výskyt nežiaducich účinkov bol signifikantne (p= 0,02) častejší u preparátu Osteogenon (64,5 %) v porovnaní s preparátom Caltrate Plus (21,4 %). Najčastejšie u oboch preparátov išlo o gastrointestinálne ťažkosti ako obstipácia (28,8 %), nauzea (16,9 %) a meteorizmus (11,8 %). Lepšiu chuť prípravku opisovali pacienti u prípravku Caltrate Plus. V ramene pacientov, ktorí užívali Caltrate Plus, prerušilo liečbu 11 % pacientov, v ramene pacientov, ktorí užívali Osteogenon, 34 % pacientov. Medzi najčastejšie príčiny prerušenia liečby pacienti uvádzali intoleranciu liekov (22,5 %), nežiaduce gastrointestinálne účinky ako aj množstvo užívaných tabliet (9,7 %). 10

11 Výsledky zmien biochemických parametrov sú uvedené v tabuľke nižšie. Ako vidíme, došlo k miernemu vzostupu vitamínu D a poklesu hladiny parathormónu, avšak tieto zmeny boli štatisticky nesignifikantné (p= 0,65). Aj ostatné biochemické parametre boli bez signifikantného rozdielu v hodnotách medzi vstupnou a výstupnou hodnotou. Tabuľka 1: Výsledky biochemickej analýzy Parameter Caltrate plus Osteogenon M0 SD M3 SD M0 SD M3 SD S-vápnik (mmol/l) 2,33 0,085 2,32 0,08 2,37 0,117 2,34 0,078 U-vápnik (mmol/24h) 2,59 1,798 5,12 1,041 3,67 2,61 5,33 2,428 Vitamin D (pmol/l) 36,64 19,27 41,78 14,36 28,79 11,927 36,53 9,93 Parathormón (nmol/l) 4,87 1,729 4,52 1,658 4,85 1,953 4,33 1,874 S-fosfor (mmol/l) 1,07 0,106 1,104 0,096 1,11 0,148 1,16 0,138 U-fosfor (mmol/24h) 17,04 6,954 23,15 12,973 21,18 7,748 29,83 13,457 S-magnesium (mmol/l) 0,83 0,105 0,84 0,124 0,82 0,173 0,89 0,096 U-magnesium (mmol/24h) 1,53 1,041 1,64 0,787 2,21 1,547 1,43 0,53 M0- začiatok štúdie; M3- koniec štúdie; SD- štandardný chyba Na základe sledovania bolo zistené, že Caltrate Plus (600/200 mg D 3 ) je preparát lepšie pacientmi tolerovaný, s menším množstvom nežiaducich účinkov a s lepšou adherenciou k liečbe v porovnaní s liekom Osteogenon. Z toho dôvodu sa Caltrate Plus môže považovať za vhodný prípravok na suplementáciu vápnika a vitamínu D pri špecifickej liečbe osteoporózy ako aj na korekciu kombinovanej deficiencie vitamínu D a vápnika u starších osôb. Bibliografia 1. Chapuy MC, a kol.: Vitamin D3 and calcium to prevent hip fractures in the elderly women. N Engl J Med 1992; 327(23): Chapuy MC, a kol.: Effect of calcium and cholecalciferol treatment for three years on hip fractures in elderly women. BMJ 1994; 308(6936): Dawson-Hughes B, a kol.: Effect of calcium and vitamin D supplementation on bone density in men and women 65 years of age or older. N Engl J Med 1997; 337(10): Di Daniele N, a kol.: Effect of supplementation of calcium and vitamin D on bone mineral density and bone mineral content in peri- and post-menopause women; a double-blind, randomized, controlled trial. Pharmacol Res 2004; 50(6): Cummings SR, a kol.: Risk factors for hip fracture in white women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. N Engl J Med 1995;332(12): Centers for Disease Control and Prevention (CDC).: Fatalities and injuries from falls among older adults--united States, and MMWR Surveill Summ 2006; 55(45): Thomas MK, a kol.: Hypovitaminosis D in medical inpatients. N Engl J Med 1998; 338(12): Tinetti ME, a kol.: Risk factors for falls among elderly persons living in the community. N Engl J Med 1988; 319(26): Bischoff HA, a kol.: Effects of vitamin D and calcium supplementation on falls: a randomized controlled trial. J Bone Miner Res 2003; 18(2): Pfeifer M, a kol.: Effects of a long-term vitamin D and calcium supplementation on falls and parameters of muscle function in community-dwelling older individuals. Osteoporos Int 2009; 20(2): Pfeifer M, a kol.: Effects of a short-term vitamin D and calcium supplementation on body sway and secondary hyperparathyroidism in elderly women. J Bone Miner Res 2000; 15(6): Bischoff-Ferrari HA, a kol.:effect of cholecalciferol plus calcium on falling in ambulatory older men and women: a 3-year randomized controlled trial. Arch Intern Med 2006; 166(4): Grant WB, a kol.: Benefits and requirements of vitamin D for optimal health: a review. Altern Med Rev 2005; 10(2): Bischoff-Ferrari HA, a kol.: Effect of Vitamin D on falls: a meta-analysis. JAMA 2004; 291(16): Boonen S, a kol.: Evidence for hip fracture risk reduction with calcium and vitamin D from a comparative meta-analysis of randomized controlled trials, including RECORD and WHI. J Bone Miner Res 2006; 21(Suppl 1):S Bischoff-Ferrari HA, a kol.: Calcium intake and hip fracture risk in men and women: a meta-analysis of prospective cohort studies and randomized controlled trials. Am J Clin Nutr 2007; 86(6): Boonen S, a kol.: Need for additional calcium to reduce the risk of hip fracture with vitamin d supplementation: evidence from a comparative metaanalysis of randomized controlled trials. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92(4): Broe KE, a kol.: A higher dose of vitamin d reduces the risk of falls in nursing home residents: a randomized, multiple-dose study. J Am Geriatr Soc 2007; 55(2): Prince RL, a kol.: Effects of calcium supplementation on clinical fracture and bone structure: results of a 5-year, doubleblind, placebo-controlled trial in elderly women. Arch Intern Med 2006; 166(8): Bischoff-Ferrari HA, a kol.: Fracture prevention with vitamin D supplementation: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2005; 293(18): Francis RM.: Calcium, vitamin D and involutional osteoporosis. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2006; 9(1): Izaks GJ.: Fracture prevention with vitamin D supplementation: considering the inconsistent results. BMC Musculoskelet Disord 2007; 8: Jackson RD, a kol.: Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of fractures. N Engl J Med 2006; 354(7): Boonen S, a kol.: Calcium and vitamin D in the prevention and treatment of osteoporosis - a clinical update. J Intern Med 2006; 259(6): Compston JE, a kol.: Recommendations for the registration of agents used in the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. Calcif Tissue Int 1996; 59(5):

12 26. Kanis JA, a kol.: Guidelines for diagnosis and management of osteoporosis. Osteoporos Int 1997; 7(4): Buckley LM, a kol.: Calcium and vitamin D3 supplementation prevents bone loss in the spine secondary to low-dose corticosteroids in patients with rheumatoid arthritis. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1996 Dec 15;125. (12): Adachi JD, a kol.: Vitamin D and calcium in the prevention of corticosteroid induced osteoporosis: a 3 year followup. J Rheumatol 1996; 23(6): De Sevaux RG, a kol.: Treatment with vitamin D and calcium reduces bone loss after renal transplantation: a randomized study. J Am Soc Nephrol 2002; 13(6): Chapuy MC, a kol.: Combined calcium and vitamin D3 supplementation in elderly women: confirmation of reversal of secondary hyperparathyroidism and hip fracture risk: the Decalyos II study. Osteoporos Int 2002; 13(3): Payer J., a kol.: Význam suplementácie kalcia a vitamínu D v liečbe osteoporózy - výsledky multicentrickej prospektívnej štúdie. Via pract., 2010, 7 (6): Príloha č.3 Významné súhrnné články z odbornej literatúry Bischoff-Ferrari HA, a kol.: Fracture prevention with vitamin D supplementation: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2005; 293(18): Boonen S, a kol.: Need for additional calcium to reduce the risk of hip fracture with vitamin d supplementation: evidence from a comparative metaanalysis of randomized controlled trials. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92(4): Boonen S, a kol.: Calcium and vitamin D in the prevention and treatment of osteoporosis - a clinical update. J Intern Med 2006; 259(6): Dawson-Hughes B, a kol.: Effect of calcium and vitamin D supplementation on bone density in men and women 65 years of age or older. N Engl J Med 1997; 337(10): De Sevaux RG, a kol.: Treatment with vitamin D and calcium reduces bone loss after renal transplantation: a randomized study. J Am Soc Nephrol 2002; 13(6): Di Daniele N, a kol.: Effect of supplementation of calcium and vitamin D on bone mineral density and bone mineral content in peri- and post-menopause women; a double-blind, randomized, controlled trial. Pharmacol Res 2004; 50(6): Chapuy MC, a kol.: Combined calcium and vitamin D3 supplementation in elderly women: confirmation of reversal of secondary hyperparathyroidism and hip fracture risk: the Decalyos II study. Osteoporos Int 2002; 13(3): Chapuy MC, a kol.: Vitamin D3 and calcium to prevent hip fractures in the elderly women. N Engl J Med 1992; 327(23): Izaks GJ.: Fracture prevention with vitamin D supplementation: considering the inconsistent results. BMC Musculoskelet Disord 2007; 8:26. Jackson RD, a kol.: Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of fractures. N Engl J Med 2006; 354(7): Payer J., a kol.: Význam suplementácie kalcia a vitamínu D v liečbe osteoporózy - výsledky multicentrickej prospektívnej štúdie. Via pract., 2010, 7 (6):