Druhá a ďalšie línie liečby metastatického karcinómu hrubého čreva a konečníka MUDr. Iveta Andrezálová Vochyanová Klinika klinickej onkológie, Národný

Prepis

1 Druhá a ďalšie línie liečby metastatického karcinómu hrubého čreva a konečníka MUDr. Iveta Andrezálová Vochyanová Klinika klinickej onkológie, Národný onkologický ústav, Bratislava Liečba metastatického karcinómu hrubého čreva a konečníka je v centre pozornosti vďaka pokroku v chirurgickej liečbe, systémovej liečbe a rádioterapii, ktorý sa premieta do predĺženia prežívania a zlepšenia kvality života pacientov. V súčasnosti dochádza k zaujímavým a významným úspechom v liečbe pacientov s progredujúcim metastatickým ochorením počas 1. línie systémovej liečby alebo ochorením refraktérnym na chemoterapiu, ktoré sa dotýkajú čoraz väčšieho počtu pacientov. Asi 70 % pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom (CRC), u ktorých ochorenie progredovalo po 1. línii systémovej liečby, dostane aspoň jednu ďalšiu systémovú liečbu. Vďaka súčasným možnostiam systémovej liečby prežíva 5 rokov 5 % pacientov a tiež % pacientov, ktorí absolvovali chirurgickú a systémovú liečbu. V minulosti boli definované prognostické modely pravdepodobnosti prežitia pacientov s metastatickým CRC liečených všetkými tromi dostupnými cytostatikami 5-fluórouracilom (5-FU), irinotekánom a oxaliplatinou podľa nasledovných parametrov: výkonnostného stavu pacienta (ECOG), počtu metastáz a postihnutia jednotlivých orgánov, sérovej hodnoty laktátdehydrogenázy (LDH) a alkalickej fosfatázy (ALP) a počtu neutrofilov. U pacientov s nízkym rizikom úmrtia bol medián celkového prežitia () 20 mesiacov, u pacientov so stredným rizikom 17,5 mesiaca a s vysokým rizikom 15 mesiacov. V súčasnosti môžeme rozšíriť prognostický model prežitia pacientov o ďalšie faktory, ktoré berieme do úvahy pri výbere 1. aj ďalších línií systémovej terapie. Dôležité sú účinnosť predchádzajúcej liečby, medián času do progresie ochorenia (PFS), použité cytostatiká a intenzita tak predchádzajúcej ako aj plánovanej liečby. Ďalšími faktormi sú výkonnostný stav, vek pacienta a jeho komorbidity, ako aj compliance k liečbe. Na druhej strane je dôležité pacientov s progresiou ochorenia na liečbe 1. línie rozdeliť podľa cieľa, ktorý chceme u individuálneho pacienta dosiahnuť. Pacientov, ktorých metastatický CRC progredoval počas 1. línie liečby, môžeme rozdeliť nasledovne: pacient s potenciálne resekabilnými metastázami s postihnutím jedného orgánu (pečeň, pľúca); pacient s asymptomatickým inoperabilným metastatickým CRC; pacient s rýchlo progredujúcim alebo symptomatickým ochorením. Pokrok v molekulovo genetickej analýze tumoru umožnil stanovovať génový profil aj karcinómov hrubého čreva a konečníka. CRC je zložený z rozličných genomických podskupín, avšak pri výbere špecifickej medikácie má význam mutácia onkogénu KRAS. Prítomnosť nemutovaného typu (wild-type) onkogénu KRAS v tumore má význam pri výbere cielenej liečby inhibítormi receptorov pre epidermový rastový faktor (EGFR). Systémová chemoterapia Od roku je známe, že chemoterapia je málo účinná v ďalších líniách liečby metastatického CRC. Len 4 % pacientov liečených infúznym fluórouracilom, leukovorínom a irinotekánom (FOLFIRI) po zlyhaní oxaliplatiny, 5-FU a leukovorínu odpovedajú na liečbu a medián prežitia bez progresie je 2,5 mesiaca. Uvedené výsledky sú zo štúdie Tourniganda. V roku 2008 Sobrero a kol. potvrdili podobné výsledky. Do štúdie zaradili 650 pacientov s metastatickým CRC po zlyhaní oxaliplatiny. Na liečbu odpovedali len 4 % pacientov, medián prežitia bez progresie bol 2,6 mesiaca a medián celkového prežívania 10 me- tabuľka 1 Druhá línia chemoterapie metastatického CRC a jej účinnosť Štúdia Počet pacientov Liečba Liečebná odpoveď RR PFS Zlyhanie oxaliplatiny Tournigand 2004 n = 69 FOLFIRI 4 % 2,5 mesiaca NR Sobrero 2008 n = 650 Irinotekán 4 % 2,6 mesiaca 10,0 mesiacov Zlyhanie irinotekánu Rothenberg 2003 n = 152 FOLFOX 9,9 % 4,6 mesiaca NR Tournigand 2004 n = 69 FOLFOX 15 % 4,2 mesiaca NR Giantonio 2005 n = 290 FOLFOX 9,2 % 4,8 mesiaca 10,8 mesiaca Kolorektálny karcinóm 67

2 tabuľka 2 Sekvenčná vs. kombinovaná chemoterapia kapecitabínom, irinotekánom a oxaliplatinou v liečbe metastatického CRC výsledky štúdie CAIRO Celkové prežitie 1-ročné prežitie Prežitie bez progresie 1. línia Liečebná odpoveď Sekvenčná liečba Kapecitabín, potom irinotekán, 16,3 mesiaca 64 % 5,8 mesiaca 20 % potom kapecitabín + oxaliplatina (n = 401) Kombinovaná liečba Kapecitabín + irinotekán, 17,4 mesiaca 67 % 7,8 mesiaca 41 % potom kapecitabín + oxaliplatina Hodnota p 0,33 0,38 0,0002 0,0001 siacov. V súčasnosti máme výsledky troch štúdií, v ktorých boli pacienti liečení oxaliplatinovým režimom (oxaliplatina, infúzny fluórouracil, leukovorín FOLFOX) po zlyhaní irinotekánu. Na liečbu odpovedalo 9 15 % pacientov a medián prežitia bez progresie bol 4,2 4,6 mesiaca (tabuľka 1). Avšak ani v súčasnosti nie je potrebné u všetkých pacientov s metastatickým CRC po progresii ochorenia podávať kombinovanú cytostatickú liečbu. Ako začať liečiť pacienta so zlou prognózou s inoperabilným metastatickým CRC, je predmetom viacerých štúdií. Pacient môže po monoterapii fluoropyrimidínom v 2. a ďalšej línii dostávať iné cytostatikum a v 3. línii kombináciu cytostatík. Druhou možnosťou je, že pacient môže byť po 1. línii kombinovanej liečby liečený v 2. línii inou kombináciu cytostatík. Kombinovaná alebo sekvenčná liečba metastatického CRC a po progresii ochorenia v 2. a ďalšej línii monoterapia alebo kombinovaná liečba boli predmetom štúdie CAIRO (CApecitabin, IRinotecan, Oxaliplatina). Pri sekvenčnej liečbe bol pacient v 1. línii liečený kapecitabínom. Po zlyhaní 1. línie pokračoval v liečbe irinotekánom a v 3. línii oxaliplatinou a kapecitabínom. Kombinovaný režim bol v 1. línii kapecitabín a oxaliplatina a v 2. línii kapecitabín a irinotekán. Primárnym cieľom bolo posúdiť medián celkového prežitia (). Rozdiel medzi oboma ramenami nebol signifikantný (17,4 mesiaca pre kombinovanú liečbu vs. 16,3 mesiaca pre sekvenčnú liečbu; p = 0,33). 1 Podobné výsledky potvrdila štúdia FOCUS. 2 Medián pacientov s metastatickým CRC nie je signifikantne rozdielny bez ohľadu na to, či je pacient liečený sekvenčne infúznym 5-FU/LV a po progresii ochorenia kombináciou cytostatík, alebo kombinovaným režimom v 1. línii a následne inou kombináciou cytostatík pri progresii ochorenia. Výsledky štúdie sú uvedené v tabuľke 2. Cielená liečba v 2. a ďalších líniách liečby metastatického CRC Cielené lieky dramaticky zlepšili účinok systémovej terapie metastatického CRC. Bevacizumab Bevacizumab je humánna monoklonová protilátka proti vaskulárnemu endotelovému rastovému faktoru (VEGF). Redukuje množstvo cirkulujúceho VEGF, a tým predchádza aktivácii jeho receptora, ktorý je jedným zo spúšťačov angiogenézy nádoru. Bevacizumab: 1. zvýši účinnosť systémovej chemoterapie bez ohľadu na použité cytostatikum; je účinný v 1. aj 2. línii liečby; 2. nie je účinný v monoterapii; 3. predĺži medián prežitia nezávisle od línie liečby, v ktorej bol použitý; 4. v kombinácii s cytostatikom je účinný u pacientov bez ohľadu na prítomnosť alebo neprítomnosť mutácie KRAS metastatického CRC. V rovnakom čase, keď výsledky klinických štúdii potvrdili, že režim bevacizumab + IFL zvyšuje účinok liečby a predĺži PFS aj pacientov s metastatickým CRC v 1. línii, boli známe výsledky štúdie Eastern Cooperative Oncology Group E 3200, ktorá posúdila úlohu bevacizumabu v 2. línii u pacientov s metastatickým CRC. Pacienti bez bevacizumabu v minulosti po zlyhaní irinotekánu a 5-FU boli liečení bevacizumabom + FOLFOX, FOLFOX alebo monoterapiou bevacizumabom v dávke 10 mg/kg. Dlhší medián mali pacienti liečení kombináciou bevacizumab + FOLFOX v porovnaní s režimom FOLFOX (12,5 mesiaca vs. 10,7 mesiaca; p = 0,0024), rozdiel v toxicite nebol signifikantný. V ramene s bevacizumabom bol najnižší medián PFS a len 3% liečebná odpoveď. Podľa výsledkov zo štúdie ECOG E 3200 sa neodporúča používať bevacizumab v monoterapii, pretože nepredĺži medián prežitia u metastatického CRC a nezvýši liečebnú odpoveď. 3 Na otázku, či pokračovať v liečbe bevacizumabom s 2. líniou chemoterapie, ak choroba progredovala na liečbe 1. línie kombináciou bevacizumab + chemoterapia, odpovedala štúdia TML (Treatment across Multiple Lines, ML 18147). V roku 2012 výsledky tejto štúdie fázy III potvrdili prínos kontinuálnej liečby bevacizumabom s chemoterapiou v 2. línii po progresii metastatického CRC. Medián prežitia pacientov liečených chemoterapiou bol 9,8 mesiaca a pacientov liečených bevacizumabom s chemoterapiou 11,2 mesiaca (HR: 0,81; p = 0,0062). V štúdii pacienti s metastatickým CRC dostávali bevacizumab i. v. v dávke 2 mg/kg 1x týždenne a fluoropyrimidínový režim (FOLFIRI alebo FOLFOX), alebo len samotnú chemoterapiu. U pacientov liečených bevacizumabom sa riziko úmrtia znížilo o 19 %. 4 Prínos kontinuálneho podávania bevacizumabu po progresii metastatického CRC s druholíniovou chemoterapiou potvrdili v októbri 2012 aj výsledky štúdie skupiny GONO (Gruppo Oncologico Nord Ovest ) LBA17. V štúdii fázy III boli pacienti po progresii na liečbe 1. línie (bevacizumab + FOLFIRI, FOLFOXIRI alebo FOLFOX) randomizovaní do dvoch ramien. V jednom ramene užívali bevacizumab v dávke 5 mg/kg každé 2 týždne v kombinácii s cytostatikami (FOLFOX alebo mfolfiri) a v druhom ramene placebo a chemoterapiu. Bevacizumab v 2. línii predĺžil PFS (medián: 6,77 mesiaca vs. 4,97 mesiaca; HR: 0,65; p = 0,0062), avšak medián sa nehodnotil pre ukončenie štúdie. 68 November 2012

3 tabuľka 3 Stratégia liečby metastatického CRC v 2. a ďalších líniach systémovej liečby výsledky štúdií fázy III Štúdia Počet pacientov Liečebná odpoveď Čas do progresie Medián prežitia Štatistický údaj 2. línia TML Bevacizumab + FOLFIRI vs. FOLFIRI 820 5,4 % 3,9 % 5,9 mesiaca 4,1 mesiaca 11,2 mesiaca 9,8 mesiaca HR = 0,81 p = 0,0062 E 3200 Bevacizumab + FOLFOX vs. FOLFOX EPIC Cetuximab + irinotekán vs. irinotekan 181 Panitumumab + FOLFIRI vs. FOLFIRI VELOUR Aflibercept + FOLFIRI vs. FOLFIRI 3. línia BOND Inhibítor EGFR + irinotekán vs. irinotekán GERCOR DREAM Regorafenib vs. placebo % 7,3 mesiaca 10,8 mesiaca 8,6 % 4,7 mesiaca 12,9 mesiaca 16,4 % 4,2 mesiaca 10,7 mesiaca 4,2 % 2,6 mesiaca 10 mesiacov 35 % 5,6 mesiaca 14 mesiacov 10 % 3,9 mesiaca 12 mesiacov 19,8 % 6,9 mesiaca 13,5 mesiaca 11,1 % 4,67 mesiaca 12 mesiacov HR = 0,75 PFS HR = 0,68 HR = 0,73 p = 0,004 HR = 0,87 22 % 10,8 % 4,1 mesiaca 1,5 mesiaca 8,6 mesiaca 6,9 mesiaca HR = 0,54 p < 0,0001 1,6 % 1,9 mesiaca 6,4 mesiaca HR = 0,77 0,4 % 1,7 mesiaca 5,0 mesiacov p = 0,005 Výsledky uvedených štúdií potvrdili, že bevacizumab v kombinácii s chemoterapiou je jednou z možností liečby pacientov s metastatickým CRC, keď sa podáva v 2. línii. Protilátky proti EGFR V súčasnosti existujú klinicky účinné cielené terapie pre pacientov s metastatickým CRC, ktorých nádory exprimujú nemutovaný EGFR, napríklad cetuximab a panitumumab. Objavenie mutácií KRAS ako negatívneho prediktívneho markera pre monoklonové protilátky proti EGFR pri CRC zmenilo klinickú prax. Inhibítory EGFR monoklonové protilátky proti EGFR cetuximab a panitumumab: 1. sú súčinné v monoterapii alebo v kombinácii s chemoterapiou len u pacientov s CRC s nemutovaným KRAS; 2. predĺžia medián PFS nezávisle od línie liečby, v ktorej boli použité; 3. zvýšia liečebnú odpoveď u pacientov s nemutovaným KRAS aj v štúdiách, ktoré nenaplnili svoj cieľ (predĺženie PFS alebo ); 4. cetuximab a panitumumab majú účinok v monoterapii. 5 Oxaliplatina a irinotekán sú cytostatiká s iným mechanizmom účinku. Oxaliplatina ako samostatný liek u pacientov s metastatickým CRC má veľmi malý účinok a jej účinnosť súvisí s pridaním najmä v kombinácii s fluoropyrimidínom. Na druhej strane, irinotekán je účinný v monoterapii a môže zvýšiť účinnosť inhibítorov EGFR v 2. a ďalších líniách liečby. Aj keď boli publikované výsledky viacerých štúdií, nie je známa štúdia, ktorá by skúmala účinok inhibítora EGFR a samotného fluoropyrimidínu. Cetuximab Od roku 2008 cetuximab zaujal svoje miesto v liečbe metastatického CRC s nemutovaným EGFR v 2. línii (tabuľka 3). Cetuximab pridaný k irinotekánu (350 mg/m 2 ) v 2. línii po zlyhaní oxaliplatiny a fluoropyrimidínu u pacientov s metastatickým CRC s nemutovaným KRAS zvýšil účinnosť liečby (liečebná odpoveď 16 %) a znížil riziko progresie v porovnaní so samotným irinotekánom. V tejto štúdii bol medián PFS v ramene s irinotekánom 2,8 mesiaca a v ramene s cetuximabom + irinotekánom 4,0 mesiace (HR: 0,69). Súčasné pridanie cetuximabu k irinotekánu u pacientov s refraktérnym metastatickým CRC s nemutovaným KRAS predĺži ich PFS. 6 Dôležitou otázkou je, či použiť cetuximab v monoterapii v ďalších líniách liečby metastatického CRC. Odpoveďou sú výsledky štúdie BOND. Medián pacientov s metastatickým CRC je signifikantne dlhší, ak je pacient v 2. línii liečený cetuximabom s chemoterapiou v porovnaní so samotným cetuximabom (8,6 mesiaca vs. 6,9 mesiaca) 7 (obrázok 1). Pacienti s progresiou ochorenia, ktorí neboli v minulosti liečení cetuximabom, boli liečení kombináciou cetuximabu a chemoterapie, alebo monoterapiou cetuximabom. Medián doby do progresie u pacientov v ramene s cetuximabom + chemoterapiou bol 4,1 mesiaca a v ramene s cetuximabom + placebom 1,5 mesiaca (HR: 0,54; p < 0,001). Výsledky štúdií COIN, OPUS a Nordic (5-FU, LV, oxaliplatina, režim FLOX) sa premietli aj do postavenia cetuximabu v kombinácii s oxaliplatinou, kapecitabínom a i. v. bolusom podávaným fluórouracilom a leukovorínom (5-FU/LV). V súčasnosti by sa podľa odporúčaní NCCN (National Comprehensive Cancer Network ) aj ESMO nemal cetuximab použiť s oxaliplatinou a kapecitabínom alebo bolusovo podávaným 5-FU/LV v 1. línii liečby metastatického CRC, pretože nepredĺži medián PFS a nezvýši účinok. Ale kombinácia s infúznym 5-FU (FOLFOX) je vhodnejšia pre inhibítory EGFR. Cetuximab má svoje miesto v ďalších líniách liečby s FOLFOX a FOLFIRI alebo monoterapiou irinotekánom. Kolorektálny karcinóm 69

4 Druholíniová konverzná terapia pri potenciálne resekabilných metastázach U časti pacientov, ktorí majú len izolované metastázy v pečeni a progresiu ochorenia, môže 2. línia chemoterapie a cielenej liečby viesť k resekabilite metastáz. Pacienti s potenciálne resekabilnými metastázami v pečeni po cetuximabe v kombinácii s FOLFOX6 (infúzny 5-FU, leukovorín, oxaliplatina) alebo FOLFIRI (infúzny 5-FU, leukovorín a irinotekán) s izolovanými metastázami v pečeni a progresiou po 1. línii systémovej liečby môžu mať resekabilné hepatálne metastázy. Štúdia CELIM potvrdila, že až 36 % pacientov s nádormi s nemutovaným onkogénom KRAS a izolovanými hepatálnymi metastázami malo po účinnej liečbe cetuximabom + FOLFIRI alebo cetuximabom + FOLFOX resekabilné metastázy a po metastazektómii ložísk v pečeňovom parenchýme mali títo chorí negatívne (R0) resekčné línie, alebo mikroskopicky pozitívne línie v okolí resekovaného metastatického ložiska v pečeni (R1 alebo R0/R1). Časť pacientov s metastázami v pečeni po systémovej druholíniovej liečbe môže absolvovať intervenčnú liečbu rádiofrekvenčnou abláciou. 8 Druhou otázkou je, či u pacientov s izolovanými metastázami CRC bez ohľadu na stav onkogénu KRAS (mutovaný KRAS a nemutovaný KRAS) pridanie bevacizumabu k 2. línii chemoterapie môže viesť k resekabilite metastáz s R0 alebo R1 resekčnými líniami. Štúdia Wonga priniesla dôkaz, že pridanie bevacizumabu ku kapecitabínu a oxaliplatine (CAPOX) u pacienta s potenciálne resekabilnými hepatálnymi metastázami má význam, pretože až 33 % pacientov malo sekundárne resekabilné metastázy. obrázok 1 Výsledky štúdie BOND cetuximab v kombinácii s irinotekánom v porovnaní s monoterapiou predlžuje dobu do progresie ochorenia (TTP) u pacientov s CRC s nemutovaným KRAS (Podľa 7) Počet pacientov Cetuximab Cetuximab + irinotekán Počet príhod Medián TTP 1,5 mesiaca 4,1 mesiaca HR: 0,54 (95% CI: 0,42 0,71) Log-rank p < 0,001 Celkové prežitie: cetuximab + irinotekán 8,6 mesiaca, cetuximab 6,9 mesiaca Panitumumab Svoju úlohu v liečbe metastatického CRC bez mutácie KRAS má panitumumab v 2. a 3. línii v kombinácii s chemoterapiou. V štúdii PICCOLO irinotekán s panitumumabom + cyklosporín zvýšil liečebnú odpoveď a predĺžil PFS, avšak nie. 9 Zaujímavé sú výsledky publikované v štúdii 181, ktorá bola zameraná na liečbu panitumumabom + FOLFIRI po progresii metastatického CRC iniciálne liečeného oxaliplatinou a fluoropyrimidínom (tabuľka 3). Hlavnými sledovanými parametrami štúdie boli PFS a liečebná odpoveď v porovnaní s placebom a FOLFIRI. 10 Do štúdie bolo zaradených 597 pacientov s nemutovaným KRAS a 486 pacientov s mutovaným KRAS. Pacienti boli liečení panitumumabom + FOLFIRI alebo placebom + FOLFIRI. V skupine s panitumumabom boli zaznamenané významné zníženie rizika progresie ochorenia a vyššia liečebná odpoveď. Medián času do progresie ochorenia bol 5,9 mesiaca vs. 3,9 mesiaca (HR: 0,73; p = 0,004) a liečebná odpoveď bola 35 % vs. 10 %. Panitumumab + FOLFIRI znížil riziko progresie o 27 %. V mediáne času pacientov však nebol signifikantný rozdiel (14,5 mesiaca vs. 12,5 mesiaca; HR: 0,85; p = 0,12). 10 Ani v jednej štúdii pridanie inhibítora EGFR k cytostatikám v 2. línii nepredĺžilo medián pacientov s CRC bez mutácie KRAS (tabuľka 4). Najvyššiu liečebnú odpoveď v 2. línii, 35 %, má pridanie panitumumabu alebo cetuximabu k FOLFIRI, ktoré môže byť jednou z možností liečby podskupiny pacientov s CRC s nemutovaným KRAS a symptomatickým ochorením, alebo pacientov s potenciálne resekabilnými metastázami po progresii na 1. línii systémovej liečby. Regorafenib Regorafenib je perorálny multikinázový inhibítor. Štúdia Correct prináša dôkaz o účinnosti regorafenibu v terapii pacientov, ktorých metastatický CRC progredoval po štandardnej liečbe počas predošlej systémovej terapie alebo do troch mesia- obrázok 2 Výsledky štúdie CORRECT liečebné odpovede a odhad prežitia bez progresie ochorenia (Podľa 11) Regorafenib Placebo RR (CR + PR) 1,6 % 0,4 % Kontrola rastu nádora (CR + PR + SD) 44 % 15 % HR: 0,49 (95% CI: 0,42 0,58); p < 0, Medián PFS 1,7 1,9 mesiaca 70 November 2012

5 cov od jej podania. 11 Do štúdie bolo zaradených 760 pacientov, ktorí užívali regorafenib 160 mg p. o. 3 týždne s následnou 1-týždňovou prestávkou, alebo placebo. Pacienti liečení regorafenibom mali dlhšie (medián 6,4 mesiaca vs. 5,0 mesiacov; HR: 0,77; p = 0,005) aj PFS (medián 1,9 mesiaca vs. 1,7 mesiaca; HR: 0,49; p < 0,000001) (obrázok 2). Uvedená klinická štúdia potvrdila zlepšenie, PFS a liečebnej odpovede v porovnaní s placebom a najlepšou podpornou liečbou. Výhodou regorafenibu je, že je účinný pre všetky génové podskupiny CRC. Aflibercept Aflibercept je intravenózny (VEGF Trap) fúzny proteín kľúčových extracelulárnych domén ľudských receptorov VEGFR-1 a -2 s Fc fragmentom humánneho IgG. Blokuje všetky izoformy ľudského VEGF-A, VEGF-B a placentárny rastový faktor (PIGF). Pridanie afliberceptu k režimu FOLFIRI u pacientov, ktorých metastatický CRC progredoval na režime FOLFOX, predĺžilo ich prežitie v porovnaní s chemoterapiou. Primárny sledovaný parameter štúdie bol medián (13,5 mesiaca vs. 12 mesiacov; HR: 0,81). Aflibercept s FOLFIRI zlepšil liečebnú odpoveď (19,8 % vs. 11,1 %) a PFS (medián 6,9 mesiaca vs. 4,67 mesiaca; HR: 0,79) v porovnaní so systémovou chemoterapiou FOLFIRI. Toxicita liečby bola významná a až 26 % pacientov pre jej prejavy ukončilo liečbu. 12 Aj keď má aflibercept podobný mechanizmus účinku ako bevacizumab, jeho účinok bol rovnaký bez ohľadu na to, či mal pacient v 1. línii bevacizumab, alebo nie. tabuľka 4 Biologická liečba a jej prínos v jednotlivých líniách systémovej liečby metastatického CRC Prínos 1. línia 2. línia 3. línia Prežívanie PFS PFS PFS Bevacizumab?? Panitumumab Cetuximab Aflibercept?? Regorafenib Stratégia liečby metastatického CRC v 2. a ďalších líniách systémovej liečby 2. línia systémovej liečby CRC bez ohľadu na stav KRAS Monoterapia zmena cytostatika Kombinovaná chemoterapia zmena kombinácie cytostatík Bevacizumab a zmena kombinácie cytostatík: bevacizumab + FOLFOX bevacizumab + FOLFIRI Aflibercept + FOLFIRI Bez mutácie KRAS (wild type) Panitumumab + FOLFIRI Cetuximab ± irinotekán Cetuximab ± FOLFIRI 3. línia systémovej liečby Pomaly progredujúce ochorenie: Prestávka v systémovej liečbe Kombinovaná chemoterapia zmena cytostatika Rýchlo progredujúce alebo symptomatické ochorenie: Regorafenib Kombinovaná chemoterapia zmena cytostatika (napríklad za cytostatikum v 1. línii) Bez mutácie KRAS (wild type) Pomaly progredujúce ochorenie: Prestávka v systémovej liečbe Kombinovaná chemoterapia zmena cytostatika Rýchlo progredujúce alebo symptomatické ochorenie: Regorafenib Inhibítor EGFR ± irinotekán Nové lieky Objavujú sa nové možnosti terapie pacientov s metastatickým CRC liečených v 2. a ďalších líniách chemoterapiou aj cielenou liečbou. Nové cytostatikum je TAS-102 trifluridín + tipiracil. V štúdii fázy II bolo randomizovaných 169 pacientov s chemorefraktérnym metastatickým CRC predliečených aspoň dvoma líniami chemoterapie. Pacienti boli liečení TAS-102 v dávke 70 mg/m 2 každých 28 dní, alebo placebom. Hlavným sledovaným parametrom štúdie bolo. V skupine s TAS-102 bol medián prežitia od randomizácie 9,0 mesiacov a v skupine s placebom 6,8 mesiaca. Pacienti liečení cytostatikom mali významne znížené riziko úmrtia o 44 % oproti placebu. V júli 2012 bola zahájená klinická štúdia fázy III RECOURCE, ktorá posúdi účinok TAS-102 u pacientov s metastatickým CRC. V súčasnosti existujú nové cielené inhibítory angiogenézy receptorov pre vaskulárny endoteliálny rastový faktor (VEGFR). Sú to tyrozínkinázový inhibítor (TKI) regorafenib, aflibercept a monoklonová protilátka ramucirumab. Iný mechanizmus účinku má inhibítor AKT perifosín a monoklonová protilátka rilotumumab. Rilotumumab (AMG 102) je humánna IgG2 protilátka blokujúca rastový faktor hepatocytov (HGF), ktorý aktivuje kinázy cmet, spúšťajúce signálnu cestu cmet. Blokáda HGF zabráni rastu a metastázovaniu, inhibuje angiogenézu a navodí apoptózu nádorových buniek. Štúdia fázy II porovnala rilotumumab + panitunumab s monoterapiou panitumumabom u pacientov s CRC bez mutovaného KRAS po zlyhaní predchádzajúcej liečby. Rilotumumab zlepšil medián prežitia len u pacientov s CRC, ktorých nádor nadmerne exprimoval proteín cmet. Perifosín je perorálny alkyl-fosfolipid, ktorý inhibuje alebo modifikuje signálnu cestu AKT, NFκB a JNK. Má synergický účinnok s fluorouracilom a zvyšuje jeho protinádorový účinok. Z praktického hľadiska je zaujímavá práca J. Bendella a kol., prezentovaná na konferencii ASCO V štúdii fázy III X-PECT pridanie perifosínu ku kapecitabínu v porovnaní s placebom + kapecitabínom pacientom, ktorých metastatický CRC progredoval po štandardnej terapii, nepredĺžilo prežitie. Medián prežitia pacientov liečených perifosínom a kapecitabínom bol 6,4 mesiaca a kapecitabínom samotným 6,8 mesiaca (HR: 1,11; p = 0,23). Kolorektálny karcinóm 71

6 Ramucirumab (IMC-1121B) je plne humánna monoklonová IgG1 protilátka proti VEGFR Cieľom tejto zaujímavej štúdie je porovnať, či pridanie ramucirumabu k režimu FOLFIRI predĺži v porovnaní so samotným FOLFIRI u pacientov s metastatickým CRC, u ktorých ochorenie progredovalo po 1. línii liečby bevacizumabom, oxaliplatinou a fluoropyrimidínom. V súčasnosti bude zaujímavé sledovať, aké klinické uplatnenie v liečbe metastatického CRC bude mať EGFR-kinázový inhibítor erlotinib. Štúdia DREAM prináša dôkaz, že pridanie erlotinibu k bevacizumabu v udržiavacej liečbe pacientov, ktorých ochorenie odpovedalo na 1. líniu liečby bevacizumabom + kombinovanou chemoterapiou, predĺžilo PFS v porovnaní s bevacizumabom (5,8 mesiaca vs. 4,6 mesiaca; HR: 0,73; p = 0,005). 14 Záver V roku 2012 boli publikované výsledky viacerých štúdií (TML, VELOUR, CORRECT, MACRO a ďalších). Najaktuálnejšie poznatky o 2. a ďalších líniách liečby metastatického CRC sú: 1. konti nuál ne podávania bevacizumabu v 2. línii liečby predĺži ; 2. aflibercept + FOLFIRI v 2. línii predĺži a PFS u pacientov iniciálne liečených režimom FOLFOX ± bevacizumab; 3. regorafenib v 3. línii u pacientov s chemorefraktérnym metastatickým CRC predĺži a PFS; 4. v udržiavacej liečbe erlotinib v kombinácii s bevacizumabom predĺži PFS. Oba inhibítory EGFR, cetuximab a panitumumab, v kombinácii s cytostatikami alebo v monoterapii majú svoje miesto v 2. a 3. línii liečby metastatického CRC s nemutovaným typom génu KRAS. V súčasnosti sa výsledky získané v klinickom aj laboratórnom výskume dostávajú do praxe a vyhliadky pacientov s metastatickým CRC sa zlepšujú. Medián ich prežitia sa predlžuje až na dva roky a pacienti môžu absolvovať štyri, a niektorí dokonca päť línií systémovej liečby. V poslednom období liečba CRC pokročila smerom k individualizovanej medicíne. Vďaka poznaniu onkogénnych zmien v nádore môžu nové lieky rozšíriť klinicky účinné terapie pre pacientov, ktorých ochorenie progreduje na 1. línii systémovej liečby. Literatúra 1 DeVita, Hellman, and Rosenberg's: Chapter 89: Cancer of the colon cancer principles & Practice of oncology. Lippincott Williams & Wilkins, Seymour MT, Maughan TS, Ledermann JA, et al. Different strategies of seguential and combination fo patients with poor prognosis advanced colorectal cancer (MRC FOCUS): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370: Giantonio BJ, Catalano Pj, Meropol N, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol 2007; 25(12): Dirk A, Andre T, Bennouna J, et al. Bevacizumab (BEV) plus chemotherapy (CT) continued beyond first progression in patients with metastatic colorectal cancer (mcrc) previously treated with BEV plus CT: Results of a randomized phase III intergroup study (TML study). J Clin Oncol 2012;30 (suppl; abstr CRA3503). 5 Grothey A. EGFR antibodies in colorectal cancer: Where do they belong? J Clin Oncol 2010;28: Sobrero AF, Maurel J, Fehrenbacher L, et al. Phase III trial of cetuximab plus irinotecan after fluoropyrimidine and oxaliplatin failure in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;36: Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;351: Wolf I, Golan T, Shani A, et al. Cetuximab in metastatic colorectal cancer. The Lancet Oncol, 2010;11(4): Seymour MT, Brown S, Richman S, et al. Panitumumab in combination with irinotecan for Chemoresistant Advanced Colorectal Cancer: Results of PICCOLO, a large randomised trial with prospective molecular stratification. Eur J Cancer 2011;47:S393 (suppl 1). 10 Peeters M, Price TJ, Cervantes A, et al. Randomized phase III study of panitumumab with fluorouracil, leucovorin, irinotecan (FOLFIRI) compared with FOLFIRI alone as second treatment in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2010,28:31: Grothey A, Sobrero A, Siena S, et al. Results of a phase III randomized, double-blind, placebo- -controlled, multicenter trial (CORRECT) of regorafenib plus best supportive care (BSC) versus placebo plus BSC in patients with metastatic colorectal cancer who have progressed after standard therapies. J Clin Oncol 2012;30: suppl 4; abstr LBA Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R, et al. Intravenous aflibercept versus placebo in combination with irinotecan/5-fu ( FOLFIRI) for second-line treatment of metastatic colorectal cancer: Results of a multinational phase III trial (EFC10262 VELOUR). Ann Oncol 2011;22:Suppl.5, abstr A randomized, double-blind, phase (Ph) III study of the irinotecan-based chemotherapy FOLFIRI plus ramucirumab (RAM) or placebo (PL) in patients (pts) with metastatic colorectal carcinoma (mcrc) progressive during or following first-line therapy with bevacizumab (BEV), oxaliplatin (OXALI), and a fluoropyrimidine (FP) (RAISE) (NCT ). J Clin Oncol 2012: suppl;abstr TPS Tournigand Ch, Samson B, Scheithauer W, et al. Bevacizumab (Bev) with or without erlotinib as maintenance therapy, following induction first-line chemotherapy plus Bev, in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mcrc): Efficacy and safety results of the International GERCOR DREAM phase III trial. J Clin Oncol 2012;30: (suppl; abstr LBA3500). 72 November 2012