Žiadosť A1N

Prepis

1 Žiadosť o zaradenie lieku do zoznamu kategorizovaných liekov a úradné určenie ceny lieku Liek, ktorý svojou charakteristikou nepatrí do žiadnej referenčnej skupiny zaradenej v zozname kategorizovaných liekov Typ žiadosti A1N Časť A Údaje o žiadateľovi 1. Držiteľ registrácie: Meno a priezvisko alebo obchodné meno: Adresa (ulica, číslo, PSČ, mesto, štát): 2. Splnomocnený zástupca držiteľa registrácie (ak je určený): Meno a priezvisko alebo obchodné meno: Adresa (ulica, číslo, PSČ, mesto, štát): GlaxoSmithKline Trading Services Limited Currabinny, Carrigaline County Cork Írsko GlaxoSmithKline Slovakia s.r.o. Galvaniho 7/A, , Bratislava Slovenská republika 3. Osoba oprávnená konať za držiteľa registrácie: Meno a priezvisko: Viera Jonasová ová adresa: viera.v.jonasova@gsk.com Telefónne číslo (pevná linka, mobil): , Časť B Údaje o lieku 1. Kód ŠÚKL-u, názov lieku, lieková forma, cesta podania, veľkosť balenia a sila: 7195B, Nucala 100 mg prášok na injekčný roztok, plv ino 1x100 mg (liek.inj.skl.) 2. ATC kód liečiva: R03DX09 3. Identifikácia lieku uvedením položky alebo podpoložky colného sadzobníka: Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie lieku s uvedením všetkých v ňom obsiahnutých liečiv: Každá injekčná liekovka obsahuje 100 mg mepolizumabu. Zoznam pomocných látok: sacharóza heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného polysorbát Typ lieku: X ORIGINÁLNY LIEK 1. GENERICKÝ LIEK 2. GENERICKÝ LIEK 1

2 3. GENERICKÝ LIEK 1. BIOLOGICKY PODOBNÝ LIEK 2. BIOLOGICKY PODOBNÝ LIEK 3. BIOLOGICKY PODOBNÝ LIEK 6. Registračné číslo: EU/1/15/1043/001 Dátum ukončenia platnosti rozhodnutia o registrácii lieku: Návrh úradne určenej ceny lieku (cena od výrobcu alebo dovozcu): 914,80 8. Prepočet navrhovanej úradne určenej ceny na maximálnu cenu lieku vo verejnej lekárni: 1 077,03 Časť C Štandardná dávka liečiva (ŠDL) 1. Veľkosť dennej definovanej dávky (DDD) určenej Svetovou zdravotníckou organizáciou: 3,6 mg 2. Návrh veľkosti ŠDL: 3,6 mg 3. Počet navrhovaných ŠDL v jednom balení lieku: 27, Odôvodnenie návrhu štandardnej dávky liečiva, ak sa návrh odlišuje od dennej definovanej dávky liečiva určenej Svetovou zdravotníckou organizáciou: Navrhovaná výška štandardnej dávky liečiva zohľadňuje dennú definovanú dávku liečiva určenú Svetovou zdravotníckou organizáciou. Časť D Návrh zaradenia lieku v zozname kategorizovaných liekov 1. Návrh maximálnej výšky úhrady zdravotnej poisťovne za liek: 1 077,03 2. Odôvodnenie návrhu maximálnej výšky úhrady zdravotnej poisťovne za liek: Pri navrhovanej úhrade liek spĺňa kritériá nákladovej efektívnosti v zmysle 7, ods. 2 písm. a) druhého bodu zákona č. 363/2011. Navrhujeme zaradenie lieku do Zoznamu kategorizovaných liekov so spôsobom úhrady typu A 3. Návrh indikačného obmedzenia: Hradená liečba sa môže indikovať u dospelých s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou podľa klasifikácie na základe Global Strategy for Asthma Management and Prevention (GINA), ktorí majú zníženú funkciu pľúc (FEV1 menej ako 80% referenčnej hodnoty), počet eozinofilov v periférnej krvi vyšší alebo rovný 0, /L hodnotený 3 rôznymi meraniami, pričom minimálne 1 meranie bolo vykonané v priebehu predchádzajúcich 12 mesiacov, a s výskytom 4 alebo viacerých klinicky závažných exacerbácií astmy (definovaných ako zhoršenie astmy vyžadujúce užívanie perorálnych/systémových kortikosteroidov a/alebo hospitalizáciu a/alebo návštevy pohotovosti) v priebehu predchádzajúcich 12 mesiacov napriek každodenným vysokým dávkam inhalačných glukokortikosteroidov a dlhodobo účinkujúcich inhalačných beta2-agonistov. Ak nedôjde po prvých 12 mesiacoch liečby k zníženiu ročnej frekvencie exacerbácií astmy aspoň o 50%, ďalšia liečba nie je hradenou liečbou. Hradená liečba podlieha predchádzajúcemu súhlasu zdravotnej poisťovne. 4. Návrh preskripčného obmedzenia na špecializačný odbor lekára alebo zubného lekára: ALG, TRN 5. Návrh obmedzenia úhrady zdravotnej poisťovne na jej predchádzajúci súhlas: áno 2

3 Časť E Úradne určená cena lieku v iných členských štátoch EÚ Uvádza sa v príslušnej národnej mene. Prepočet cien na menu euro sa vykoná na základe kurzu vypočítaného ako aritmetický priemer denných referenčných výmenných kurzov vyhlásených Európskou centrálnou bankou za obdobie dvanástich mesiacov predchádzajúcich mesiacu, v ktorom sa žiadosť podáva. 1. Belgicko 1192,00 EUR 2. Bulharsko 1789,19 BGN 914,81 EUR 3. Česká republika 24630,02 CZK 959,70 EUR 4. Cyprus 1140,28 EUR 5. Dánsko 8386,27 DKK 1124,93 EUR 6. Estónsko EUR 7. Fínsko EUR 8. Francúzsko 914,80 EUR 9. Grécko 1000,15 EUR 10. Holandsko 1157,67 EUR 11. Chorvátsko 8338,02 v HRK 1124,09 EUR 12. Írsko 1023,15 EUR 13. Litva 1110,00 EUR 14. Lotyšsko EUR 15. Luxembursko 1192,00 EUR 16. Maďarsko ,70 HUF 1037,73 EUR 17. Malta EUR 18. Nemecko 1005,18 EUR 19. Poľsko 4361,33 PLN 1020,79 EUR 20. Portugalsko EUR 21. Rakúsko 1025,81 EUR 22. Rumunsko RON EUR 23. Slovinsko 914,81 EUR 24. Španielsko 1086,00 EUR 25. Spojené kráľovstvo 840,00 GBP 949,26 EUR 26. Švédsko 9517,81SEK 924,32 EUR 27. Taliansko 1086,07 EUR Európska referenčná cena lieku 914,81 EUR Časť F Zoznam členských štátov EÚ, v ktorých má liek úradne určenú cenu spolu s uvedením overiteľných zdrojov údajov o cene lieku podľa 94 ods. 8 zákona Vypĺňa sa, ak ide o liek podľa 16 ods. 7 zákona, t.j. ak predmetom žiadosti je originálny liek a v žiadnom členskom štáte EÚ nie sú registrované lieky iných držiteľov registrácie, ktoré by sa vyznačovali rovnakou kombináciou liečiva, liekovej formy a množstva liečiva v jednej dávke lieku. Na účely preukazovania úradne určenej ceny originálneho lieku podľa 16 ods. 7 zákona sa na počet kusov liekovej formy v balení lieku neprihliada. 1. členský štát: xxx Overiteľný zdroj údajov: 2. členský štát: xxx Overiteľný zdroj údajov: 3. členský štát: xxx Overiteľný zdroj údajov: 3

4 Časť G Suma úhrad zdravotných poisťovní V zmysle 10 ods. 3 písm. i) zákona č. 363/2011 Z. z. o rozsahu a podmienkach úhrady liekov, zdravotníckych pomôcok a dietetických potravín na základe verejného zdravotného poistenia a o zmene a doplnení niektorých zákonov v znení neskorších predpisov návrh maximálnej sumy úhrad zdravotných poisťovní za liek na 24 po sebe nasledujúcich mesiacov od nadobudnutia vykonateľnosti rozhodnutia o zaradení lieku do zoznamu kategorizovaných liekov: Obdobie M /19-08/20 M /20-08/21 M /19-08/21 Nucala 1 x 100 mg Počet balení Počítané s plnou úhradou (1 077,03 ) Časť H Zmluva so zdravotnou poisťovňou ÁNO Zmluvy budú doručené v zákonnej lehote prostredníctvom Iných podaní. NIE Príloha č.1 Údaje o účinnosti lieku podložené výsledkami klinických skúšok NUCALA (MEPOLIZUMAB) Liek Nucala (mepolizumab) obsahuje liečivo špecificky indikované na liečbu ťažkej eozinofilnej astmy, ktoré prostredníctvom inhibície interleukínu 5 pôsobí na biomarker ťažkej eozinofilnej astmy eozinofily. Účinnosť, bezpečnosť alebo vplyv na kvalitu života lieku Nucala pridaného k štandardnej liečbe sa v porovnaní s placebom pridaným k štandardnej liečbe u pacientov s ťažkou eozinofilnou astmou hodnotila v niekoľkých klinických štúdiách (DREAM, MENSA, SIRIUS, MUSCA) a dlhodobých sledovaniach (COLUMBA, COSMOS). Liek Nucala v dávke 100 mg s.c. každé 4 týždne pridaný k štandardnej liečbe ťažkej astmy preukázal štatisticky signifikantnú redukciu až do 53 % vo výskyte klinicky významných exacerbácií astmy v porovnaní s placebom pridaným k štandardnej liečbe. Liek Nucala v dávke 100 mg s.c. každé 4 týždne pridaný k štandardnej liečbe preukázal štatisticky signifikantnú 61 % redukciu vo výskyte exacerbácií astmy vyžadujúcich hospitalizáciu alebo návštevu pohotovosti a 69 % redukciu vo výskyte exacerbácií vedúcich k hospitalizácii v porovnaní s placebom pridaným k štandardnej liečbe. Liek Nucala v dávke 100 mg s.c. každé 4 týždne pridaný k štandardnej liečbe redukoval potrebu používania perorálnych kortikosteroidov v porovnaní s placebom pridaným k štandardnej liečbe. Liek Nucala v dávke 100 mg s.c. každé 4 týždne pridaný k štandardnej liečbe bol asociovaný s klinicky významnými zlepšeniami v kvalite života spojenej so zdravím (hodnotené prostredníctvom SGRQ) v porovnaní s placebom pridaným k štandardnej liečbe pacientov s ťažkou eozinofilnou astmou. 4

5 Liek Nucala je asociovaný s vysokou mierou odpovede v jasne definovanej cieľovej populácii pacientov, pričom sa spája s redukciou počtu eozinofilov v krvi pozorovanou počas obdobia liečby. V klinických štúdiách s pacientmi s ťažkou eozinofilnou astmou bol bezpečnostný profil lieku Nucala pridaného k štandardnej liečbe podobný ako pri placebe pridanom k štandardnej liečbe s výnimkou reakcií v mieste vpichu injekcie. Dlhodobé sledovanie účinnosti a bezpečnosti lieku Nucala 100 mg s.c. v otvorenej pokračujúcej štúdii COSMOS u pacientov s ťažkou eozinofilnou astmou zaradených v pôvodných štúdiách MENSA a SIRIUS ukázalo, že bez ohľadu na predchádzajúcu liečbu v randomizovaných štúdiách (Nucala 100 mg s.c., Nucala 75 mg i.v. alebo placebo) liek Nucala podávaný v registrovanom dávkovaní (100 mg s.c.) preukazuje priaznivý bezpečnostný profil a pretrvávajúcu a stabilnú účinnosť počas ďalšieho obdobia. Výsledok podporuje dlhodobú liečbu liekom Nucala u pacientov s ťažkou eozinofilovou astmou. Dlhodobú bezpečnosť, redukciu exacerbácií a kontrolu astmy liekom Nucala potvrdzuje aj dlhodobá, otvorená extenzívna štúdia COLUMBA, ktorá zahŕňala pacientov s ťažkou eozinofilovou astmou pôvodne randomizovaných v štúdii DREAM a liečených liekom Nucala po dobu priemerne 3,5 roka a maximálne 4,5 roka. Liek Nucala sa podáva formou subkutánnej injekcie raz za 4 týždne vo fixnej dávke a vo forme, ktorá sa jednoducho rekonštituuje. Nie je potrebné počítať dávku alebo ju upravovať v závislosti od hmotnosti pacienta alebo iných parametrov. Liek Nucala predstavuje novú liečebnú alternatívu s novým mechanizmom účinku, ktorá ponúka možnosť personalizácie a individualizácie liečby astmy. Liek Nucala je indikovaný na liečbu ťažkej eozinofilnej astmy, pričom špecificky pôsobí na biomarker ťažkej eozinofilnej astmy (eozinofily) prostredníctvom inhibície interleukínu 5. Liek Nucala obsahuje mepolizumab, čo je humanizovaná monoklonálna protilátka (IgG1, kappa), ktorá s vysokou afinitou a špecificitou cielene pôsobí na ľudský interleukín-5 (IL-5). IL-5 je hlavný cytokín zodpovedný za rast a diferenciáciu, hromadenie, aktiváciu a prežívanie eozinofilov. Liek Nucala v nanomolárnej koncentrácii účinne inhibuje biologickú aktivitu IL-5 blokovaním väzby IL-5 na alfa reťazec receptorového komplexu pre IL-5 exprimovaný na bunkovom povrchu eozinofilov, a tým inhibuje signalizáciu IL-5, znižuje produkciu eozinofilov a skracuje ich prežívanie (1). Účinnosť a bezpečnosť lieku Nucala v liečbe cieľovej skupiny pacientov s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou sa hodnotila v randomizovaných, dvojito-zaslepených klinických štúdiách DREAM, MENSA a SIRIUS. Vplyv pridania lieku Nucala do liečby pacientov s refraktérnou eozinofilnou astmou na kvalitu života sa overoval v štúdii MUSCA. Dlhodobá účinnosť a bezpečnosť lieku Nucala sa overovala v štúdiách COLUMBA a COSMOS. Štúdia DREAM (2) bola randomizovaná, multicentrická, dvojito-zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia, ktorej cieľom bolo overiť účinnosť lieku Nucala alebo placeba (oboch pridaných k doterajšej udržiavacej terapii ťažkej astmy) na znižovanie frekvencie výskytu exacerbácií pacientov s anamnézou rekurentných exacerbácií ťažkej astmy a príznakmi eozinofilného zápalu, ktorí splnili vstupné kritériá. Štúdia MENSA (3) bola randomizovaná, multicentrická, dvojito-zaslepená, dvojito-mätúca, placebom kontrolovaná štúdia fázy III, ktorej cieľom bolo zhodnotenie účinnosti a bezpečnosti lieku Nucala (75 mg intravenózne alebo 100 mg subkutánne každé 4 týždne) ako prídavnej liečby k predchádzajúcej udržiavacej terapii u pacientov s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou, definovanou počtom eozinofilov v periférnej krvi vyšším alebo rovným 150 bunkám/μl pri začatí liečby v štúdii alebo vyšším alebo rovným 300 bunkám/μl v priebehu predchádzajúcich 12 mesiacov. Štúdia SIRIUS (4) bola randomizovaná, multicentrická, placebom kontrolovaná, dvojito-zaslepená, štvorfázová štúdia s paralelnými skupinami, ktorej cieľom bolo zhodnotiť vplyv pridania lieku Nucala v dávke 100 mg s.c. v porovnaní s placebom na zníženie potreby perorálnych kortikosteroidov užívaných na udržiavaciu liečbu pri zachovaní kontroly astmy u osôb s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou. Štúdia MUSCA (5) bola randomizovaná, dvojito-zaslepená, multicentrická, placebom kontrolovaná štúdia fázy IIIb s paralelnými ramenami zameraná na overenie vplyvu prídavnej liečby subkutánne podávaným liekomnucala v porovnaní s placebom (oba pridané k štandardnej liečbe) na kvalitu života súvisiacu so zdravím a markery astmy u pacientov so závažnou eozinofilnou astmou a anamnézou aspoň 2 exacerbácií vyžadujúcich liečbu v predchádzajúcich mesiacoch. 5

6 Pacienti užívajúci liek Nucala alebo placebo v štúdiách MENSA a SIRIUS, mohli pokračovať v otvorenom 52-týždňov trvajúcom predlžení týchto štúdií COSMOS (6). Pacienti liečení liekom Nucala v štúdii DREAM mohli pokračovať v liečbe v rámci dlhodobej, otvorenej extenzívnej štúdie COLUMBA (7). Pacienti v týchto štúdiách predstavujú populáciu pacientov, ktorých astma zostávala nekontrolovaná (s prítomnými aspoň dvomi exacerbáciami v predchádzajúcich 12 mesiacoch) počas užívania štandardnej liečby, ktorá zahŕňala prinajmenšom vysoké dávky inhalačných kortikosteroidov s ďalšou udržiavacou liečbou alebo pacienti boli odkázaní na užívanie systémových kortikosteroidov popri svojej štandardnej inhalačnej liečbe ťažkej astmy. Ďalšia udržiavacia liečba zahŕňala dlhodobo pôsobiace agonisty beta2-adrenergných receptorov (LABA), modifikátory leukotriénov, dlhodobo pôsobiace antagonisty muskarínových receptorov (LAMA), teofylín a perorálne kortikosteroidy (OCS). Ťažká refraktérna eozinofilná astma bola v klinických skúšaniach definovaná počtom eozinofilov v periférnej krvi vyšším alebo rovným 150 bunkám/μl pri začatí liečby v štúdii alebo vyšším alebo rovným 300 bunkám/μl v priebehu predchádzajúcich 12 mesiacov. Všetky štúdie sú bližšie popísané v prílohe 2 tejto žiadosti, s ohľadom na zaraďovanú liekovú formu bude ďalší text pojednávať primárne o subkutánnej liekovej forme mepolizmabu. Liek Nucala v dávke 100 mg s.c. každé 4 týždne pridaný k štandardnej liečbe ťažkej astmy preukázal štatisticky signifikantnú redukciu až do 53 % vo výskyte klinicky významných exacerbácií astmy v porovnaní s placebom pridaným k štandardnej liečbe. V štúdii MENSA (3) v týždni 32 sa pri lieku Nucala 100 mg s.c. pozorovala signifikantne nižšia anualizovaná miera výskytu klinicky významných exacerbácií (0,81/pacient/rok) oproti placebu (1,75/pacient/rok), pričom relatívna redukcia výskytu exacerbácií bola 53 % (IS 95 %, %, p< 0,001). Pri lieku Nucala 75 mg, podanom intravenózne (0,93/pacient/rok) sa pozorovala 47 % (IS 95 % %, p < 0,001) relatívna redukcia výskytu klinicky významných exacerbácií oproti placebu. Tabuľka 1 Primárne a sekundárne ukazovatele účinnosti v štúdii MENSA (3) Ukazovateľ Placebo (N=191) MEPO i.v. (N=191) Rozdiel vs. placebo (IS 95 %) Klinicky významné exacerbácie* 1,75 0,93 47 (29; 61) a p < 0,001 Exacerbácie vyžadujúce hospitalizáciu alebo návštevu pohotovosti* Exacerbácie vyžadujúce hospitalizáciu* Zmena vo FEV1 od začiatku štúdie (ml) 0,20 0,14 0,10 0,06 32 (-41; 67) a p=0,30 39 (-66; 77) a p=0,33 MEPO s.c. (N=194) 0,81 0,08 0,03 Rozdiel vs. placebo (IS 95 %) 53 (37; 65) a p < 0, (17; 82) a p=0,02 69 (9; 89) a p=0, (13; 187) 98 (11; 184) Pred podaním bronchodilatátora 86±31 186±32 183±31 p=0,02 p=0, (50; 242) 138 (43; 232) Po podaní bronchodilatátora 30±34 176±34 167±33 p=0,003 p=0,004-0,42 (-0,61;- -0,44 (-0,63; - Zmena v skóre ACQ od začiatku -0,50±0,07-0,92±0,07 0,23) -0,94±0,07 0,25) štúdie p < 0,001 P < 0,001 Zmena v skóre SGRQ od -6,4 (-9,7; -3,2) -7,0 (-10,2; -3,8) -9,0±1,2-15,4±1,2-16,0±1,1 začiatku štúdie p <0,001 p < 0,001 *anualizovaný priemerný výskyt na jedného pacienta; a percentuálna redukcia oproti placebu; hodnoty ± reprezentujú štandardnú chybu; vyššie hodnoty pri dotazníku ACQ indikujú horšiu kontrolu astmy; vyššie hodnoty dotazníka SGRQ indikujú horšiu kvalitu života ACQ - dotazník Asthma Control Questionnaire; FEV1 - forsírovaný expiračný objem v 1. sekunde; IS interval spoľahlivosti; SGRQ Respiračný dotazník sv. Juraja; MEPO mepolizumab V štúdii SIRIUS (4), kde bola anualizovaná miera výskytu klinicky významných exacerbácií hodnotená ako ďalší ukazovateľ účinnosti u pacientov s ťažkou eozinofilnou astmou vyžadujúcich liečbu systémovými kortikosteroidmi, sa v týždni 24 v skupine pacientov s liekom Nucala 100 mg s.c. pozorovala štatisticky významná redukcia (32 %; IS 95 % 1 53 %; p=0,04) anualizovanej miery výskytu exacerbácií (1,44/pacient/rok) v porovnaní s placebom (2,12/pacient/rok). V štúdii MENSA sa pri lieku Nucala pozorovalo signifikantné oddialenie času do výskytu prvej exacerbácie v porovnaní s pacientmi s placebom. Pravdepodobnosť, že sa vyskytne klinicky významná exacerbácia do týždňa 32 bola 56,4 % v skupine s placebom a 32,8 % v skupine s liekom 6

7 Nucala 100 mg s.c. (hazard ratio [HR] 0,44; IS 95 %, 0,32 0,60; p < 0,001) a 37,2 % v skupine s liekom Nucala 75 mg i.v. (HR 0,54; IS 95 % 0,40 0,74, p < 0,001) (3). Podobne, aj v štúdii SIRIUS sa v skupine pacientov s liekom Nucala 100 mg s.c. pozorovalo signifikantné predĺženie času do výskytu prvej klinicky významnej exacerbácie. Pravdepodobnosť, že sa do týždňa 24 vyskytne klinicky významná exacerbácia bola 43,7 % pri lieku Nucala 100 mg s.c. a 69,3 % v skupine s placebom (HR=0,49; IS 95 %, 0,31 0,78; p=0,003) (8). Liek Nucala v dávke 100 mg s.c. každé 4 týždne pridaný k štandardnej liečbe preukázal štatisticky signifikantnú 61 % redukciu vo výskyte exacerbácií astmy vyžadujúcich hospitalizáciu alebo návštevu pohotovosti a 69 % redukciu vo výskyte exacerbácií vedúcich k hospitalizácii v porovnaní s placebom pridaným k štandardnej liečbe. V štúdii MENSA (3) bola u pacientov s liekom Nucala (100 mg, s.c.) v porovnaní s pacientmi s placebom pozorovaná signifikantná 61 % (IS 95 %, %; p=0,02) redukcia výskytu exacerbácií vedúcich k hospitalizácii alebo návšteve pohotovosti a signifikantná 69 % (IS 95 %, 9 89 %; p=0,03) redukcia miery výskytu exacerbácií vedúcich k hospitalizácii, tabuľka 1. Redukcie v porovnaní s placebom boli pozorované aj pri lieku Nucala 75 mg podanom intravenózne (-32 % pre exacerbácie vedúce k hospitalizácii a/alebo návšteve pohotovosti, NS; - 39 % pre exacerbácie vedúce k hospitalizácii, NS), tabuľka 1. Liek Nucala v dávke 100 mg s.c. každé 4 týždne pridaný k štandardnej liečbe bol asociovaný s klinicky významnými zlepšeniami v kvalite života spojenej so zdravím (hodnotené prostredníctvom SGRQ) v porovnaní s placebom pridaným k štandardnej liečbe pacientov s ťažkou eozinofilnou astmou. V štúdii MENSA (3) sa hodnotila zmena v skóre SGRQ od začiatku štúdie do týždňa 32. Na konci štúdie sa v oboch skupinách s liekom Nucala pozorovali signifikantné zlepšenia (poklesy) v skóre SGRQ. Absolútny pokles v skóre SGRQ bol o 6,4 bodov vyšší v skupine s liekom Nucala 75 mg i.v. oproti poklesu v skupine s placebom a o 7,0 bodov vyšší v skupine s liekom Nucala 100 mg i.v. oproti poklesu v skupine s placebom (p < 0,001 pre obe porovnania). Rozdiely v zlepšení skóre medzi hodnotenými skupinami sú vyššie ako stanovený minimálny klinicky významný rozdiel (MCID, 4 body) (9). Obrázok 1 Zmena v skóre SGRQ v štúdii MENSA (3) V týždni 24 štúdie SIRIUS (4) sa v porovnaní s pacientmi s placebom tiež pozorovali zlepšenia (redukcie) v skóre dotazníka SGRQ (rozdiel medzi skupinami v týždni 24 bol -5,8 bodov; IS 95 %, - 10,6 až -1,0; p=0,02). 7

8 Pridanie lieku Nucala v štúdii MUSCA (5) viedlo k signifikantnému zlepšeniu celkového skóre SGRQ z východiskových hodnôt v porovnaní s placebom pri hodnotení v týždni 24: priemerný pokles -15,6 pri lieku Nucala versus -7,9 pri placebe, rozdiel medzi ramenami -7,7 bodov (IS 95 % -10,5 až -4,9; p<0,0001). Zlepšenia celkového skóre SGRQ presiahli hranicu minimálneho klinicky významného rozdielu pri lieku Nucala vs. placebo v týždni 12 a boli udržané v ďalšom období. Liečba liekom Nucala tiež signifikantne zlepšila skóre jednotlivých domén SGRQ dotazníka (symptómy, aktivity a dopad) oproti východiskovým hodnotám v porovnaní s placebom v týždni 24. Proporcia respondérov v celkovom skóre SGRQ (pokles o 4 body oproti východiskovým hodnotám) bola v týždni 24 vyššia pri lieku Nucala než pri placebe: 73 % vs 55 %, OR 2,2 (1,6 až 3,2; p<0,0001). Liek Nucala v dávke 100 mg s.c. každé 4 týždne pridaný k štandardnej liečbe redukoval potrebu používania perorálnych kortikosteroidov v porovnaní s placebom pridaným k štandardnej liečbe. Primárnym ukazovateľom účinnosti lieku Nucala v štúdii SIRIUS (4) bola redukcia v dennej dávke perorálnych kortikosteroidov. Z výsledkov štúdie vyplýva, že liek Nucala 100 mg s.c. viedol k signifikantnej redukcii dennej dávky perorálnych kortikosteroidov od začiatku štúdie, ktorá bola vyššia ako redukcia pozorovaná u pacientov s placebom, pričom sa zachovala kontrola astmy. Pomer šancí (OR) 2,39 (IS 95 %, 1,25 4,56; p=0,008) hovorí o signifikantne vyššej šanci redukcie dennej dávky perorálnych glukokortikoidov po pridaní lieku Nucala v porovnaní s placebom. Medián percentuálnej redukcie dennej dávky perorálnych glukokortikoidov v týždni 24 štúdie bol pri lieku Nucala 50 % a 0 % pri placebe (p=0,007). Liečba liekom Nucala sa oproti placebu spájala aj s redukciami v ďalších ukazovateľoch, ako sú redukcia dennej dávky perorálnych glukokortikoidov o 50 % (p=0,03), redukcia dennej dávky perorálnych glukokortikoidov na úroveň 5mg (p=0,02), redukciou dennej dávky perorálnych glukokortikoidov o 100 % (p=0,41) a redukcia mediánu (rozsah) dennej dávky prednizónu z pôvodných 12,5 mg (5-35) pri skríningu na 3,1 mg (0-67) v 24. týždni liečby. Tabuľka 2 Primárne a sekundárne ukazovatele štúdie SIRIUS (4) Ukazovateľ Placebo (N=66) MEPO100 mg s.c. (N=69) Redukcia dávky p.o. glukokortikoidov v týždňoch 20 24; n (%) a 90 % až 100 % 7 (11) 16 (23) 75 % až < 90 % 5 (8) 12 (17) 50 % až < 75 % 10 (15) 9 (13) > 0 % až < 50 % 7 (11) 7 (10) Bez zníženia dávky, nedostatočná kontrola astmy alebo predčasné ukončenie štúdie 37 (56) 25 (36) Sekundárne ukazovatele 50 % redukcia v dennej dávke p.o. glukokortikoidov; n (%) b 22 (33) 37 (54) Redukcia dennej dávky p.o. glukokortikoidov na 5 mg; n (%) 21 (32) 37 (54) Redukcia dennej dávky p.o. glukokortikoidov na 5 (8) 10 (14) Odds ratio (IS 95 %) 2,39 (1,25; 4,56) p-hodnota 2,26 (1,10;4,65) 0,03 2,45 (1,12;5,37) 0,02 1,67 0 mg; n (%) (0,49;5,75) 0,41 Medián percentuálnej redukcie dennej dávky 0,0 50,0 p.o. glukokortikoidov od začiatku štúdie, (IS 95 (-20,0; 33,3) (20,0; 75,0) %) - 0,007 IS interval spoľahlivosti; MEPO mepolizumab; p.o. perorálne podanie; s.c. subkutánne podanie Liek Nucala je asociovaný s vysokou mierou odpovede v jasne definovanej cieľovej populácii pacientov, pričom sa spája s redukciou počtu eozinofilov v krvi pozorovanou počas obdobia liečby. Po 16 týždňoch liečby sa v štúdii MENSA u 95 % pacientov s liekom Nucala pridaným k štandardnej liečbe pozorovali redukcie počtu eozinofilov v krvi od začiatku štúdie. V rovnakom čase sa tieto redukcie pozorovali u 56 % pacientov s placebom pridaným k štandardnej liečbe (10). Okrem toho, v týždni 16 malo 88 % pacientov užívajúcich liek Nucala redukciu počtu eozinofilov aspoň o 50 % v porovnaní so začiatkom štúdie pričom rovnakú mieru redukcie dosiahlo 22 % pacientov s placebom. V klinických štúdiách s pacientmi s ťažkou eozinofilnou astmou bol bezpečnostný profil lieku Nucala pridaného k štandardnej liečbe podobný ako pri placebe pridanom k štandardnej liečbe s výnimkou reakcií v mieste vpichu injekcie. V klinických štúdiách u osôb s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou boli najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami počas liečby bolesť hlavy, reakcie v mieste vpichu a bolesť chrbta (1). 0,008 8

9 Zlúčené údaje zo štúdií MENSA, SIRIUS a DREAM (11) ukazujú, že výskyt nežiaducich účinkov (NÚ) je medzi pacientmi s liekom Nucala (75 mg i.v. 83 %, 100 mg i.v. 79 %) podobný ako pri placebe (82 %). Reakcie po podaní injekcie (bolesť, erytém, opuch, svrbenie a pocit pálenia) sa vyskytovali častejšie pri lieku Nucala 100 mg s.c. (8 %) ako pri placebe (3 %). Všetky tieto reakcie boli nezávažné (t.j. mierne až stredne závažné) a väčšina z nich sa vyriešila počas niekoľkých dní. V predĺženiach štúdií DREAM, MENSA a SIRIUS v štúdiách COLUMBA a COSMOS - sa vyšší výskyt NÚ pozoroval v štúdii COLUMBA (85 % vs. 72 %). Podobne, ako v zlúčenej analýze zo štúdií MENSA, SIRIUS a DREAM, aj v štúdiách COSMOS a COLUMBA boli najčastejšie hlásenými NÚ nasofaryngitída (23 %) a bolesť hlavy (14 %) (11). Dlhodobé sledovanie účinnosti a bezpečnosti lieku Nucala 100 mg s.c. v otvorenom pokračujúcom skúšaní COSMOS u pacientov s ťažkou eozinofilnou astmou zaradených v pôvodných štúdiách MENSA a SIRIUS ukázalo, že bez ohľadu na predchádzajúcu liečbu v randomizovanom skúšaní (100 mg s.c., Nucala 75 mg i.v. alebo placebo) liek Nucala podávaný v registrovanom dávkovaní preukazuje priaznivý bezpečnostný profil a pretrvávajúcu a stabilnú účinnosť počas ďalšieho obdobia. Výsledok podporuje dlhodobú liečbu liekom Nucala u pacientov s ťažkou eozinofilovou astmou (6). V skúšaní COSMOS sa sledoval 86 % výskyt NÚ a 14 % výskyt závažných NÚ počas podávania lieku Nucala. Neboli hlásané žiadne fatálne NÚ ani prípady anafylaxie. 4 % pacientov uvádzalo lokálne reakcie v mieste vpichu. Podávanie lieku Nucala zabezpečilo pretrvávajúcu klinickú odpoveď u pacientov liečených aktívnou liečbou v predchádzajúcich skúšaniach so zachovaním dosiahnutej redukcie frekvencie exacerbácií či dávkovania OCS. U tých pacientov, ktorí predtým dostávali placebo, viedlo pridanie lieku Nucala k zlepšeniu uvedených parametrov. Dlhodobú bezpečnosť, redukciu exacerbácií a kontrolu astmy pri liečbe liekom Nucala potvrdzuje aj dlhodobá, otvorená extenzívna štúdia COLUMBA, ktorá zahŕňala pacientov s ťažkou eozinofilovou astmou pôvodne randomizovaných v štúdii DREAM a liečených liekom Nucala po dobu priemerne 3,5 roka a maximálne 4,5 roka (7). Výsledky štúdie COLUMBA preukázali: - 61 % zníženie miery exacerbácií (z 1,74 ročne na začiatku na 0,68 ročne počas liečebného obdobia; 95 % IS 0,60 až 0,78), jedna tretina pacientov bola pri liečbe liekom Nucala bez exacerbácií, - konzistentnú mieru exacerbácií za rok počas sledovaného liečebného obdobia (rok 1, 0,71; rok 2, 0,82; rok 3, 0,71), - zlepšenie kontroly astmy (zlepšenie ACQ5 priemerne o -0,47) oproti prvému hodnoteniu v týždni 12 a udržanie dosiahnutého zlepšenia počas štyroch rokov (po týždeň 228), - 78 % redukciu eozinofilov v krvi už v 4. týždni, ktorá bola zachovaná do konca štúdie. Bezpečnostný profil a potenciál pre imunogenicitu pri dlhodobej liečbe liekom Nucala sledovaný v štúdii COLUMBA bol podobný tomu, ktorý sa zistil v predchádzajúcich skúšaniach. Úvodné zlepšenie pľúcnych funkcií (priemerná pre-bronchodilatačná FEV1) postupne klesalo počas obdobia sledovania, čo odráža všeobecné znižovanie pľúcnych funkcií očakávané u takejto populácii pacientov. Liek Nucala sa podáva formou subkutánnej injekcie raz za 4 týždne vo fixnej dávke a vo forme, ktorá sa jednoducho rekonštituuje. Nie je potrebné počítať dávku alebo ju upravovať v závislosti od hmotnosti pacienta alebo iných parametrov. Odporúčaná dávka lieku Nucala pre dospelých je 100 mg podaných subkutánne raz za 4 týždne. Rekonštitúcia zvyčajne trvá 5 minút (1). Liek Nucala predstavuje novú liečebnú alternatívu s novým mechanizmom účinku, ktorá ponúka možnosť personalizácie a individualizácie liečby astmy: je vhodná na liečbu ťažkej eozinofilnej astmy u pacientov spĺňajúcich indikačné kritériá. Vzhľadom na skutočnosť, že cytokín IL-5 sa uplatňuje ako pri nealergickom, tak aj pri alergickom eozinofilnom zápale, liek Nucala je vhodný na liečbu eozinofilnej ťažkej astmy bez ohľadu na prítomnosť alergie. Vzhľadom na krokovú liečbu v smerniciach GINA sa očakáva, že liek Nucala bude liečebnou alternatívou pre pacientov s ťažkou eozinofilovou astmou v kroku 5, kde je v súčasnosti hradený len omalizumab (indikovaný u pacientov s ťažkou alergickou astmou so zvýšenými hladinami IgE a pozitívnym kožným testom na alergény) a liečba systémovými kortikoidmi. Nucala je primárne indikovaná ako prídavná liečba u dospelých pacientov s ťažkou eozinofilnou astmou. Vzhľadom na 9

10 skutočnosť, že cytokín IL-5 sa uplatňuje ako pri nealergickom, tak aj pri alergickom eozinofilnom zápale, liek Nucala je vhodný na liečbu eozinofilnej ťažkej astmy bez ohľadu na prítomnosť alergie. SÚHRN Nekontrolovaná ťažká astma predstavuje pre pacientov veľkú záťaž. Liečba astmy podľa súčasných odporúčaní môže byť vedená fenotypom astmy. V prípade eozinofilného fenotypu astmy je pri ťažkej nekontrolovanej astme odporúčaná liečba anti-il5 látkami. Ani jedna z registrovaných molekúl patriacich medzi anti-il5 nie je v súčasnosti na Slovensku hradená na základe kategorizácie v Zozname kategorizovaných liekov. Pacienti s eozinofilným fenotypom ťažkej astmy preto nemajú prístup k inovatívnej a smernicami odporúčanej liečbe svojho ochorenia. Liek Nucala je špecificky indikovaný ako prídavná liečba na liečbu ťažkej eozinofilnej astmy a svoju účinnosť a bezpečnosť preukázal v klinických štúdiách DREAM, MENSA, SIRIUS, MUSCA a predĺžených sledovaniach COSMOS a COLUMBA. Referencie k prílohe 1 1. SPC lieku Nucala. 2. Pavord ID et al. Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM): a multicentre, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet 2012;380(9842): Ortega HG et al Mepolizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma. N Engl J Med. 2014;371(13): Bel EH et al. Oral glucocorticoid-sparing effect of mepolizumab in eosinophilic asthma. N Engl J Med. 2014;371(13): Chupp GL et al. Efficacy of mepolizumab add-on therapy on health-related quality of life and markers of asthma control in severe eosinophilic asthma (MUSCA): a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, multicenter., phase 3b trial. Lancet Respir Med. 2017;5: Lugogo N et al. Long-term efficacy and safety of mepolizumab in patientswith eosinophilic asthma: a multicenter, open-label, Phase IIIb study. Clinical Therapeutics. 2016;38(9): Khatri S et al. Assessment of the long-term safety of mepolizumab and durability of clinical response in patients with severe eosinophilic asthma. J Allergy Clin Immunol Oct 23. pii: S (18) doi: /j.jaci [Epub ahead of print] 8. GlaxoSmithKline. Data on File. Summary of Exacerbation Related Endpoints MEA Jones, PW. St. George's Respiratory Questionnaire: MCID. COPD, 2005, 2 (1): GlaxoSmithKline. Data on File: Impact of mepolizumab on eosinophil levels MEA GlaxoSmithKline. Data on File. Abbreviated summary of ISS for the mepolizumab clinical development programme for severe eosinophilic asthma Príloha č.2 Prehľad významných porovnávacích klinických skúšok V rámci klinického programu lieku Nucala sa vykonalo niekoľko štúdií fázy IIa s cieľom identifikovať vhodnú skupinu pacientov s ťažkou astmou na liečbu liekom Nucala (1), (2), (3). Následne boli vhodné dávky lieku Nucala determinované štúdiami fázy IIb/III (4), (5). Klinická účinnosť a bezpečnosť lieku Nucala Účinnosť lieku Nucala v liečbe cieľovej skupiny pacientov s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou sa hodnotila v 3 randomizovaných, dvojito-zaslepených klinických štúdiách s paralelným usporiadaním skupín, ktoré trvali 24 až 52 týždňov a zúčastnili sa ich pacienti vo veku 12 rokov a starší, ktorých astma zostávala nekontrolovaná (aspoň dve závažné exacerbácie v predchádzajúcich 12 mesiacoch) počas súčasnej štandardnej liečby, ktorá zahŕňala prinajmenšom vysoké dávky inhalačných kortikosteroidov s ďalšou udržiavacou liečbou alebo pacienti, ktorí užívali systémové kortikosteroidy. Ďalšia udržiavacia liečba zahŕňala dlhodobo pôsobiace agonisty beta2-adrenergných receptorov (LABA), antagonisty receptorov leukotriénu (LTRA), dlhodobo pôsobiace antagonisty muskarínových receptorov (LAMA), teofylín a perorálne kortikosteroidy. Do dvoch štúdií zameraných na exacerbácie, MEA (DREAM) (5) a MEA (MENSA) (6), bolo zaradených celkovo pacientov, 60 % z nich tvorili ženy, pričom priemerný vek pacientov bol 50 rokov (rozmedzie rokov). Percentuálny podiel pacientov na udržiavacej liečbe systémovými kortikosteroidmi bol 31 % v prvej z uvedených štúdií a 25 % v druhej. Pacienti museli prekonať dve alebo viac závažných exacerbácií astmy, vyžadujúcich liečbu systémovými kortikosteroidmi v predchádzajúcich 12 mesiacoch, a pri zaradení do štúdie museli mať znížené pľúcne funkcie (hodnota FEV1 pred podaním bronchodilatancia < 80 % referenčnej hodnoty u dospelých a < 90 % referenčnej hodnoty u dospievajúcich). Priemerný počet exacerbácií v 10

11 prechádzajúcom roku bol 3,6 a priemerná hodnota FEV1 pred podaním bronchodilatancia bola 60 % referenčnej hodnoty. Počas týchto štúdií pacienti pokračovali v užívaní už nasadenej udržiavajúcej liečbe proti astme (7). Do štúdie MEA (SIRIUS) (8) overujúcej možnosť zníženia dávok perorálnych kortikosteroidov (tzv. kortikosteroidy šetriaci efekt) bolo zaradených celkovo 135 pacientov (55 % z nich tvorili ženy; priemerný vek pacientov bol 50 rokov), ktorí boli denne liečení perorálnymi kortikosteroidmi (5-35 mg prednizónu denne alebo príslušný ekvivalent) a vysokými dávkami inhalačných kortikosteroidov s ďalším liekom na udržiavaciu liečbu astmy. Štúdia MUSCA (9) bola randomizovaná, dvojito-zaslepená, multicentrická, placebom kontrolovaná štúdia fázy IIIb s paralelnými ramenami zameraná na overenie vplyvu prídavnej liečby subkutánne podávaným liekom Nucala v porovnaní s placebom (oba pridané k štandardnej liečbe) na kvalitu života súvisiacu so zdravím a markery astmy u pacientov so závažnou eozinofilnou astmou a anamnézou aspoň 2 exacerbácií vyžadujúcich liečbu v predchádzajúcich mesiacoch. Pacienti užívajúci liek Nucala alebo placebo v štúdiách MENSA a SIRIUS, mohli pokračovať v otvorenom 52-týždňov trvajúcom predlžení týchto štúdií COSMOS (10). Pacienti liečení liekom Nucala v štúdii DREAM mohli pokračovať v liečbe v rámci dlhodobej, otvorenej extenzívnej štúdie COLUMBA (11). ŠTÚDIA DREAM (5) Dizajn a cieľ Randomizovaná, multicentrická, dvojito-zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia, ktorej cieľom bolo overiť účinnosť intravenózne podávaného lieku Nucala na znižovanie frekvencie výskytu exacerbácií u ročných pacientov s anamnézou rekurentných exacerbácií ťažkej astmy a príznakmi eozinofilného zápalu, ktorí splnili vstupné kritériá. Pacienti boli randomizovane rozdelení v pomere 1:1:1:1 na užívanie rôznych dávok lieku Nucala (75 mg, 250 mg, 750 mg) alebo placeba každé 4 týždne (spolu 13 podaní za 52 týždňov), ktoré boli podávané intravenózne ako prídavná liečba k doterajšej udržiavacej terapii ťažkej astmy. Obrázok 1 Schematický dizajn štúdie DREAM Pozn. pacientom bola ponechaná doterajšia udržiavacia liečba, ktorá zahŕňala vysoké dávky inhalačných kortikoidov a ďalšiu udržiavaciu terapiu. Primárnym ukazovateľom účinnosti bola miera výskytu klinicky významných exacerbácií astmy (definované ako zhoršenie astmy vyžadujúce použitie perorálnych kortikosteroidov na 3 alebo viac dní, hospitalizácia alebo návšteva pohotovosti kvôli exacerbácii), ktoré sa vyskytli v období od prvej návštevy do týždňa 52. Sekundárnymi ukazovateľmi účinnosti boli: miery výskytu exacerbácií s nutnosťou hospitalizácie, počet návštev pohotovosti, počty eozinofilov v spúte a krvi, FEV1 [úsilný expiračný objem v 1. sekunde] pred podaním bronchodilatátora a skóre AQLQ (Asthma Quality of Life Questionnaire) a ACQ (Asthma Control Questionnaire). Výsledky 11

12 V porovnaní s placebom sa pri lieku Nucala 75 mg pozorovala 48 % redukcia počtu klinicky významných exacerbácií/pacient/rok (IS [interval spoľahlivosti] 95 %, %; p < 0,0001), pri lieku Nucala 250 mg sa pozorovala 39 % redukcia (IS 95 %, %; p=0,0005) a pri lieku Nucala 750 mg sa pozorovala 52 % redukcia výskytu klinicky významných exacerbácií/pacient/rok (IS 95 %, %; p < 0,0001), tabuľka 1 nižšie. Tabuľka 1 Frekvencia výskytu klinicky závažných exacerbácií v 52. týždni na pacienta za rok v populácii všetkých randomizovaných pacientov (ITT) v štúdii DREAM (5) Intravenózne podávaný liek Nucala Placebo 75 mg 250 mg 750 mg (n=155) (n=153) (n=152) (n=156) Výskyt exacerbácií/rok 2,40 1,24 1,46 1,15 Percentuálne zníženie - 48 % 39 % 52 % Pomer výskytu (rate ratio) (IS 95 %) - 0,52 (0,39 0,69) 0,61 (0,46 0,81) 0,48 (0,36 0,64) p-hodnota - < 0,001 < 0,001 < 0,001 Liek Nucala v dávke 75 mg, 250 mg aj 750 mg v porovnaní s placebom odďaľoval čas do výskytu prvej exacerbácie (75 mg: HR [hazard ratio] 0,45; IS 95 %, 0,33 0,61; p < 0,0001; 250 mg: HR 0,60; IS 95 %, 0,45 0,80; p=0,0005; 750 mg: HR 0,46; IS 95 %, 0,34-0,63; p < 0,0001). Exploratórne modelovanie podľa východiskových charakteristík pacientov ukázalo, že miera redukcie klinicky významných exacerbácií pri liečbe liekom Nucala sa mení s východiskovým počtom eozinofilov v krvi, s počtom exacerbácií pred začiatkom liečby, ale naopak nemení sa v súvislosti s prítomnosťou atopie, úrovňou hladín celkového IgE, prítomnosťou nosových polypov, hodnotami exhalovaného NO či pravidelným užívaním perorálnych kortikosteroidov pred začiatkom liečby ( (5) - supplementary appendix). Sekundárne ukazovatele účinnosti Miera výskytu exacerbácií, ktoré vyžadovali hospitalizáciu alebo návštevu pohotovosti bola u pacientov s liekom Nucala tiež redukovaná (75 mg: rate ratio v porovnaní s placebom 0,40, IS 95 % 0,19 0,81; 250 mg rate ratio v porovnaní s placebom 0,58, IS 95 % 0,30 1,12; 750 mg rate ratio vs. placebo 0,52, IS 95 % 0,27 1,02). Liek Nucala viedlol v porovnaní s placebom v týždni 52 k redukcii počtu eozinofilov v krvi (75 mg: pomer geometrických priemerov 0,22, IS 95 % 0,18 0,27, p < 0,0001; 250 mg pomer geometrických priemerov 0,14, IS 95 % 0,12 0,18, p < 0,0001; 750 mg pomer geometrických priemerov 0,12, IS 95 % 0,09 0,14, p < 0,0001). V subpopulácii pacientov (n=94), od ktorých bola dostupná vzorka spúta, liek Nucala v porovnaní s placebom tiež viedol k redukcii počtov eozinofilov v spúte (75 mg: pomer 0,68, IS 95 % 0,13 3,52, p=0,6429; 250 mg: pomer 0,35, IS 95 % 0,08 1,52, p=1577; 750 mg: 0,12, IS 95 % 0,02 0,56, p=0,0082). V iných sekundárnych ukazovateľoch účinnosti neboli zaznamenané štatisticky signifikantné rozdiely. 12

13 Obrázok 2 Sekundárne ukazovatele účinnosti v štúdii DREAM (5) Priemerná zmena v počte eozinofilov v krvi (A) a v spúte (B); zmena vo FEV1 pred podaním bronchodilatátora (C); zmena v skóre ACQ (D) a zmena v skóre AQLQ (E). Pozn. chybové úsečky predstavujú štandardnú chybu Adjusted ratio of geometric mean blood eosinophil count compared with baseline upravený pomer geometrických priemerov počtu eozinofilov v krvi v porovnaní so začiatkom štúdie; Adjusted ratio of geometric mean sputum eosinophil count compared with baseline - upravený pomer geometrických priemerov počtu eozinofilov v spúte v porovnaní so začiatkom štúdie; Adjusted mean change in prebronchodilator forced expiratory volume in 1s from baseline upravený priemer zmeny v úsilnomexpiračnom objeme v 1. sekunde od začiatku štúdie; Adjusted mean change in score on asthma control questionnaire from baseline upravená priemerná zmena v skóre dotazníka Asthma Control Questionnaire od začiatku štúdie; Adjusted mean change in score on asthma quality of life questionnaire from baseline upravená priemerná zmena v skóre dotazníka Asthma Quality of Life Questionnaire od začiatku štúdie; Time (weeks) čas (týždne) Bezpečnosť Celkový výskyt nežiaducich účinkov (NÚ) bol medzi skupinami podobný. Najčastejšie sa vyskytujúce NÚ boli bolesť hlavy (17 % pri placebe, a 21 % pri každej sile lieku Nucala) a nasofaryngitída (placebo: 15 %, Nucala 75 mg: 22 %; 250 mg 22 % a 750 mg 19 %). Najčastejším NÚ spojeným s liečbou boli reakcie v mieste podania infúzie (placebo 6 %; Nucala 75 mg 5 %; 250 mg 8 % a 750 mg 12 %). Záver Liek Nucala je bezpečná a dobre tolerovaná liečebná alternatíva, ktorá redukuje výskyt exacerbácií u pacientov s ťažkou eozinofilnou astmou. 13

14 ŠTÚDIA MENSA (6) Dizajn a cieľ Randomizovaná, multicentrická, dvojito-zaslepená, dvojito-mätúca, placebom kontrolovaná štúdia fázy III, ktorej cieľom bolo zhodnotenie účinnosti a bezpečnosti lieku Nucala (75 mg intravenózne, i.v. alebo 100 mg subkutánne, s.c. každé 4 týždne) ako prídavnej liečby k predchádzajúcej udržiavacej terapii u 576 pacientov (modifikovaná intention-to-treat populácia, rokov) s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou, definovanou počtom eozinofilov v periférnej krvi vyšším alebo rovným 150 bunkám/μl pri začatí liečby v štúdii alebo vyšším alebo rovným 300 bunkám/μl v priebehu predchádzajúcich 12 mesiacov. Obrázok 3 Dizajn štúdie MENSA (6) Primárnym ukazovateľom účinnosti bola anualizovaná frekvencia výskytu klinicky významných exacerbácií (definovaných ako zhoršenie astmy vyžadujúce použitie systémových glukokortikoidov po dobu najmenej 3 dní alebo návšteva pohotovosti alebo hospitalizácia kvôli exacerbácii astmy). Sekundárnym ukazovateľom účinnosti boli zmena vo FEV1 oproti východiskovým hodnotám, zmena v skóre dotazníkov ACQ a SGRQ ako aj zmena počtu eozinofilov v krvi. Výsledky Odhadované miery výskytu klinicky významných exacerbácií na pacienta a rok boli nasledovné: 0,93 v skupine lieku Nucala 75 mg i.v., 0,81 v skupine lieku Nucala 100 mg s.c. a 1,75 v skupine s placebom. Relatívna redukcia výskytu exacerbácií bola v porovnaní s placebom 47 % (IS 95 % %, p < 0,001) pri lieku Nucala i.v. a 53 % (IS 95 % %, p < 0,001) pri lieku Nucala s.c, tabuľka 2. Proporcie pacientov s exacerbáciami, ktoré vyžadovali návštevu pohotovosti alebo hospitalizáciu boli nasledovné: 9 % pri lieku Nucala i.v., 6 % pri lieku Nucala s.c. a 13 % pri placebe. Liek Nucala teda redukoval relatívnu mieru výskytu exacerbácií vyžadujúcich hospitalizáciu alebo návštevu pohotovosti (Nucala 75 mg i.v. redukcia o 32 %, p=0,3; Nucala 100 mg s.c. redukcia o 61 %, p=0,02). Podobné výsledky boli zaznamenané aj pri exacerbáciách vyžadujúcich hospitalizáciu (redukcia pri lieku Nucala 75 mg i.v. 39 % a pri lieku Nucala 100 mg s.c. 69 %), tabuľka 2 nižšie. Sekundárne ukazovatele účinnosti Ďalšie ukazovatele účinnosti lieku Nucala sú sumarizované v tabuľke 2. V skupine pacientov užívajúcich i.v. Nucalu bola v týždni 32 v porovnaní so začiatkom štúdie zaznamenaný priemerný nárast FEV1 pred podaním bronchodilatátora, ktorý bol o 100 ml vyšší ako v skupine s placebom (p=0,02) a pri lieku Nucala s.c, bol tento nárast oproti placebu vyšší o 98 ml (p=0,03). Nárasty vo FEV1 oproti začiatku štúdie po podaní bronchodilatátora boli tiež signifikantne vyššie v skupinách liečených liekom Nucala. V týždni 32 bola pozorovaná v skupinách liečených liekom Nucala redukcia skóre SGRQ, ktorá bola v oboch skupinách s liekom Nucala štatisticky významne vyššia v porovnaní s placebom. Liek Nucala viedol v porovnaní s placebom k zvýšenej kontrole astmy (merané prostredníctvom redukcií skóre v dotazníku ACQ). Zmeny boli pozorované od týždňa 4 a pretrvávali až do týždňa 32, kedy boli redukcie v ACQ signifikantne vyššie v oboch skupinách s liekom Nucala v porovnaní so skupinou s placebom. 14

15 Tabuľka 2 Primárne a sekundárne ukazovatele účinnosti v štúdii MENSA (6) Ukazovateľ Placebo (N=191) MEPO i.v. (N=191) Rozdiel vs. placebo Klinicky významné exacerbácie* 1,75 0,93 Exacerbácie vyžadujúce hospitalizáciu alebo návštevu pohotovosti* Exacerbácie vyžadujúcie hospitalizáciu* Zmena vo FEV1 od začiatku štúdie (ml) 0,20 0,14 0,10 0,06 (IS 95 %) 47 (29; 61) a p < 0, (-41; 67) a p=0,30 39 (-66; 77) a p=0,33 MEPO s.c. (N=194) 0,81 0,08 0,03 Rozdiel vs. placebo (IS 95 %) 53 (37; 65) a p < 0, (17; 82) a p=0,02 69 (9; 89) a p=0, (13; 187) 98 (11; 184) Pred podaním bronchodilatátora 86±31 186±32 183±31 p=0,02 p=0, (50; 242) 138 (43; 232) Po podaní bronchodilatátora 30±34 176±34 167±33 p=0,003 p=0,004-0,42 (-0,61;- -0,44 (-0,63; - Zmena v skóre ACQ od začiatku -0,50±0,07-0,92±0,07 0,23) -0,94±0,07 0,25) štúdie p < 0,001 P < 0,001 Zmena v skóre SGRQ od -6,4 (-9,7; -3,2) -7,0 (-10,2; -3,8) -9,0±1,2-15,4±1,2-16,0±1,1 začiatku štúdie p <0,001 p < 0,001 *anualizovaný priemerný výskyt na jedného pacienta; a percentuálna redukcia oproti placebu; hodnoty ± reprezentujú štandardnú chybu; vyššie hodnoty pri dotazníku ACQ indikujú horšiu kontrolu astmy; vyššie hodnoty dotazníka SGRQ indikujú horšiu kvalitu života súvisiacej so zdravím ACQ - dotazník Asthma Control Questionnaire; FEV1 - úsilný expiračný objem v 1. sekunde; IS interval spoľahlivosti; SGRQ Respiračný dotazník sv. Juraja; MEPO mepolizumab Na začiatku štúdie bol počet eozinofilov v krvi porovnateľný medzi jednotlivými ramenami štúdie (geometrický priemer bol 295 buniek / μl). Liek Nucala znížil počet buniek už do týždňa 4 a redukcia dosiahla vrchol okolo týždňa 12 a následne sa udržala (i.v. 83 % redukcia, s.c. 86 % redukcia). Bezpečnosť Výskyt NÚ bol v jednotlivých ramenách štúdie podobný (84 % v skupine s liekom Nucala 75 mg i.v.; 78 % v skupine 100 mg s.c. a 83 % v skupine s placebom). Najčastejšie NÚ boli nasofaryngitída a bolesť hlavy. Incidencia NÚ považovaných za súvisiace s liečbou bola 17 % v ramene s liekom Nucala i.v., 20 % v ramene s liekom Nucala s.c. a 16 % v ramene s placebom. Výskyt reakcií po podaní liečiva bol vyšší v skupine s liekom Nucala s.c. (9 %) ako v skupinách s liekom Nucala i.v. alebo placebom (v oboch 3 %). Záver Liek Nucala podaný intravenózne alebo subkutánne signifikantne redukuje výskyt exacerbácií ťažkej astmy a je asociovaná so zlepšením markerov kontroly astmy. Kombinovaná analýza štúdií DREAM a MENSA (12) V tabuľke 3 nižšie sú uvedené výsledky kombinovanej analýzy údajov zo štúdie DREAM a MENSA o účinnosti lieku Nucala (v zmysle znižovania počtu klinicky významných exacerbácií podľa východiskového počtu eozinofilov v krvi). Redukcia výskytu exacerbácií s liekom Nucala bola vyššia so stúpajúcim východiskovým počtom eozinofiov v krvi. Tabuľka 3 Kombinovaná analýza výskytu klinicky závažných exacerbácií podľa východiskového počtu eozinofilov v krvi u pacientov s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou (12) DREAM + MENSA Nucala 75 i.v./ 100 mg s.c. N=538 Placebo N=346 <150 buniek / l (n) Výskyt exacerbácií/rok 1,16 1,73 Pomer výskytu (IS 95 %) 0,67 (0,46;0,98) až <300 buniek / l (n) Výskyt exacerbácií/rok 1,01 1,41 Pomer výskytu (IS 95 %) 0,72 (0,47;1,10) až <500 buniek / l (n)

16 Výskyt exacerbácií/rok 1,02 1,64 Pomer výskytu (IS 95 %) 0,62 (0,41; 0,93) buniek / l (n) Výskyt exacerbácií/rok 0,67 2,49 Pomer výskytu (IS 95 %) 0,27 (0,19; 0,37) - IS 95 % - 95 % interval spoľahlivosti; i.v. intravenózne; s.c. subkutánne ŠTÚDIA SIRIUS (8) Dizajn a cieľ Randomizovaná, multicentrická, placebom kontrolovaná, dvojito-zaslepená, štvorfázová štúdia s paralelnými skupinami, ktorej cieľom bolo zhodnotiť vplyv pridania lieku Nucala v dávke 100 mg s.c. v porovnaní s placebom na zníženie potreby perorálnych kortikosteroidov užívaných na udržiavaciu liečbu pri zachovaní kontroly astmy u osôb s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou. Štyri fázy štúdie boli nasledovné: optimalizačná fáza (zistenie najnižšej možnej dávky perorálnych kortikosteroidov, pri ktorej je ešte zachovaná kontrola astmy), počas tejto fázy sa v týždenných intervaloch znižovala dávka perorálnych kortikosteroidov až do výskytu exacerbácie alebo nárastu skóre dotazníka ACQ o 0,5 bodov od prvej návštevy. Po tejto fáze nasledovala randomizácia (1:1) na užívanie lieku Nucala (100 mg s.c. každé 4 týždne) alebo placeba (s.c. každé 4 týždne) pridaných k optimalizovanej udržiavacej liečbe a začala indukčná fáza (týždne 0 až 4), počas ktorej pacienti užívali priradenú udržiavaciu liečbu a optimalizovanú dávku glukokortikoidov. Následne v redukčnej fáze (týždne 4 20) sa dávka glukokortikoidov znižovala v predefinovaných intervaloch ( zníženie o 1,25 až 10 mg na deň každé 4 týždne). V udržiavacej fáze (týždne 20 24) sa neuskutočnili žiadne dodatočné zmeny v dávke glukokortikoidov. V týždni 32 sa uskutočnila kontrolná bezpečnostná návšteva, nižšie. Obrázok 4 Dizajn štúdie SIRIUS (8) Pacienti mali pri zaradení do štúdie 150 eozinofilov/μl v periférnej krvi alebo mali 300 eozinofilov/μl v priebehu 12 mesiacov pred skríningom. Do štúdie bolo zaradených celkovo 135 pacientov: priemerný vek bol 50 rokov, 55 % pacientov tvorili ženy a 48 % pacientov bolo liečených perorálnymi kortikosteroidmi aspoň 5 rokov. Priemerná dávka ekvivalentu prednizónu užívaná pri zaradení do štúdie bola 12,5 mg denne v ramene s liekom Nucala a 15 mg denne v ramene s placebom. Primárnym ukazovateľom účinnosti bola percentuálna redukcia dennej dávky orálnych kortikosteroidov počas týždňov v porovnaní s dávkou, ktorá bola stanovená v optimalizačnej fáze pričom sa použili nasledujúce kategórie: 90 % až 100 % zníženie dávky; 75 % až < 90 % zníženie dávky; 50 % až < 75 % zníženie dávky; >0 % až < 50 % zníženie dávky; 16

17 žiadne zníženie dávky, nedostatočná kontrola astmy v týždňoch alebo predčasné ukončenie liečby. Sekundárnymi ukazovateľmi účinnosti boli: proporcia pacientov s aspoň 50 % redukciou dávky perorálnych glukokortikoidov; proporcia pacientov s redukciou dennej dávky perorálnych glukokortikoidov na hodnotu 5 mg a menej a proporcia pacientov s úplnou redukciou dávky perorálnych glukokortikoidov, tiež medián percentuálnej redukcie dennej dávky perorárlnych glukokortikoidov. Ďalšími sledovanými ukazovateľmi boli anualizovaný výskyt exacerbácií astmy (zhoršenie astmatických príznakov vyžadujúce aspoň zdvojnásobenie dávky udržiavacej dávky perorálnych glukokortikoidov na 3 a viac dní alebo vyžadujúce hospitalizáciu alebo návštevu pohotovosti kvôli exacerbácii astmy), priemerná zmena vo FEV1 pred a po podaní bronchodilatátora, skóre dotazníka ACQ-5 (kontrola astmy), SGRQ (kvalita života), bezpečnosť a imunogenicita. Výsledky Primárne aj sekundárne ukazovatele štúdie SIRIUS sú sumarizované v tabuľke 4. V porovnaní s placebom viac pacientov s liekom Nucala dosiahlo % redukciu v dennej dávke glukokortikoidov (23 % vs. 11 %). Taktiež viac pacientov s liekom Nucala dosiahlo 75 % až < 90 % redukciu dennej dávky perorálnych glukokortikoidov (17 % vs. 8 %). Naopak, v skupine s placebom bola proporcia pacientov, ktorí nedosiahli žiadne zníženie dávky perorálnych glukokortikoidov, nemali adekvátne kontrolovanú astmu alebo prerušili štúdiu, v porovnaní s liekom Nucala vyššia (56 % vs. 36 %). Pomer šancí (OR) na zníženie dennej dávky perorálnych glukokortikoidov v ramene s liekom Nucala v porovnaní s ramenom s placebom teda predstavoval 2,39 (IS 95 % 1,25 4,56, p=0,008). Liečba liekom Nucala viedla k signifikantným zlepšeniam aj vo všetkých sekundárnych ukazovateľoch účinnosti spojených s redukciou dávky perorálnych glukokortikoidov (p 0,03) okrem ukazovateľa úplnej redukcie dennej dávky perorálnych glukokortikoidov (p=0,41). Medián percentuálnej redukcie dennej dávky perorálnych glukokortikoidov od začiatku štúdie bol v skupine s liekom Nucala 50 % a v skupine s placebom 0 % (p=0,007). Anualizovaná miera výskytu exacerbácií bola liekom Nucala signifikantne znížená oproti placebu nasledovne: 1,44/pacient/rok v skupine s liekom Nucala a 2,12/pacient/rok v skupine s placebom (pomer výskytu 0,68, IS 95 % 0,47 0,99; p=0,04). Zlepšenia v dotazníku ACQ-5 (redukcie v skóre) boli pozorované už v 2. týždni liečby v skupine s liekom Nucala a udržali sa aj v týždni 24 (rozdiel medzi skupinami v týždni 24 bol -0,52 bodov, IS 95 % -0,87 až -0,17, p=0,004). Tabuľka 4 Primárne a sekundárne ukazovatele štúdie SIRIUS (8) Ukazovateľ Placebo (N=66) MEPO100 mg s.c. (N=69) Redukcia dávky p.o. glukokortikoidov v týždňoch 20 24; n (%) a 90 % až 100 % 7 (11) 16 (23) 75 % až < 90 % 5 (8) 12 (17) 50 % až < 75 % 10 (15) 9 (13) > 0 % až < 50 % 7 (11) 7 (10) Bez zníženia, nekontrolovaná astma alebo prerušenie štúdie 37 (56) 25 (36) Sekundárne ukazovatele > 50 % redukcia v dennej dávke p.o. glukokortikoidov; n (%) b 22 (33) 37 (54) Redukcia dennej dávky p.o. glukokortikoidov na 5 mg; n (%) 21 (32) 37 (54) Redukcia dennej dávky p.o. glukokortikoidov na 0 mg; n (%) 5 (8) 10 (14) Medián percentuálnej redukcie dennej 0,0 50,0 dávky p.o. glukokortikoidov od začiatku (-20,0; 33,3) (20,0; 75,0) štúdie, (IS 95 %) IS interval spoľahlivosti; MEPO mepolizumab; p.o. perorálne; s.c. subkutánne Odds ratio (IS 95 %) 2,39 (1,25 4,56) 2,26 (1,10;4,65) 2,45 (1,12;5,37) 1,67 (0,49;5,75) p-hodnota 0,008 0,03 0,02 0,41-0,007 V týždni 24 sa tiež pozorovali zlepšenia (redukcie) v skóre dotazníka SGRQ (rozdiel medzi skupinami v týždni 24 bol -5,8 bodov, IS 95 % -10,6 až -1,0, p=0,02). V týždni 24 bol pozorovaný nesignifikantný trend k vyšším zlepšeniam FEV1 od začiatku štúdie v skupine s liekom Nucala (rozdiel vs. placebo 114 ml pred podaním bronchodilatátora, p=0,15 a 128 ml po podaní bronchodilatátora, p=0,06). 17