Žiadosť o zaradenie lieku do zoznamu liekov

Prepis

1 Farmako-ekonomický rozbor lieku (na účely kategorizácie liekov) Časť A Údaje o žiadateľovi 1. Žiadateľ (držiteľ registrácie alebo zdravotná poisťovňa): Meno a priezvisko alebo obchodné meno: Janssen-Cilag International N.V. Adresa (ulica, číslo, PSČ, mesto, štát): Turnhoutseweg 30 Beerse B-2340 Belgicko 2. Splnomocnený zástupca (ak je určený): Meno a priezvisko alebo obchodné meno: Adresa (ulica, číslo, PSČ, mesto, štát): 3. Osoba oprávnená konať za žiadateľa: Meno a priezvisko: ová adresa: Telefónne číslo (pevná linka, mobil): PharmDr. Anna Šuvadová asuvadov@its.jnj.com 02/ Časť B Údaje o lieku 1. Kód ŠÚKL-u, názov lieku, lieková forma, cesta podania, veľkosť balenia a sila: 1805C, Zytiga 500 mg filmom obalené tablety, perorálne použitie, tbl flm 60x500 mg (blis.pvdc/pe/pvc/al) 2. ATC kód liečiva: L02BX03 3. Liečivo obsiahnuté v lieku: Jedna filmom obalená tableta obsahuje 500 mg abiraterón acetátu. Pomocné látky so známym účinkom: jedna filmom obalená tableta obsahuje 253,2 mg laktózy a 13,5 mg sodíka. Zoznam pomocných látok Jadro tablety: mikrokryštalická celulóza (silicifikovaná), sodná soľ kroskarmelózy, hypromelóza 2910 (115 mpa. S), monohydrát laktózy, magnéziumstearát, koloidný oxid kremičitý, laurylsulfát sodný. Filmová vrstva: čierny oxid železitý (E172), červený oxid železitý (E172), makrogol 3350, polyvinylalkohol, mastenec, oxid titaničitý Časť C Farmako-ekonomický rozbor lieku 1. Indikácie lieku podľa platného rozhodnutia o registrácii lieku: ZYTIGA je indikovaná spolu s prednizónom alebo prednizolónom na: 1. liečbu novodiagnostikovaného vysoko rizikového metastázujúceho, hormonálne citlivého karcinómu prostaty (mhspc, metastatic hormone sensitive prostate cancer) u dospelých mužov v kombinácii s androgénovou deprivačnou liečbou (ADT, androgen deprivation therapy). 2. liečbu metastázujúceho karcinómu prostaty rezistentného na kastráciu (mcrpc, metastatic castration resistant prostate cancer) u dospelých mužov, ktorí sú asymptomatickí alebo mierne 1

2 symptomatickí po zlyhaní androgén deprivačnej liečby a u ktorých dosiaľ nie je klinicky indikovaná chemoterapia. 3. liečbu mcrpc u dospelých mužov, ktorých ochorenie progredovalo počas alebo po chemoterapii s obsahom docetaxelu. 2. Indikácie lieku, ktoré sú predmetom tohto farmako-ekonomického rozboru: - V prípade potreby sa uvedie aj návrh preskripčného obmedzenia. Indikačné obmedzenie pre balenie tbl 120x250 mg v súčasnosti: Hradená liečba sa môže indikovať v kombinácii spolu s prednizónom alebo prednizolónom na liečbu pacientov s metastázujúcim karcinómom prostaty rezistentným na kastráciu u dospelých mužov, ktorí sú asymptomatickí alebo mierne symptomatickí po zlyhaní androgénnej deprivačnej liečby a u ktorých doposiaľ nie je klinicky indikovaná chemoterapia. Pacienti musia byť vo výkonnostnom stave ECOG 0-1, bez dokázaných viscerálnych metastáz, nemôžu trpieť nádorovou bolesťou a hladina ich PSA je 114 ng/ml, Hb 13 g/dl, PSADT 55 dní. Liečba je hradená do času, kedy dôjde ku klinickej progresii ochorenia. Hradená liečba podlieha predchádzajúcemu súhlasu zdravotnej poisťovne. Preskripčné obmedzenie: ONK, URK Farmako-ekonomický rozbor sa zaoberá dvomi navrhovanými indikáciami pre liek Zytiga tbl flm 60 x 500 mg: Návrh indikačného obmedzenia pre balenie tbl 60x500 mg: Hradená liečba sa môže indikovať v kombinácii spolu s prednizónom alebo prednizolónom a) na liečbu metastázujúceho karcinómu prostaty rezistentného na kastráciu u dospelých mužov, ktorí sú asymptomatickí alebo mierne symptomatickí po zlyhaní androgénnej deprivačnej liečby a u ktorých doposiaľ nie je klinicky indikovaná chemoterapia. Pacienti musia byť vo výkonnostnom stave ECOG 0-1, bez dokázaných viscerálnych metastáz, nemôžu trpieť nádorovou bolesťou a hladina ich PSA je 114 ng/ml, Hb 13 g/dl, PSADT 55 dní. Liečba je hradená do času, kedy dôjde ku klinickej progresii ochorenia. b) na liečbu novodiagnostikovaného vysoko rizikového metastázujúceho, hormonálne citlivého karcinómu prostaty (mhspc, metastatic hormone sensitive prostate cancer) u dospelých mužov v kombinácii s androgénovou deprivačnou liečbou, kde vysoko rizikový pacient spĺňa aspoň dva z troch nasledujúcich príznakov vysokého rizika: Gleason skóre 8; počet kostných lézií 3; prítomnosť viscerálnych metastáz. Liečba je hradená do času, kedy dôjde ku klinickej progresii ochorenia. Hradená liečba podlieha predchádzajúcemu súhlasu zdravotnej poisťovne. Preskripčné obmedzenie: ONK, URK 2

3 3. Epidemiologické údaje: Incidencia a prevalencia choroby v Slovenskej republike: Karcinóm prostaty patrí medzi najčastejšie onkologické ochorenie v mužskej populácii. Podľa najaktuálnejších publikovaných dát z Národného onkologického registra (1) je aktuálne druhým najčastejším zhubným nádorom u mužov po kolorektálnom karcinóme (bez zhubných nádorov kože nemelanomového typu), s hrubou incidenciou 77,1/100 tis., čo v absolútnych číslach predstavuje novo diagnostikovaných prípadov ročne. Prevalencia karcinómu prostaty v SR predstavuje 9788 prípadov v absolútnych číslach. Obrázok 1: Vývoj incidencie zhubných nádorov vybraných lokalít u mužov SR Aj keď karcinóm prostaty patrí medzi najčastejšie onkologické ochorenie, v zmysle tohto farmakoekonomického rozboru a indikácií pre liek Zytiga je skupina pacientov obmedzená na pacientov s metastatickým karcinómom prostaty, či už v hormonálne senzitívnom, prípadne v kastračne rezistentnom štádiu. Opis cieľovej skupiny pacientov, prípadných podskupín pacientov a ich charakteristika: Z klinického hľadiska rozoznávame viacero vývojových štádií karcinómu prostaty: lokalizovaný na prostatickú žľazu, lokálne pokročilý (presahujúci hranice orgánu), metastatický (diseminovaný do lymfatických uzlín, kostí, či vnútorných orgánov). Prognóza mužov s lokalizovaným ochorením je priaznivá v prípade včasného využitia radikálnej liečby. Lokálne pokročilý a diseminovaný karcinóm prostaty majú dlhodobo oveľa horšiu perspektívu napriek hormonálnej liečbe (tzv. androgénnej deprivačnej terapii ADT). Kastračne rezistentný karcinóm prostaty (CRPC) predstavuje väčšinou finálne štádium karcinómu prostaty (2). Pre karcinóm prostaty sa používa TNM klasifikácia (T primárny tumor, N nodus - regionálne lymfatické uzliny, M vzdialené metastázy). T (tumor) môže byť rozsahu 1-4, kde T1 znamená klinický nezistiteľný tumor; náhodný nález tumoru, T2 tumor lokalizovaný na prostatu, T3 tumor prerastajúci kapsulu prostaty; šíriaci sa do semenných mechúrikov, T4 tumor šíriaci sa do okolitých štruktúr. N môže nadobúdať hodnoty 0-1, kde N0 znamená, že v regionálnych lymfatických uzlinách nie sú prítomné metastázy, N1 znamená prítomnosť metastáz v regionálnych lymfatických uzlinách. M môže nadobúdať hodnoty 0-1, kde M0 znamená neprítomnosť vzdialených metastáz, M1 prítomnosť 3

4 vzdialených metastáz, a to M1a metastázy v neregionálnych lymfatických uzliných, M1b metastázy v kostiach, M1c metastázy v iných orgánoch (UICC: TNM) (3). Na základe TNM klasifikácie rozoznávame tieto štádiá karcinómu prostaty: S narastajúcim štádiom karcinómu prostaty sa zhoršuje prognóza pacientov. V roku 2011 boli jednotlivé štádiá zastúpené nasledovne: štádium I 11,9%, štádium II 52,6%, štádium III 17,6%, štádium IV 15,4% (a neznáme štádium 2,5%). NOR 2010 publikuje aj parametre prežívania pacientov s onkologickými diagnózami. Už miera 1- ročného prežívania u pacientov s karcinómom prostaty poukazuje na výrazne znížené prežívanie u pacientov zachytených v štádiu III resp. IV, oproti včasnejším štádiám, a to konkrétne: 91,7% a 91,9% pre klinické štádium I. a II. oproti 85,3% a 56,5% pre štádium III. a IV. 5-ročné prežívanie pacientov v štádiu IV predstavuje už len 16,9%, oproti štádiu I. resp. II., kde 5-ročná miera prežívania dosahuje 67,7% resp. 68,1%. Pacienti s hormonálne senzitívnym metastatickým karcinómom prostaty (mhscp) Pacienti v pokročilejšom štádiu ochorenia majú výrazne horšiu prognózu. Táto horšia prognóza je ešte výraznejšie akcentovaná v prípade prítomnosti prognosticky negatívnych rizikových faktorov. Jedným z negatívnych faktorov vplývajúcich na dĺžku prežívania je iniciálna prítomnosť vzdialených metastáz v dobe diagnózy ochorenia, tzn. primárne/de-novo metastatický karcinóm prostaty (štádium M1 - mhspc). Hormonálne senzitívnym štádiom ochorenia sa nazýva obdobie od začiatku hormonálnej liečby ADT po progresiu ochorenia. Pacienti s de-novo metastatickým karcinómom prostaty majú medián celkového prežívania (OS) 62 mesiacov, v porovnaní so 106 mesiacmi u pacientov s lokalizovaným ochorením (4). Niekoľko prognostických faktorov ovplyvňuje prežívanie pacientov s M1 ochorením (primárne metastatický karcinóm prostaty): napr. vysoká koncentrácia PSA v dobe diagnózy, vysoké Gleason skóre, vysoký objem metastáz, ako aj prítomnosť kostnej bolesti. Podľa dostupných dát sa prežívanie u M1 pacientov pohybuje od 13 mesiacov do 75 mesicov, a to práve v závislosti na výskyte vysoko rizikových prognostických faktorov (5). Terapeutické možnosti Metastatický hormón-senzitívny (kastračne-senzitívny) karcinóm prostaty bol po mnohé roky liečený androgén deprivačnou terapiou (ADT) pozostávajúcej z bilaterálnej orchiektómie alebo liečby analógmi LHRH (luteinizačný hormón releasing hormone) samostatne, alebo v kombinácii s antiandrogénmi 1. generácie. U pacientov s vysokým rizikom je odporúčané pridanie abiraterón acetátu (Zytiga) k liečbe ADT. Táto liečebná možnosť nie je v súčasnosti v Slovenskej Republike kategorizovaná a je predmetom tohto farmako-ekonomického rozboru. U časti pacientov s vysokým rizikom včasnej progresie sa odporúča pridanie liečby docetaxelom k ADT. Táto terapia je v súčasnosti mimo schválených indikácií docetaxelu (6). Modrá kniha Českej onkologickej spoločnosti 2018 (7) uvádza nasledovné možnosti: 1. Primárna androgénna deprivácia, monoterapia LHRH agonisti/antagonisti alebo orchiektómia (kontinálna alebo intermitentná ADT). 2. Pridanie abiraterón acetátu k ADT u pacientov s vysokým rizikom včasnej progresie definovaným splnením 2 z 3 tzv. high risk kritérií (GS 8, 3 kostné metastázy, viscerálne metastázy). Táto terapeutická možnosť je predmetom tejto žiadosti. 3. Chemohormonálna liečba (ADT + docetaxel) u pacientov s vysokým rizikom včasnej progresie definovaným splnením tzv. high volume kritérií (prítomnosť viscerálnych metastáz a/alebo 4 4

5 kostné metastázy (minimálne jedna z týchto metastáz je mimo panvu a chrbticu). Táto indikácia je v súčasnosti off-label (6). Obdobné odporúčania pre novo-diagnostikovaný mhspc (bez ďalšej špecifikácie z pohľadu rizikovosti) sú uvedené i v odporúčaniach Európskej urologickej spoločnosti (8). Rovnako bolo použitie liečebnej modality Zytiga+ADT v štádiu mhspc zaradené do Odporúčaní ESMO (9). Pacienti s metastatickým, kastračne rezistentným karcinómom prostaty (mcrpc) Kastračne rezistentný karcinóm prostaty je definovaný podľa aktuálne platných EAU guidelines nasledovne: Kastračná hladina testosterónu v sére: < 50 ng/dl alebo 1,7 nmol/l a prítomnosť buď biochemickej alebo rádiologickej progresie, ktoré sú definované ako: biochemická progresia - tri po sebe nasledujúce zvýšenia PSA, v týždňových intervaloch, rezultujúce v dve zvýšenia o 50% nad pacientovu východiskovú/nadir hodnotu a súčasne hladina PSA je viac ako 2 ng/ml; rádiologická progresia - vznik 2 alebo viac lézií na kostnom scane alebo zväčšenie mäkkotkanivových lézií pri meraní podľa RECIST kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) (10). Definícia asymptomatický alebo mierne symptomatický pacient je založená na základe hodnotenia dotazníku: Brief Pain Inventory Short Form (Krátky inventár bolesti) u onkologicky chorých, a to na základe otázky č. 3 (11). Na základe dosiahnutého skóre (ako je uvedené vyššie) sú pacienti rozdelení do skupín: skóre 0-1 = asymptomatický, skóre 2-3 mierne symptomatický. Podľa tohto hodnotenia boli pacienti stratifikovaní v klinických skúšaniach pre metastatický kastračne rezistentný karcinóm prostaty (12; 13). Modrá kniha Českej onkologickej spoločnosti 2018 (7) uvádza nasledovné možnosti liečby mcrcp: 1. U všetkých pacientov je indikované zaistenie kastračných hladín testosterónu LHRH analógmi alebo chirurgickou kastráciou. 2a. Liečba asymptomatického alebo mierne symptomatického mcrpc Abiraterón acetát + prednizón; Enzalutamid; Prevencia príhod súvisiacich so skeletom; Paliatívna rádioterapia; Sledovanie. 2b. Liečba symptomatického mcrpc, dobrý výkonnostný stav Chemoterapia docetaxelom + prednizón každé 3 týždne, doporučených maxim. 10 cyklov; Rádium-223 u pacientov so symptomatickými kostnými metastázami (bez známych viscerálnych metastáz). 2c. Liečba symptomatického mcrpc, ECOG 2-3 Rádium-223 u pacientov so symptomatickými kostnými metastázami (bez známych viscerálnych metastáz); estramustín fosfát; symptomatická a podporná liečba. 2d. Následná liečba pre pacientov predliečených docetaxelom Chemoterapia kabazitaxelom + prednizón; Abiraterón acetát + prednizón; Enzalutamid; Rádium 223 u pacientov so symptomatickými kostnými metastázami (bez známych viscerálnych metastáz). V súčasnosti je liečba Zytigou hradená len u podskupiny pacientov spĺňajúcim zúžené indikačné omedzenie - pacienti musia byť vo výkonnostnom stave ECOG 0-1, bez dokázaných viscerálnych metastáz, bez nádorovej bolesti a hladina ich PSA je 114 ng/ml, Hb 13 g/dl, PSADT 55 dní. Odhad počtu pacientov liečených Zytigou mcrpc: Liečba Zytigou je v súčasnosti hradenou liečbou v rámci indikácie mcrpc u pacientov pred použitím docetaxelu. V rámci výnimiek sa hradí aj liečba v indikácii po použití docetaxelu. Keďže indikačné obmedzenie v rámci mcrpc sa týmto podaním nerozširuje, očakávame celkový počet pacientov a výdavky porovnateľné so súčasnou situáciou. V nasledujúcich rokoch bude mierny pokles počtu pacientov liečených Zytigou v tomto štádiu z dôvodu predliečenosti v štádiu mhspc. Vo všetkých poisťovniach spolu bolo na základe údajov NCZI (14) v roku 2017 liečených Zytigou 214 unikátnych pacientov, pričom v jednom mesiaci sa súčasne lieči v priemere 118 pacientov. Približne štvrtina pacientov nespĺňa indikačné alebo preskripčné obmedzenie a lieči sa v rámci výnimiek. 5

6 mhspc: Z dát z Národného onkologického registra (NOR), publikovaných za rok 2011 vyplýva, že 15,4% novodiagnostikovaných pacientov bolo zachytených v štádiu IV. Z definície štádia IV vyplýva, že sa môže jednať o pacientov s M1 diagnózou (primárne metastatický karcinóm prostaty), ale aj o pacientov s rozsahom ochorenia T4N0M0 či akékoľvek TN1M0. O incidencii primárne metastatického ochorenia (M1) prináša informáciu aj Urologický register C (Register karcinómu prostaty), ktorý obsahuje incidenčné dáta za sledované obdobie 3 rokov. K dátumu 3/2017 bolo do registra zaradených takmer pacientov (n = 1 996). Štádium M1 bolo evidované u 16,1% pacientov (15). Publikované dáta z registra C61 vychádzajú zhruba z tretinovej incidencie za rok , teda nie sú úplné. Z overených údajov z NOR 2011 vyplýva, že počet pacientov v M1 štádiu je < 15,4%. Kvalifikovaný odhad slovenských odborníkov z oblasti urológie a onkológie, členov poradného zboru, predstavuje zhruba 12% pacientov (Advisory board 9/2017, dostupné na vyžiadanie), čo pri celkovej incidencii pacientov predstavuje približne 243 pacientov. Poradného zboru sa zúčastnili zástupcovia z centier pre liečbu karcinómu prostaty: Prof. MUDr. Peter Bujdák, CSc. (Urologická klinika UN Bratislava), Prof. MUDr. Ján Kliment, CSc. (Urologická klinika, UN Martin), Prim. MUDr. Vladimír Malec, PhD. (Onkologická klinika SZU, FNsP F.D.Roosevelta Banská Bystrica), Doc. MUDr. Ivan Minčík, PhD. (Klinika urológie, FNsP J.A.Reimana Prešov). Ako bolo uvedené vyššie, prítomnosť vysoko-rizikových prognostických faktorov výrazne limituje prežívanie pacientov v štádiu M1. Analýzou dát z Urologického registra C bolo identifikované, že z celkového počtu zaradených M1 pacientov, tj. z 234 pacientov, 49% pacientov spĺňalo kritériá pacienta s vysokým rizikom v zmysle navrhovaného indikačného obmedzenia pre liek Zytiga. Jednotlivé komponenty definície vysokého rizika boli zastúpené nasledovne: podmienku 3 kostné metastázy spĺňa 62% pacientov; Gleason skóre 8 spĺňa 64% pacientov a prítomnosť viscerálnych metastáz bola zachytená u 7% pacientov (16). Celkovo teda očakávame 49% x 243 = 119 pacientov vhodných na začatie liečby liekom Zytiga v zmysle navrhovaného indikačného obmedzenia. Na základe skúseností z praxe predpokladáme, že liečbu začne približne 60% z tohto počtu, teda pacientov ročne. Tabuľka 1. Predpokladaný počet liečených pacientov liekom Zytiga v nasledujúcich 5 rokoch počet pacientov na liečbe 2019* mhspc začínajúci liečbu pokračujúci z predch. rokov mcrpc Spolu * Od do Klinický prínos liečby liekom preukázaný významným upravením merateľných parametrov, ktoré majú vzťah k patogenéze choroby: Abiraterón acetát blokuje produkciu androgénov na troch miestach v semenníkoch, v nadobličkách a v samotnom nádorovom tkanive prostaty. K blokáde syntézy androgénov dochádza mechanizmom selektívnej inhibície enzýmového komplexu CYP17 (17α-hydroxyláza/C17,20-lyáza). CYP17 katalyzuje premenu pregnenolónu a progesterónu na prekurzory testosterónu, DHEA a androsténdionu (v danom poradí) prostredníctvom 17α-hydroxylácie a štiepenia väzby C17,20. Karcinóm prostaty citlivý na androgény odpovedá na liečbu, ktorá znižuje hladinu androgénov. Androgén deprivačná terapia, ako je liečba analógmi LHRH alebo orchiektómia, znižuje tvorbu androgénov v semenníkoch, avšak nemá vplyv na tvorbu androgénov v nadobličkách alebo v nádore. Terapia abiraterón acetátom znižuje sérový testosterón na nedetekovateľnú hladinu (pri použití komerčných testov) v prípade, že sa podáva spolu s analógmi LHRH (alebo orchiektómiou). Dôsledkom mechanizmu účinku abiraterón acetátu je taktiež 6

7 zníženie syntézy endogénneho kortisolu. Z tohto dôvodu je potrebná komedikácia s prednizónom/prednizolónom (17). Obrázok 2: Priebeh ochorenia a prechod z hormónálne citlivého do kastračne-rezistentného štádia (18). Výsledky klinického skúšania: Indikácia 1: Liečba metastázujúceho karcinómu prostaty rezistentného na kastráciu (mcrpc, metastatic castration resistant prostate cancer) u dospelých mužov, ktorí sú asymptomatickí alebo mierne symptomatickí po zlyhaní androgén deprivačnej liečby a u ktorých doposiaľ nie je klinicky indikovaná chemoterapia V tejto indikácii ide o zavedenie novej veľkosti balenia Zytiga 60x500 mg namiesto v súčasnosti používaného balenia Zytiga 120x250 mg. Vzhľadom na rovnakú celkovú dennú dávku (1 000 mg denne na 30 dní) v oboch baleniach ide z pohľadu farmako-ekonomiky o identické balenia. U predkladaného balenia lieku 60x500 mg dochádza k benefitu pre pacienta, keďže užíva len 2 tablety jedenkrát denne namiesto v súčasnosti užívaných 4 tabliet jedenkrát denne. Na základe rovnakej účinnosti dokázanej v bioekvivalenčnej štúdii PCR1007 bola Zytiga 500 mg filmom obalená tableta registrovaná (19) pre použitie v identických indikáciách za účelom zníženia záťaže užívania 4 tabliet na 2 tablety jeden krát denne. Táto bioekvivalenčná pivotná štúdia potvrdila bioekvivalenciu a bezpečnosť 500 mg tablety v porovnaní s dostupnou 250 mg tabletou v jednorazovej dennej dávke mg v oboch prípadoch. Štúdia PCR1010 preukázala porovnateľnú biologickú dostupnosť 500 mg filmom obalených tabliet v porovnaní s 250 mg tabletami. V doterajšej klinickej praxi sa abiraterón používa v liečbe metastázujúceho kastračne-rezistentného karcinómu prostaty, a to v pre- i post-chemo indikácii, podľa výsledkov registračných štúdií COU-AA- 302 (12; 20) i COU-AA-301 (21), ktoré preukázali, že abiraterón v kombinácii s prednizónom signifikantne predĺžuje celkové prežívanie, prežívanie bez rádiografickej progresie, a to za udržania dobrej kvality života pacientov. Na základe týchto výsledkov bola stanovená hypotéza, že účinná inhibícia androgén signálnej osi abiraterónom by mala byť iniciovaná už v skorších štádiách metastatického ochorenia. Klinický prínos skoršej liečby abiraterónom v už hormonálne senzitívnom štádiu mhspc potvrdila klinická štúdia LATITUDE (22; 23), ktorej výsledky sú základom tohto farmakoekonomického rozboru. Indikácia 2: Liečba novodiagnostikovaného vysoko rizikového metastázujúceho, hormonálne citlivého karcinómu prostaty (mhspc, metastatic hormone sensitive prostate cancer) u dospelých mužov v kombinácii s androgénovou deprivačnou liečbou (ADT, androgen deprivation therapy) Pridanie abiraterón acetátu (ZYTIGA) k liečbe ADT v hormonálne citlivom a metastatickom štádiu karcinómu prostaty jednoznačne preukázalo prínos u tejto vysoko rizikovej skupiny pacientov (22): Pridanie Zytigy k liečbe ADT signifikantne predlžuje čas do začiatku chemoterapie v porovnaní so samostatnou liečbou ADT 7

8 Použitie lieku Zytiga v M1 štádiu signifikantne predlžuje čas do progresie bolesti vs. ADT používané samostatne Požitie lieku Zytiga v M1 štádiu signifikantne predlžuje čas do udalosti súvisiacej so skeletom vs. ADT používané samostatne Použitie lieku Zytiga v M1 štádiu signifikantne predlžuje čas do nasledujúcej terapie karcinómu prostaty vs. ADT používané samostatne Účinnosť a bezpečnosť abiraterónu u pacientov s novo-diagnostikovaným metastatickým hormonálnecitlivým karcinómom prostaty (mhspc metastatic hormone-sensitive prostate cancer) bola stanovená v štúdii LATITUDE (22). Hlavným cieľom štúdie LATITUDE bolo overiť hypotézu, či včasné pridanie abiraterónu k ADT povedie k predĺženiu prežívania pacientov s novo-diagnostikovaným mhspc. Do štúdie boli zaradení pacienti, u ktorých boli prítomné rizikové faktory, ktoré majú signifikantný vplyv na horšiu prognózu ochorenia. Medzi takéto rizikové faktory patrí: prítomnosť 3 kostných metastáz, prítomnosť viscerálnych metastáz, Gleason skóre 8. Za High Risk mhspc bolo považované ochorenie, kde boli prítomné minimálne 2 z vyššie uvedených 3 rizikových faktorov. Štúdia LATITUDE predstavovala multicentrickú, medzinárodnú, randomizovanú, dvojito zaslepenú, placebom kontrolovanú štúdiu fázy III. Klinické skúšanie prebiehalo aj na Slovensku. Do dvoch ramien bolo celkovo zaradených pacientov, pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1. Pacienti v ramene A (n=597) užívali: abiraterón acetát mg + prednizón 5 mg + ADT, pacienti v ramene B (n=602) uživali: placebo + placebo + ADT. Pacienti boli stratifikovaní na základe prítomnosti viscerálnych metastáz a výkonnostného stavu ECOG PS (0, 1, 2). Spoločnými primárnymi koncovými ukazovteľmi štúdie boli celkové prežívanie (OS - Overall Survival) a prežívanie bez rádiografickej progresie (rpfs - Radiographic Progression Free Survival). Prvou priebežnou analýzou pri 406 úmrtiach a 593 prípadoch rádiografickej progresie alebo úmrtia sa preukázali nasledujúce výsledky, ktoré potvrdili klinický prínos abiraterónu (ABI) v kombinácii s prednizónom (P) na jednoznačnom predĺžení prežívania pacientov s HR mhspc so znížením rizika úmrtia o 38%: medián OS nebol dosiahnutý v ramene s abiraterónom a medián OS pre kontrolnú skupinu (placebo + ADT) predstavoval 37,4 mes. Jedná sa o vyššie uvedenú 38% redukciu rizika úmrtia (HR 0,62, 95% CI 0,51-0,76) v ramene ABI + P + ADT. 3-ročná miera prežívania je nasledujúca: 66% v ramene ABI+P+ADT vs. 49% v ramene: ADT+placebo. Obrázok 3: Celkové prežívanie v štúdii LATITUDE Štúdia LATITUDE ďalej preukázala 2-násobné predĺženie doby do rádiografickej progresie pre rameno s abiraterónom, vs. kontrolné rameno s celkovým benefitom 18,2 mes., HR 0,47, 95% CI: 0,39-0,55, p<0,001. Jedná sa o 53% redukciu rizika rádiografickej progresie (medián doby do rpfs 33 mes pre rameno s abiraterónom vs. 14,8 mes pre kontrolnú skupinu). 8

9 Obrázok 4: Prežívanie bez progresie zo štúdie LATITUDE Všetky sekundárne ciele boli signifikantne v prospech ramena s abiraterónom, podrobne uvedené v tabuľke nižšie. Obrázok 5: Sekundárne ciele v štúdii LATITUDE ADT+AA+P (n = 597) ADT +placebo (n = 602) Hazard Ratio (95% CI) P Value Sekundárne ciele: (mesiace) Doba do progresie bolesti NR 16,6 0,70 (0,58 0,83) < 0,001 Doba do PSA progresie 33,2 7,4 0,30 (0,26 0,35) < 0,001 Doba do SRE NR NR 0,70 (0,54 0,92) 0,009 Doba do iniciácie chemoterapie NR 38,9 0,44 (0,35 0,56) < 0,001 Doba do podania následnej terapie pre CA prostaty NR 21,6 0,42 (0,35 0,50) < 0,001 Výzkumný (exploratory) cieľ: PSA odpoveď (decline 50% from baseline) - % ,36 (1,28 1,45) < 0,001 Liečba abiraterónom v kombinácii s prednizónom u pacientov s vysoko rizikovým mhspc preukázala signifikantný prínos aj v oblasti výsledkov referovaných pacientami, tzv. PRO s (patient reported oucomes) a v ukazovateľoch kvality života. Klinické skúšanie preukázalo dobrú kvalitu života pacientov počas liečby abiraterónom. Aspekty kvality života boli sledované a vyhodnocované pomocou Functional Assessment of Cancer Therapy Prostate scale (FACT-P) a EuroQol (EQ-5D-5L) dotazníkov Medián času do deteriorácie funkčného stavu podľa dotazníka FACT-P bol 12,9 mes. (95% CI 9,0 16,6) v skupine s abiraterónom vs. 8,3 mes. (95% CI 7,4 11,1) v skupine s placebom, HR 0,85 [95% CI 0,74 0,99]; p=0,032. Rovnako aj analýza opakovaných meraní kvality života preukázala v skupine s abiraterónom trvale pozitívnu zmenu v nameraných priemerných hodnotách FACT-P skóre oproti východiskovému stavu, a to po dobu celého follow-up pacientov, na rozdiel od kontrolného ramena s placebom, kde v období po 7.cykle možno pozorovať zápornú zmenu od východiskového FACT-P skóre. 9

10 Obrázok 6: Čas do deteriorácie funkčného stavu podľa dotazníku FACT-P v štúdii LATITUDE Obdobné výsledky možno pozorovať aj pri vyhodnocovaní kvality života pomocou 5-dimenzionálneho dotazníka kvality života: EQ-5D, European Quality of Life-5 Dimensions. Obrázok 7: Výsledky EQ-5D v štúdii LATITUDE V skúšaní LATITUDE bola študijná medikácia podávaná do rádiografickej progresie a/alebo klinickej progresie ochorenia. Tzn. pokiaľ mal pacient preukázanú rádiografickú progresiu bez klinickej progresie a súčasne alternatívna liečba nebola zahájená, pacient mohol v liečbe pokračovať. V prípade výskytu nižšie definovanej klinickej progresie, liečba musela byť ukončená (protokol). Klinická progresia bola definovaná nasledovne (protool): deteriorácia výkonnostného stavu ECOG 3, komplikácie spôsobené progresiou tumoru (aj napriek absencii rádiografickej progresie) vyžadujúce iniciáciu protinádorovej, radiačnej alebo chirurgickej liečby alebo liečbu opiátmi 10

11 (nové podanie opiátov alebo zvýšenie dávky či frekvencie podávania opiátov oproti východiskovému stavu, pokiaľ p.o. opiáty 3 týždne, parenterálne opiáty 7 dní) Rovnako ako v iných štúdiách, samotné zvýšenie hladín PSA nie je spoľahlivým ukazovateľom progresie ochorenia a nemalo by byť používané ako izolovaný indikátor hodnotenia progresie ochorenia. Pozitívny efekt abiraterón acetátu v kombinácii s prednizónom a s ADT u pacientov s hormón senzitívnym karcinómom prostaty bol pozorovaný aj v klinickej štúdii STAMPEDE (24). Celkovo v nej bolo zaradených pacientov, randomizovaných v pomere 1:1 do 2 ramien: rameno so samotnou ADT alebo rameno s ADT v kombinácii abiraterón acetátom mg denne a prednizolónom 5 mg denne (kombinovaná liečba). Primárnym cieľom štúdie bolo celkové prežívanie a prežívanie bez zlyhania (zlyhanie liečby bolo definované ako aspoň jedna z nasledujúcich príhod: rádiologická progresia, klinická progresia, alebo progresia PSA alebo smrť z dôvodu karcinómu prostaty). Bola pozorovaná 37% redukcia rizika úmrtia pre rameno s kombinovanou liečbou oproti ramenu s ADT (HR 0,63, 95% CI 0,52-0,76, p< 0,001). Pomer rizík (HR) bol 0,75 u pacientov s nemetastatickým ochorením a 0,61 u pacientov s metastatickým ochorením. V skupine s kombinovanou liečbou bolo zaznamenaných 248 prípadov zlyhania liečby v porovnaní s 535 prípadmi zlyhania v skupine s ADT liečbou samotnou (HR 0,29, 95% CI 0,25 až 0,34, P <0,001); pomer rizík bol 0,21 u pacientov s nemetastatickým ochorením a 0,31 u pacientov s metastatickým ochorením. Nežiaduce udalosti stupňa 3 až 5 sa vyskytli u 47% pacientov v kombinovanej skupine a u 33% pacientov v skupine s ADT liečbou samotnou. Aj keď klinický program STAMPEDE nie je klasickou registračnou štúdiou, výsledky sú konzistentné so štúdiou LATITUDE, čo vzájomne validuje výsledky oboch štúdií. Záver: Záverom možno zhrnúť, že výsledky štúdie LATITUDE potvrdili predpoklad, že efektívna inhibícia signalizácie androgénového receptoru ako súčasť iniciálnej liečby pacientov s hormonálnesenzitívnym karcinómom prostaty vedie k zlepšeniu celkového prežívania pacientov. Závery štúdie LATITUDE iniciovali zmenu európskych i amerických odborných odporúčaní a kombinácia abiraterónu s prednizónom a ADT je doporučenou liečebnou modalitou v štádiu hormón-senzitívneho ochorenia (ESMO, NCCN, EAU). V tomto zmysle je predkladaný aj nasledujúci farmako-ekonomický rozbor. 5. Porovnanie odhadovaných nákladov verejného zdravotného poistenia: - Zvolí sa liek, iná medicínska intervencia alebo ich kombinácia, ktorá je štandardne používaná v podmienkach bežnej terapeutickej praxe, môže byť plne alebo čiastočne nahradená použitím posudzovaného lieku a vo vzťahu k verejnému zdravotnému poisteniu je nákladovo najefektívnejšia. Na mechanizmus účinku liečiv sa neprihliada. Rozdiely v dĺžke liečby a dávkovaní liekov sa zohľadnia primerane. - Porovnanie sa vykoná za jeden liečebný cyklus, ak ide o lieky určené na liečbu akútnych chorôb alebo za jeden mesiac alebo rok liečby, ak ide o lieky určené na liečbu chronických chorôb. Porovnanie odhadovaných nákladov verejného zdravotného poistenia pri použití lieku s odhadovanými nákladmi na doterajšiu liečbu liekmi, ktoré obsahujú rovnaké liečivo: s odhadovanými nákladmi na doterajšiu liečbu liekmi, ktoré obsahujú iné liečivo: V zmysle vyhlášky MZ SR č. 422/2011 o podrobnostiach farmako-ekonomického rozboru lieku pri výpočte vychádzame z cien liekov platných v deň podania farmako-ekonomického rozboru Ministerstvu podľa Zoznamu kategorizovaných liekov platného Dávkovanie liekov je v súlade s SPC a/alebo so štandardnými postupmi pri liečbe karcinómu prostaty. Náklady na podávanie liečiv boli vypočítané na základe výkonov podľa Opatrenia MZ SR č /2005-SL, Regulácia cien a podmienky regulácie cien zdravotných výkonov, ktorým sa ustanovuje rozsah regulácie cien v oblasti zdravotníctva, príloha č. 4: Zoznam výkonov a Centrálneho registra zmlúv Úradu vlády SR ( 11

12 Liečba Zytigou je mg jedenkrát denne v dvoch alebo štyroch tabletách podľa veľkosti balenia. Pre porovnanie nákladov uvádzame samostatne ceny zo zoznamu kategorizovaných liekov, ako aj dohodnutú cenu s výrobcom (25). Tabuľka 2. Náklady na liečbu Zytiga Porovnanie podľa aktuálne platných úhrad podľa ZKL v čase podania ATC Liek Účinná látka Balenie L02BX03 Zytiga Abiraterón L02BX03 Zytiga Abiraterón p.o. 250 mg (120 ks) p.o. 500 mg (60 ks) Počet ŠDL UZP , Informatívne porovnanie podľa údajov známych v čase podania ATC Liek Účinná látka Balenie L02BX03 Zytiga Abiraterón L02BX03 Zytiga Abiraterón p.o. 250 mg (120 ks) p.o. 500 mg (60 ks) Počet ŠDL 30 UZP 3171, , ,00 Zdroj Zoznam kategorizovaných liekov navrhovaná úhrada v rámci tohto podania Zdroj Zoznam kategorizovaných liekov Zoznam kategorizovaných liekov s dohodnutými cenami VšZP s výrobcom navrhovaná úhrada v rámci tohto podania Uvádzame najčastejšie používané lieky z kategórie ADT, ktoré predstavujú štandard liečby v štádiu mhspc. V praxi sa využívajú aj kombinácie liekov. Náklady na mix liečby ADT uvádza Tabuľka 8. Tabuľka 3: Náklady na liečbu ADT ATC Liek Účinná látka Balenie Počet ŠDL UZP náklady na 28 dní L02AE02 Eligard 45 mg leuprorelín plv iol 1x45 mg + 1x solv. (vanička) ,29 52,16 Diphereline S.R. L02AE04 triptorelín plv iol 1x45 mg + 1x solv. (vanička) 83, ,16 61,75 11,25 mg L02AE03 Reseligo 10,8 mg goserelín parent. depot. 10,8 mg 83, ,76 46,09 L02BB03 Bicacel 150 mg bikalutamid tbl flm 30x150 mg (blis.pvc/pe/pvdc/al) 90 44,12 13,73 6. Typ farmako-ekonomickej analýzy, odôvodnenie jej výberu a výsledky vrátane diskontácie a analýzy citlivosti: analýza minimalizácie nákladov analýza efektívnosti nákladov analýza užitočnosti nákladov - Diskontná sadzba pre náklady verejného zdravotného poistenia aj prínosy spojené s použitím lieku je 5 % ročne. - Analýza citlivosti pozostáva z modelov vychádzajúcich z a) najpravdepodobnejších hodnôt neurčitých parametrov, b) najpravdepodobnejších hodnôt neurčitých parametrov znížených najmenej o 30 % a c) najpravdepodobnejších hodnôt neurčitých parametrov zvýšených najmenej o 30 %. 12

13 - Ak predmetom žiadosti o zmenu charakteristík referenčnej skupiny je zrušenie indikačného obmedzenia alebo rozšírenie indikačného obmedzenia, vyžaduje sa analýza minimalizácie nákladov alebo analýza užitočnosti nákladov. Farmakoekonomicá analýza sa zaoberá dvomi indikáciami navrhovanými pre liek Zytiga 500 mg tablety, perorálne použitie, tbl flm 60x500 mg. Farmako-ekonomický rozbor je prezentovaný samostatne za každú indikáciu. Indikácia 1: Metastázujúci kastračne rezistentný karcinóm prostaty (mcrpc) 1. Hradená liečba sa môže indikovať v kombinácii spolu s prednizónom alebo prednizolónom na liečbu metastázujúceho karcinómu prostaty rezistentného na kastráciu u dospelých mužov, ktorí sú asymptomatickí alebo mierne symptomatickí po zlyhaní androgénnej deprivačnej liečby a u ktorých doposiaľ nie je klinicky indikovaná chemoterapia. Pacienti musia byť vo výkonnostnom stave ECOG 0-1, bez dokázaných viscerálnych metastáz, nemôžu trpieť nádorovou bolesťou a hladina ich PSA je 114 ng/ml, Hb 13 g/dl, PSADT 55 dní. Liečba je hradená do času, kedy dôjde ku klinickej progresii ochorenia. Indikačné obmedzenie je platné v súčasnosti pre kategorizovaný liek Zytiga tbl 120x250 mg. V rámci tohto rozboru bola zvolená analýza minimalizácie nákladov pre liek Zytiga tbl flm 60x500 mg 2 tablety denne v porovnaní so súčasnou liečbou Zytiga tbl 120x250 mg 4 tablety denne. Ide o lieky s rovnakou účinnou látkou, rovnakou celkovou dennou dávkou, účinnosťou, ale väčšou dávkou účinnej látky v jednej tablete, čo umožňuje redukovať celkový počet tabliet denne zo štyroch na dve. Na základe rovnakej účinnosti dokázanej v bioekvivalenčnej štúdii PCR1007 bola Zytiga 500 mg filmom obalená tableta registrovaná (19) pre použitie v identických indikáciách za účelom zníženia záťaže užívania 4 tabliet na 2 tablety jedenkrát denne. Táto bioekvivalenčná pivotná štúdia potvrdila bioekvivalenciu a bezpečnosť 500 mg tablety v porovnaní s dostupnou 250 mg tabletou v jednorazovej dennej dávke mg v oboch prípadoch. Štúdia PCR1010 preukázala porovnateľnú biologickú dostupnosť 500 mg filmom obalených tabliet v porovnaní s 250 mg tabletami. Navrhovaná úhrada pre balenie 60x500 mg, ktoré je predmetom tohto farmako-ekonomického rozboru, je nižšia ako súčasná dohodnutá cena lieku (25). Tabuľka 4: Náklady na liečbu Zytiga v mcrpc ATC Liek Účinná Počet Balenie látka ŠDL UZP p.o. 250 mg L02BX03 Zytiga Abiraterón (120 ks) ,65 p.o. 250 mg L02BX03 Zytiga Abiraterón (120 ks) ,01 L02BX03 Zytiga Abiraterón L02BX03 Zytiga Abiraterón p.o. 250 mg (120 ks) p.o. 500 mg (60 ks) , ,00 Zdroj Zoznam kategorizovaných liekov Zoznam kategorizovaných liekov k Zoznam kategorizovaných liekov s dohodnutými cenami VšZP s výrobcom (25) Navrhovaná úhrada v rámci tohto podania Zytiga tbl 60x500 mg spĺňa podmienky minimalizácie nákladov v porovnaní s liekom Zytiga tbl 120x250 mg, teda rovnaká celková dávka za nižšiu cenu. Indikácia 2: Liečba pacientov s novodiagnostikovaným vysoko rizikovým metastázujúcim hormonálne senzitívnym karcinómom prostaty (mhspc) 2. Hradená liečba sa môže indikovať spolu s prednizónom alebo prednizolónom na liečbu novodiagnostikovaného vysoko rizikového metastázujúceho, hormonálne citlivého karcinómu prostaty (mhspc, metastatic hormone sensitive prostate cancer) u dospelých mužov v kombinácii s androgénovou deprivačnou liečbou, kde vysoko rizikový pacient spĺňa aspoň dva z troch nasledujúcich príznakov vysokého rizika: Gleason skóre 8; počet kostných lézií 3; 13

14 prítomnosť viscerálnych metastáz. Liečba je hradená do času, kedy dôjde ku klinickej progresii ochorenia. Kategória pacientov s novodiagnostikovaným vysoko rizikovým metastatickým hormonálne-senzitívnym karcinómom prostaty predstavuje novú skupinu pacientov v zmysle klinického skúšania LATITUDE (22). V rámci farmako-ekonomického rozboru bola zvolená analýza užitočnosti nákladov, ktorá hodnotí nákladovú efektivitu pomocou prírastkových nákladov na 1 QALY, tzn. o kvalitu upraveného roku života. Analýza užitočnosti nákladov najlepšie zohľadňuje pomer nákladov na liečbu v porovnaní so štandardne používanou terapiu ADT a prínosov vyplývajúcich z dlhšieho času do progresie a dlhšieho prežívania pacientov pri liečbe Zytigou. CIEĽ ANALÝZY Analýzy boli pripravené za účelom splnenia legislatívnych a metodických kritérií v SR pre zaradenie lieku Zytiga do Zoznamu kategorizovaných liekov. Cieľom analýz je preukázanie nákladovej užitočnosti a efektívnosti lieku Zytiga (abiraterón acetát) spolu s prednizónom alebo prednizolónom pri liečbe novodiagnostikovaných high-risk pacientov s metastatickým hormonálne senzitívnym karcinómom prostaty (mhspc) v kombinácii s androgén deprivačnou terapiou v porovnaní so samotnou androgén deprivačnou terapiou. METODIKA Analýzy boli vypracované v súlade s požiadavkami Zákona MZ SR č. 363/2011 o rozsahu a podmienkach úhrady liekov, zdravotníckych pomôcok a dietetických potravín na základe verejného zdravotného poistenia a o zmene a doplnení niektorých zákonov (Zákon o rozsahu), Vyhlášky MZ SR č. 422/2011 o podrobnostiach farmako-ekonomického rozboru lieku a s Metodickou pomôckou pre vykonávanie farmako-ekonomického rozboru lieku a medicínsko-ekonomického rozboru zdravotníckej pomôcky a dietetickej potraviny k vyhláške Ministerstva zdravotníctva Slovenskej republiky č. 422/2011 Z. z. VÝPOČET KOEFICIENTU PRAHOVEJ HODNOTY LIEKU ZYTIGA 500 MG Koeficient prahovej hodnoty a prahová hodnota boli vypočítané v súlade s požiadavkami Zákona o rozsahu a Vyhlášky MZ SR č. 93/2018 o kritériách o na stanovenie významnosti vplyvu lieku na prostriedky verejného zdravotného poistenia, o hodnotiacich kritériách pre výpočet koeficientu prahovej hodnoty a o podrobnostiach výpočtu koeficientu prahovej hodnoty (ďalej len Vyhláška). Podľa Prílohy k Vyhláške a v súlade so Zákonom o rozsahu boli vyhodnotené predmetné kritériá s cieľom stanovenia prahovej hodnoty pre liek Zytiga 500 mg. Podrobnosti výpočtu prahovej hodnoty lieku Zytiga 500 mg podľa 3 ods. 1 Vyhlášky uvádza Tabuľka 5. Tabuľka 5: Výpočet prahovej hodnoty nákladovej efektívnosti Hodnotiace kritérium pre výpočet koeficientu prahovej hodnoty lieku 1. Odporúčanie agentúry podľa 3 ods. 1 písm. a) vo Francúzsku 1, Nemecku 2, Škótsku 3 alebo v Anglicku 4 alebo skutočnosť, že liek je v rovnakej indikácii v niektorej z týchto krajín uhrádzaný z prostriedkov zdravotného poistenia 2. Dostupnosť iných liekov podľa 3 ods. 1 písm. b) 3. Predpokladaný vplyv na prostriedky verejného zdravotného poistenia podľa 3 ods 1 písm. c) zaokrúhlené na celé tisícky eur je Parametre splnenia hodnotiaceho kritéria Spĺňa dve hodnotiace kritériá podľa 3 ods. 1 písm. a). Dostupných päť liekov Najmenej eur a najviac eur Bodové hodnotenie pre hodnotiace kritérium -0,5-1 0,25 14

15 4. Rozdiel počtu získaných rokov života štandardizovanej kvality podľa 3 ods. 1 písm. d) Najmenej 1,11 a najviac 1,20 5. Zaradenie lieku podľa 3 ods. 1 písm. e) nezaradený 0 0,48 Súčet bodov -0,77 1. Liek Zytiga získal v rovnakej indikácii mhspc hodnotenie ASMR III od Národnej autority pre zdravotníctvo (Haute Autorité de Santé, HAS) vo Francúzsku. Zdroj: Liek získal v rovnakej indikácii mhspc hodnotenie "značný" (beträchtlich) prínos Federálneho spoločného výboru (Gemeinsame Bundesausschuss, G-BA) v Nemecku. Zdroj: 2. V zmysle 3 ods. 1 písm. b) Vyhlášky MZ SR v Zozname kategorizovaných liekov (ZKL) v súčasnosti nie je zaradený žiadny liek určený na použitie v rovnakej indikácii (mhspc). Konzervatívnym prístupom je zohľadnenie štandardu liečby v predmetnej indikácii mhspc, ktorý predstavuje ADT. Tento režim pozostáva z kombinácií LHRH agonistov, antagonistov a nesteroidových antiandrogénov. Z uvedených liekov je v ZKL dostupných 5 liečiv (triptorelín, leuprorelín, goserelín, degarelix, bikalutamid), pričom niektoré sa využívajú v minimálnej miere (pod 1% goserelín, 4% bikalutamid, viď Tabuľka 8). 3. Predpokladaný vplyv na prostriedky verejného zdravotného poistenia podľa 3 ods 1 písm. c) Vyhlášky MZ SR zaokrúhlený na celé tisícky eur nahor je v indikácii mhspc viď Tabuľka Rozdiel počtu získaných rokov života štandardizovanej kvality podľa 3 ods. 1 písm. d) Vyhlášky MZ SR je 1,11 QALY podľa výsledkov analýzy užitočnosti nákladov, viď časť 6. farmako-ekonomického rozboru, Tabuľka Podľa Vyhlášky MZ SR 3 ods. 1 písm. e) liek Zytiga nie je zaradený do Registra liekov Spoločenstva na ojedinelé ochorenia. Výpočet výšky prahovej hodnoty pre nákladovú efektívnosť lieku Zytiga V súlade s 7 ods. 3 Zákonao rozsahu Prahová hodnota posudzovaného lieku za jeden získaný rok života štandardizovanej kvality je násobok referenčnej priemernej mesačnej mzdy a koeficientu prahovej hodnoty, ktorý nesmie byť vyšší ako 41. Podľa 3 ods. 2 Vyhlášky MZ SR Koeficient prahovej hodnoty posudzovaného lieku je súčtom a) základného koeficientu prahovej hodnoty, ktorý sa rovná 35, a b) súčtu bodov podľa hodnotiacich kritérií uvedených v prílohe. Koeficient prahovej hodnoty vypočítaný podľa 3 Vyhlášky MZ SR je 34,23 (základný koeficient 35-0,77 podľa 3 ods. písm. b) Vyhlášky MZ SR). Prahová hodnota lieku ZYTIGA v indikácii mhspc za jeden získaný rok života štandardizovanej kvality (QALY), vypočítaná v zmysle 7 ods. 3 Zákona o rozsahu (násobok referenčnej priemernej mesačnej mzdy a koeficientu prahovej hodnoty) predstavuje ,42 EUR/QALY. POPIS MODELU Model porovnáva nákladovú efektívnosť liečby pacientov s novodiagnostikovaným vysoko rizikovým mhspc. Bol použitý model, ktorý zohľadňuje náklady a prínosy liečby Zytigou + prednizón + ADT v porovnaní so samotnou liečbou ADT. Klinická účinnosť odráža výsledky klinických skúšaní LATITUDE. Nákladovosť je počítaná na základe údajov zo SR. Model bol vyvinutý v súlade s odporúčaniami ISPOR (26) a s odporúčaniami NICE. Perspektíva Nakoľko metastický karcinóm prostaty je chronické ochorenie, ktoré pretrváva celoživotne, v modelovaní bol použitý celoživotný časový horizont kvôli zachyteniu dôsledkov ochorenia v zmysle klinických prínosov a nákladov na liečbu. Analýza je vykonaná z perspektívy platcu zdravotnej starostlivosti (zdravotných poisťovní) a zohľadňujú sa len priame náklady na lieky a zdravotnú starostlivosť. 15

16 Diskontovanie nákladov a prínosov Náklady a prínosy boli na základe požiadaviek Metodickej pomôcky diskontované 5% sadzbou. Populácia pacientov Cieľovú populáciu tvoria novo-diagnostikovaní vysoko rizikoví high-risk pacienti s metastatickým hormonálne senzitívnym karcinómom prostaty (mhspc). Vysoko rizikový pacient má aspoň dva z troch nasledujúcich príznakov vysokého rizika: Gleason skóre 8; počet kostných lézií 3; prítomnosť viscerálnych metastáz. Pacienti (muži) začínajú liečbu vo veku 68 rokov zhodným s populáciou v klinickom skúšaní LATITUDE. Vek nemá vplyv na výsledky modelovania. Porovnávacia liečba (komparátor) Porovnávacou liečbou k liečbe Zytiga + prednizón + ADT je samotná liečba ADT, ktorá predstavuje štandard liečby. Androgén deprivačná terapia sa podáva za súčasnej liečby liekom Zytiga. Tabuľka 6. Sumár k metodike analýz CUA Štruktúra modelu Populácia Komparátory Časový horizont Perspektíva Model porovnáva nákladovú efektívnosť liečby pacientov s novodiagnostikovaným vysoko rizikovým metastatickým hormonálne senzitívnym karcinómom prostaty (mhspc). Klinická účinnosť odráža výsledky klinického skúšania LATITUDE (22). Nákladovosť je počítaná na základe údajov zo SR. Modelovanie bolo realizované pomocou parametrizácie kriviek prežívania, času do progresie a zotrvania na liečbe priamo zo štúdie LATITUDE. Populácia pacientov je zhodná s pacientskou populáciou v klinickom skúšaní LATITUDE (22). Androgén deprivačná terapia (ADT) Celoživotný Analýza bola vypracovaná z pohľadu platcu (zdravotných poisťovní), pričom sa brali do úvahy len priame náklady na liečbu. Účinnosť Nežiaduce účinky Kvalita života Náklady Diskontácia Analýza senzitivity +/- 30% Štruktúra modelu Účinnosť lieku Zytiga aj komparátora pochádza z priameho porovnania v rámci klinickej štúdie LATITUDE (22). Výskyt nežiaducich účinkov pri liečbe Zytigou + ADT+ prednizón aj pre liečbu ADT pochádza z priameho porovnania v rámci klinickej štúdie LATITUDE (22). Údaje o užitočnosti a kvalite života pochádzajú priamo z klinickej štúdie LATITUDE, ktorá merala kvalitu života pomocou dotazníku EQ-5D (23; 27). V modeli sú použité reálne lokálne nákladové dáta. Náklady na lieky sú použité podľa Zoznamu kategorizovaných liekov platného , Zoznamu kategorizovaných liekov s dohodnutými cenami VšZP (25) a zdrojových údajov poskytnutých NCZI. 5% na náklady aj výnosy. Model sleduje vývoj ochorenia z pôvodného hormonálne senzitívneho štádia (mhspc) a po progresii ochorenia do neskorších kastračne rezistentných štádií ochorenia (mcrpc). Primárne porovnávaná liečba v rámci mhspc štádia rozdeľuje čas do progresie ochorenia na obdobie na terapii a obdobie bez progresie po ukončení terapie. Počas kastračne rezistentného štádia (po progresii v štádiu mhspc) sú zohľadnené následné terapie. Počet pacientov v jednotlivých stavoch je určený na základe kriviek prežívania a ich parametrizácie zo štúdie LATITUDE, ktorá priamo porovnávala navrhovanú liečbu s komparátorom. Ide preto o presné vyjadrenie počtu pacientov v jednotlivých stavoch, presnejšie ako modelovanie Markovovým modelom na základe časovo závislých pravdepodobností prechodu medzi jednotlivýcmi stavmi, ktoré sú známe menej presne ako finálne krivky z klinickej štúdie. 16

17 Obrázok 8: Schéma modelu Modelovanie a vstupné údaje k účinnosti liečby Stavy a krivky použité v modeli sú nasledovné: Počet pacientov bez progresie bol modelovaný na základe výsledkov krivky prežívania bez progresie (PFS) zo štúdie LATITUDE. Progresia bola definovaná ako čas ukončenia liečby z dôvodu klinickej progresie. Počet pacientov na terapii bol modelovaný na základe výsledkov krivky času do ukončenia liečby (TTD) zo štúdie LATITUDE. Počet pacientov bez progresie, ktorí neužívajú terapiu je počítaný ako rozdiel medzi PFS a TTD. Počet žijúcich pacientov bol modelovaný na základe výsledkov krivky prežívania z akýchkoľvek príčin (OS) zo štúdie LATITUDE. Počet pacientov po progresii (PPS) je počítaný ako rozdiel medzi celkovým prežívaním OS a pacientami bez progresie PPS = OS PFS. Pre všetky krivky bola z dôvodu konzistentnosti použitá parametrizácia Weibullovým rozdelením v súlade s odporúčaním v rámci technického reportu k modelu (27). Prínos v kvalite života bol určený na základe času zotrvania v jednotlivých stavoch vynásobených príslušnou hodnotou užitočnosti. Dĺžka cyklu je 1 týždeň. Obrázok 9: Krivky používané v rámci modelovania 17

18 Obrázok 10: Celkové prežívanie 18

19 Obrázok 11: Prežívanie bez progresie Obrázok 12: Zotrvanie na liečbe Užitočnosť a kvalita života Užitočnosť a kvalita života pacientov s rakovinou prostaty bola sledovaná priamo v štúdii LATITUDE pomocou dotazníka EQ-5D-5L. Výsledné hodnoty užitočnosti popisujú užitočnosti pre stavy bez progresie v mhspc štádiu a hodnotu po progresii v mcrpc štádiu. Liečba abiraterón acetát + prednizón + ADT (AAP+ADT) nielen predlžuje čas do progresie a celkové prežívanie, ale pacienti na liečbe reportovali vyššiu kvalitu života a nižší dopad ochorenia na život ako pri samotnej liečbe ADT (27). Tabuľka 7: Hodnoty užitočnosti Stav Parameter Užitočnosť Zdroj mhspc Základná hodnota užitočnosti 0,773 LATITUDE EQ-5D-5L univariate analysis Zmena užitočnosti počas liečby AAP+ADT 0,043 LATITUDE EQ-5D-5L RMME analysis ADT 0,000 mcrpc Základná hodnota užitočnosti 0,675 LATITUDE EQ-5D-5L univariate analysis 19

20 Náklady na liečbu Analýza bola vypracovaná z pohľadu platcu (zdravotných poisťovní), pričom nákladové údaje modelu reflektujú reálnu klinickú prax v SR a reálne náklady platcov zdravotnej starostlivosti. V zmysle vyhlášky MZ SR č. 422/2011 o podrobnostiach farmako-ekonomického rozboru lieku pri výpočte vychádzame z cien liekov platných v deň podania farmako-ekonomického rozboru Ministerstvu podľa Zoznamu kategorizovaných liekov platného Dávkovanie liekov je v súlade s SPC a/alebo so štandardnými postupmi pri liečbe karcinómu prostaty. Náklady na podávanie liečiv boli vypočítané na základe výkonov podľa Opatrenia MZ SR č /2005-SL, Regulácia cien a podmienky regulácie cien zdravotných výkonov, ktorým sa ustanovuje rozsah regulácie cien v oblasti zdravotníctva, príloha č. 4: Zoznam výkonov a úhradou bodu za výkony na základe zmlúv poskytovateľov zdravotnej starostlivosti so zdravotnými poisťovňami zverejnenými na ich webových sídlach. Náklady na zdravotnú starostlivosť pri jednotlivých zdravotných stavoch boli kvantifikované tak, že k spotrebe zdrojov boli pridelené jednotkové náklady na základe výkonov podľa Opatrenia MZ SR č /2005-SL, Regulácia cien a podmienky regulácie cien zdravotných výkonov, ktorým sa ustanovuje rozsah regulácie cien v oblasti zdravotníctva, príloha č. 4: Zoznam výkonov a nákladov na výkony a hospitalizácie podľa zmlúv poskytovateľov zdravotnej starostlivosti so zdravotnými poisťovňami zverejnenými na ich webových sídlach. Náklady na liečbu Zytigou Zytiga sa podáva ako 2x500 mg tablety jedenkrát denne. Liečba sa podáva do progresie ochorenia, keď pacienti prechádzajú do kastračne rezistentného štádia ochorenia (mcrpc). Náklady na liečbu Zytigou v súčasnosti sú 3 213,65 (120 x 250 mg) na 30 dní v zmysle oficiálne zverejnenej úhrady podľa kategorizácie platnej od a 2 375,60 v zmysle maximálnej výšky úhrady poisťovne podľa dohody s výrobcom. V zmysle navrhovaných cien sú náklady na liečbu Zytigou (60x500 mg) na 30 dní. Znížená cena sa týka rovnako pacientov s mcrpc, ktorí sú v súčasnosti liečení, ako aj pacientov v štádiu mhspc, ktorých liečba je predmetom tohto rozboru. K liečbe liekom Zytiga v štádiu mhspc je pripočítaná liečba prednizónom 5 mg denne = 0,27 denne. Náklady na androgén deprivačnú terapiu Androgén deprivačná terapia zahŕňa viacero techník. Samotná liečba ADT pozostáva primárne z LHRH agonistov. Typicky sa podáva ako jednorazová podkožná injekcia najčastejšie podávaná každé tri alebo 6 mesiacov. Injektovaný roztok vytvára pevný liekový depot a zabezpečuje kontinuálne uvoľňovanie. V podmienkach SR sú najčastejšie používané ADT leuproleín a triptorelín. Namiesto liečby sa zriedkavo uplatňuje chirurgické riešenie pomocou bilaterálnej orchiektómie. V menšej miere sa využíva liečba LHRH antagonistom (degarelix) a kombinácie liekov. Pomerné zastúpenie pacientov na jednotlivých modalitách liečby ADT bolo získané z prieskumu v 4 centrách v SR (28). K pomernému zastúpeniu boli priradené náklady na lieky podľa Zoznamu kategorizovaných liekov platného Dávkovanie liekov je v súlade s SPC a/alebo so štandardnými postupmi pri liečbe karcinómu prostaty. Tabuľka 8: Náklady na liečbu ADT % Úhrada za balenie ŠDL v balení Náklady / rok Náklady / rok vážené Komentár LHRH agonisty spolu 69,1% 742,65 513,04 goserelín 1,1% 136, ,66 10,8 mg injekcia každé 3 4,65 mesiace leuprorelín 48,2% 335, ,36 45 mg injekcia každých 6 226,35 mesiacov triptorelín 50,7% 185, ,12 11,25 mg injekcia každé 3 282,03 mesiace LHRH antagonisty 12,3% degarelix 100,0% 419, ,702,07 1. mesiac 2x120mg potom 208,78 80 mg mesačne 20