Microsoft Word - A1N_ziadost DARZALEX400mg 31_01_2019.docx

Prepis

1 Žiadosť o zaradenie lieku do zoznamu kategorizovaných liekov a úradné určenie ceny lieku Liek, ktorý svojou charakteristikou nepatrí do žiadnej referenčnej skupiny zaradenej v zozname kategorizovaných liekov Typ žiadosti A1N Časť A Údaje o žiadateľovi 1. Držiteľ registrácie: Meno a priezvisko alebo obchodné meno: Janssen-Cilag International N.V. Adresa (ulica, číslo, PSČ, mesto, štát): Turnhoutseweg 30 Beerse B-2340 Belgicko 2. Splnomocnený zástupca držiteľa registrácie (ak je určený): Meno a priezvisko alebo obchodné meno: PharmDr. Anna Šuvadová Adresa (ulica, číslo, PSČ, mesto, štát): Žižkova 21 Bratislava Osoba oprávnená konať za držiteľa registrácie: Meno a priezvisko: ová adresa: Telefónne číslo (pevná linka, mobil): PharmDr. Anna Šuvadová asuvadov@its.jnj.com 02/ Časť B Údaje o lieku 1. Kód ŠÚKL-u, názov lieku, lieková forma, cesta podania, veľkosť balenia a sila: 9489B, DARZALEX 20 mg/ml, koncentrát na infúzny roztok, parenterálna cesta podania, con inf 1x20 ml/400 mg (liek.inj.skl.) 2. ATC kód liečiva: L01XC24 3. Identifikácia lieku uvedením položky alebo podpoložky colného sadzobníka: Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie lieku s uvedením všetkých v ňom obsiahnutých liečiv: Jedna 20 ml injekčná liekovka obsahuje 400 mg daratumumabu (20 mg daratumumabu na ml), Jedna 20 ml injekčná liekovka DARZALEXU obsahuje 1,6 mmol (37,3 mg) sodíka. Zoznam pomocných látok: Ľadová kyselina octová, Manitol (E421), Polysorbát 20, Trihydrát octanu sodného, Chlorid sodný, Voda na injekciu. 5. Typ lieku: ORIGINÁLNY LIEK 1. GENERICKÝ LIEK 2. GENERICKÝ LIEK 1

2 3. GENERICKÝ LIEK 1. BIOLOGICKY PODOBNÝ LIEK 2. BIOLOGICKY PODOBNÝ LIEK 3. BIOLOGICKY PODOBNÝ LIEK 6. Registračné číslo: EU/1/16/1101/002 Dátum ukončenia platnosti rozhodnutia o registrácii lieku: Návrh úradne určenej ceny lieku (cena od výrobcu alebo 1593,33 dovozcu): 8. Prepočet navrhovanej úradne určenej ceny na maximálnu cenu lieku vo verejnej lekárni: 1868,19 Časť C Štandardná dávka liečiva (ŠDL) 1. Veľkosť dennej definovanej dávky (DDD) určenej Svetovou Nie je stanovená zdravotníckou organizáciou: 2. Návrh veľkosti ŠDL: 16 mg /kg 3. Počet navrhovaných ŠDL v jednom balení lieku: Odôvodnenie návrhu štandardnej dávky liečiva, ak sa návrh odlišuje od dennej definovanej dávky liečiva určenej Svetovou zdravotníckou organizáciou: Použitá metodika je v súlade s vyhláškou 435/2011, 3 Vyhláška MZ SR o spôsobe určenia štandardnej dávky liečiva. Podľa SPC je odporúčaná dávka Darzalexu DARZALEXU 16 mg/kg telesnej hmotnosti podávaná ako intravenózna infúzia. Navrhnutá ŠDL je v súlade so schváleným dávkovaním lieku podľa SPC. Časť D Návrh zaradenia lieku v zozname kategorizovaných liekov 1. Návrh maximálnej výšky úhrady zdravotnej poisťovne za liek: 74,728 EUR za ŠDL; 1868,19 EUR za balenie 400 mg; ; 100% úhrada 2. Odôvodnenie návrhu maximálnej výšky úhrady zdravotnej poisťovne za liek: Návrh maximálnej výšky úhrady zdravotnej poisťovne bol stanovený v súlade so zákonom č. 363/2011 Z. z. o rozsahu a podmienkach úhrady liekov, zdravotníckych pomôcok a dietetických potravín na základe verejného zdravotného poistenia a o zmene a doplnení niektorých zákonov, v znení neskorších predpisov (ďalej len Zákon o rozsahu ), Vyhláškou MZ SR č. 435/2011 Z. z a Vyhláškou 93/2018. Pri navrhovanej úhrade je liek Darzalex nákladovo efektívna liečebná stratégia v porovnaní s relevantými komparátormi. Navrhujeme zaradenie lieku do zoznamu kategorizovaných liekov so spôsobom úhrady A 3. Návrh indikačného obmedzenia: a. Hradená liečba v kombinácii s bortezomibom a dexametazónom sa môže indikovať u dospelých pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí absolvovali aspoň 2 predchádzajúce líniu liečby. Liečba sa ukončí, ak po 4 týždňoch liečby ochorenie progreduje. Progresia sa hodnotí po 4 týždňoch od začatia liečby a je definovaná podľa kritérií IMWG (International Myeloma Working Group). b. Hradená liečba v monoterapii sa môže indikovať u dospelých pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí absolvovali aspoň 2 predchádzajúce línie liečby zahŕňajúce proteazómový inhibítor a imunomodulátor, pri poslednej liečbe preukázali progresiu ochorenia a nie sú vhodní na liečbu režimami obsahujúcimi bortezomib. Liečba sa ukončí, ak po štyroch týždňoch liečby ochorenie progreduje. Progresia sa hodnotí najneskôr do 4 týždňov od začatia liečby a je definovaná podľa kritérií IMWG (International Myeloma Working Group). Hradená liečba sa môže indikovať v Národnom onkologickom ústave, Bratislava, v Onkologickom ústave sv. Alžbety s. r. o., na Klinike hematológie a transfúziológie Univerzitnej nemocnice Bratislava - nemocnica sv. Cyrila a Metoda, na klinike hematológie a onkohematológie Univerzitnej nemocnice 2

3 L. Pasteura Košice, na hematologickom oddelení Fakultnej nemocnice s poliklinikou F. D. Roosevelta, Banská Bystrica, v Univerzitnej nemocnici, Martin, vo Fakultnej nemocnici s poliklinikou J. A. Reimana Prešov a v hematologickej ambulancii Fakultnej nemocnice Nitra (ďalej len Centrá resp. jednotlivo Centrum ). Hradená liečba podlieha predchádzajúcemu súhlasu zdravotnej poisťovne 4. Návrh preskripčného obmedzenia na špecializačný odbor lekára alebo zubného lekára: hematológ alebo klinický onkológ 5. Návrh obmedzenia úhrady zdravotnej poisťovne na jej predchádzajúci súhlas: ZP 3

4 Časť E Úradne určená cena lieku v iných členských štátoch EÚ Uvádza sa v príslušnej národnej mene. Prepočet cien na menu euro sa vykoná na základe kurzu vypočítaného ako aritmetický priemer denných referenčných výmenných kurzov vyhlásených Európskou centrálnou bankou za obdobie dvanástich mesiacov predchádzajúcich mesiacu, v ktorom sa žiadosť podáva. 1. Belgicko 1813,19 EUR 2. Bulharsko 3293,62 BGN 1684,03 EUR 3. Česká republika CZK EUR 4. Cyprus 1721,52 EUR 5. Dánsko 13990,32 DKK 1877,09 EUR 6. Estónsko EUR 7. Fínsko EUR 8. Francúzsko EUR 9. Grécko 1707,91 EUR 10. Holandsko 1627,76 EUR 11. Chorvátsko HRK EUR 12. Írsko EUR 13. Litva EUR 14. Lotyšsko EUR 15. Luxembursko 1813,19 EUR 16. Maďarsko HUF 1618,95 EUR 17. Malta EUR 18. Nemecko 1568,24 EUR 19. Poľsko PLN EUR 20. Portugalsko EUR 21. Rakúsko 2096,00 EUR 22. Rumunsko 8440,94 RON 1813,66 EUR 23. Slovinsko 1684,00 EUR 24. Španielsko 2380,73 EUR 25. Spojené kráľovstvo 1440,00 GBP 1627,67 EUR 26. Švédsko SEK EUR 27. Taliansko 1700,37 EUR Európska referenčná cena lieku 1604,95 EUR Časť F Zoznam členských štátov EÚ, v ktorých má liek úradne určenú cenu spolu s uvedením overiteľných zdrojov údajov o cene lieku podľa 94 ods. 8 zákona Vypĺňa sa, ak ide o liek podľa 16 ods. 7 zákona, t.j. ak predmetom žiadosti je originálny liek a v žiadnom členskom štáte EÚ nie sú registrované lieky iných držiteľov registrácie, ktoré by sa vyznačovali rovnakou kombináciou liečiva, liekovej formy a množstva liečiva v jednej dávke lieku. Na účely preukazovania úradne určenej ceny originálneho lieku podľa 16 ods. 7 zákona sa na počet kusov liekovej formy v balení lieku neprihliada. 1. členský štát: Overiteľný zdroj údajov: 2. členský štát: Overiteľný zdroj údajov: 3. členský štát: Overiteľný zdroj údajov: 4. členský štát: Overiteľný zdroj údajov: 5. členský štát: Overiteľný zdroj údajov: 4

5 Časť G Suma úhrad zdravotných poisťovní V zmysle 10 ods. 3 písm. i) zákona č. 363/2011 Z. z. o rozsahu a podmienkach úhrady liekov, zdravotníckych pomôcok a dietetických potravín na základe verejného zdravotného poistenia a o zmene a doplnení niektorých zákonov v znení neskorších predpisov návrh maximálnej sumy úhrad zdravotných poisťovní za liek na 24 po sebe nasledujúcich mesiacov od nadobudnutia vykonateľnosti rozhodnutia o zaradení lieku do zoznamu kategorizovaných liekov: Suma úhrad za liek Darzalex pre spoločne posudzované lieky : 9488B, DARZALEX 20 mg/ml koncentrát na infúzny roztok, con inf 1x5 ml/100 mg (liek.inj.skl.) a 9489B, DARZALEX 20 mg/ml, koncentrát na infúzny roztok, con inf 1x20 ml/400 mg (liek.inj.skl.) počas prvých 24 mesiacov od zaradenia lieku do zoznamu kategorizovaných liekov ( ) je , pričom počas prvých 12 mesiacov ( ) je suma úhrad Časť H Zmluva so zdravotnou poisťovňou ÁNO NIE Zmluvy budú doručené v zákonnej lehote prostredníctvom Iných podaní. Príloha č.1 Údaje o účinnosti lieku podložené výsledkami klinických skúšok Napriek nedávnym pokrokom v liečbe pacientov s mnohopočetným myelómom (MM), ktoré sa odzrkadlili v predĺžení prežívania, ochorenie ostáva nevyliečiteľné a u všetkých pacientov dochádza v jeho priebehu k relapsu a stanú sa refraktérnymi na liečbu (Obrázok 1). Hlavnými cieľmi liečby je preto už v úvode navodiť hlbokú a trvajúcu remisiu, oddialiť progresiu, predĺžiť prežívanie a zvýšiť kvalitu života pacientov. Obrázok 1: Priebeh ochorenia a liečby MM Prehľad zahraničných odporúčaných postupov pre liečbu pacientov s MM V súčasnosti sú k dispozícii štyri významné a široko používané odporúčania pre liečbu pacientov s MM: - US National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (verzia ) 1 - International Myeloma Working Group (IMWG) European Society of Medical Oncology (ESMO) 5 5

6 - British Committee for Standards in Haematology (BCSH) and UK Myeloma Forum 6,7 Tieto odporúčania predstavujú porovnateľné liečebné postupy a poskytujú konzistentné odporúčania čo sa týka výberu terapeutických prístupov a ich použitia v jednotlivých fázach ochorenia. Spoločne akceptovaný prístup k liečbe začína posúdením vhodnosti pacienta na autológnu transplantáciu kmeňových buniek (ASCT). Pacienti vhodní na ASCT sa môžu podrobiť tzv. indukčnej, vysokodávkovej liečbe, ktorej cieľom je potlačiť rast nádorovej masy a mobilizovať kmeňové bunky. Pacienti nevhodní na ASCT dostávajú primárnu liečbu, ktorá typicky pozostáva z kombinovaných režimov obsahujúcich proteazómový inhibítor (PI) alebo imunomodulačnú látku (IMiD). Po odpovedi na ASCT alebo primárnu liečbu u pacientov nevhodných na ASCT môže byť použitá udržiavacia liečba. Pacienti u ktorých dôjde k relapsu, alebo sú refraktérni na prvú líniu liečby sa podrobujú ďalšej liečbe liekmi zo skupiny PI (bortezomib, karfilzomib, ixazomib), IMiD-ov (lenalidomid, pomalidomid), prípadne látkami s iným mechanizmom účinku ako elotuzumab, daratumumab (monoklonálne protilátky) alebo panobinostat (HDAC inhibítor). U pacientov sa môže vyskytnúť niekoľko sérií následných relapsov a záchranných terapii. Zahraničné odporučené postupy pri liečbe RR MM Pre pacientov, ktorí absolvovali predchádzajúcu liečbu je k dispozícii niekoľko liečebných možností. V zahraničných postupoch je odporúčaná opakovaná liečba (retreatment) primárnou liečbou u pacientov s dobrou iniciálnou odpoveďou a dlhým obdobím iniciálnej remisie ( 6 mesiacov). 8,3,6 Opakovaná liečba je možná v prípade, ak bol v úvodnej terapii zvolený bortezomib; nie všetci pacienti, u ktorých došlo k progresii po bortezomibe sú však považovaní za refraktérnych, keďže je užívaný vo fixnom počte cyklov. Naproti tomu, pacienti, u ktorých dôjde k relapsu po liečbe lenalidomidom sú často refraktérni, pretože lenalidomid je typicky podávaný do progresie ochorenia. V prípade talidomidu (ktorý môže byť používaný vo fixnom počte cyklov alebo do progresie) može byť opakovaná liečba použitá v závislosti od zaužívanej liečebnej stratégie. Ak nie je možná opakovaná liečba rovnakým liekom zo skupiny PI alebo IMiD, odporúčaná je alternatívna liečebná možnosť. 6

7 Obrázok 2: Odporúčania pre výber liečebnej alternatívy u pacientov s RR MM (upravené podľa Sonneveld et al ) Podľa aktuálnych odporúčaní European Society for Medical Oncology (ESMO) je v druhej línii liečby RR MM odporučená kombinovaná liečba (Obrázok 3): dupletmi na báze karfilzomibu, bortezomibu (pri predošlej liečbe režimom obsahujúcim IMiD) alebo lenalidomidu (pri predošlej liečbe režimom obsahujúcim bortezomib). tripletmi na báze bortezomibu (pri predošlej liečbe režimom obsahujúcim IMiD) vrátane kombinácii s daratumumabom, panobinostatom, elotuzumabom a cyklofosfamidom; tripletmi na báze lenalidomidu (pri predošlej liečbe režimom obsahujúcim bortezomib) vrátane kombinácií s daratumumabom, karfilzomibom, ixazomibom a elotuzumabom. Pri druhom a následnom relapse MM sa odporúča (Obrázok 3): triplet na báze pomalidomidu (vrátane kombinácie s daratumumabom); daratumumab v monoterapii; zaradenie pacienta do klinickej štúdie. 7

8 Obrázok 3: Odporúčania pre liečbu RR MM (spracované podľa Moreau et al. 2017) 5 Od 3. línie liečby u väčšiny pacientov došlo k relapsu po liečbe režimami obsahujúcimi PI (bortezomib alebo karfilzomib) a IMiD (lenalidomid, thalidomid, pomalidomid) s výrazným podielom pacientov refraktérnych na jednu alebo viac týchto režimov. Liečebné možnosti pre pacientov, ktorí boli liečení 3 a viacerými líniami, alebo sú dvojito refraktérni na PI a IMiD sú v súčasnosti výrazne obmedzené, v odporúčaniach nie je pre túto populáciu definovaný štandard liečby. 4 Pre takto ťažko predliečených alebo dvojito refraktérnych pacientov nie sú aplikovateľné všetky nové alebo v rámci klinického výskumu dostupné možnosti liečby. Po zvážení schválených indikácií, inklúznych kritérií v klinických štúdiách a základných charakteristík tejto skupiny pacientov prichádza do úvahy jedine pomalidomid (v kombinácii s dexametazónom) a karfilzomib (oba lieky v rámci EÚ registrované, v SR však nie sú hradené z verejného zdravotného poistenia). Pomalidomid a karfilzomib majú pri použití v tejto populácii niekoľko obmedzení: 1. neponúkajú nový mechanizmus účinku, 2. sú spojené so závažnými a život ohrozujúcimi komplikáciami a 3. preukázali len mierne predĺženie mediánu celkového prežívania (OS). Kombinované režimy s karfilzomibom (CAR + dexametazón a CAR + lenalidomid + dexametazón), panobinostatom (PANO + bortezomib + dexametazón), ixazomibom (IXA + lenalidomid + dexametazón) a elotuzumabom (ELO+ lenalidomid + dexametazón) sú indikované a skúmané len v populácii s nižším počtom predchádzajúcich línií liečby a u pacientov výrazne menej refraktérnych. V krajinách, kde nie sú dostupné tieto nové možnosti liečby sa liečba tejto populácie pacientov obmedzuje na opakované použitie PI, IMiD-u a ich kombinovaných režimov, alebo liečbu inými látkami zo skupiny chemoterapeutík (ako bendamustín alebo cyklofosfamid). Klinické štúdie s týmito látkami u vysoko refraktérnej populácie však chýbajú. Potreba inovatívnych liekov s novým mechanizmom účinku, ktoré sú účinné pri liečbe pacientov s MM refraktérnych na PI a IMiD teda stále pretrváva. Lokálne odporučené postupy pri liečbe RR MM Lokálne používané liečebné postupy vychádzajú z odporučených postupov Českej myelómovej skupiny, Myelómovej sekcie ČHS a Slovenskej myelómovej spoločnosti. 9 Tieto odporúčania sú v súlade s vyššie citovanými zahraničnými odporúčaniami pre liečbu MM. 8,2,3,10,6,7 Prehľad lokálnych odporúčaní pre pacientov s relapsom MM je zobrazený nižšie pozri Obrázok 4. Pri liečbe relapsu sa uprednostňujú trojkombinácie s využitím cytostatika, glukokortikoidu a jedného z nových liekov zo skupiny PI alebo IMiD-ov (z ktorých sú v podmienkach SR štandardne dostupnými alternatívami bortezomib v monoterapii alebo lenalidomid v kombinácii s dexametazónom). U pacientov po 1. relapse, ktorí sú schopní absolvovať ASCT sa pristupuje k sekvencii tzv. indukcie s následnou myeloabláciou a konsolidáciou. Pri indukcii je odporúčané použitie nasledovných kombinovaných režimov pozostávajúcich z troj- ev. dvojkombinácie cytostatika (cyklofosfamid, melfalan, doxorubicín), glukokortikoidu (prednizón, dexametazón) a látky zo skupiny PI alebo IMiD, ktorá nebola použitá pri vstupnej liečbe (bortezomid, talidomid, lenalidomid) jedná sa o režimy CTD, CVD, BDD, MPT, CAD, VMP, RMP, RCD, VTD, RCP, RAD, RD, RP, BP. 8

9 U pacientov po 2. relapse, ktorí sú schopní absolvovať ASCT sa postupuje podobne ako pri 1. relapse s vynechaním konsolidačnej fázy liečby. U pacientov nevhodných na ASCT (jedná sa spravidla o pacientov nad 65 rokov a o pacientov po viacerých líniách liečby) sú podľa odporúčaní liekmi voľby kombinované režimy s lenalidomidom, bortezomibom a talidomidom. U pacientov od druhého a ďalších relapsov je kladený dôraz na flexibilitu liečebných schém s cieľom upokojiť ochorenie pri akceptovateľnej toxicite. Ak ochorenie neodpovedá na dostupnú liečbu (refrakterita), nie je určená štandarná alternatíva a podáva sa len paliatívna alebo symptomatická liečba. Obrázok 4: Liečebný algoritmus pre chorých s MM po prvom a následných relapsoch 9 Miesto daratumumabu v liečbe RR MM Najnovšie liečebné postupy zamerané na pacientov s RR MM sa spoliehajú na kombinácie viacerých účinných látok. S príchodom nových liekov, akými sú inhibítory proteazómu (PI) a imunomodulátory (IMiD) došlo v liečbe tejto skupiny pacientov k významnému pokroku. Posun mediánu prežívania je obzvlášť výrazný v skupine pacientov nad 65 rokov, kde v období rokov došlo oproti predchádzajúcim 5 rokom ( ) k signifikantnému zlepšeniu mediánu celkového prežívania: z 3,2 rokov na 5 rokov (pozri Obrázok 15). 11 Napriek tomu skoro u každého z pacientov s RR MM nastane nakoniec v priebehu ochorenia relaps alebo dôjde k rozvoju rezistencie na liečbu. 12 Obrázok 5: Porovnanie prežívania pacientov s MM nad 65 rokov medzi obdobiami vs V dôsledku toho ostávajú liečebné možnosti pre populáciu pacientov s RR MM významne limitované. Pacienti u ktorých sa rozvinie relaps po liečbe lenalidomidom (IMiD) alebo bortezomibom (PI) majú obzvlášť nepriaznivú prognózu, s mediánom celkového prežívania iba 7,9 až 9 mesiacov. 9

10 V populácii pacientov vo veku 65 rokov a starších, ktorí absolvovali aspoň 3 línie liečby vrátane PI a IMiD, alebo sú dvojito refraktérni na PI a IMiD je medián prežívania skrátený na 6,7 mesiaca. 13,14 U pacientov refraktérnych na 3 až 4 predchádzajúce línie liečby medián prežívania ďalej klesá na úroveň 5 mesiacov Daratumumab v monoterapii Na základe EBM v rámci klinických štúdií preukázal daratumumab v monoterapii pri dávkovaní 16 mg/kg prelomovú účinnosť u pacientov s významne nenaplnenou medicínskou potrebou - pacientov s ťažko predliečeným relabujúcim alebo dvojito- a viacnásobne refraktérnym mnohopočetným myelómom, pre ktorých v súčasnosti neexistuje účinná liečebná alternatíva. Pre ilustráciu nižšie uvádzame prehľad celkovej miery odpovede a parametrov prežívania z publikovaných výsledkov klinických štúdií. GEN501 (daratumumab 16 mg/kg) n=42 SIRIUS (MMY2002) (daratumumab 16 mg/kg) n=106 Predošlé línie liečby: med. (rozsah) 4 (2-12) 5 (2-14) 5 (2-14) Refrakterita na bortezomib (%) PFS (med.) 5,6 mes. 3,7 mes. 4,0 mes. OS (med.) NR 74 % (15,2 mes.) 17,5 mes. 64,8 % (12 mes.) GEN501 + SIRIUS - zlúčené údaje (daratumumab 16 mg/kg) n=148 20,1 mes. 56,5 % (18 mes.); 45,0 % (24 mes.) ORR (%) (PR + VGPR + CR + scr) 36 29,2 31 Klinický prínos (%) (ORR + MR) Tabuľka 1: Prehľad výsledkov klinických štúdií s daratumumabom u ťažko predliečených a dvojito- a viacnásobne refraktérnych pacientov s MM pri dávkovaní 16mg/kg v monoterapii Daratumumab má na základe svojej účinnosti a bezpečnostného profilu potenciál zaradiť sa v liečbe pacientov s RR MM v 3. a vyššej línii, ktorí nie sú vhodní na liečbu režimami obsahujúcimi bortezomib. Jedná sa o skupinu pacientov s vysoko nenaplnenou medicínskou potrebou bez dostupnej účinnej liečebnej alternatívy, ktorí sú odkázaní na symptomatickú a paliatívnu liečbu. 2. Daratumumab v kombinovanej liečbe Na základe klinických štúdií fázy III daratumumab preukázal vysokú účinnosť v režime DVd (kombinácia s bortezomibom a dexametazónom; klinická štúdia CASTOR) 16,17 a v režime DRd (kombinácia s lenalidomidom a dexametazónom; klinická štúdia POLLUX) 18,19 pri liečbe pacientov s RR MM. Súhrn účinnosti a bezpečnosti Klinická účinnosť a bezpečnosť daratumumabu pri liečbe pacientov s relabujúcim a refraktérnym mnohopočeným myelómom (RR MM) bola preukázaná: v dvoch otvorených klinických štúdiách fázy II SIRIUS a GEN501 (daratumumab v monoterapii); dvoch otvorených klinických štúdiách fázy III CASTOR a POLLUX (daratumumab v režimoch DVd a DRd). Štúdia SIRIUS (MMY2002) 20 : Otvorená štúdia fázy II (SIRIUS, MMY2002) zahŕňala 106 pacientov s RR MM, ktorým bol daratumumab podávaný v dávke 16 mg/kg až do progresie ochorenia. Medián veku pacientov bol 63,5 roka (rozpätie rokov). Medián predchádzajúcich línií liečby bol 5 (rozpätie 2 14 línií). Predchádzajúce liečby zahŕňali proteazómové inhibítory (PI) bortezomib (99 %), karfilzomib (50 %), ako aj imunomodulačné látky (IMiD) lenalidomid (99 %) a pomalidomid (63 %). 80 % pacientov absolvovalo predtým autológnu transplantáciu kmeňových buniek (ASCT). Pri vstupe do štúdie bolo 10

11 97 % pacientov refraktérnych na poslednú líniu liečby, 95 % refraktérnych na PI a súčasne IMiD, 77 % refraktérnych na alkylačné látky, 63 % rekraktérnych na pomalidomid a 48 % refraktérnych na karfilzomib. Na začiatku liečby malo 25 % pacientov klinické štádium I, 38 % štádium II a 38 % štádium III podľa ISS (International Staging System) 21. Celková miera odpovede (ORR) bola hodnotená nezávislou hodnotiacou komisiou podľa kritérií medzinárodných kritérií (International Myeloma Working Group response criteria) a bola definovaná ako súčet čiastočnej odpovede (partial response; PR), veľmi dobrej čiastočnej odpovede (very good PR; VGPR), kompletnej odpovede (complete response; CR) a striktnej kompletnej odpovede (stringent CR; scr) 22,23. Pri sledovaní s mediánom 9,3 mesiaca bola celková miera odpovede (ORR) 29,2 % (95 % CI: 20,8; 38,9). Čiastočnú odpoveď (PR) dosiahlo 17,0 %, veľmi dobrú čiastočnú odpoved (VGPR) 9,4 %, kompletnú odpoveď 0 % a striktnú ( stringent ) kompletnú odpoveď (scr) 2,8 % pacientov. Klinický prínos (ORR + minimálna odpoveď [MR]) bol dosiahnutý u 34 % pacientov. Medián času do prvej odpovede bol 1,0 mesiaca (rozsah 0,9 5,6 mes.) a medián trvania odpovede 7,4 mesiaca (95 % CI: 5,5; nedá sa odhadnúť). Pri prvej analýze prežívania s mediánom sledovania 9,3 mesiaca bol medián PFS 3,7 mesiaca (95% CI 2,8 4,6) a medián OS nebol dosiahnutý. Pri aktualizácii údajov s mediánom sledovania 14,7 mesiaca bol medián OS 17,5 mesiaca (95 % CI: 13,7; nedá sa odhadnúť). Obrázok 6: Štúdia SIRIUS: Celkové prežívanie u pacientov s dávkovaním daratumumabu 16 mg/kg Daratumumab bol v klinickej štúdii SIRIUS dobre tolerovaný a žiadny pacient neprerušil liečbu z dôvodu nežiaducej udalosti súvisiacej s liekom, reakcie spojenej s infúziou alebo úmrtia. Načastejšie hlásenou nežiaducou udalosťou (bez ohľadu na stupeň) bola únava (40 %), anémia (33 %) a nauzea (29 % pacientov). Najčastejšie hlásenými nežiaducimi udalosťami stupňa 3 až 4 boli anémia (24 %), trombocytopénia (19 %) a neutropénia (12 % pacientov), z nehematologických únava (3 %) a bolesť chrbta (3 %). Reakcie spojené s infúziou (infusion-related reaction; IRR) sa vyskytli u 42 % pacientov a bola predominentne stupňa 1 alebo 2. IRR stupňa 3 sa vyskytla len u 5 % pacientov, IRR stupňa 4 a vyššieho sa nevyskytla u žiadneho pacienta. U 37 % pacientov sa IRR vyskytla len počas 1. infúzie a iba 6 pacientov (6 %) malo viac ako jednu IRR. Najčastejšími ( 5 %) prejavmi IRR boli: upchatý nos (12 %), podráždenie hrdla (7 %) a kašeľ, dyspnoe, triaška a zvracanie (6 % každý z nich). Žiaden pacient neprerušil liečbu kvôli IRR. Štúdia GEN V tejto otvorenej štúdii fázy I/II bola sledovaná účinnosť daratumumabu u pacientov s MM, u ktorých sa vyskytla refrakterita alebo relaps ochorenia po 2 alebo viacerých predchádzajúcich líniách liečby. Daratumumab v dávkovaní 16 mg/kg bol podávaný 42 pacientom. Medián veku tejto skupiny 11

12 pacientov bol 64 rokov (rozpätie 44 76), 64 % bolo mužov. Medián počtu predchádzajúcich línií liečby bol 4 (rozpätie 2 12). Predchádzajúce liečby zahŕňali proteazómové inhibítory (PI) bortezomib (100 %), karfilzomib (19 %), ako aj imunomodulačné látky (IMiD) lenalidomid (95 %) a pomalidomid (36 %). 74 % pacientov absolvovalo predtým ASCT. Pri vstupe do štúdie bolo 76 % pacientov refraktérnych na poslednú líniu liečby, 64 % refraktérnych na PI a súčasne IMiD, 60 % refraktérnych na alkylačné látky, 36 % rekraktérnych na pomalidomid a 17 % refraktérnych na karfilzomib. Pri sledovaní s mediánom 10,2 mesiaca bola pri vopred plánovanej analýze zistená celková miera odpovede (ORR [PR+VGPR+CR]) 36 % (95 % CI: 20,8; 38,9). Čiastočnú odpoveď (PR) dosiahlo 11 pacientov (26 %), veľmi dobrú čiastočnú odpoved (VGPR) 2 pacienti (5 %) a kompletnú odpoveď (CR) 2 pacienti (5 %). Medián času do prvej odpovede bol 0,9 mesiaca (rozsah 0,5 3,2 mes.) a medián trvania odpovede v čase analýzy nebol dosiahnutý (95 % CI: 5,6 mes.; nedá sa odhadnúť). Pri aktualizácii údajov s mediánom sledovania 15,2 mesiaca medián celkového prežívania (OS) ešte nebol dosiahnutý (95 % CI: 19,9; nedá sa odhadnúť), pričom 74 % pacientov bolo stále nažive. Daratumumab bol v klinickej štúdii GEN501 dobre tolerovaný a žiaden pacient neprerušil liečbu z dôvodu nežiaducej udalosti súvisiacej s liekom, reakcie spojenej s infúziou alebo úmrtia. Najčastejšie hlásenou nežiaducou udalosťou (bez ohľadu na stupeň) bola únava (40 %), alergická rinitída (24 %), infekcia horných dýchacích ciest (17 %) a pyrexia (17 % pacientov). V skupine 42 pacientov užívajúcich daratumumab v dávke 16 mg/kg sa z najčastejšie hlásených nežiaducich udalostí stupňa 3 až 4 vyskytol len 1 prípad pyrexie (2 %). Reakcie spojené s infúziou (infusion-related reaction; IRR) sa vyskytli celkovo u 71 % pacientov počas druhej časti štúdie (v ktorej bol daratumumab podávaný v monoterapii v dávkovaní 8 mg/kg a 16 mg/kg) a boli predominantne stupňa 1 alebo 2; prejavmi boli: prechodný brochospazmus, bolesť hlavy, dyspnoe, horúčka. IRR stupňa 3 sa vyskytla len u 1 pacienta, IRR stupňa 4 a vyššieho sa nevyskytla u žiadneho pacienta. U väčšiny pacientov sa IRR vyskytla len počas 1. infúzie. Žiaden pacient neprerušil liečbu kvôli IRR. Zlúčená analýza štúdií SIRIUS a GEN Do tejto zlúčenej analýzy bolo zaradených celkovo 148 pacientov z vyššie uvedených klinických štúdií SIRIUS a GEN501, ktorým bol podávaný daratumumab v dávke 16 mg/kg. V zlúčenej populácii bol medián predchádzajúcich línií liečby 5 (rozsah 2 14), 86,5 % bolo refraktérnych na PI a IMiD. Celková miera odpovede (ORR) bola 31,1 %, čo zahŕňalo 13 pacientov s VGPR, 4 pacientov s CR a 3 pacientov s scr. Medián trvania odpovede bol 7,6 mesiaca (95 %CI: 5,6 NE). Medián PFS dosiahol 4,0 mes. (95 %CI: 2,8 5,6) a medián OS 20,1 mes. (95 %CI: 16,6 NE). Pri stratifikácii populácie podľa odpovede (respondéri vs. stabilné ochorenie/minimálna odpoveď vs. progresia) bol v parametroch prežívania sledovaný signifikantný rozdiel: pri PFS medián 15,0 mes. (95% CI: 7,4 mes. - NE) vs. 3,0 mes. (95% CI: 2,8-3,7 mes.) vs. 0,9 mes. (95% CI: 0,9 1,0 mes.); pri OS NE (95% CI: NE - NE) vs. 18,5 mes. (95% CI: 15,1-22,4 mes.) vs. 3,7 mes. (95% CI: 1,7-7,6 mes.) viď. Tabuľka 2 a Obrázok 7. Tabuľka 2: Prežívanie pacientov liečených daratumumabom v zlúčenej analýze podľa odpovede na liečbu. 25 PFS (med.) OS (med.) Respondéri 15,0 mes. (95% CI: 7,4 mes. - NE) nedosiahnutý (95% CI: NE - NE) Stabilné ochorenie/ minimálna odpoveď 3,0 mes. (95% CI: 2,8-3,7 mes.) 18,5 mes. (95% CI: 15,1-22,4 mes.) Progresia ochorenia 0,9 mes. (95% CI: 0,9 1,0 mes.) 3,7 mes. (95% CI: 1,7-7,6 mes.) 12

13 Obrázok 7: Prežívanie pacientov liečených daratumumabom v zlúčenej analýze podľa odpovede na liečbu. 25 V tomto zlúčenom súbore dosiahli pacienti liečení daratumumabom 16 mg/kg v monoterapii rýchle, hlboké a trvajúce odpovede na liečbu; zároveň neboli identifikované nové bezpečnostné riziká. Najčastejšie hlásenou nežiaducou udalosťou (bez ohľadu na stupeň) bola únava (41,9 %), nauzea (29,7 %) a anémia (28,4 % pacientov). Najčastejšie hlásenými nežiaducimi udalosťami stupňa 3 až 4 boli anémia (17,6 %), trombocytopénia (14,2 %) a neutropénia (10,1 % pacientov), z nehematologických únava (2 %) a bolesť chrbta (2,7 %). Konzistentne so zisteniami z individuálnych štúdií 20,24, v zlúčenej analýze bola väčšina reakcií spojených s infúziou (IRR) nízkeho stupňa (stupeň 2), objavila sa počas prvej infúzie a boli zvládnuteľné symptomatickou liečbou; žiadna IRR neviedla k prerušeniu liečby. Štúdia CASTOR (MMY3004) kombinovaná liečba s bortezomibom 16,17 Štúdia MMY3004, otvorená, randomizovaná, aktívne kontrolovaná štúdia fázy III, porovnávala liečbu daratumumabom 16 mg/kg v kombinácii s bortezomibom a dexametazónom (DVd) s liečbou bortezomibom a dexametazónom (Vd) u pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorí dostali aspoň jednu predchádzajúcu liečbu. Bortezomib bol podávaný s.c. injekciou alebo i.v. infúziou v dávke 1,3 mg/m2 povrchu tela dvakrát týždenne počas dvoch týždňov (1., 4., 8. a 11. deň) opakovaných 21-dňových (3-týždňových) liečebných cyklov, celkovo počas 8 cyklov. Dexametazón bol podávaný perorálne v dávke 20 mg v 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. deň každého z 8 cyklov bortezomibu (80 mg/týždeň počas dvoch z troch týždňov cyklu bortezomibu) alebo v zníženej dávke 20 mg/týždeň u pacientov vo veku > 75 rokov, s BMI < 18,5, s nedostatočne kontrolovaným diabetom mellitus alebo s predchádzajúcou intoleranciou steroidnej liečby. V dňoch podania infúzie daratumumabu sa podal dexametazón v dávke 20 mg ako liek pred infúziou. Liečba daratumumabom pokračovala do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity. Celkovo bolo randomizovaných 498 pacientov; 251 na skupinu DVd a 247 na skupinu Vd. Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli v skupine s daratumumabom a v kontrolnej skupine podobné. Medián veku pacientov bol 64 rokov (rozpätie 30 až 88 rokov) a 12 % bolo vo veku 75 rokov. 69 % pacientov dostalo predtým PI (66 % dostalo bortezomib) a 76 % pacientov dostalo IMiD (42 % dostalo lenalidomid). Na začiatku liečby bolo 32 % pacientov refraktérnych na poslednú líniu liečby. Tridsaťtri percent (33 %) pacientov bolo refraktérnych len na IMiD a 28 % bolo refraktérnych na lenalidomid. Pacienti refraktérni na bortezomib boli vyradení zo štúdie. Štúdia MMY3004 preukázala zlepšenie PFS v skupine DVd v porovnaní so skupinou Vd: po sledovaní s mediánom 19,4 mesiaca bol pre ITT populáciu medián PFS 16,4 mesiaca pre DVd a 7,2 mesiaca pre Vd (HR [95 % CI]: 0,31 [0,24, 0,39]; p-hodnota < 0,0001), čo predstavuje 69 % zníženie rizika progresie ochorenia alebo smrti pre pacientov liečených DVd verzus Vd. V zmysle tohto farmako-ekonomického rozboru a navrhovaných indikačných obmedzení preto uvažujeme so scenárom liečby po aspoň dvoch predchádzajúcich líniách liečby, kde je čas na terapii a nákladovosť nižšia a súčasne sa zachováva klinicky značný prínos liečby s HR=0,51 (Obrázok 8). 13

14 Obrázok 8: Čas do progresie u pacientov liečených kombináciou DVd v porovnaní s liečbou Vd s 2-3 predchádzajúcimi líniami liečby. Medián OS nebol dosiahnutý ani v jednej liečebnej skupine. S celkovým mediánom sledovania 7,4 mesiacov (95 % CI: 0,0; 14,9) bol pomer rizík (HR) pre OS 0,77 (95 % CI: 0,47; 1,26; p = 0,2975). 17 Vyššia celková miera odpovede (ORR) bola pozorovaná u pacientov liečených DVd oproti Vd (84% vs. 63%; p <0,0001), so signifikantne vyššou mierou VGPR alebo lepšej odpovede (62% vs. 29%; p <0,0001) a CR alebo lepšej odpovede (29% vs. 10%; p <0,0001), v uvedenom poradí u populácie s hodnotiteľnou odpoveďou. Medián trvania odpovede bol 18,9 mes. pre DVd oproti 7,6 mes. pre Vd. 16 Obrázok 8. U pacientov s 1 predchádzajúcou líniou bola pozorovaná vyššia celková miera odpovede (ORR) u pacientov liečených DVd oproti Vd (91% vs. 74%; p = 0,0014), so signifikantne vyššou mierou VGPR alebo lepšej odpovede (76% vs. 42%; p <0,0001) a CR alebo lepšej odpovede (40% vs. 15%; p <0,0001), v uvedenom poradí u pacientov s 1 predchádzajúcou líniou liečby. U pacientov s 2 a 3 predchádzajúcimi líniami bola pozorovaná vyššia celková miera odpovede (ORR) u pacientov liečených DVd oproti Vd (79% vs. 58%; p = 0,0022), so signifikantne vyššou mierou VGPR alebo lepšej odpovede (52% vs. 21%; p <0,0001) a CR alebo lepšej odpovede (21% vs. 7%; p <0,0049), v uvedenom poradí u pacientov s 2 a 3 predchádzajúcimi líniami liečby. Najčastejšími hematologickými nežiaducimi udalosťami (NU) v súvislosti s liečbou (s výskytom 25% pacientov) u pacientov užívajúcich DVd vs. Vd boli: trombocytopénia (59,7% vs. 44,3%), anémia (28,4% vs. 31,6%), neutropénia (18,9% vs. 9,7%), lymfocytopénia (13,2% vs. 3,8%). Z nehematologických NU to boli: periférna senzorická neuropatia (49,8% vs. 38,0%), diarrhoe (35,0% vs. 22,4%), infekcia horných dýchacích ciest (31,3% vs. 18,1%), kašeľ (28,0% vs. 12,7%), pneumónia (14,8% vs. 13,1%), hypertenzia (9,5% vs. 3,4%). Najčastejšími nežiaducimi udalosťami stupňa 3 a stupňa 4 boli trombocytopénia, anémia a neutropénia. 9,5% pacientov užívajúcich DVd a 9,3% pacientov užívajúcich Vd prerušilo liečbu kvôli nežiaducim udalostiam. 16 Štúdia POLLUX (MMY3003) kombinovaná liečba s lenalidomidom 18,19 Štúdia MMY3003, otvorená, randomizovaná, aktívne kontrolovaná štúdia fázy III, porovnávala liečbu daratumumabom 16 mg/kg v kombinácii s lenalidomidom a nízkou dávkou dexametazónu (DRd) s liečbou lenalidomidom a nízkou dávkou dexametazónu (Rd) u pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorí dostali aspoň jednu predchádzajúcu liečbu. Lenalidomid (25 mg jedenkrát denne perorálne v deň opakovaných 28-dňových [4- týždňových] cyklov) bol podávaný s nízkou dávkou dexametazónu 40 mg/týždeň (alebo zníženou dávkou 20 mg/týždeň pacientom vo veku > 75 rokov alebo s indexom telesnej hmotnosti [BMI] < 18,5). V dni podania infúzie daratumumabu sa podal dexametazón v dávke 20 mg ako liek pred infúziou a zostávajúca časť bola podaná deň po infúzii. Liečba pokračovala v oboch skupinách do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity. 14

15 Celkovo bolo randomizovaných 569 pacientov; 286 do ramena s kombináciou DRd a 283 do ramena s kombináciou Rd. Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli v skupine s daratumumabom a v kontrolnej skupine podobné. Medián veku pacientov bol 65 rokov (rozpätie 34 až 89 rokov) a 11 % bolo vo veku 75 rokov. Väčšina pacientov (86 %) dostala predtým PI, 55 % pacientov dostalo predtým IMiD, vrátane 18 % pacientov, ktorí dostali predtým lenalidomid a 44 % pacientov dostalo predtým PI aj IMiD. Na začiatku liečby bolo 27 % pacientov refraktérnych na poslednú líniu liečby. Osemnásť percent (18 %) pacientov bolo refraktérnych len na PI a 21 % bolo refraktérnych na bortezomib. Pacienti refraktérni na lenalidomid boli vyradení zo štúdie. Po mediáne sledovania 25,4 mes., u pacientov užívajúcich DRd došlo k signifikantnému predĺženiu PFS v porovnaní s Rd - medián nedosiahnutý vs. 17,5 mes; HR = 0,41; 95% CI 0,31-0,53; p <0,0001, čo predstavuje 59% zníženie rizika progresie alebo smrti u pacientov liečených DRd oproti Rd. 18 Medián OS nebol dosiahnutý ani v jednej liečebnej skupine. Pri mediáne sledovania 13,5 mesiaca bol pomer rizík (HR) pre OS 0,64 (95 % CI: 0,40; 1,01; p = 0,0534). 19 Vyššia celková miera odpovede (ORR) bola pozorovaná u pacientov užívajúcich DRd oproti Rd (93% vs. 76%; p <0,0001) so signifikantne vyššou mierou VGPR alebo lepšej odpovede (79% vs. 48%; p <0,0001) a CR alebo lepšej odpovede (51% vs. 21%; p <0,0001) v uvedenom poradí. Medián trvania odpovede nebol dosiahnutý pre DRd vs. 26,0 mes. pre Rd. Obrázok Obrázok 9: PFS (A) u ITT populácia a ORR (B) u pacientov s hodnotiteľnou odpoveďou. 18 Najčastejšími hematologickými nežiaducimi udalosťami (NU) v súvislosti s liečbou (s výskytom 25% pacientov) u pacientov užívajúcich DRd vs. Rd boli: trombocytopénia (29% vs. 31%), anémia (37% vs. 39%), neutropénia (61% vs. 45%). Z nehematologických NU to boli: diarrhoe (51% vs. 32%), infekcia horných dýchacích ciest (37% vs. 26%), únava (36% vs. 30%), kašeľ (32% vs. 14%). Vyššia meria výskytu diarrhoe a neutropénie u pacientov užívajúcich DRd je pravdepodobne výsledkom dlhšej expozície štúdiovej liečbe. 12% pacientov v ramene DRd a 13% pacientov v ramene Rd prerušilo liečbu kvôli nežiaducim udalostiam v súvislosti s liečbou. Literatúra: 1. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Multiple Myeloma.; doi: /480s33a. 2. Laubach J, Garderet L, Mahindra A, et al. Management of relapsed multiple myeloma: recommendations of the International Myeloma Working Group. Leukemia. 2016;30(5): doi: /leu Palumbo A, Rajkumar SV, San Miguel JF, et al. International Myeloma Working Group consensus statement for the management, treatment, and supportive care of patients with myeloma not eligible for standard autologous stem-cell transplantation. J Clin Oncol. 2014;32(6): doi: /jco

16 4. Sonneveld P, Broijl A. Treatment of relapsed and refractory multiple myeloma. Haematologica. 2016;101(4): doi: /haematol Moreau P, San Miguel J, Sonneveld P, et al. Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017;28:iv52-iv61. doi: /annonc/mdx Bird JM, Owen RG, D Sa S, et al. Guidelines for the diagnosis and management of multiple myeloma Br J Haematol. 2011;154(1): doi: /j x. 7. Pratt G, Jenner M, Owen R, et al. Updates to the guidelines for the diagnosis and management of multiple myeloma. Br J Haematol. 2014;167(1): doi: /bjh National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Multiple Myeloma.; Version Diagnostika a léčba mnohočetného myelomu 2018, Doporučení vypracované Českou myelomovou skupinou, Myelomovou sekcí České hematologické společnosti a Slovenskou Myelómovou Spoločností pro diagnostiku a léčbu mnohočetného myelomu. 10. Moreau P, San Miguel J, Ludwig H, et al. Multiple myeloma: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2013;24(SUPPL.6). doi: /annonc/mdt Kumar SK, Dispenzieri A, Lacy MQ, et al. Continued improvement in survival in multiple myeloma: changes in early mortality and outcomes in older patients. Leukemia. 2013;28(5): doi: /leu Abdi J, Chen G, Chang H. Drug resistance in multiple myeloma: latest findings and new concepts on molecular mechanisms. Oncotarget. 2013;4(12): doi: /oncotarget Kumar SK, Lee JH, Lahuerta JJ, et al. Risk of progression and survival in multiple myeloma relapsing after therapy with IMiDs and bortezomib: A multicenter international myeloma working group study. Leukemia. 2012;26(1): doi: /leu Usmani S, Ahmadi T, Ng Y, et al. Analysis of Real-World Data on Overall Survival in Multiple Myeloma Patients With 3 Prior Lines of Therapy Including a Proteasome Inhibitor (PI) and an Immunomodulatory Drug (IMiD), or Double Refractory to a PI and an IMiD. Oncologist. 2016;(21):1-7. doi: /theoncologist Usmani SZ, Desai A, Ahmadi T. Analysis of Overall Survival in Multiple Myeloma Patients With 3 Lines of Therapy Including a PI and an IMiD, or Double Refractory to a PI and an IMiD Using Real-world Data. 2015;Poster pre. doi: /edbook. 16. Lentzsch S, Weisel K, Mateos M, et al. Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone (DVd) Versus Bortezomib and Dexamethasone (Vd) in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (RRMM): Efficacy and Safety Update (CASTOR). ASCO Palumbo A, Chanan-Khan A, Weisel K, et al. Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2016;375(8): doi: /nejmoa Bahlis NJ. Daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone (DRd) vs lenalidomide and dexamethasone (Rd) in relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM): Efficacy and safety update (POLLUX). ASCO Dimopoulos MA, Oriol A, Nahi H, et al. Daratumumab, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2016;375(14): doi: /nejmoa Lonial S, Weiss BM, Usmani SZ, et al. Daratumumab monotherapy in patients with treatment-refractory multiple myeloma (SIRIUS): an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet. 2016;6736(15):2-11. doi: /s (15) Greipp PR, Miguel JS, Dune BGM, et al. International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol. 2005;23(15): doi: /jco Durie BGM, Harousseau J-L, Miguel JS, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 2006;20(9): doi: /sj.leu Rajkumar SV, Harousseau J, Durie B, et al. Consensus recommendations for the uniform reporting of clinical trials : report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 1 Consensus recommendations for the uniform reporting of clinical trials : report of the International Myeloma Workshop C. 2011;117(18): doi: /blood Lokhorst HM, Plesner T, Laubach JP, et al. Targeting CD38 with Daratumumab Monotherapy in Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2015:

17 doi: /nejmoa Usmani SZ, Weiss BM, Plesner T, et al. Clinical efficacy of daratumumab monotherapy in patients with heavily pretreated relapsed or refractory multiple myeloma. Blood. 2016;128(1): doi: /blood Príloha č.2 Prehľad významných porovnávacích klinických skúšok Účinnosť a bezpečnosť daratumumabu pri liečbe pacientov s MM je v súčasnosti stanovovaná v rámci rozsiahleho klinického programu, ktorý zahŕňa pacientov s relabujúcim a refraktérnym ochorením, ako aj pacientov s novodiagnostikovaným ochorením, premalígnym štádiom ochorenia (tzv. tlejúca forma MM; angl. smoldering MM) a v udržiavacej liečbe. Najvýznamnejšie sú nasledovné klinické štúdie: 1. GEN501 (fáza I/II; daraumumab v monoterapii; stanovenie bezpečnostného profilu a dávkovacej schémy u pacientov s 3 a viacerými predcházajúcimi líniami liečby); 2. GEN503 (fáza I/II; daratumumab v kombinácii s Rd; stanovenie bezpečnostného profilu a dávkovacej schémy u pacientov po 1 a viacerých predcházajúcich líniách liečby); 3. MMY2002 SIRIUS (fáza II; 106 pacientov s dávkou 16 mg/kg daratumumabu v monoterapii; účinnosť a bezpečnosť u pacientov s 3 a viacerými predchádzajúcimi líniami liečby alebo pacietnov dvojito refraktérnych); 4. MMY3003 POLLUX (fáza III; 569 pacientov; priame porovnanie kombinácií D+Rd vs. Rd; pacienti po 1 a viacerých predcházajúcich líniách liečby); 5. MMY3004 CASTOR (fáza III; 498 pacientov; priame porovnanie kombinácií D+Vd vs. Vd; pacienti po 1 a viacerých predcházajúcich líniách liečby). Skratky: D daratumumab; Rd lenalidomid (Revlimid) + dexametazón; Vd bortezomib (Velcade) + dexametazón. V ďalšom texte uvádzame popis a výsledky klinických štúdií relevantných pre toto podanie, teda štúdií, v ktorých boli parametre účinnosti a bezpečnosti stanovené pre liečbu: daratumumabom 16 mg/kg v monoterapii u pacientov s aspoň 2 predchádzajúcimi líniami liečby alebo pacientov dvojito refraktérnych na PI a IMiD; daratumumabom 16mg/kg v kombinovaných režimoch (DVd a DRd) u pacientov s aspoň 1 predchádzajúcou líniou liečby. Štúdia SIRIUS (MMY2002) 1 : Otvorená štúdia fázy II (SIRIUS, MMY2002) zahŕňala 106 pacientov s RR MM, ktorým bol daratumumab podávaný v dávke 16 mg/kg až do progresie ochorenia. Medián veku pacientov bol 63,5 roka (rozpätie rokov). Medián predchádzajúcich línií liečby bol 5 (rozpätie 2 14 línií). Predchádzajúce liečby zahŕňali proteazómové inhibítory (PI) bortezomib (99 %), karfilzomib (50 %), ako aj imunomodulačné látky (IMiD) lenalidomid (99 %) a pomalidomid (63 %). 80 % pacientov absolvovalo predtým autológnu transplantáciu kmeňových buniek (ASCT). Pri vstupe do štúdie bolo 97 % pacientov refraktérnych na poslednú líniu liečby, 95 % refraktérnych na PI a súčasne IMiD, 77 % refraktérnych na alkylačné látky, 63 % rekraktérnych na pomalidomid a 48 % refraktérnych na karfilzomib. Na začiatku liečby malo 25 % pacientov klinické štádium I, 38 % štádium II a 38 % štádium III podľa ISS (International Staging System) 2. Celková miera odpovede (ORR) bola hodnotená nezávislou hodnotiacou komisiou podľa kritérií medzinárodných kritérií (International Myeloma Working Group response criteria) 3,4. Pri sledovaní s mediánom 9,3 mesiaca bola celková miera odpovede (ORR) 29,2 % (95 % CI: 20,8; 38,9). Čiastočnú odpoveď (PR) dosiahlo 17,0 %, veľmi dobrú čiastočnú odpoved (VGPR) 9,4 %, kompletnú odpoveď 0 % a striktnú ( stringent ) kompletnú odpoveď (scr) 2,8 % pacientov. Klinický prínos (ORR + minimálna odpoveď) bol dosiahnutý u 34 % pacientov. Medián času do prvej odpovede bol 1,0 mesiaca (rozsah 0,9 5,6 mes.) a medián trvania odpovede 7,4 mesiaca (95 % CI: 5,5; nedá sa odhadnúť). Pri aktualizácii údajov s mediánom sledovania 14,7 mesiaca bol medián OS 17,5 mesiaca (95 % CI: 13,7; nedá sa odhadnúť). Daratumumab bol v klinickej štúdii SIRIUS dobre tolerovaný a žiaden pacient neprerušil liečbu z dôvodu nežiaducej udalosti súvisiacej s liekom, reakcie spojenej s infúziou alebo úmrtia. Najčastejšie hlásenou nežiaducou udalosťou (bez ohľadu na stupeň) bola únava (40 %), anémia 17

18 (33 %) a nauzea (29 % pacientov). Najčastejšie hlásenými nežiaducimi udalosťami stupňa 3 až 4 boli anémia (24 %), trombocytopénia (19 %) a neutropénia (12 % pacientov). Štúdia GEN501 5 V tejto otvorenej štúdii fázy I/II bola sledovaná účinnosť daratumumabu u pacientov s MM u ktorých sa vyskytla refrakterita alebo relaps ochorenia po 2 alebo viacerých predchádzajúcich líniách liečby. Daratumumab v dávkovaní 16 mg/kg bol podávaný 42 pacientom. Medián veku tejto skupiny pacientov bol 64 rokov (rozpätie 44 76), 64 % bolo mužov. Medián počtu predchádzajúcich línií liečby bol 4 (rozpätie 2 12). Predchádzajúce liečby zahŕňali proteazómové inhibítory (PI) bortezomib (100 %), karfilzomib (19 %), ako aj imunomodulačné látky (IMiD) lenalidomid (95 %) a pomalidomid (36 %). 74 % pacientov absolvovalo predtým ASCT. Pri vstupe do štúdie bolo 76 % pacientov refraktérnych na poslednú líniu liečby, 64 % refraktérnych na PI a súčasne IMiD, 60 % refraktérnych na alkylačné látky, 36 % rekraktérnych na pomalidomid a 17 % refraktérnych na karfilzomib. Pri sledovaní s mediánom 10,2 mesiaca bola pri vopred plánovanej analýze zistená celková miera odpovede (ORR) 36 % (95 % CI: 20,8; 38,9). Čiastočnú odpoveď (PR) dosiahlo 11 pacientov (26 %), veľmi dobrú čiastočnú odpoved (VGPR) 2 pacienti (5 %) a kompletnú odpoveď (CR) 2 pacienti (5 %). Medián času do prvej odpovede bol 0,9 mesiaca (rozsah 0,5 3,2 mes.) a medián trvania odpovede v čase analýzy nebol dosiahnutý (95 % CI: 5,6 mes.; nedá sa odhadnúť). Pri aktualizácii údajov s mediánom sledovania 15,2 mesiaca medián celkového prežívania (OS) ešte nebol dosiahnutý (95 % CI: 19,9; nedá sa odhadnúť), pričom 74 % pacientov bolo stále nažive. Daratumumab bol v klinickej štúdii GEN501 dobre tolerovaný a žiaden pacient neprerušil liečbu z dôvodu nežiaducej udalosti súvisiacej s liekom, reakcie spojenej s infúziou alebo úmrtia. Najčastejšie hlásenou nežiaducou udalosťou (bez ohľadu na stupeň) bola únava (40 %), alergická rinitída (24 %), infekcia horných dýchacích ciest (17 %) a pyrexia (17 % pacientov). V skupine 42 pacientov užívajúcich daratumumab v dávke 16 mg/kg sa z najčastejšie hlásených nežiaducich udalostí stupňa 3 až 4 vyskytol len 1 prípad pyrexie (2 %). Štúdia POLLUX (MMY3003) kombinovaná liečba s lenalidomidom 6,7 Štúdia MMY3003, otvorená, randomizovaná, aktívne kontrolovaná štúdia fázy III, porovnávala liečbu daratumumabom 16 mg/kg v kombinácii s lenalidomidom a nízkou dávkou dexametazónu (DRd) s liečbou lenalidomidom a nízkou dávkou dexametazónu (Rd) u pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorí dostali aspoň jednu predchádzajúcu liečbu. Lenalidomid (25 mg jedenkrát denne perorálne v deň opakovaných 28-dňových [4- týždňových] cyklov) bol podávaný s nízkou dávkou dexametazónu 40 mg/týždeň (alebo zníženou dávkou 20 mg/týždeň pacientom vo veku > 75 rokov alebo s indexom telesnej hmotnosti [BMI] < 18,5). V dni podania infúzie daratumumabu sa podal dexametazón v dávke 20 mg ako liek pred infúziou a zostávajúca časť bola podaná deň po infúzii. Liečba pokračovala v oboch skupinách do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity. Celkovo bolo randomizovaných 569 pacientov; 286 do ramena s kombináciou DRd a 283 do ramena s kombináciou Rd. Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli v skupine s daratumumabom a v kontrolnej skupine podobné. Medián veku pacientov bol 65 rokov (rozpätie 34 až 89 rokov) a 11 % bolo vo veku 75 rokov. Väčšina pacientov (86 %) dostala predtým PI, 55 % pacientov dostalo predtým IMiD, vrátane 18 % pacientov, ktorí dostali predtým lenalidomid a 44 % pacientov dostalo predtým PI aj IMiD. Na začiatku liečby bolo 27 % pacientov refraktérnych na poslednú líniu liečby. Osemnásť percent (18 %) pacientov bolo refraktérnych len na PI a 21 % bolo refraktérnych na bortezomib. Pacienti refraktérni na lenalidomid boli vyradení zo štúdie. Po mediáne sledovania 25,4 mes., u pacientov užívajúcich DRd došlo k signifikantnému predĺženiu PFS v porovnaní s Rd (medián nedosiahnutý vs. 17,5 mes.; HR = 0,41; 95% CI 0,31-0,53; p <0,0001), čo predstavuje 59% zníženie rizika progresie alebo smrti u pacientov liečených DRd oproti Rd. 6 Medián OS nebol dosiahnutý ani v jednej liečebnej skupine. Pri mediáne sledovania 13,5 mesiaca bol pomer rizík (HR) pre OS 0,64 (95 % CI: 0,40; 1,01; p = 0,0534). 7 Vyššia celková miera odpovede (ORR) bola pozorovaná u pacientov užívajúcich DRd oproti Rd (93% vs. 76%; p <0,0001) so signifikantne vyššou mierou VGPR alebo lepšej odpovede (79% vs. 48%; p <0,0001) a CR alebo lepšej odpovede (51% vs. 21%; p <0,0001) v uvedenom poradí. Medián trvania odpovede nebol dosiahnutý pre DRd vs. 26,0 mes. pre Rd. Obrázok

19 Obrázok 10: PFS (A) u ITT populácia a ORR (B) u pacientov s hodnotiteľnou odpoveďou. 6 Najčastejšími hematologickými nežiaducimi udalosťami (NU) v súvislosti s liečbou (s výskytom 25% pacientov) u pacientov užívajúcich DRd vs. Rd boli: trombocytopénia (29% vs. 31%), anémia (37% vs. 39%), neutropénia (61% vs. 45%). Z nehematologických NU to boli: diarrhoe (51% vs. 32%), infekcia horných dýchacích ciest (37% vs. 26%), únava (36% vs. 30%), kašeľ (32% vs. 14%). Vyššia meria výskytu diarrhoe a neutropénie u pacientov užívajúcich DRd je pravdepodobne výsledkom dlhšej expozície štúdiovej liečbe. 12% pacientov v ramene DRd a 13% pacientov v ramene Rd prerušilo liečbu kvôli nežiaducim udalostiam v súvislosti s liečbou. Štúdia CASTOR (MMY3004) kombinovaná liečba s bortezomibom 8,9 Štúdia MMY3004, otvorená, randomizovaná, aktívne kontrolovaná štúdia fázy III, porovnávala liečbu daratumumabom 16 mg/kg v kombinácii s bortezomibom a dexametazónom (DVd) s liečbou bortezomibom a dexametazónom (Vd) u pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorí dostali aspoň jednu predchádzajúcu liečbu. Bortezomib bol podávaný s.c. injekciou alebo i.v. infúziou v dávke 1,3 mg/m2 povrchu tela dvakrát týždenne počas dvoch týždňov (1., 4., 8. a 11. deň) opakovaných 21-dňových (3-týždňových) liečebných cyklov, celkovo počas 8 cyklov. Dexametazón bol podávaný perorálne v dávke 20 mg v 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. deň každého z 8 cyklov bortezomibu (80 mg/týždeň počas dvoch z troch týždňov cyklu bortezomibu) alebo v zníženej dávke 20 mg/týždeň u pacientov vo veku > 75 rokov, s BMI < 18,5, s nedostatočne kontrolovaným diabetom mellitus alebo s predchádzajúcou intoleranciou steroidnej liečby. V dňoch podania infúzie daratumumabu sa podal dexametazón v dávke 20 mg ako liek pred infúziou. Liečba daratumumabom pokračovala do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity. Celkovo bolo randomizovaných 498 pacientov; 251 na skupinu DVd a 247 na skupinu Vd. Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli v skupine s daratumumabom a v kontrolnej skupine podobné. Medián veku pacientov bol 64 rokov (rozpätie 30 až 88 rokov) a 12 % bolo vo veku 75 rokov. 69 % pacientov dostalo predtým PI (66 % dostalo bortezomib) a 76 % pacientov dostalo IMiD (42 % dostalo lenalidomid). Na začiatku liečby bolo 32 % pacientov refraktérnych na poslednú líniu liečby. Tridsaťtri percent (33 %) pacientov bolo refraktérnych len na IMiD a 28 % bolo refraktérnych na lenalidomid. Pacienti refraktérni na bortezomib boli vyradení zo štúdie. Štúdia MMY3004 preukázala zlepšenie PFS v skupine DVd v porovnaní so skupinou Vd: po sledovaní s mediánom 19,4 mesiaca bol pre ITT populáciu medián PFS 16,7 mesiaca pre DVd a 7,1 mesiaca pre Vd (HR [95 % CI]: 0,31 [0,24, 0,39]; p-hodnota < 0,0001), čo predstavuje 69 % zníženie rizika progresie ochorenia alebo smrti pre pacientov liečených DVd verzus Vd. U pacientov s 1 predchádzajúcou líniou bolo PFS signifikantne predĺžené u pacientov liečených DVd vs. Vd (medián nedosiahnutý vs. 7,9 mes; HR = 0,19; 95% CI 0,12-0,29; p <0,0001) (Obrázok 11). 8 19