profily liekov sarilumab prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc.; MUDr. Tomáš Doležal, Ph.D.* Revmatologický ústav, Praha; *VALUE OUTCOMES, Praha Souhrn Pave

Prepis

1 sarilumab prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc.; MUDr. Tomáš Doležal, Ph.D. Revmatologický ústav, Praha; VALUE OUTCOMES, Praha Souhrn Pavelka K, Doležal T. Sarilumab. Farmakoterapia 218;8(1): Sarilumab predstavuje novú účinnú možnosť v liečbe reumatoidnej artritídy. V kombinácii s metotrexátom aj v monoterapii vedie v porovnaní s adalimumabom u chorých s aktívnou stredne ťažkou až ťažkou reumatoidnou artritídou k významnému zlepšeniu klinických, funkčných aj rádiografických parametrov. To potvrdili zásadné klinické štúdie venované sarilumabu štúdie MOBILITY, TARGET a MONARCH. Pacienti liečení sarilumabom terapiu dobre znášajú a pozorujú pri tejto liečbe zlepšenie kvality života. Kľúčové slová sarilumab, reumatoidná artritída, inhibítory interleukínu-6 Summary Pavelka K, Doležal T. Sarilumab. Farmakoterapia 218;8(1): Sarilumab is a new effective way of treatment of rheumatoid arthritis. Sarilumab with methotrexate or in monotherapy demonstrated superiority to adalimumab monotherapy by improving the clinical signs and symptoms, physical functions and radiographic parameters in patients with active, mild or severe rheumatoid arthritis. These outcomes came mainly from crucial clinical trials evaluating effects of sarilumab treatment MOBILITY, TARGET and MONARCH trials. Sarilumab treatment is generally well tolerated and most of the patients with sarilumab report a better health-related quality of life. Key words sarilumab, rheumatoid arthritis, interleukin-6 inhibitors Zavedenie biologickej liečby do terapie reumatoidnej artritídy (RA) zásadne zmenilo pohľad na toto ochorenie. Konvenčné syntetické chorobu modifikujúce lieky (csdmard), najmä metotrexát, sú stále liečbou prvej voľby, do 2. línie sa ale už radia biologické chorobu modifikujúce lieky (bdmard). Tie sú určené pre pacientov, ktorí nedosiahli remisiu alebo u ktorých zlyhala terapia csdmard. Medzi bdmard využívané v liečbe reumatoidnej artritídy patria inhibítory tumor nekrotizujúceho faktora-α (etanercept, infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab pegol), lieky ovplyvňujúce B-lymfocyty (rituximab), látky ovplyvňujúce T-lymfocyty (abatacept) a inhibítory dráhy interleukínu-6 (IL-6) tocilizumab a sarilumab. Interleukín-6 je pleiotropný prozápalový cytokín s komplexnou funkciou v patogenéze reumatoidnej artritídy. Významne sa uplatňuje pri zápalových a imunostimulačných procesoch alebo pri modulácii kostného metabolizmu (reguluje diferenciáciu osteoklastov). Zistilo sa, že zvýšené koncentrácie IL-6 v sére a synovii korelujú s intenzitou zápalu a aktivitou choroby. IL-6 má v organizme dve signálne dráhy prostredníctvom svojich receptorov membránovo viazaného a solubilného. Za normálnych okolností dochádza k väzbe IL-6R a IL-6 na povrch buniek sprostredkovanej transdukčným proteínom gp13. Signálna dráha gp13 sprostredkovaná proteínom IL-6 funguje aj na bunkových povrchoch, ktoré neexprimujú membránovo viazaný receptor IL-6. U pacientov s RA boli detegované v sére a synoviálnej tekutine významné hladiny IL-6 a solubilného receptora IL-6. 1,2 Charakteristika a farmakologické vlastnosti Sarilumab je ľudská monoklonálna protilátka triedy IgG1 proti receptoru pre IL-6α (anti-il-6rα) (obrázok 1), ktorá sa selektívne viaže na membránovo viazaný aj na rozpustný IL-6R. Prostredníctvom vysokoafinitnej väzby na IL-6Rα sarilumab inhibuje väzbu IL-6 a prerušuje signalizačnú kaskádu sprostredkovanú cytokínmi, o ktorej sa predpokladá, že je jednou zo základných príčin zápalu obrázok 1 Štruktúra sarilumabu Úvod Variabilná doména (nadviazanie antigénu) Fc konštantná doména 16

2 profily liekov obrázok 2 Mechanizmus účinku sarilumabu (Podľa 15) IL-6 Sarilumab IL-6 IL-6 mil-6r gp13 sil-6r Zápalový signál a deštrukcie kĺbov pri RA. Mechanizmus účinku je znázornený na obrázku 2. 3,4 Kombinácia sarilumabu (15 mg alebo 2 mg s. c.) s metotrexátom (MTX) preukázala v jednodávkovej štúdii u pacientov s RA rovnaké farmakodynamické účinky (v zmysle zníženia počtu neutrofilov v krvi, zníženia koncentrácie CRP a zvýšenia koncentrácie IL-6 a sil-6r) v priebehu prvého týždňa po podaní ako tocilizumab v dávkach 4 mg/kg alebo 8 mg/kg i. v. Do pôvodného stavu sa tieto parametre vrátili po 2, resp. 4 týždňoch, čo odpovedá dávkovaciemu režimu týchto dvoch inhibítorov receptorov pre IL-6. 5 V dávkovacej štúdii fázy II (časť A) a následne v štúdii fázy III (časť B) SARIL-RA-MOBILITY znížil sarilumab podávaný každé 2 týždne pacientom s RA, ktorí nedostatočne odpovedali na liečbu MTX, hladiny plazmatických markerov spojovaných so zápalom synoviálnej blany a poškodením kĺbov (deštrukcia tkaniva a degradácia chrupavky). Pacienti tiež ďalej užívali MTX. V 2. a 24. týždni viedlo pridanie sarilumabu k signifikantnému (p <,5) zníženiu hladín markerov matrixových metaloproteináz, výraznejšie pri dávke 2 mg ako 15 mg. 6 V porovnaní s placebom sarilumab v dávke 2 mg každé 2 týždne signifikantne (p <,1) znížil množstvo markerov kostnej resorpcie (medián solubilného RANKL [srankl] a priemer logaritmu srankl/osteoprotegerín). 6 Farmakokinetické parametre sarilumabu sledovala analýza vykonaná s 1 77 pacientmi s RA, ktorí dostávali tabuľka 1 Program klinického hodnotenia sarilumabu fázy III Populácie Názov štúdie/usporiadanie Cieľové ukazovatele Trvání MTX-IR SARIL-RA-MOBILITY A B/vs. placebo/ A: fáza II: klinická POC/dávka 12/52 týždňov pacientov B: Klinický prínos sarilumabu pridaného k MTX: príznaky a symptómy, fyzické funkcie a štrukturálne poškodenie (RTG) TNF-IR SARIL-RA-TARGET/vs. placebo/522 pacientov Klinický prínos sarilumabu v kombinácii s DMARD: príznaky 24 týždňov a symptómy, fyzická funkcia MTX-INT/IR SARIL-RA-EXTEND/otvorená 2 mg q2w/ > 2 4 predpokladaných pacientov Dlhodobé sledovanie bezpečnosti a účinnosti 5 rokov MTX-INT/IR SARIL-RA-MONARCH/vs. adalimumab 369 pacientov TNF-IR SARIL-RA-ASCERTAIN/vs. tocilizumab i. v. v USA/2 pacientov Superiorita účinnosti a bezpečnosti monoterapie sarilumabom v porovnaní s monoterapiou adalimumabom Referenčná hodnota pre bezpečnosť pri liečbe tocilizumabom. Porovnanie laboratórnych abnormalít a nežiaducich príhod 24/54 týždňov 24 týždňov DMARD-IR SARIL-RA-EASY 217 pacientov Posúdenie robustnosti a interakcie užívateľov s automatickým 12 týždňov/1 rok injektorom DMARD-IR SARIL-RA-ONE/12 pacientov Imunogenita monoterapie sarilumabom 24 týždňov Vysvetlivky MTX metotrexát; MTX-IR neadekvátna odpoveď na MTX; POC proof-of-concept štúdia na overenie koncepcie; TNF-IR neadekvátna odpoveď alebo neznášanlivosť antagonistov tumor nekrotizujúceho faktora-α (TNF-α); DMARD antirevmatiká modifikujúce priebeh choroby; MTX-INT/IR neznášanlivosť/neadekvátna odpoveď na MTX; i. v. intravenózne; DMARD-IR neadekvátna odpoveď na DMARD 218;8(1):

3 obidve dávky sarilumabu 15 mg (n = 631) a 2 mg (n = 682) subkutánne 1x za 2 týždne počas 52 týždňov. Maximálna plazmatická koncentrácia bola dosiahnutá po 2 4 dňoch, vyrovnaný stav bol zaznamenaný po týždňoch. Zdanlivý distribučný objem vo vyrovnanom stave bol 7,3 litra. 7 Predpokladá sa, že v rámci biotransformácie je sarilumab ako monoklonálna protilátka degradovaný na malé bielkoviny a aminokyseliny podobne ako endogénny IgG. Eliminácia prebieha paralelne ako lineárne, tak nelineárne, s iniciálnym eliminačným polčasom 8 1 dní a terminálnym polčasom, závislým od koncetrácie, 2 4 dni. Monoklonálne protilátky nie sú vylučované renálnou ani hepatálnou cestou. Bol zaznamenaný trend k vyššiemu zdanlivému klírensu sarilumabu, ak sú detegované protilátky proti sarilumabu, nie je však potrebné upravovať davkovanie. 7 Klinické štúdie Sarilumab bol obsiahle testovaný v štúdiách fáz I III klinického skúšania. Kľúčové štúdie predložené k registrácii sú uvedené v tabuľke 1. Sarilumab bol testovaný na širokom spektre pacientov s reumatoidnou artritídou ako u pacientov, u ktorých zlyhávala liečba MTX, tak u pacientov, u ktorých zlyhávala anti-tnf liečba. V týchto štúdiách bol skúšaný v kombinácii s metotrexátom a dostupná je tiež jedna štúdia, v ktorej je sarilumab porovnávaný proti anti- -TNF liečbe v monoterapii. Sarilumab v kombinácii s metotrexátom u pacientov s reumatoidnou artritídou s nedostatočnou odpoveďou na metotrexát Program štúdií MOBILITY (Monoclonal Antibody to IL-6Rα in RA Patients: a Pivotal Trial with X-ray) hodnotil účinnosť a bezpečnosť sarilumabu v kombinácii s MTX u pacientov s RA a nedostatočnou odpoveďou na liečbu MTX. Časť A štúdie MOBILITY bola štúdia fázy II zameraná na dávkovanie, do časti B (štúdia fázy III) bolo zaradených dospelých pacientov (následne rozdelených do 2 kohort) s aktívnou stredne ťažkou až ťažkou RA, s prítomnosťou najmenej jednej kostnej erózie a s pozitívnosťou anti- -CCP protilátok alebo reumatoidného faktora, ktorí nedostatočne odpovedali na predchádzajúcu liečbu metotrexátom. 8,9 V prvej kohorte (n = 172) boli pacienti randomizovaní najprv k podávaniu placeba alebo 1 až 5 subkutánnych dávok sarilumabu (1 mg 1x týždenne, 15 mg obrázok 3 Dosahovanie liečebných odpovedí podľa kritérií ACR 2, ACR 5 a ACR 7 v 24. a 52. týždni štúdie (Podľa 8) ACR Koprimárny sledovaný ukazovateľ 17 ACR týždeň 46 ACR ACR týždeň ACR 5 4 ACR Placebo + metotrexát Sarilumab 15 mg + metotrexát Sarilumab 2 mg + metotrexát 27 p <,1 vs. placebo + metotrexát Incidencia odpovede ACR (%) 18

4 obrázok 4 Zmeny skóre PtGA počas úvodných 24 mesiacov liečby (Podľa 9) 1 Priemerné skóre Placebo + metotrexát Sarilumab 15 mg + metotrexát Sarilumab 2 mg + metotrexát x týždenne, 1 mg každý druhý týždeň, 15 mg každý druhý týždeň a 2 mg každý druhý týždeň). Po ukončení dávkovacej časti boli pacienti, ktorí boli liečení sarilumabom v dávke 15 mg alebo 2 mg každý druhý týždeň, ďalej zaradení do pokračovania spolu s kohortou 2. Chorí boli v pomere 1 : 1 : 1 randomizovaní k terapii sarilumabom v dávke 15 mg, 2 mg, alebo k podávaniu placeba, počas 52 týždňov a súčasne boli liečení metotrexátom. Pacienti, u ktorých v 16. týždni nedošlo k poklesu počtu citlivých a bolestivých kĺbov aspoň o 2 %, mohli byť prevedení na liečbu sarilumabom v dávke 2 mg bez zaslepenia. Koprimárnymi sledovanými ukazovateľmi boli podiel pacientov s odpoveďou podľa kritérií ACR 2 v 24. týždni, zmena skóre HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire-Disability Index) v 16. týždni a zmena skóre SHS (Sharp/van der Heijde) v 52. týždni. Sekundárnymi sledovanými ukazovateľmi boli podiel pacientov s veľkou klinickou odpoveďou (odpoveď podľa kritérií ACR 7 trvajúca aspoň 6 po sebe nasledujúcich mesiacov), zmeny skóre DAS28-CRP alebo CDAI (Clinical Disease Activity Index) a iné. Z pohľadu výsledkov liečby udávaných pacientmi boli (okrem skóre HAQ-DI) sledované zmeny skóre PtGA (Patient Global Assessment of Disease Activity), FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue) alebo SF-36 (Short Form-36) a zmeny bolesti na vizuálnej analógovej škále (VAS). Sarilumab v obidvoch dávkach bol signifikantne účinnejší ako placebo z hľadiska všetkých troch primárnych sledovaných ukazovateľov podiel pacientov s odpoveďou podľa kritérií ACR 2 v 24. týždni bol 58, % (15 mg), resp. 66,4 % (2 mg), vs. 33,4 % (placebo) (p <,1 pre porovnanie obidvoch dávok a placeba), zmena skóre HAQ-DI v 16. týždni činila,53, resp.,55, vs.,29 (p <,1 pre porovnanie obidvoch dávok a placeba) a priemerná zmena skóre SHS (modifikované Sharp/van der Heijde skóre) v 52. týždni bola,9, resp.,25, vs. 2,78 (p <,1 pre porovnanie obidvoch dávok a placeba). Pri terapii sarilumabom v porovnaní s placebom sa signifikantne znížilo ako skóre erózií, tak skóre zúženia kĺbovej štrbiny, sarilumab tiež znižoval frekvenciu a závažnosť štrukturálnej progresie. Bez rádiografickej progresie bolo v 52. týždni 47,8 % (15 mg), resp. 55,6 % (2 mg), vs. 38,7 % (placebo) pacientov (p <,1, resp. p <,1). Sarilumab v obidvoch dávkach bol štatisticky významne účinnejší v porovnaní s placebom aj s ohľadom na sekundárne sledované ukazovatele podiel pacientov s veľkou klinickou odpoveďou (13 % pri dávke 15 mg, resp. 15 % pri dávke 2 mg, vs. 3, % pri placebe), početnosť odpovedí podľa kritérií ACR 2 (54 %, resp. 59 %, vs. 32 %), ACR 5 (4 %, resp. 43 %, vs. 18 %) a ACR 7 v 52. týždni (25 %, resp. 27 %, vs. 9 %) (obrázok 3) alebo dosahovanie skóre DAS28-CRP < 2,6 v 24. týždni (28 %, resp. 34 %, vs. 1 %) či skóre CDAI 2,8 v 24. týždni (1 %, resp. 14 %, vs. 5 %). Sarilumab v obidvoch dávkach bol signifikantne účinnejší ako placebo aj z hľadiska zmien skóre PtGA v 24. týždni ( 28,3, resp. 32,9, vs. 15,7; p <,1 pre porovnanie obidvoch dávok a placeba) (obrázok 4) aj v 52. týždni ( 31,7, resp. 32,8, vs. 2,3; p <,1 pre porovnanie obidvoch dávok a placeba), zmien skóre FACIT-F v 24. týždni (8,6, resp. 9,2, vs. 5,8; p <,1 pre porovnanie obidvoch dávok a placeba) a zmien skóre SF-36 v 24. a 52. týždni, ako aj s ohľadom na ovplyvnenie intenzity bolesti na VAS. Tieto zmeny boli klinicky významné a trvalé. 8,9 Sarilumab v kombinácii s csdmard u pacientov s reumatoidnou artritídou s nedostatočnou odpoveďou na liečbu inhibítormi TNF-α alebo ich neznášanlivosťou Štúdia TARGET sledovala účinnosť a bezpečnosť sarilumabu v kombinácii s konvenčným DMARD u pacientov s RA s nedostatočnou odpoveďou na anti-tnf liečbu alebo jej neznášanlivosťou. Štúdia TARGET bola trojramenná multicentrická randomizovaná dvojito zaslepená štúdia fázy III klinického skúšania, ktorá trvala 34 týždňov (4 týždne screening, 24 týž- 2

5 profily liekov obrázok 5 Hodnotenie zmien v skóre HDQ-DI v štúdii TARGET (Podľa 1) Zmena skóre HDQ-DI od východiskových hodnôt,1,2,3,4,5,6,7 Východisková hodnota Placebo + csdmard Sarilumab 15 mg každé 2 týždne + csdmard Sarilumab 2 mg každé 2 týždne + csdmard obrázok 6 Incidencia odpovedí podľa kritérií ACR v štúdii TARGET (Podľa 1) 33,7 ACR 2 55,8 6,9 18,2 ACR 5 37, 4,8 ACR 7 7,2 16,3 19,9 Placebo + csdmard (n = 181) Sarilumab 15 mg každé 2 týždne + csdmard (n = 181) Sarilumab 2 mg každé 2 týždne + csdmard (n = 184) Incidencia odpovedí podľa ACR (%) dňov liečebná fáza, 6 týždňov ďalšie sledovanie). 1 Pacienti boli stratifikovaní podľa počtu predchádzajúcich línií anti- -TNF liečby a boli v pomere 1 : 1 : 1 randomizovaní k subkutánnemu podávaniu sarilumabu v dávke 15 mg alebo 2 mg alebo placeba každé 2 týždne v kombinácii s csdmard po dobu 24 týždňov. Boli stanovené dva primárne sledované ukazovatele odpoveď ACR 2 v 24. týždni a vývoj skóre HAQ-DI od počiatočnej hodnoty v 12. týždni. ďalej boli sledované zmena skóre DAS28-CRP v 24. týždni, odpovede ACR 5 a ACR 7 v 24. týždni a niektoré ďalšie parametre. V rámci analýzy bezpečnosti bol sledovaný výskyt nežiaducich účinkov. V štúdii bolo randomizovaných celkom 546 pacientov, najčastejšie použitou predchádzajúcou anti-tnf liečbou boli adalimumab a etanercept (92,3 % pacientov bolo zaradených pre nedostatočnú odpoveď na túto liečbu). Liečba sarilumabom v obidvoch dávkach viedla k signifikantne vyššiemu podielu odpovedí ACR 2 v 24. týždni liečby v porovnaní s placebom (55,8 % sarilumab 15 mg, 6,9 % sarilumab 2 mg, 33,7 % placebo; p <,1). Odpoveď ACR 2 v 8. týždni dosiahol väčší podiel pacientov liečených sarilumabom v porovnaní s placebom a táto odpoveď ďalej pretrvávala (48,1 % pre dávku 15 mg [p <,5] a 57,1 % pre dávku 2 mg [p <,1). Mieru odpovedí ACR 2 po liečbe sarilumabom neovplyvnil počet predchádzajúcich línií anti-tnf liečby, ACR 2 bola iba numericky vyššia v skupine s dávkou 2 mg. V parametri HAQ-DI bolo zaznamenané signifikantne väčšie zlepšenie u pacientov liečených obidvoma dávkami sarilumabu ako v skupine placeba (obrázok 5). Sarilumab v obidvoch dávkach bol štatisticky významne účinnejší v porovnaní s placebom tiež v početnosti odpovedí podľa kritérií ACR 5 (37, %, resp. 4,8 %, vs. 18,2 %; p <,1) a ACR 7 (19,9 % pre dávku 15 mg; p <,2; a 16,3 % pre dávku 2 mg; p <,56; 7,2 % v skupine placeba) v 24. týždni (obrázok 6) ;8(1):

6 tabuľka 2 Porovnanie výsledkov štúdií MOBILITY a TARGET Miera odpovedí ACR v 24. týždni Placebo Štúdia MOBILITY Sarilumab + metotrexát + metotrexát 15 mg každé 2 týždne 2 mg každé 2 týždne Placebo + DMARD Štúdia TARGET Sarilumab + DMARD 15 mg každé 2 týždne 2 mg každé 2 týždne (n = 398) (n = 4) (n = 399) (n = 181) (n = 181) (n = 184) ACR (33,4 %) 232 (58, %) 265 (66,4 %) 61 (33,7 %) 11 (55,8) 112 (6,9 %) ACR 5 66 (16,6 %) 148 (37, %) 182 (45,6 %) 33 (18,2 %) 67 (37, %) 75 (4,8 %) ACR 7 29 (7,3 %) 79 (19,8 %) 99 (24,8 %) 13 (7,2 %) 36 (19,9 %) 3 (16,3 %) DAS28-CRP remisia (< 2,6) v 24. týždni 1,1 % 27,8 % 34,1 % 7,2 % 24,9 % 28,8 % p <,1 vs. placebo + metotrexát; p <,1 vs. placebo + csdmard; p <,1 vs. placebo + csdmard; p <,1 vs. placebo + csdmard Zlepšenie skóre DAS28-CRP v 24. týždni bolo signifikantne väčšie u pacientov liečených sarilumabom ako v skupine placeba. Viac pacientov malo skóre DAS28-CRP < 2,6 (24, 9 % pre 15 mg a 28,8 % pre 2 mg vs. 7,2 % pre placebo; p <,1). 1 Pri nepriamom porovnaní výsledkov štúdií MOBILITY a TARGET bol preukázaný konzistentný účinok sarilumabu (tabuľka 2). Lepšie výsledky boli získané pre dávku 2 mg s. c. každý druhý týždeň. Sarilumab v monoterapii u pacientov s reumatoidnou artritídou s nedostatočnou odpoveďou na liečbu metotrexátom alebo jeho neznášanlivosťou Štúdia MONARCH hodnotila účinnosť a bezpečnosť monoterapie sarilumabom v porovnaní s adalimumabom u pacientov s a RA s nedostatočnou odpoveďou na liečbu metotrexátom alebo jeho neznášanlivosťou. Štúdia MONARCH bola multicentrická randomizovaná dvojito zaslepená štúdia fázy III s aktívnou kontrolou s cieľom preveriť superioritu liečby sarilumabom vs. adalimumabom. 11 Pacienti boli randomizovaní na liečbu sarilumabom v dávke 2 mg každé 2 týždne + placebo (n = 184) alebo adalimumabom v dávke 4 mg každé 2 týždne + placebo (n = 185) po 24 týždňov, aplikácia bola subkutánna. Primárnym sledovaným parametrom bola zmena skóre DAS28-ERS od zahájenia liečby. Ďalšími sledovanými parametrami boli dosiahnutie remisie DAS28-ERS (t. j. < 2,6), vývoj skóre HAQ-DI, odpovedí ACR 2, ACR 5 a ACR 7 a ďalšie parametre týkajúce sa kvality života. Sledovaná bola takisto bezpečnosť liečby. Populácia intention-to-treat (ITT) zahŕňala celkom 369 pacientov (185 v skupine adalimumabu a 184 v skupine sarilumabu), štúdiu dokončila väčšina pacientov (84 % a 9 %), najčastejšou príčinou vysadenia liečby boli nežiaduce účinky. V skupine sarilumabu mali pacienti prevažne nižšiu východiskovú hodnotu CRP a dlhší čas trvania ochorenia, hodnoty skóre DAS28 (CRP i ESR) boli v obidvoch skupinách podobné. Zmena skóre DAS28-ESR od východiskových hodnôt obrázok 7 Vývoj skóre DAS28-ERS v štúdii MONARCH (Podľa 11),5 1, 1,5 2, 2,5 3, 3, Priemerné zníženie skóre DAS28-ERS v 24. týždni bolo väčšie v skupine sarilumabu ( 3,28 vs. 2,2, rozdiel 1,8; 95% CI: 1,36 až,79; p <,1), čo demonštrovalo superioritu liečby sarilumabom v porovnaní s adalimumabom (obrázok 7). Zlepšenie skóre DAS28-ESR v skupine sarilumabu v porovnaní so skupinou adalimumabu bolo zrejmé od 12. týždňa ( 2,77 vs. 1,88, rozdiel,89; 95% CI: 1,18 až,59; p <,1). Podiel pacientov, ktorí dosiahli remisiu podľa DAS28-ESR, bol v 12. týždni v skupine sarilumabu približne 3-krát väčší (OR: 2,61; 95% CI: 1,31 5,2; p =,51) a v 24. týždni 5-krát väčší (OR: 4,88; 95% CI: 2,54 9,39; p <,1). Vývoj skóre DAS28-CRP v 24. týždni odpovedal zmenám skóre DAS28-ESR ( 2,86 pre sarilumab vs. 1,97 pre adalimumab, rozdiel,88; 95% CI: 1,14 až,63; p <,1). Sarilumab tiež vykazoval vyššiu účinnosť v porovnaní s adalimumabom v skóre CDAI pacienti zo skupiny liečenej sarilumabom mali nižšie priemerné skóre CDAI v 12. aj 24. týždni (24. týždeň: 28,9 vs. 25,2, rozdiel 3,74; 95% CI: 6,2 až 1,47; p =,13). 11 p <,1 vs. adalimumab Adalimumab 4 mg každé 2 týždne Sarilumab 2 mg každé 2 týždne 22

7 profily liekov obrázok 8 Podiel pacientov s odpoveďmi ACR 2/5/7 v štúdii MONARCH (Podľa 11) Adalimumab 4 mg každé 2 týždne Sarilumab 2 mg každé 2 týždne p <,5 vs. adalimumab p <,1 vs. adalimumab 1 ACR 2 respondéri ACR 5 respondéri ACR 7 respondéri 1 1 Podiel pacientov (%) Podiel pacientov (%) Podiel pacientov (%) Podiel pacientov s odpoveďami ACR 2/5/7 v 24. týždni bol signifikantne vyšší v skupine sarilumabu (71,7 %/45,7 %/23,4 %) ako v skupine adalimumabu (58,4 %/29,7 %/11,9 %; pre všetky p,74), pričom rozdiel bol pozorovaný od 8. týždňa (obrázek 8). Priemerné zlepšenie skóre HAQ-DI v 24. týždni bolo opäť štatisticky väčšie u pacientov liečených sarilumabom v porovnaní s adalimumabom (,61 vs.,43, rozdiel,18; 95% CI:,31 až,6; p =,37). 11 Bezpečnosť a znášanlivosť Bezpečnosť a znášanlivosť sarilumabu boli sledované v rámci všetkých spomínaných štúdií a v ich otvorených extenziách a odpovedali profilu toxicity inhibítorov IL-6. V štúdii MOBILITY v časti A sa výskyt nežiaducich účinkov pohyboval v skupinách so sarilumabom od 43 % do 72 %, v skupine placeba to bolo 47 %. Najčastejšie boli zaznamenané infekcie a neutropénia, ďalej elevácie pečeňových enzýmov a poruchy lipidoveho spektra. V časti B boli medzi najčastejšími nežiaducimi účinkami opäť infekcie, neutropénia a hepatálna toxicita, väčšinou boli mierne a súviseli s veľkosťou dávky. Tvorba protilátok bola zaznamenaná u 16,7 % pacientov v skupine sarilumabu 15 mg, 13 % v skupine sarilumabu 2 mg a 2,8 % v skupine placeba V štúdii TARGET bol sarilumab dobre znášaný, najčastejšími nežiaducimi účinkami boli opäť infekcie. Vážnejšie nežiaduce účinky boli zaznamenané u 5,4 % pacientov v skupine sarilumabu 2 mg, 3,3 % pacientov v skupine sarilumabu 15 mg a tiež v skupine placeba V štúdii MONARCH bola liečba obidvoma zástupcami biologickej liečby, sarilumabom aj adalimumabom, dobre znášaná. Výskyt nežiaducich účinkov (64,1 % v skupine sarilumabu a 63,3 % v skupine adalimumabu), závažných nežiaducich účinkov (4,9 % v skupine sarilumabu a 6,5 % v skupine adalimumabu), infekcií (28,8 % v skupine sarilumabu a 27,7 % v skupine adalimumabu) bol zrovnateľný v obidvoch liečebných skupinách. Narušenie lipidového spektra bolo pozorované častejšie v skupine adalimumabu (44,3 %) ako sarilumabu (11,6 %) Indikácie a dávkovanie Sarilumab je v kombinácii s metotrexátom indikovaný na liečbu dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou reumatoidnou artritídou (RA), ktorí neodpovedajú adekvátne na liečbu alebo neznášajú liečbu jedným alebo viacerými chorobu modifikujúcimi antireumatickými liekmi. Odporúčaná dávka je 2 mg s. c. každé dva týždne. Pri neznášanlivosti metotrexátu alebo v prípade, kedy liečba metotrexátom nie je vhodná, môže byť sarilumab podávaný v monoterapii. V odporúčaniach EULAR pre liečbu reumatoidnej artritídy publikovaných v tomto roku 12 sa sarilumab uvádza v 1. línii biologickej liečby na úrovni anti-tnf lečby. Je tiež spomenuté, že v prípadoch vynútenej monoterapie csdmard môžu mať inhibítory IL-6 výhodu vo vyššej účinnosti (štúdie ADACTA, MONARCH). V podstate rovnaké závery obsahujú aj odporúčania Českej reumatologickej spoločnosti. 13 Záver Sarilumab predstavuje novú účinnú možnosť v liečbe reumatoidnej artritídy. Sarilumab v kombinácii s metotrexátom aj v monoterapii viedol v porovnaní s adalimumabom u pacientov s aktívnou, stredne ťažkou až ťažkou RA k štatisticky aj klinicky významnému a trvalému zlepšeniu klinických, funkčných a rádiografických parametrov aj výsledkov udávaných pacientom. Terapia sarilumabom bola obecne dobre znášaná a jeho bezpečnostný profil bol v súlade s nežiaducimi účinkami blokády IL ;8(1):

8 Literatúra 1 Dayer JM, Choy E. Therapeutic targets in rheumatoid arthritis: the interleukin-6 receptor. Rheumatology (Oxford) 21; 49: Emery P, Keystone E, Tony HP, et al. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor biologicals: results from a 24-week multicentre randomised placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis 28; 67: Raimondo MG, Biggioggero M, Crotti C, et al. Profile of sarilumab and its potential in the treatment of rheumatoid arthritis. Drug Des develop Ther 217;11: Scott LJ. Sarilumab: First global approval. Drugs 217; 77: Mangan EK, Parrino J, Wu R, et al. Pharmacodynamic effect and safety of single-dose administration of subcutaneous sarilumab or intravenous tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis [abstract no. APL16-768]. Int J Rheum Dis 216;19(Suppl 2): Boyapati A, Msihid J, Fiore S, et al. Sarilumab plus methotrexate suppresses circulating biomarkers of bone resorption and synovial damage in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to methotrexate: a biomarker study of MOBILITY. Arthritis Res Ther 216;18: Sanofi-Aventis Canada Inc. KevzaraTM (sarilumab): product monograph (Canada) PDF. Accessed 6 Mar Genovese MC, Fleischmann R, Kivitz AJ, et al. Sarilumab plus methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis and inadequate response to methotrexate: results of a phase III study. Arthritis Rheumatol 215;67: Strand V, Kosinski M, Chen CI, et al. Sarilumab plus methotrexate improves patient-reported outcomes in patients with active rheumatoid arthritis and inadequate responses to methotrexate: results of a phase III trial. Arthritis Res Ther 216;18: Fleischmann R, van Adelsberg J, Lin Y, et al. Sarilumab and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs in patients with active rheumatoid arthritis and inadequate response or intolerance to tumor necrosis factor inhibitors. Arhritis Rheumatol 217;69: Burmester GR, Lin Y, Patel R, et al. Efficacy and safety of sarilumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for the treatment of patients with active rheumatoid arthritis (MONARCH): a randomised, double-blind, parallel-group phase III trial. Ann Rheum Dis 217;76: Smolen JS, Landewé R, Bijlsma J, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 216 update. Ann Rheum Dis 217;76: Šenolt L, Mann H, Závada J, et al. Doporučení České revmatologické společnosti pro farmakoterapii revmatoidní artritidy 217. Čes Revmatol 217;1: SPC Kevzara, Astrakhantseva IV, Efimov GA, Drutskaya MS, et al. Modern anti-cytokine therapy of autoimmune diseases. Biochemistry (Mosc). 214;79: klinické štúdie Ikodextrín znižuje riziko srdcového zlyhania u osôb liečených peritoneálnou dialýzou Ikodextrín môže podporiť ultrafiltráciu a následne vylepšiť homeostázu tekutín. Prispieva tak k lepšej kontrole krvného tlaku a zmenšeniu ľavej srdcovej komory. Novo sa zisťovalo, či jeho podávanie môže tiež zabrániť rozvoju srdcového zlyhania u osôb liečených peritoneálnou dialýzou. V rokoch 25 až 21 bolo identifikovaných novo diagnostikovaných osôb v terminálnom štádiu zlyhania obličiek. Chorí, ktorí v tomto súbore boli súčasne liečení ikodextrínom, mali celkovo o 26 % nižší výskyt srdcového zlyhania oproti chorým bez tejto liečby (13,7 vs. 18,6/1 pacientorokov; adjustovaný HR:,67; 95% CI:,52,87). U diabetikov bolo riziko nižšie dokonca o 37,5 % (17,8 vs. 28,5/1 paciento rokov). Literatúra Wang IK, Lin CL, Yen TH, et al. Icodextrin reduces the risk of congestive heart failure in peritoneal dialysis patients. Pharmacoepidemiol Drug Saf 218;27: Význam liečby pacientov s CHOPN kombináciou indakaterolu a glykopyrronia Hyperinflácia pľúc u chorých trpiacich chronickou obstrukčnou chorobou pľúc (CHOPN) je sprevádzaná zníženými biventrikulárnymi end-diastolickými objemami a zvýšenou morbiditou aj mortalitou. Je síce známe, že kombinovaná liečba dlhodobo pôsobiacimi β 2 -agonistami (LABA) a muskarínovými antagonistami (LAMA) je v znižovaní hyperinflácie účinnejšia ako kombinácia LABA a inhalačných kortikoste roidov, doposiaľ však nebol známy dopad tejto liečby na kardio vaskulárny systém. To sa pokúsili zistiť autori nedávno publikovanej dvojito zaslepenej randomizovanej placebom kontrolovanej nemeckej štúdie CLAIM (n = 57). End-diastolický objem ľavej komory sa pri uvádzanej kombinácii signifikantne zvýšil z východiskovej hodnoty 55,46 ml/m 2 na 61,76 ml/m 2, zatiaľ čo u chorých vo vetve placeba zostala táto hodnota prakticky nezmenená. Najčastejšie zaznamenanými nežiaducimi príhodami pri kombinovanej liečbe boli kašeľ a dráždenie v hrdle. Literatúra Hohlfeld JM, Vogel-Claussen J, Biller H, et al. Effect of lung deflation with indacaterol plus glycopyrronium on ventricular filling in patients with hyperinflation and COPD (CLAIM): a double- -blind, randomised, crossover, placebo-controlled, single-centre trial. Lancet Respir Med 218 Feb 21. pii: S (18) doi: 1.116/S (18) [Epub ahead of print] 24