farmakoterapeutické postupy Výskyt a liečba metastatického alebo neresekovateľného melanómu s mutáciou BRAF V600 génu MUDr. Tomáš Šálek Národný onkolo

Prepis

1 farmakoterapeutické postupy Výskyt a liečba metastatického alebo neresekovateľného melanómu s mutáciou BRAF V600 génu MUDr. Tomáš Šálek Národný onkologický ústav, Bratislava Súhrn Šálek T. Výskyt a liečba metastatického alebo neresekovateľného melanómu s mutáciou BRAF V600 génu. Farmakoterapia 2018:8(2): Štandardom liečby pokročilého malígneho melanómu je cielená liečba (u pacientov s mutáciou génu BRAF V600) a moderná imunoterapia s checkpoint inhibítormi. Taká liečba vedie okrem iného k predĺženiu celkového prežívania. V klinických štúdiách bolo preukázané, že kombinácia BRAF inhibítorov a MEK inhibítorov (vemurafenib + kobimetinib, dabrafenib + trametinib) je účinnejšia než monoterapia BRAF inhibítormi. Kombinácia BRAF + MEK inhibítorov sa preferuje pri agresívnom, rýchlo progredujúcom, symptomatickom ochorení. Pre pacientov s BRAF-mutovaným melanómom, ktorí majú rozsiahle a symptomatické metastatické ochorenie, je preto kombinácia BRAF a MEK inhibítorov opodstatnenou voľbou v 1. a 2. línii liečby metastatického malígneho melanómu, a to pri vysokej úrovni dôkazov. Kľúčová slova malígny melanóm, cielená liečba, mutácia BRAF V600, inhibítor BRAF, inhibítor MEK Summary Šálek T. The incidence and treatment of malignant or unresecable melanoma with V600 BRAF mutation. Farmakoterapia 2018:8(2): The standard of therapy of advanced malignant melanoma is represented by targeted therapy (in patients with BRAF V600 mutation) and modern immunotherapy based on checkpoint inhibitors. Such a treatment leads, besides other things, to prolonged overall survival. In clinical trials was demonstrated that combination of BRAF and MEK inhibitors (vemurafenib + cobimetinib, dabrafenib + trametinib) is more effective than BRAF inhibitor monotherapy. The combination of BRAF + MEK inhibitors is preferred in the case of aggressive symptomatic disease with quickly progression. For BRAF-mutated melanoma patients with advanced and symptomatic metastatic disease is combination of BRAF and MEK inhibitors considered as a justified choice within first and second line of treatment of metastatic malignant melanoma (at the high level of evidence). Key words malignant melanoma, targeted therapy, BRAF V600 mutation, BRAF inhibitor, MEK inhibitor Úvod Nádorové ochorenia kože sú najčastejším druhom zhubných nádorov. Podľa Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) zomiera ročne na malígny melanóm ľudí a ľudí na ďalšie druhy kožných nádorov. Za 30 rokov stúpol počet nových prípadov kožných nádorov štvornásobne a stal sa z nich najčastejší druh nádorového ochorenia lieči sa naň každý štvrtý pacient s diagnózou onkologického ochorenia. Podľa epidemiologických analýz pritom počet pacientov ešte porastie. Melanóm vzniká predovšetkým u ľudí, ktorí majú naň genetické predpoklady. Najviac novo diagnostikovaných nádorov je u pacientov vo veku okolo 54 rokov, no vysoký nárast sa zaznamenáva aj v skupine vo veku 25 až 35 rokov. 1 Malígny melanóm je zhubný nádor, ktorý vzniká malíg nou transformáciou melanocytov kdekoľvek v ľudskom tele. Býva lokalizovaný predovšetkým v koži, ale nezriedka sa objaví aj v oku či na slizniciach. Patrí k najzákernejším nádorom pre svoju schopnosť rýchlej tvorby metastáz. Jedna tretina melanómov vzniká z rôznych pigmentových névov, zvyšné dve tretiny melanómov vznikajú tzv. de novo bez preexistujúcej pigmentovej lézie na klinicky normálnej koži ;8(2):

2 farmakoterapeutické postupy U pacientov so vzdialenými metastázami malígneho melanómu sa na určenie metastatického štádia používa lokalizácia metastáz a sérové hladiny LDH. 3 M1a vzdialené metastázy v koži, podkožnom tkanive alebo v uzlinách; normálna hladina LDH, M1b pľúcne metastázy; normálna hladina LDH, M1c metastázy vo vnútorných orgánoch; normálna hladina LDH alebo akékoľvek vzdialené mestastázy; zvýšená hladina LDH. Percentá 1-ročného prežívania u pacientov so vzdialenými mestastázami malígneho melanómu boli v prípade štádia M1a 62 %, pri štádiu M1b 53 % a štádiu M1c iba 33 % pacientov. 3 Približne v % malígnych melanómov je prítomná BRAF mutácia, ktorá má za následok nekontrolované rozmnožovanie a tvorbu nových buniek. 4 Približne 90 % týchto mutácií je známych pod označením BRAF V600E. 4 BRAF je súčasťou mitogén-aktivovanej proteínkinázovej (MAPK) dráhy, ktorá slúži na prenos signálov z aktivovaných rastových receptorov na povrchu buniek k viacerým intracelulárnym efektorom, vrátane transkripčných faktorov a regulátorov apoptózy programovanej smrti buniek. 5 MAPK dráha je najlepšie preskúmaná dráha v onkológii, a mutácia BRAF génu má za následok jej neustálu aktiváciu, čo v konečnom dôsledku vedie k nekontrolovanej bunkovej proliferácii. 5 Tieto skutočnosti predstavovali teoretický základ pre vývoj a klinické skúšanie selektívnych BRAF inhibítorov. V období pred zavedením BRAF inhibítorov bol v liečbe metastatického malígneho melanómu štandardom dakarbazín. Dakarbazín v klinických štúdiách fázy III zaznamenal 7 12 % odpovedí a medián celkového prežívania 5,6 7,8 mesiaca. 6 9 Inhibítory BRAF v monoterapii V registračnej štúdii Chapmana a kol. zaznamenal BRAF inhibítor vemurafenib významné zlepšenie 6-mesačného celkového prežívania (84 % vs. 64 %) aj prežívania bez progresie (5,3 mes. vs. 1,6 mes.) v porovnaní s dakarbazínom. 4 Obdobne v registračnej štúdii BRAF inhibítora dabrafenibu sa zaznamenalo významné predĺženie prežívania bez progresie ochorenia (5,1 mesiaca vs. 2,7 mesiaca) v porovnaní s dakarbazínom. 10 Kombinácia BRAF a MEK inhibítorov Pri liečbe BRAF inhibítormi v monoterapii sa po odpovedi nádoru na liečbu často po 6 7 mesiacoch zaznamená progresia (tzv. získaná rezistencia ). Mechanizmus získanej rezistencie spočíva približne v 2/3 prípadov v reaktivácii signalizácie v MAPK kaskáde. 11 Tieto poznatky, predklinické a klinické výsledky viedli k predpokladu, že iniciálna liečba kombináciou BRAF a MEK inhibítora povedie k lepším liečebným výsledkom, zábrane získanej rezistencie a k zníženiu počtu a závažnosti nežiaducich udalostí spojených s liečbou BRAF inhibítormi v monoterapii. 11 Tento predpoklad sa potvrdil v randomizovanej klinickej štúdii fázy III, porovnávajúcej kombináciu BRAF inhibítora vermurafenibu s MEK inhibítorom kobimetinibom oproti obrázok 1 Odporúčané liečebné postupy pri BRAF-mutovanom malígnom melanóme podľa ČOS (Masarykův onkologický ústav Brno, 2018) (Zdroj: 1. línia Vemurafenib (2A) Dabrafenib (2A) Dabrafenib + trametinib (1) Vemurafenib + kobimetinib (1) Nivolumab (1) Pembrolizumab (1) Nivolumab + ipilimumab (2A) 2. línia 3. línia tabuľka 1 Stupeň evidencie dôkazov používaný ČOS (Masarykův onkologický ústav Brno, 2018) Stupeň 1 Stupeň 2A Stupeň 2B Stupeň 3 Založené na vysokom stupni dôkazov, jednotné odporúčanie ČOS, že liečba je vhodná. Založené na nižšom stupni dôkazov, jednotné odporúčanie ČOS, že liečba je vhodná. Založené na nižšom stupni dôkazov, odporúčanie ČOS, že liečba je vhodná. Založené na akomkoľvek stupni dôkazov, v rámci ČOS nie je zhoda o vhodnosti liečby. 98

3 farmakoterapeutické postupy monoterapii vemurafenibom. 11,12 Kombinácia vemurafenibu a kobimetinibu dosiahla signifikantné predĺženie prežívania bez progresie ochorenia (12,3 mes. vs. 7,2 mes.) a celkového prežívania (22,3 mes. vs. 17,4 mes.). 12 Ďalšia kombinácia BRAF inhibítora dabrafenibu s MEK inhibítorom trametinibom signifikantne predĺžila medián celkového prežívania: o 6,4 mesiaca v porovnaní s monoterapiou dabrafenibom (25,1 mes. vs. 18,7 mes.) a o 8,3 mesiaca v porovnaní s podávaním len vemurafenibu (26,1 mes. vs. 17,8 mes.). 13 Medzi ďalšie možnosti liečby BRAF-mutovaného metastatického malígneho melanómu patria lieky ipilimumab, nivolumab a pembrolizumab (ktoré patria medzi protinádorovú imunoterapiu) a štandardná chemoterapia. 14 Odporúčané liečebné postupy pri BRAF-mutovanom malígnom melanóme podľa Českej onkologickej spoločnosti (ČOS) (Masarykův onkologický ústav Brno, 2018) Česká onkologická spoločnosť uvádza vo svojich najnovších odporúčaniach na liečbu pokročilého malígneho melanómu, že štandardom liečby pokročilého malígneho melanómu je cielená liečba (u pacientov s mutáciou génu BRAF V600) a moderná imunoterapia s checkpoint inhibítormi. Na rozdiel od cytotoxickej chemoterapie bolo (ako je uvedené vyššie) v randomizovaných klinických štúdiách v prípade týchto liekov dokázané predĺženie celkového prežívania. Kombinácia BRAF inhibítorov a MEK inhibítorov (vemurafenib + kobimetinib, dabrafenib + trametinib) je účinnejšia než monoterapia BRAF inhibítormi. Česká onkologická spoločnosť na liečbu pokročilého malígneho melanómu s mutáciou génu BRAF V600 (pacienti s inoperabilným štádiom III a štádiom IV) uvádza kombináciu BRAF a MEK inhibítorov ako možnosť voľby v 1. línii liečby na základe vysokého stupňa dôkazov (obrázok 1). Kombinácia BRAF + MEK inhibítor sa preferuje pri agresívnom, rýchlo progredujúcom, symptomatickom ochorení. Stupne evidencie dôkazov používané Českou onkologickou spoločnosťou sú uvedené v tabuľke Odporúčané liečebné postupy pri BRAF-mutovanom malígnom melanóme European Society for Medical Oncology (ESMO) Odporúčania ESMO z roku na liečbu metastatického malígneho melanómu uvádzajú, že cielená liečba kombináciou BRAF a MEK inhibítorov je odôvodnená u pacientov s BRAF-mutovaným malígnym melanómom. Táto kombinácia dosahuje vysoký počet odpovedí (70 %) a rýchlu odpoveď spojenú s kontrolou symptómov s prežívaním bez progresie v trvaní približne 12 mesiacov. Zároveň uvádzajú, že ak ide o pacientov s BRAF-mutovaným melanómom, ktorí majú rozsiahle a symptomatické metastatické ochorenie, kombinácia BRAF a MEK inhibítorov je opodstatnenou voľbou v 1. a 2. línii liečby metastatického malígneho melanómu. 15 Odporúčané liečebné postupy National Comprehensive Cancer Network (NCCN Guidelines version ) Kombinácia BRAF a MEK inhibítorov je odporúčanou možnosťou v 1. línii liečby metastatického alebo neresekovateľného malígneho melanómu aj podľa NCCN (obrázok 2). Táto kombinácia sa odporúča u pacientov s aktivujúcou BRAF V600 mutáciou s klinickou potrebou dosiahnuť rýchlu odpoveď. 16 Výskyt metastatického alebo neresekovateľného melanómu v SR Na Slovensku nie sú dostupné oficiálne a aktualizované údaje na národnej úrovni o zastúpení podielov BRAF pozi- obrázok 2 Odporúčané liečebné postupy pri BRAF-mutovanom malígnom melanóme podľa NCCN (NCCN, 2018) Systémová terapia metastatického alebo neresektovateľného ochorenia Liečba v 1. línii Liečba v 2. alebo neskoršej línii Metastatické alebo neresekovateľné ochorenie Imunoterapia Monoterapia anti-pd-1 Pembrolizumab (kategória 1) Nivolumab (kategória 1) Nivolumab/ipilimumab (kategória 1) Cielená terapia, ak je prítomná aktivačná mutácia BRAF V600; preferované v prípade, že je klinicky potrebná včasná odpoveď Kombinovaná terapia Dabrafenib/trametinib (kategória 1) Vemurafenib/kobimetinib (kategória 1) Progresia ochorenia alebo maximálne klinický prospech z terapie cielenej na BRAF Monoterapia anti-pd-1 Pembrolizumab Nivolumab Nivolumab/ipilimumab Cielená terapia, ak je prítomná aktivačná mutácia BRAF V600 Kombinovaná terapia Dabrafenib/trametinib Vemurafenib/kobimetinib Ipilimumab Vysoká dávka IL-2 Cytotoxické látky Imatinib na liečbu nádorov s aktivačnými mutáciami KIT Pre pacientov v zlom výkonnostnom stave zvážiť najlepšiu podpornú starostlivosť 2018;8(2):

4 farmakoterapeutické postupy obrázok 3 Počet novodiagnostikovaných pacientov Počet Muži Ženy Spolu obrázok 4 Počet novodiagnostikovaných pacientov podľa štádia Počet Štádium I Štádium II Štádium III Štádium IV obrázok 5 Podiel štádií u novodiagnostikovaných pacientov Podiel (%) Štádium I Štádium II Štádium III Štádium IV tívnych a negatívnych pacientov s malígnym melanómom kože. Taktiež sa doposiaľ neanalyzovala veľkosť cieľovej populácie pacientov s metastatickým melanómom kože vhodných na liečbu BRAF a MEK inhibítormi. Pre určenie počtu vhodných pacientov je možné použiť časť publikovaných údajov, ktoré kombinujú dostupné údaje z Českej republiky z publikácie Modrá kniha a výsledky prierezového prieskumu (Delphi panel), realizovaného za účasti expertov na manažment pacientov s metastatickým melanómom kože zo špecializovaných pracovísk v rámci celej SR. Výsledky prieskumu boli aktualizované a publikované v roku Podľa posledných údajov Národného onkologického registra SR (zverejnených v apríli 2017) prevalencia malígneho melanómu kože na Slovensku k ( ) predstavuje prípadov u mužov a prípadov u žien. Absolútna prevalencia malígneho melanómu kože ku koncu roka 2017 predstavovala prípadov pre obe pohlavia spolu a počet novodiagnostikovaných pacientov sa odhaduje na približne pacientov v roku Incidencia melanómu kože má na Slovensku z dlhodobého hľadiska vzostupný trend, z hodnôt 9,96/ prípadov zaznamenaných v roku 2003 na 13,34/ v poslednom štatisticky uzatvorenom roku 2010, podľa údajov NCZI z roku 2010 (obrázok 3). Podľa dostupných údajov publikovaných NCZI za obdobie je zrejmý rastúci trend počtu novodiagnostiko vaných incidentných pacientov významne v I. štádiu, pričom nastal signifikantný pokles počtu novodiagnostikovaných pacientov v II. štádiu a mierny nárast počtu novodiagnostikovaných pacientov v metastatickom IV. štádiu (obrázky 4 a 5)

5 farmakoterapeutické postupy obrázok 6 Schéma výpočtu veľkosti cieľovej populácie s MM 83,26 % v klinickom štádiu I II (1) 921 pacientov Odhad počtu incidentných pacientov s MM v r (1) pacientov 10,65 % v klinickom štádiu III (1) 118 pacientov 4,68 v klinickom štádiu IV (1) 52 pacientov 1,41 % neznáme štádium (1) 16 pacientov 1 % z pacientov zo štádia III sú neresekovateľní (IIIc) (1) 1 pacient Novodiagnostikovaní pacienti v IV. štádiu a neresekovateľní pacienti (1) 53 pacientov 220 pacientov ( ) Odhad počtu prevalentných pacientov s MM v r (1) pacientov 89,70 % v klinickom štádiu I II (1) pacientov 4,89 % v klinickom štádiu III (1) 362 pacientov 2,33 % v klinickom štádiu IV (1) 173 pacientov 3,08 % neznáme štádium (1) 228 pacientov Pacienti s progresiou z I. III. do IV. štádia (1) 85 pacientov Prežívajúci prevalentní pacienti v IV. štádiu z predchádzajúcich rokov po prvej progresii (2) 82 pacientov 90 % vhodných na protinádorovú liečbu 198 pacientov (3) 45 % BRAF+ (4) 89 pacientov 55 % BRAF 109 pacientov Zdroje (1) Ondrušová M., Suchanský M., Kuraj J. (Pharm-In, spol. s r. o.). Analýza veľkosti populácie pacientov s pokročilým (neresekovateľným a metastatickým) melanómom na Slovensku. Bratislava (2) Kalkulácia je založená na krivkách celkového (OS) a prežívania bez progresie (PFS) na základe údajov v horizonte 5 rokov pre rôzne typy liečby. Pri použití rôznych liečebných alternatív (kombinácia BRAF a MEK inhibítoru, imunoterapia a DTIC) sme zistili, že počet pacientov z predchádzajúcich rokov vhodných na liečbu v priebehu roka (154 pacientov) je 1,54-násobok počtu pacientov, ktorí začali liečbu v 1. línii v danom roku (novodiagnostikovaní). Výpočet: Pre zjednodušenie predpokladajme 100 novodiagnostikovaných/prvolíniovo liečených pacientov ročne a obdobie posledných 5 rokov. Na začiatku roka podľa kriviek prežívania máme 294 žijúcich pacientov (z predchádzajúcich rokov), z nich 185 sú pred prvou progresiou a 109 už po prvej progresii. Ku koncu roka z týchto 294 pacientov bude žiť 242 pacientov, teda zomrelo nám 52 pacientov, a v stave PFS zo 185 pacientov zostane 140 pacientov, v priebehu roka choroba progredovala u 45 pacientov. 109 pacientov po progresii už na začiatku roka a 45 pacientov s progresiou počas roka je spolu 154 pacientov, ktorí sú v priebehu roka vhodní na liečbu. Ak ich počet predelíme ročnou incidenciou (ktorú sme na začiatku predpokladali v počte 100 pacientov) dostávame pomer 1,54:1 pacienti z predchádzajúcich rokov vhodní na liečbu v priebehu roka (154 pacientov) vs. novodiagnostikovaní/prvolíniovo liečení pacienti (100 pacientov). Keď pomer 1,54 aplikujeme na predpokladaný počet incidentných pacientov vhodných na liečbu v roku 2018, ktorých je podľa publikovaných výsledkov Delphi panelu 53, potom máme 82 prežívajúcich pacientov v IV. štádiu v progresii z predchádzajúcich rokov (53 x 1,54 = 82). (3) 198 pacientov liečených v roku 2017 protinádorovou liečbou v SR. NCZI č. spisu S Údaje od zdravotných poisťovní zasielané do NCZI podľa 15 ods. 6 zákona č. 581/2004 Z.z. o zdravotných poisťovniach, dohľade nad zdravotnou starostlivosťou a o zmene a doplnení niektorých zákonov v znení neskorších predpisov a v zmysle zákona č. 153/2013 Z.z. sprístupnené dňa (4) Garbe C, Peris K, Hauschild A, et al.; European Dermatology Forum (EDF); European Association of Dermato-Oncology (EADO); European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Diagnosis and treatment of melanoma. European consensus-based interdisciplinary guideline Update Eur J Cancer 2016;63: Na základe vyššie uvedeného je odhad počtu pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým melanómom s mutáciou BRAF V600 génu na úrovni 89 pacientov. 2018;8(2):

6 farmakoterapeutické postupy Kvantifikácia veľkosti cieľovej populácie pacientov vhodných na liečbu v súčasnosti Na základe výsledkov prieskumu Delphi panelu uskutočneného v roku 2018 sa odhaduje pri novodiagnostikovaných incidentných pacientoch zastúpenie IV. 17 (metastatického) štádia a neresekovateľného melanómu kože na úrovni 53 prípadov. Pri výpočte sa vychádza z nasledovných údajov o počte pacientov podľa štádií: v I. II. klinickom štádiu 83,26 % (921 pacientov), v III. klinickom štádiu 10,65 % (118 pacientov) a v IV. klinickom štádiu 4,68 % (52 pacientov). V neznámom klinickom štádiu, pričom ide o skoršie štádiá, je 1,41 %, čo predstavuje 16 pacientov v roku Jedno percento pacientov z III. štádia majú neresekovateľné ochorenie (IIIc) (1 pacient). Čo sa týka zastúpenia jednotlivých štádií ochorenia pri prevalentných pacientoch, vychádzame z Modrej knihy ČR, kde je v I. klinickom štádiu 75,50 % pacientov (v absolútnych číslach pre rok 2018 je to pacientov), v II. klinickom štádiu 14,20 % (1 052 pacientov), v III. klinickom štádiu 4,89 % (362 pacientov) a v IV. klinickom štádiu 2,33 % (173 pacientov). V neznámom klinickom štádiu je 3,08 % pacientov, čo v roku 2018 predstavuje 228 pacientov. Aproximáciou týchto údajov z Modrej knihy ČR s ohľadom na publikované výsledky Delphi panelu je možné konštatovať, že z I. III. do IV. štádia progredujú pacienti v počte 85 (1,22 %). Z parametrizovaných kriviek prežívania v 5-ročnom časovom horizonte pri použití rôznych liečebných alternatív (kombinácia BRAF a MEK inhibítora, imunoterapia a dakarbazín) je možné odvodiť počet prežívajúcich pacientov, ktorí sa v roku 2018 budú nachádzať vo IV. štádiu v progresii, a to 82. Teda keď k novodiagnostikovaným pacientom s metastatickým (IV. štádium) a neresekovateľným melanónom kože v počte 53 pripočítame na liečbu vhodných prežívajúcich pacientov v IV. štádiu z predchádzajúcich rokov v progresii, ktorých je 82, a 85 pacientov progredujúcich z I. III. štádia do IV. štádia, dostávame výsledný počet 220 pacientov. Predpokladáme, že z tohto počtu je vhodných pacientov na protinádorovú liečbu maximálne 90 % (napr. dobrý výkonnostný stav, znášanlivosť liečby), čo zodpovedá veľkosti cieľovej populácie bez ohľadu na stav mutácie na úrovni 198 pacientov. Pomer pacientov s pozitívnou BRAF mutáciou a bez BRAF mutácie je 45/55 na základe najnovších európskych odporúčaní na diagnózu a liečbu melanómu, 18 čo znamená 89 pacientov s BRAF mutáciou. Uvedené údaje korešpondujú aj s informáciami poskytnutými NCZI dňa ako neštandardné spracovanie údajov pre diagnózu C43 (malígny melanóm kože), pričom tento zdroj čerpá z údajov od zdravotných poisťovní. 19 Záver Z vyššie uvedených údajov vyplýva, že pacienti s neresekovateľným a metastatickým malígnym melanómom majú veľmi zlú prognózu a ich počet narastá. Pri metastatickom ochorení s postihnutím vnútorných orgánov alebo so zvýšenou hladinou LDH sa 1 roka dožije len 33 % pacientov a pri vzdialených metastázach v koži, podkožnom tkanive alebo v uzlinách a normálnej hladine LDH sa 1 roka dožije len 62 % pacientov. Preklinický a klinický výskum viedol v poslednej dekáde k registrácii viacerých nových liekov na liečbu pokročilého malígneho melanómu. Výskum MAPK kaskády viedol k vývoju cielených liekov BRAF a MEK inhibítorov. Pre liečbu pacientov s BRAF-mutovaným pokročilým malígnym melanómom je v súčasnosti medzinárodnými odbornými spoločnosťami odporúčaná kombinácia BRAF a MEK inhibítora. Literatúra 1 ÚVZ SR, Úrad verejného zdravotníctva Slovenskej republiky. ENHIS. Výskyt melanómu v Slovenskej republike a v kontexte Europskej unie factsheet_melanom.pdf 2 Murárová Z, Borecká D. Malígny melanóm etiopatogenéza, klinický obraz, diagnostika a manažment pacienta. Onkológia (Bratisl.) 2016;11: Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ, et al. Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification. J Clin Oncol 2009;27(36): Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al.; BRIM-3 Study Group. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 2011;364(26): Salama AK, Flaherty KT. BRAF in melanoma: current strategies and future directions. Clin Cancer Res 2013;19(16): Chapman PB, Einhorn LH, Meyers ML, et al. Phase III multicenter randomized trial of the Dartmouth regimen versus dacarbazine in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 1999;17(9): Middleton MR, Grob JJ, Aaronson N, et al. Randomized phase III study of temozolomide versus dacarbazine in the treatment of patients with advanced metastatic malignant melanoma. J Clin Oncol 2000;18(1): Avril MF, Aamdal S, Grob JJ, et al. Fotemustine compared with dacarbazine in patients with disseminated malignant melanoma: a phase III study. J Clin Oncol 2004;22(6): Bedikian AY, Millward M, Pehamberger H, et al.; Oblimersen Melanoma Study Group. Bcl-2 antisense (oblimersen sodium) plus dacarbazine in patients with advanced melanoma: the Oblimersen Melanoma Study Group. J Clin Oncol 2006; 24(29): Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, et al. Dabrafenib in BRAF- -mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2012;380(9839): Larkin J, Ascierto PA, Dréno B, et al. Combined vemurafenib and cobimetinib in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 2014;371(20): Ascierto PA, McArthur GA, Dréno B, et al. Cobimetinib combined with vemurafenib in advanced BRAF(V600)-mutant melanoma (cobrim): updated efficacy results from a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016;17(9): Long GV, Weber JS, Infante JR, et al. Overall Survival and Durable Responses in Patients With BRAF V600-Mutant Metastatic Melanoma Receiving Dabrafenib Combined With Trametinib. J Clin Oncol 2016;34(8): Masarykův onkologický ústav. Modrá Kniha České Onkologické Společnosti. Platnost od ;24. aktualizace. ISBN ; str solen.sk/pdf/3600fe60cee26d02e66b1ba41dc8e05e.pdf 15 Dummer R, Hauschild A, Lindenblatt N, et al.;esmo Guidelines Committee. Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2015;26 Suppl 5:v NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Melanoma, version Dostupné na 17 Ondrušová M, Suchanský M, Kuraj J (Pharm-In, spol. s r. o.). Analýza veľkosti populácie pacientov s pokročilým (neresekovateľným a metastatickým) melanómom na Slovensku. Bratislava Dostupné na: studie-realnej-klinickej-praxe-2018-maligny-melanom-analyzavelkosti-populacie-pacientov-s-pokrocilym-melanomom-naslovensku/ 18 Garbe C, Peris K, Hauschild A, et al.; European Dermatology Forum (EDF); European Association of Dermato-Oncology (EADO); European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Diagnosis and treatment of melanoma. European consensus-based interdisciplinary guideline Update Eur J Cancer 2016;63: NCZI č. spisu S Údaje od zdravotných poisťovní zasielané do NCZI podľa 15 ods. 6 zákona č. 581/2004 Z.z. o zdravotných poisťovniach, dohľade nad zdravotnou starostlivosťou a o zmene a doplnení niektorých zákonov v znení neskorších predpisov a v zmysle zákona č. 153/2013 Z.z. poskytnuté dňa Dummer R, Ascierto PA, Gogas H, et al. Overall survival in COLUMBUS: A phase 3 trial of encorafenib (ENCO) plus binimetinib (BINI) vs vemurafenib (VEM) or enco in BRAF- -mutant melanoma. J Clin Oncol 2018; 36:(suppl; abstr 9504). 21 Safaei Diba Ch, Hlava P. Incidencia zhubných nádorov v Slovenskej republike Národné centrum zdravotníckych informácií, Národný onkologický register SR. Vydavateľstvo NCZI, Bratislava ISBN zhubnych_nadorov_2010.pdf 102