Xeljanz - re-examination CHMP opinion negative

Prepis

1 Príloha I Vedecké závery a odôvodnenie zamietnutia predložené Európskou agentúrou pre lieky 1

2 Vedecké závery a odôvodnenie zamietnutia predložené Európskou agentúrou pre lieky Celkový súhrn vedeckého hodnotenia lieku Xeljanz Otázky kvality Liek Xeljanz je dostupný vo forme filmom obalených tabliet s okamžitým uvoľňovaním obsahujúcich účinnú látku tofacitinib 5 mg alebo 10 mg (ako tofacitinib citrát). Pri vývoji výrobného procesu liečiva a farmaceutickom vývoji lieku bol použitý prístup čo najvyššej kvality už v štádiu návrhu (Quality by Design, QbD). Uskutočnili sa rozsiahle vývojové štúdie liečiva aj lieku. Pokiaľ ide o účinnú látku, profil nečistôt je rozhodujúci atribút, ktorý bol stanovený na základe histórie šarží, a tieto nečistoty sú zvyčajne prítomné vo vyrobených šaržách; v dokumentácii nebolo uvedené odôvodnenie prítomnosti dvoch z týchto nečistôt. Okrem toho charakteristika nečistôt PF a PF nebola úplná, keďže v dokumentácii neboli predložené výsledky Amesovho testu uskutočneného v súlade s usmernením ICH Q3A. Analytické metódy sú celkovo dostatočne opísané a platné. Nebol však predložený jednoduchý test chirálnej identity v korelácii s chirálnou čistotou látky. Žiadateľ definoval priestor návrhu pre hotový výrobok zahŕňajúci najmä fázu suchej granulácie a mletia. Žiadateľ požiadal o testovanie skutočnej doby uvoľňovania lieku pomocou testovacej metódy blízkeho infračerveného žiarenia (Near Infra-Red, NIR), uniformity dávkových jednotiek a identity. V čase vydania stanoviska neboli vyriešené otázky týkajúce sa opisu metódy a zachovania navrhnutej metódy NIR po povolení. Protokoly o riadení nie sú dokončené. Otázky účinnosti Tofacitinib je nová chemická liečba s odlišným mechanizmom účinku v porovnaní s liekmi, ktoré už sú povolené na liečbu reumatoidnej artritídy. Táto liečba by preto mohla predstavovať terapeutickú alternatívu pre niektoré kategórie pacientov. Hlavná výhoda okrem mechanizmu účinku spočíva v perorálnej ceste podania v porovnaní s biologickými liekmi podávanými podkožne alebo intravenózne. Na podporu klinickej účinnosti tofacitinibu 5 mg a 10 mg pri liečbe reumatoidnej artritídy v rôznych populáciách pacientov boli predložené údaje z piatich hlavných štúdií. Počas hodnotenia žiadateľ navrhol na vyriešenie výhrad týkajúcich sa bezpečnosti obmedziť dennú dávku na 5 mg BID (dvakrát denne) a indikáciu obmedziť na pacientov s nedostatočnou odpoveďou najmenej na jeden antireumatický liek modifikujúci biologické ochorenie (DMARD). Vzhľadom na celkové údaje z týchto štúdií sa účinnosť tofacitinibu nepovažuje za plne preukázanú, keďže zhodné výsledky sa dosiahli len pre zlepšenie príznakov a symptómov (ACR 20) a fyzickej funkcie (HAQ-DI). Údaje o dosahu aktivity ochorenia (dosahujúceho skóre DAS28 <2,6) nie sú presvedčivé. Priaznivý účinok na štrukturálne poškodenie nebolo možné dokázať pre dávku 5 mg v cieľovej populácii. V hlavnej štúdii (štúdii 1044) skúmajúcej účinok na štrukturálne poškodenie dosiahol primárny parameter (mtss) štatistickú významnosť len v prípade vyššej (10 mg) dávky, ale nie v prípade nižšej (5 mg) dávky. Bola tiež vyslovená výhrada, že štatistické metódy použité na spracovanie údajov o pacientoch, ktorí prerušili randomizovanú liečbu, môžu nadhodnotiť účinok liečby. Podporné údaje z ďalšej štúdie skúmajúcej pacientov, ktorí nikdy neboli liečení metotrexátom, v ktorej sa preukázala účinnosť obidvoch dávok tofacitinibu pri štrukturálnom poškodení, 2

3 nepovažoval výbor CHMP za dostatočné na preváženie skutočnosti, že sa nepreukázala účinnosť pri štrukturálnom poškodení v navrhnutej cieľovej populácii pacientov z dôvodu neistoty, či sa tieto údaje môžu extrapolovať na cieľovú populáciu pacientov definovanú podľa uvedenej indikácie. Výbor CHMP preto dospel k záveru, že klinická účinnosť tofacitinibu nie je dostatočne preukázaná pre uvedenú indikáciu a dávkovanie v cieľovej populácii pacientov. Otázky bezpečnosti U pacientov s reumatoidnou artritídou existuje zvyčajne vyššie riziko infekcie a kardiovaskulárneho ochorenia a vyššia miera mortality ako u dospelých v celkovej populácii. To je pravdepodobne zapríčinené zmenenými imunologickými funkciami (v dôsledku ochorenia) a tiež ďalšími faktormi vrátane liečby tohto ochorenia. Program vývoja tofacitinibu poskytol bezpečnostné údaje takmer od 5000 pacientov; údaje z dlhodobého sledovania boli však obmedzené. Tofacitinib je prvý zo skupiny inhibítorov JAK-1, JAK-3 a v menšej miere Jak-2. JAK-3 je neoddeliteľnou súčasťou cytokínového receptora pre skupinu cytokínov IL4, IL7, IL9, IL15 a IL21. Neklinické údaje preukázali vysoko selektívny účinok tofacitinibu na proliferáciu a diferenciáciu buniek T. Spolu s funkčným farmakodynamickým účinkom sa v neklinických štúdiách pozorovalo tiež zníženie počtu buniek NK, buniek CD8+ a buniek CD4+ a tieto účinky sa nepovažovali za úplne reverzibilné. Vo vývojovom programe fázy 3 sa pozoroval vysoký výskyt závažných infekcií a oportúnnych infekcií. Spektrum oportúnnych infekcií zahŕňalo mikroorganizmy Pneumocystis Carinii, Cryptococcus a CMV, pričom sa predpokladalo, že tieto infekcie naznačujú poškodenie imunity sprostredkovanej bunkami. V niektorých prípadoch boli infekcie spojené s výraznými lymfopéniami. Ďalšie vyhodnotenie týchto nežiaducich udalostí bolo obmedzené, keďže údaje o podskupine lymfocytov, najmä údaje o podskupine buniek T neboli systematicky zhromaždené v klinickom vývojovom programe, a preto sa nemohli adekvátne vyhodnotiť. Okrem toho funkčný účinok tofacitinibu na imunitný systém nebol vo vývojovom programe dostatočne charakterizovaný a výbor CHMP preto nemal istotu, či je farmakodynamický účinok tofacitinibu v cieľovej populácii pacientov dostatočne charakterizovaný. Vzhľadom na mechanizmus účinku tofacitinibu a vzhľadom na predklinické zistenia by sa mohol očakávať funkčný vplyv. Napokon, reverzibilnosť farmakodynamického účinku sa nepovažovala za dostatočne preukázanú. Na základe týchto nejasností a na základe závažnosti výhrad týkajúcich sa bezpečnosti, riziká sa nepovažovali za kontrolovateľné v klinickej praxi. Žiadateľ navrhol uskutočniť po udelení povolenia rozsiahlu štúdiu účinnosti a bezpečnosti. Vzhľadom na mechanizmus účinku tofacitinibu a tiež vzhľadom na zistenia neklinických a klinických štúdií sa však tento prístup nepovažuje za dostatočný na prekonanie nedostatkov týkajúcich sa nedostatočného sledovania, posúdenia funkčnosti imunitného systému a posúdenia reverzibilnosti farmakodynamického účinku vo vývojovom programe predloženom na podporu žiadosti o povolenie na uvedenie na trh. Ďalšie súvisiace aspekty týkajúce sa bezpečnostného profilu sú spojené s vysokým výskytom gastrointestinálnej perforácie a tiež so zvýšeným rizikom malignity vrátane lymfómu spojeného s vírusom EBV. Pozorovalo sa, že miera výskytu malignity je vyššia v dlhodobých rozšírených štúdiách a táto miera sa zvýšila medzi druhým a tretím rokom liečby. Vzhľadom na zistenie, že jeden pacient spĺňal kritériá Hyovho zákona bez zjavného alternatívneho vysvetlenia sa tiež nedá vylúčiť možnosť, že tofacitinib môže zapríčiniť poškodenie pečene indukované liekom. Tofacitinib indukuje tiež zvýšenie cholesterolu LDL-c v závislosti od dávky, čo vedie k potenciálne zvýšenému kardiovaskulárnemu riziku. 3

4 Vzhľadom na zistené a potenciálne výhrady týkajúce sa bezpečnosti, bezpečnostný profil obidvoch dávok tofacitinibu (5 mg a 10 mg) sa považoval za nedostatočne charakterizovaný a neprijateľný, čo bráni bezpečnému používaniu lieku v klinickej praxi. Výbor CHMP preto 25. apríla 2013 dospel k záveru, že pomer prínosu a rizika lieku Xeljanz je negatívny. Výbor CHMP dospel 14. apríla 2013 k záveru, že liek Xeljanz nemožno povoliť v tejto indikácii: Liečba (s metotrexátom alebo bez metotrexátu) stredne závažnej až závažnej aktívnej reumatoidnej artritídy (RA) u dospelých pacientov, ktorí nedosiahli dostatočnú odpoveď alebo ktorí netolerovali predchádzajúcu liečbu najmenej jedným biologickým liekom DMARD. Tofacitinib sa môže podávať ako monoterapia v prípade netolerancie metotrexátu alebo v prípade, že pokračujúca liečba metrotrexátom nie je vhodná. Na základe röntgenového vyšetrenia sa preukázalo, že tofacitinib inhibuje progresiu poškodenia kĺbov a zlepšuje fyzickú funkciu. Na základe týchto odôvodnení zamietnutia povolenia na uvedenie na trh: dôkaz o účinku tofacitinibu pri prevencii progresie štrukturálneho poškodenia v navrhnutej skupine pacientov (t. j. pacientov, ktorí nedosiahli dostatočnú odpoveď alebo ktorí netolerovali predchádzajúcu liečbu najmenej jedným biologickým liekom DMARD) pri použití dávky 5 mg bid (dvakrát denne) nie je dostatočný. Rozsah účinku v tejto skupine pacientov sa nemôže dostatočne kvantifikovať vzhľadom na obmedzené dostupné údaje o navrhnutej populácii pacientov a vzhľadom na výhrady týkajúce sa možnosti extrapolácie dostupných údajov z iných populácií pacientov v programe klinických skúšaní. Bola tiež vyslovená výhrada, že štatistické metódy použité na spracovanie údajov o pacientoch, ktorí prerušili randomizovanú liečbu, môžu nadhodnotiť účinok liečby, existujú významné a nevyriešené výhrady týkajúce sa počtu závažných a oportúnnych infekcií pozorovaných pri použití tofacitinibu v klinických štúdiách, ktoré naznačujú poškodenie imunity sprostredkovanej bunkami. Tieto riziká sú spojené najmä s farmakológiou prvého zo skupiny liekov. Klinický vývojový program má nedostatky, keďže dostatočne necharakterizoval tieto riziká. Príslušné informácie z toxikologického programu sa v klinickom vývojovom programe dostatočne nesledovali, čo viedlo k nejasnostiam v mechanistickom pochopení, celkový bezpečnostný profil a nejasnosti týkajúce sa bezpečnosti nie sú prijateľné, najmä výskyt a závažnosť infekcií, malignít, lymfómu, gastrointestinálnych perforácií, zvýšenej hladiny pečeňových enzýmov/poškodenia pečenie indukovaného liekom, lipidov a kardiovaskulárnych rizík. Bezpečnostné údaje o navrhnutej populácii pacientov sú obmedzené a nie je jasné, či sa môžu dostupné údaje od iných populácií pacientov v programe klinických skúšaní úplne aplikovať. Teda sú nejasnosti týkajúce sa rozsahu rizík a ich manažmentu v klinickej praxi, ktoré nie sú vyvážené prínosmi liečby, dňa 13. júna 2013 žiadateľ predložil podrobné odôvodnenie žiadosti o preskúmanie stanoviska výboru CHMP odporúčajúceho zamietnutie vydania povolenia na uvedenie na trh. Súhrn odôvodnenia žiadateľa v súvislosti s opätovným preskúmaním stanoviska: Žiadateľ požiadal o opätovné preskúmanie stanoviska výboru CHMP k lieku Xeljanz, o opätovné posúdenie pomeru prínosu a rizika pri liečbe (v kombinácii s metotrexátom (MTX)) stredne závažnej až závažnej aktívnej reumatoidnej artritídy u dospelých pacientov, ktorí nedosiahli dostatočnú odpoveď alebo ktorí neznášali predchádzajúcu liečbu najmenej jedným biologickým liekom DMARD. Tofacitinib sa môže podávať ako monoterapia v prípade netolerancie metotrexátu alebo v prípade, že pokračujúca liečba metotrexátom nie je vhodná. Na základe röntgenového vyšetrenia sa preukázalo, že tofacitinib znižuje mieru progresie poškodenia kĺbov a zlepšuje fyzickú funkciu. 4

5 Žiadateľ sa venoval týmto otázkam: klinicky významná účinnosť sa preukázala pre rôzne parametre a línie liečby, od pacientov, ktorí predtým neužívali metotrexát, až po pacientov užívajúcich lieky bdmard s okamžitým uvoľňovaním, účinnosť pri prevencii progresie štrukturálneho poškodenia bola stanovená v prípade pacientov, ktorí predtým neužívali metotrexát (primárny parameter) a v skupinách užívajúcich metotrexát s okamžitým uvoľňovaním (sekundárne parametre a analýzy citlivosti), rozsah účinku v skupine, ktorá dostávala liečbu tretej línie, je v súlade s rozsahom účinku pozorovaným pri použití rituximabu v populácii pacientov, ktorá dostávala liečbu tretej línie, bezpečnostný profil tofacitinibu v populácii pacientov, ktorá dostávala liečbu tretej línie, je v súlade s bezpečnostným profilom v celkovej populácii, bezpečnostný profil tofacitinibu 5 mg BID je náležite definovaný pre liek v štádiu pred povolením. Tento profil je známy poskytovateľom zdravotnej starostlivosti, ktorí majú skúsenosti s liečbou pacientov imunomodulačnými a protizápalovými liekmi DMARD a môže sa kontrolovať podľa navrhnutého súhrnu charakteristických vlastností lieku a plánu riadenia rizík, žiadateľ dospel k názoru, že tofacitinib 5 mg BID bude preto predstavovať ďalšiu terapeutickú možnosť s unikátnym mechanizmom účinku, perorálnou cestou podávania, preukázanou účinnosťou a prijateľným bezpečnostným profilom pre pacientov so stredne závažnou až závažnou aktívnou reumatoidnou artritídou, ktorí nedosiahli dostatočnú odpoveď na predchádzajúcu liečbu najmenej jedným liekom bdmard alebo ktorí takúto liečbu netolerovali. Títo pacienti refraktérni na liečbu potrebujú nové možnosti liečby s novým mechanizmom účinku. Výbor CHMP zvážil nasledujúce: Výbor CHMP posúdil všetky podrobné odôvodnenia opätovného preskúmania a argumentácie, ktoré predložil žiadateľ a vzal do úvahy názory výboru PRAC (zo zasadnutia výboru PRAC, ktoré sa konalo v dňoch 8. až 11. júla 2013) a poradnej skupiny odborníkov z 15. júla Stanovisko výboru CHMP k prvému odôvodneniu Krátkodobý účinok na štrukturálne poškodenie (štúdia 1044 kontrolovaná placebom) bolo ťažké interpretovať, keďže odhady účinku sú založené najmä na použití lineárnej extrapolácie miery progresie od 3 mesiacov do 6 mesiacov pre veľkú časť skupiny užívajúcu placebo, pre primárnu analýzu (zmena mtss) a analýzu dosiahnutia odpovede (bez rádiograficky dokumentovanej progresie v 6. mesiaci). Numericky vyjadrené, môže sa pozorovať, že progresia je spomalená u pacientov užívajúcich placebo po prechode na tofacitinib, čo podporuje schopnosť lieku spomaliť progresiu, pričom rozsah účinku nie je jasný. Zdá sa tiež, že tento účinok je približne v súlade s historickými údajmi o biologických liekoch DMARD; tieto porovnania sa však musia interpretovať obozretne, keďže medzi skupinami pacientov zaradených do štúdie môžu byť rozdiely v prognostických faktoroch. Okrem toho, z analýzy podskupín pacientov užívajúcich TNF s okamžitým uvoľňovaním sa nedajú vyvodiť konečné závery, keďže tofacitinib sa neodlišoval od placeba na štatisticky významnej úrovni. Výsledky pre navrhnutú dávku 5 mg nie sú také presvedčivé ako pre dávku 10 mg. Štatistická významnosť sa nedosiahla v niektorých primárnych analýzach a analýzach citlivosti, ani v skúmanej podskupine (t. j. navrhnutej cieľovej populácii pacientov, ktorí neodpovedali na biologické lieky DMARD). Treba však poznamenať, že dávka 5 mg je celkovo menej optimálna pri prevencii štrukturálneho poškodenia ako dávka 10 mg vrátane navrhnutej cieľovej populácie pacientov, ktorí nereagujú na biologické lieky DMARD. To je hlavný dôvod, prečo sa účinok nepovažuje za presvedčivý alebo významný pre dávku 5 mg a prečo konkrétna indikácia nie je odôvodnená. 5

6 Výbor CHMP dospel k záveru, že prevencia poškodenia kĺbov je hlavným cieľom pri liečbe reumatoidnej artritídy v indikácii liečby prvej a druhej línie. Pre navrhnutú dávku 5 mg BID nebola prevencia štrukturálneho poškodenia presvedčivo preukázaná. Počas ústneho vysvetlenia dňa 22. júla 2013 žiadateľ navrhol odstrániť z indikácie výrok týkajúci sa zmiernenia štrukturálneho poškodenia. Výbor CHMP však usúdil, že zmiernenie príznakov je v prípade lieku modifikujúceho ochorenie tiež dôležitým cieľom liečby a skutočnosť, že účinok na štrukturálne poškodenie v navrhnutej dávke v prípade navrhnutej cieľovej populácie pacientov sa nepreukázal, v dokumentácii nie je jasne vyjadrená. Stanovisko výboru CHMP k druhému odôvodneniu Žiadateľ argumentoval, že v klinickom vývojovom programe boli sledované príslušné informácie z toxikologického programu, ale druhové rozdiely medzi hlodavcami, opicami a ľuďmi bránia správnemu pochopeniu. Pozorovania u opíc a ďalších živočíšnych druhov sa nemohli reprodukovať v prípade ľudí. Z literatúry o imunosupresívnych zlúčeninách je známe, že údaje o zvieratách dokazujúce účinok na imunitný systém by sa mohli použiť ako signál, ktorý treba sledovať, aj keď interpretácia nie je vždy jednoduchá a extrapolácia zo zvierat na ľudí má byť viac založená na všeobecných zásadách. Farmakodynamické (PD) údaje a monitorovanie lymfocytov Tofacitinib ovplyvňuje bunkovú imunitu u pacientov s reumatoidnou artritídou, čo by sa mohlo predpokladať na základe toho, že tofacitinib inhibuje niektoré interleukíny, o ktorých je známe, že sa podieľajú na proliferácii lymfoidných buniek (napr. IL7, IL21), čo sa potvrdilo v predklinických a klinických štúdiách. V obmedzených dostupných údajoch sa uvádza len stredná miera poklesu oproti východiskovému bodu a nie je jasné, koľko pacientov malo skutočne hladinu buniek CD4/8 nižšiu ako je kritická hladina. Spektrum pozorovaných infekcií spojených s lymfopéniami by sa mohlo predvídať na základe mechanizmu účinku tofacitinibu a následného závažného poškodenia imunity sprostredkovanej bunkami. Žiadateľ nepredložil primerané dôkazy o reverzibilnosti tohto farmakodynamického účinku na imunitný systém. Výbor CHMP zastával názor, že žiadateľ dostatočne nepreskúmal v rámci hlavného klinického vývojového programu, do akej miery tofacitinib ovplyvňuje bunkovú imunitu v navrhnutej dávkovej úrovni a ako to súvisí s klinickou účinnosťou a bezpečnosťou. To je nedostatok, keďže monitorovanie buniek CD4/8 alebo iných podskupín lymfocytov by bolo užitočné pri ďalšej kontrole rizika infekcií. Nevyhodnotilo sa tiež, ako farmakodynamický účinok tofacitinibu na bunkový imunitný systém súvisí s ďalšími liekmi DMARD, ako je metotrexát a TNF-I. Bolo by to užitočné pri posudzovaní relatívnych rizík a pochopení mechanizmu účinku. Žiadateľ tvrdil, že farmakodynamický účinok tofacitinibu je pravdepodobne kratší ako v prípade biologických liekov DMARD, keďže tofacitinib má kratší polčas eliminácie (3 hodiny) ako biologické lieky DMARD (niekoľko týždňov). Nie sú však k dispozícii dostatočné údaje o farmakodynamickom polčase (t. j. o návrate konkrétnych lymfocytov na normálnu úroveň po prerušení liečby). Žiadateľ navrhol pravidelne monitorovať celkový počet lymfocytov (TLC) u pacientov, keďže celkový počet lymfocytov prispieva k riziku oportúnnych a/alebo závažných infekcií. Celkový počet lymfocytov však len čiastočne vysvetlil riziko závažných a/alebo oportúnnych infekcií. Celkový počet lymfocytov môže byť príliš hrubým meradlom vzhľadom na to, že skúmané podskupiny lymfocytov (CD4/8) tvoria nízke percento celkového počtu lymfocytov. Nedostatočné dôkladné preskúmanie v rámci klinického vývojového programu však znamená, že charakteristika rizika nie je dostatočná, a preto sa nemôže stanoviť adekvátna stratégia monitorovania na riadenie rizika v klinickej praxi. 6

7 Údaje o klinickej bezpečnosti pri infekciách Hlavná otázka bola, či konkrétny účinok tofacitinibu na bunkovú imunitu zvyšuje riziko infekcií alebo vedie k inému typu infekcií vo vzťahu k alternatívnym možnostiam liečby liekmi DMARD. Výskyt pásového oparu bol v štúdii monoterapie u pacientov, ktorí predtým neboli liečení metotrexátom, pri priamom porovnaní 1,6-násobne vyšší ako pri použití adalimumabu TNF-I a dvakrát vyšší ako pri použití metotrexátu. Žiadateľ uviedol, že pozorovaný výskyt pásového oparu je celkovo vyšší ako pri použití liekov DMARD uvedený v literatúre. Pri priamom porovnaní jednotlivých pacientov bol výskyt závažných infekcií vyžadujúcich hospitalizáciu takmer dvojnásobný pri použití tofacitinibu ako pri použití adulimumabu TNF-I. Na rozdiel od toho, miery výskytu závažných infekcií v skúšaniach s tofacitinibom boli podľa meta-analýzy v súlade s pozorovaniami iných liekov bdmard vrátane adalimumabu. V tejto analýze boli použité údaje z niekoľkých iných klinických skúšaní zahŕňajúcich odlišné populácie pacientov a hodnotenia, a preto sa nemôže vyvodiť úplne spoľahlivý záver. Treba tiež poznamenať, že pre hlavné skúšania s tofacitinibom boli vybraní pacienti s nízkym rizikom infekcií a v cieľovej populácii pacientov premedikovaných viacerými liekmi môže byť riziko infekcií vyššie. V literatúre sa tiež uvádzajú invazívne plesňové infekcie, TB, Cryptococcus a rozšírený pásový opar. Je však ťažké porovnávať miery v jednotlivých štúdiách, keďže v literatúre nebola použitá štandardná definícia oportúnnych infekcií. Oportúnne infekcie s mierou výskytu 0,8 % v spoločnom súbore údajov o pacientoch liečených dávkou 5 mg sa všeobecne považujú za významné riziko tofacitinibu. Riadenie rizika infekcií Žiadateľ navrhol tieto opatrenia na minimalizovanie rizika: a) povolená je len nízka dávka 5 mg, keďže riziko sa zvýšilo pri dávke 10 mg, b) musí sa monitorovať celkový počet lymfocytov a liečba sa má prerušiť pri nízkom počte (<500/mm³) a c) všetci pacienti musia byť pred liečbou vyšetrení na TB a hepatitídu. V súhrne charakteristických vlastností lieku sú okrem toho uvedené upozornenia na stanovené rizikové faktory pre infekcie, napríklad vysoký vek, súbežná cukrovka a používanie steroidov. Výbor CHMP považoval tieto opatrenia za vhodné, aj keď nedostatočné na vyriešenie nejasností týkajúcich sa rozsiahleho účinku tofacitinibu na humorálny a bunkový imunitný systém. Výbor CHMP dospel k záveru, že vysoké riziko infekcií je spojené so značnými nejasnosťami, keďže u pacientov liečených tofacitinibom sa vyvinuli závažné a smrteľné oportúnne infekcie a spektrum týchto porúch naznačuje poškodenie imunitnej funkcie sprostredkovanej bunkami. Farmakodynamický účinok tofacitinibu na bunkovú imunitu pozorovaný v predklinických štúdiách nebol dostatočne sledovaný v programe klinických štúdií a žiadateľ ho preto dostatočne nevysvetlil. Okrem toho, v súvislosti s tofacitinibom boli často hlásené oportúnne a závažné infekcie. Predpokladá sa, že riziko infekcií je ešte vyššie v navrhnutej cieľovej skupine pokročilých pacientov premedikovaných inými imunomodulačnými liekmi DMARD vrátane biologického lieku. Niektoré štúdie fázy 3 zahŕňali pacientov, ktorí neodpovedali na biologické lieky DMARD a bodové odhady rizík infekcií boli zrejme podobné ako bodové odhady hlásené pre celkovú populáciu štúdie. Súbor údajov sa však celkovo považuje za príliš malý na vyvodenie pevných záverov o cieľovej populácii pacientov, ktorí neodpovedali na viac liekov DMARD. Ostáva príliš veľa nejasností týkajúcich sa bezpečnosti v prípade tejto citlivejšej populácie pacientov, aby mohlo byť v tomto štádiu vydané povolenie na uvedenie na trh. Z predložených údajov tiež nie je jasné, či sa v prípade pacientov, ktorí mali zníženú hladinu buniek CD4/8 alebo iných podskupín lymfocytov v dôsledku liečby tofacitinibom, táto hladina vrátila na normálnu úroveň po vysadení liečby. Žiadateľ dostatočne neodôvodnil, prečo môžu byť prijateľné nejasnosti v dôsledku nedodržania odporúčaní týkajúcich sa vykonávania testov imunitny podľa usmerňovacieho dokumentu ICH-S8. Napokon, reverzibilnosť farmakodynamického účinku sa nepovažovala za dostatočne preukázanú. 7

8 Stanovisko výboru CHMP k tretiemu odôvodneniu Solídne tumory Miera malignít v zlúčenej populácii pacientov zaradených do skúšaní stúpla z 0,79 prípadov výskytu na 100 pacientov-rokov v prvých 6 mesiacoch skúšania na 1,41 v období od 12 do 36 mesiacov. Výbor CHMP mal preto výhrady, keďže údaje boli predložené pri uzávierke v 36. mesiaci. Aj keď zlúčenina nebola v predklinických štúdiách mutagénna, nevylučuje sa, že zníženie počtu buniek NK v dôsledku tofacitinibu by mohlo prispieť k tomuto riziku. Pri dlhšom sledovaní od 36. mesiaca sa miery znova znížili až na 0,3-0,6 na 100 pacientov-rokov, hoci je ťažké vyvodiť závery na základe malej vybranej skupiny pacientov liečených dlhšie ako 36 mesiacov. Celkový výskyt počas celého obdobia sledovania je tiež v súlade s výskytom hláseným v prípade iných liekov DMARD. Pokiaľ ide o najčastejšie malignity, počas 2 rokov sledovania sa nepozoroval stúpajúci trend. Na základe dostupných údajov výbor CHMP dospel k záveru, že tofacitinib pravdepodobne nespôsobuje vyššie riziko solídnych tumorov ako iné biologické lieky DMARD. Stále sú však nejasnosti a na ďalšie objasnenie sú preto potrebné údaje z dlhšieho sledovania. Lymfóm Riziko lymfómu bolo stanovené u opíc a pacientov po transplantácii v dávkach prevyšujúcich udržiavaciu dávku pri reumatoidnej artritíde. Pri nízkych dávkach použitých v skúšaniach s reumatoidnou artritídou bolo riziko podobné ako v prípade porovnávacieho lieku adalimumabu. Predložené údaje však nevylučujú kumulatívne riziko pri dlhodobom používaní nízkej dávky, keďže miera výskytu je takmer dvojnásobná (od 0,05 do 0,08 na 100 pacientov-rokov) v dvojročnej fáze sledovania. Aj keď to môže byť spolu so zúžením intervalu spoľahlivosti skorý signál stabilizácie, je predčasné vylúčiť ďalší stúpajúci trend. Hlásený výskyt po 2 rokoch bol v takom rozsahu ako v prípade lieku TNF-I a ďalších liekov bdmard, ako je abatacept a tocilizumab (0,06-0,14 na 100 pacientovrokov). Je známe, že pacienti s reumatoidnou artritídou sú populácia s rizikom lymfómu nezávisle od liečby. Na to, aby sa to však mohlo potvrdiť, je potrebné pozorné ďalšie sledovanie. Údaje z dlhodobého sledovania tofacitinibu dosiaľ nepreukázali zvýšené riziko v porovnaní s inými pacientmi s reumatoidnou artritídou a terapiami zahŕňajúcimi lieky DMARD. Stále sú však nejasnosti a je potrebné ďalšie potvrdenie, najmä v prípade citlivej cieľovej populácie pacientov premedikovaných viacerými imunomodulačnými liekmi DMARD. Ďalšie nežiaduce udalosti (lipidy, kardiovaskulárne riziká, pečeňové enzýmy a gastrointestinálna perforácia) Vplyv zmien lipidov na riziko kardiovaskulárnych udalostí v dôsledku tofacitinibu nie je jasný. Štúdia kinetiky cholesterolu preukázala, že po začatí liečby tofacitinibom sa u pacientov zvýšila hladina cholesterolu HDL a LDL v porovnaní s východiskovou úrovňou, ale táto hladina bola na začiatku nižšia ako v prípade zdravých dobrovoľníkov a hladina lipidov sa zvýšila na úroveň referenčnej skupiny zdravých dobrovoľníkov. Aj v ďalších štúdiách sa potvrdilo, že hladina cholesterolu je pri vysoko aktívnom ochorení relatívne nízka. V klinických skúšaniach s tofacitinibom sa nepozorovalo zvýšené riziko kardiovaskulárnych udalostí pri užívaní tofacitinibu v porovnaní s adalimumabom a referenčnými údajmi o celkovej populácii s reumatoidnou artritídou. Táto skutočnosť sa však musí interpretovať obozretne, keďže pre skúšania bola vybraná skupina pacientov s nízkym rizikom. Preto je potrebné ďalšie sledovanie rizika kardiovaskulárnych udalostí v skutočných podmienkach liečby, najmä vzhľadom na to, že pacienti s reumatoidnou artritídou sú populácia s rizikom kardiovaskulárnych udalostí a u pacientov s reumatoidnou artritídou je častejšia obezita a cukrovka. Pri použití tofacitinibu bola tiež častejšie hlásená hypertenzia v porovnaní s placebom. 8

9 Bezpečnostný profil tofacitinibu sa teda považuje za nepriaznivý vzhľadom na zmeny lipidov, zvýšenú hladinu transamináz a potenciálnu hepatotoxicitu a perforácie dolnej časti gastrointestinálneho traktu, ktoré sú pri priamom porovnaní menej často hlásené v súvislosti s adalimumabom. Záver o bezpečnosti Výbor CHMP dospel k záveru, že existujú závažné nejasnosti ohľadom rizika oportúnnych a/alebo závažných infekcií, malignít, lymfómu, gastrointestinálnych perforácií, zvýšenej hladiny pečeňových enzýmov/poškodenia pečene indukovaného liekom, lipidov a kardiovaskulárnych rizík v cieľovej populácii pacientov liečenej tofacitinibom v rámci liečby tretej línie. Bezpečnostné údaje o navrhnutej populácii pacientov sú obmedzené a nie je jasné, či sa môžu dostupné údaje o iných skupinách pacientov v programe klinických skúšaní úplne aplikovať na uvedenú cieľovú populáciu pacientov. Na základe týchto nejasností výbor CHMP usúdil, že bezpečnostný profil predstavuje závažnú výhradu a že riziká nie sú v klinickej praxi kontrolovateľné. Počas tohto postupu opätovného preskúmania žiadateľ navrhol rôzne opatrenia na riadenie rizík. Výbor CHMP si však nebol istý, či tieto opatrenia na minimalizovanie rizika vyriešia nejasnosti týkajúce sa bezpečnosti lieku. Odôvodnenie zamietnutia Keďže existujú významné a nevyriešené výhrady týkajúce sa počtu závažných a oportúnnych infekcií pozorovaných pri použití tofacitinibu v klinických štúdiách, ktoré naznačujú poškodenie imunity sprostredkovanej bunkami. Tieto riziká sú spojené najmä s farmakológiou prvého zo skupiny liekov. Klinický vývojový program má svoje obmedzenia, keďže dostatočne necharakterizoval tieto riziká. Príslušné informácie z toxikologického programu sa dostatočne nesledovali v klinickom vývojovom programe, čo viedlo k nejasnostiam v mechanistickom chápaní, celkový bezpečnostný profil a nejasnosti týkajúce sa bezpečnosti stále predstavujú závažnú výhradu, najmä výskyt a závažnosť infekcií, malignít, lymfómu, gastrointestinálnych perforácií, zvýšenej hladiny pečeňových enzýmov/poškodenia pečenie indukovaného liekom, lipidov a kardiovaskulárnych rizík. Bezpečnostné údaje týkajúce sa navrhnutej populácie pacientov sú obmedzené a nie je jasné, či sa môžu úplne aplikovať dostupné údaje z iných populácií pacientov v programe klinických skúšaní. Preto existujú nejasnosti týkajúce sa rozsahu závažných rizík a ich riadenia v klinickej praxi, nevyriešené výhrady týkajúce sa bezpečnostného profilu a nejasnosti týkajúce sa bezpečnosti nie sú vyvážené prínosmi liečby, ktoré okrem toho nie sú podporené presvedčivými dôkazmi o prevencii štrukturálneho poškodenia v navrhnutej dávke v navrhnutej cieľovej populácii pacientov, výbor CHMP zastáva stanovisko, že podľa článku 12 nariadenia (ES) č. 726/2004, bezpečnosť a účinnosť uvedeného lieku neboli náležite či dostatočne preukázané. Výbor CHMP preto odporučil zamietnuť vydanie povolenia na uvedenie na trh pre liek Xeljanz. 9