Amicus Therapeutics UK Ltd., Phoenix House, Oxford Road, Tatling End, Gerrard s Cross, Buckinghamshire, SL9 7AP Spojené kráľovstvo Ministerstvo zdravo

Prepis

1 Amicus Therapeutics UK Ltd., Phoenix House, Oxford Road, Tatling End, Gerrard s Cross, Buckinghamshire, SL9 7AP Spojené kráľovstvo Ministerstvo zdravotníctva Slovenskej republiky Limbová 2 P.O. BOX Bratislava 37 Bratislava, Vec: Odpoveď na výzvu na doplnenie žiadosti alebo príloh k podaniu lieku 9811B, Galafold 123 mg tvrdé kapsuly, cps dur, perorálne použitie, 14x123 mg (blis. PVC/PCTFE/PVC/Al); ID Účastník konania: Amicus Therapeutics UK Ltd., Phoenix House, Oxford Road, Tatling End, Gerrard s Cross, Buckinghamshire, SL9 7AP Spojené kráľovstvo Dňa podal držiteľ registrácie lieku Galafold 123 mg tvrdé kapsuly, cps dur, perorálne použitie, 14x123 mg, ŠÚKL kód 9811B (ďalej len liek Galafold ), spoločnosť Amicus Therapeutics UK Ltd. (ďalej len držiteľ registrácie ) žiadosť o zaradenie lieku Galafold (ďalej len žiadosť ) do Zoznamu kategorizovaných liekov (ďalej len ZKL ). Dňa bola na portáli Ministerstva zdravotníctva Slovenskej republiky (ďalej len MZSR ) Kategorizácia liekov a úradné určenie cien liekov, ktoré nie sú zaradené v ZKL v rámci konania o zaradenie lieku Galafold, do ZKL, ID konania zverejnená výzva na doplnenie žiadosti alebo príloh. V rámci tejto výzvy MZSR žiada držiteľa registrácie doplniť nasledovné: v znení indikačných obmedzení navrhnúť konkrétne centrum/centrá, v ktorých je možné liečbu indikovať; v znení indikačných obmedzení upresniť výraz vhodná mutácia ; vysvetliť slovné spojenie potvrdená orgánová symptomatológia, uvedené v znení indikačných obmedzení; predložiť výsledky najaktuálnejších klinických štúdií. Držiteľ registrácie si v nižšie uvedenom texte dovoľuje vyjadriť sa k uvedenej výzve. 1. V znení indikačných obmedzení navrhnúť konkrétne centrum/centrá, v ktorých je možné liečbu indikovať. Hradená liečba sa môže indikovať u pacientov s diagnózou Fabryho choroby s vhodnou mutáciou na liečbu migalastátom a s potvrdenou orgánovou symptomatológiou. Držiteľ registrácie si dovoľuje vysvetliť pojem schválené centrá v navrhnutom indikačnom obmedzení v podanej žiadosti konania ID V súčasnosti je jediným schváleným centrom pre diagnostiku a liečbu Fabryho choroby Centrum pre dedičné metabolické poruchy, ktoré je súčasťou

2 Detskej kliniky Lekárskej fakulty Univerzity Komenského a Detskej fakultnej nemocnice s Poliklinikou v Bratislave. Dôvodom navrhnutia termínu schválené centrá bolo umožniť, aby v budúcnosti schválené centrá boli oprávnené indikovať liečbu liekom Galafold. Držiteľ registrácie sa domnieva, že vytvorenie ďalších centier na diagnostiku a liečbu Fabryho choroby je žiaduce, pretože v súčasnosti sú pacienti s Fabryho chorobou liečení enzýmovou substitučnou liečbou (ďalej len ERT), ktorá sa podáva formou infúzneho roztoku, nútení navštevovať iba Centrum pre dedičné metabolické poruchy v Bratislave. Vznikom ďalšieho centra mimo Bratislavy by sa teda uľahčil prístup pacientov k diagnostike a liečbe Fabryho choroby. S uvedeným obmedzením na jedno centrum (ktoré je súčasťou Detskej kliniky Lekárskej fakulty Univerzity Komenského a Detskej fakultnej nemocnice s Poliklinikou v Bratislave) súvisí aj skutočnosť, že liečbu Farbyho choroby môže indikovať iba lekár so špecializáciou pediatria. Držiteľ registrácie sa domnieva, že preskripčné obmedzenie PED nie je pri Fabryho chorobe správne, nakoľko pacienti sú zvyčajne dospelí. Podľa postihnutých orgánových systémov sa Fabryho chorobou zaoberajú viacerí špecialisti z odboru neurológia, kardiológia, nefrológia a pediatria. Preto držiteľ registrácie v žiadosti neuviedol žiadne preskripčné obmedzenie. Napriek uvedenému Držiteľ registrácie vyhovuje žiadosti MZSR a dovoľuje si navrhnúť do indikačného obmedzenia centrum, ktoré je v súčasnosti ako jediné zamerané na diagnostiku a liečbu pacientov s Fabryho chorobou. Ide o Centrum pre dedičné metabolické poruchy, ktoré je súčasťou Detskej kliniky Lekárskej fakulty Univerzity Komenského a Detskej fakultnej nemocnice s Poliklinikou v Bratislave. 2. V znení indikačných obmedzení upresniť výraz vhodná mutácia. Hradená liečba sa môže indikovať u pacientov s diagnózou Fabryho choroby s vhodnou mutáciou na liečbu migalastátom a s potvrdenou orgánovou symptomatológiou. Držiteľ registrácie si dovoľuje upresniť pojem vhodná mutácia. Ako sa uvádza v žiadosti A1N na stranách 9 a 14, liek Galafold je vhodný len na liečbu pacientov, ktorí majú určitú mutáciu génu, tzv. senzibilnú mutáciu, kedy je endogénne produkovaná α-gal A nestabilná. Pojmom vhodná mutácia uvedenom v Súhrne charakteristických vlastností (ďalej len SPC ) sa myslí senzibilná mutácia, pre ktorú je liek Galafold určený. Ako držiteľ registrácie uviedol v žiadosti A1N na strane 15, zoznam všetkých senzibilných aj nesenzibilných mutácií je uvedený v SPC lieku Galafold 123 mg tvrdé kapsuly v tabuľke 2 (strany 6-13) a tabuľke 3 (strany 13-28). V SPC sa taktiež uvádza internetový odkaz 1 na webovú stránku, kde si môže lekár v slovenskom jazyku overiť senzibilitu/nesenzibilitu mutácie génu 2 u konkrétneho pacienta (t.j. vhodnosť alebo nevhodnosť na liečbu liekom Galafold). V pravidelných intervaloch sa aktualizuje zoznam senzibilných a nesenzibilných mutácií v SPC (proces schválený aj Európskou liekovou agentúrou EMA ), ako aj na internetovom odkaze. Držiteľ registrácie si taktiež dovoľuje poukázať na štúdiu autorov Benjamina a kolektívu, ktorá sa zaoberá identifikáciou pacientov s Fabryho chorobou, ktorí sú vhodní na liečbu migalastátom Vysvetliť slovné spojenie potvrdená orgánová symptomatológia, uvedené v znení indikačných obmedzení. Hradená liečba sa môže indikovať u pacientov s diagnózou Fabryho choroby s vhodnou mutáciou na liečbu migalastátom a s potvrdenou orgánovou symptomatológiou. 1 Amicus Therapeutics: Galafold, Tabuľka senzitivity [online, citované dňa ], dostupné na: 2 Pre bližšie informácie o etiológii Fabryho choroby, prosím pozrite stranu 6 Žiadosti A1N pre liek Galafold, kapitola Fabryho choroba definícia, etiológia, symptómy a diagnostika ochorenia 3 Banjamin E.R. a kol.: The validation of pharmacogenetics for the identification of Fabry patients to be treated with migalastat. Genet Med Apr;19(4):

3 Držiteľ registrácie pri navrhovaní indikačného obmedzenia pre liek Galafold vychádzal z indikačných obmedzení liekov Replagal a Fabrazyme, ktoré sú v súlade s SPC indikované na liečbu Fabryho choroby. Preskripcia vyššie uvedených liekov je na základe indikačného obmedzenia taktiež viazaná na potvrdenú orgánovú symptomatológiu, ako sa navrhuje v prípade indikačného obmedzenia pre liek Galafold. Symptómami Fabryho choroby vrátane orgánového postihnutia sa držiteľ registrácie zaoberal v žiadosti A1N na stranách Sú tu uvedené aj tabuľky 3 a 4, v ktorých sa uvádza, že pri postihnutí nervového systému, srdca a obličiek sa odporúča zahájiť špecifickú liečbu vrátane liečby šaperónom (tabuľka 3), respektíve sa v nich uvádzajú odporúčania na zahájenie ERT (tabuľka 4) podľa európskych odporúčaní. Podľa aktuálne platného odporúčania na liečbu Fabryho choroby 4 je diagnostika ochorenia viazaná na potvrdenie niekoľkých orgánových postihnutí, pričom niektoré sa vyskytujú v závislosti od závažnosti, ako aj fenotypu ochorenia. Pri klasickej Fabryho chorobe sa prvé symptómy, ako chronická neuropatická bolesť a epizódy závažnej bolesti, zvyčajne objavujú už v detstve. Medzi časté, skoré symptómy ochorenia partia hypohidróza, kožné abnormality (angiokeratómy), poruchy gastrointestinýlneho traktu (nadúvanie, hnačka, bolesti brucha) a charakteristické asyptomatické zakalenie rohovky (cornea verticillata). V mladom veku sa môže vyskytnúť poškodenie obličiek, vrátane albuminúrie (príznak chronického ochorenia obličiek [CKD]) a glomerulosklerózy. Symptomatické orgánové komplikácie sa typicky vyskytujú u mladých dospievajúcich pacientov, kde ide predovšetkým o progresiu CKD až zlyhanie obličiek, hypertrofiu ľavej komory (LVH) spojenú s fibrózou myokardu a arytmiami, stratu sluchu, tranzitórne ischemické ataky (TIA), cievnu mozgovú príhodu, prípadne o predčasnú smrť. Nahromadenie GL-3 v srdcovom tkanive vedie k bunkovej a vaskulárnej dysfunkcii srdca, ktorá pravdepodobne prispieva k srdcovej manifestácii. V súvislosti s Fabryho chorobou boli hlásené aj pľúcne prejavy (napríklad dýchavičnosť, sipot a suchý kašeľ). U pacientov s fenotypom neskoršieho nástupu (tzv. later-onset fenotyp), ktorý sa vyskytuje vo štvrtej až siedmej dekáde života, typické srdcové symptómy (napríklad LVH, abnormality na snímkach magnetickej rezonancie, arytmia) a výnimočne aj znížená miera glomerulárnej filtrácie odrážajú oneskorený nástup a spomalenie progresie ochorenia. Spektrum ochorenia sa pohybuje od asymtomatického alebo od výskytu fenotypu s miernym, neskorším nástupom u heterozygotných žien, ktorý sa zvyčajne prejavuje postihnutím len jedného alebo niekoľkých orgánov, až po ťažký fenotyp, ktorý sa pozoruje u mužských pacientov s klasickým fenotypom ochorenia. Registračné údaje poskytujú dôkaz, že symptómy ako kardiomyopatia a cievna mozgová príhody sa častejšie vyskytujú u pacientiek, pričom u žien pacientiek sa komplikácie ochorenia častejšie vyskytujú vo vyššom veku v porovnaní s pacientmi mužského pohlavia. Prehľad jednotlivých orgánových symptómov je uvedený v odporúčaniach pre liečbu Fabryho choroby. 4. Predložiť výsledky najaktuálnejších klinických štúdií. Držiteľ registrácie si dovoľuje prostredníctvom elektronického kategorizačného portálu doplniť k žiadosti najnovšie výsledky klinických štúdií. Zoznam doplnenej literatúry s krátkym popisom výsledkov uvádza držiteľ registrácie nižšie: Sunder-Plassmann G. a kol.: Migalastat for the treatment of Fabry disease. Expert Opinion on Orphan Drugs. Volume 6, Issue 5. DOI: / Migalastát vzhľadom na svoju malú molekulu podávanú orálne a na preukázanú účinnosť a bezpečnosť v klinických štúdiách fázy III ponúka pacientom s Fabryho chorobou a senzibilnou mutáciou vhodnú alternatívu voči štandardne používaným ERT prípravkom. Germain D.P. a kol.: Efficacy of the pharmacologic chaperone migalastat in a subset of male patients with the classic phenotype of Fabry disease and migalastat-amenable variants: data from the phase 3 randomized, multicenter, double-blind clinical trial and extension study. Genetics in Medicine (2019) V 24. mesiaci bola priemerná anualizovaná zmena v egfrckd-epi po liečbe migalastátom -0,3 (3,76) ml/min/1,73m 2 v podskupine s klasickým fenotypom, zmeny v LVMi, GSRS-D a lyso-gb3 boli -16,7 (18,64) g/m 2, -0,9 (1,66) a -36,8 (35,78) nmol/l v tomto poradí. V 6. mesiaci bol priemerný pokles GL-3 inklúzií v renálnej peritubulárnej kapiláre (PTC) po liečbe migalastátom -0,8 v porovnaní s placebom, kde bol pozorovaný nárast 0,3. Po zmene liečby z placeba na 4 Ortiz A., a kol.: Fabry disease revisited: Management and treatment recommendations for adult patients. Molecular Genetics and Metabolism ,

4 migalastát bol u pacientov pozorovaný pokles inklúzií v PTC o -0,7. U všetkých pacientov boli pozorované menšie zmeny koncových ukazovateľov. Migalastát poskytol klinický prínos pacientom s Fabryho chorobou so senzibilnou mutáciou bez ohľadu na závažnosť ochorenia. Schiffmann R. a kol.: Migalastat improves diarrhea in patients with Fabry disease: clinical-biomarker correlations from the phase 3 FACETS trial. Orphanet Journal of Rare Diseases, :68 doi.org/ /s Po 6. mesiacoch liečby migalastátom v porovnaní s placebom bolo u pacientov pozorované 33 % zlepšenie vo výskyte hnačky (43 % vs. 11 %; p= 0,02). V skupine pacientov, ktorí mali symptómy hnačky na začiatku štúdie, bola po liečbe migalastátom pozorovaná rovnako 33 % redukcia symptómov (71 % vs. 20 %, p=0,02). Barisoni L. a kol.: Migalastat Reduces Globotriaosylceramide (GL-3) Inclusions in Renal Peritubular Capillaries in Patients With Fabry Disease and Migalastat-Amenable Mutations: Post Hoc Analyses From FACETS. Presented at the 15th Annual WORLDSymposiumTM; February 4-8, 2019; Orlando, FL, USA; Poster 32. V 6. mesiaci dosiahlo viac pacientov liečených migalastátom redukciu PTC-GL3 (zníženie hodnoty o 50 % v porovnaní so začiatkom štúdie) v porovnaní s pacientami, ktorí boli liečení placebom (78 % vs. 25 %, rozdiel medzi intervenciami 53 %). V 6. mesiaci bola u náhodne pridelených pacientov na liečbu migalastátom pozorovaná redukcia GL-3 inklúzií o 0,88±0,72 v porovnaní s hodnotou na začiatku štúdie, zatiaľ čo u pacientov náhodne pridelených na liečbu placebom bola pozorovaná redukcia o 0,22±0,93 v porovnaní s hodnotami na začiatku štúdie. V 6. mesiaci liečby mali pacienti liečení migalastátom priemernú redukciu GL-3 inklúzií o 55 % v porovnaní s hodnotami na začiatku štúdie. U pacientov liečených placebom bol pozorovaný nárast o 6 % v porovnaní s hodnotou na začiatku štúdie, hoci boli pozorované rôzne individuálne odpovede. Bichet D.G. a kol.: Effect of Long-Term Migalastat Treatment on Plasma Globotriaosylsphingosine (lyso- Gb3) Levels in Patients With Fabry Disease Previously Treated With Enzyme Replacement Therapy: Results From ATTRACT and Open-Label Extension Studies. Presented at the 15th Annual WORLDSymposium ; February 4-8, 2019; Orlando, FL, USA; Poster 42. Pri zmene liečby z ERT na migalastát bol u niekoľkých pacientov pozorovaný nárast hladiny lyso-gb3, ktorá sa počas liečby zvyčajne vrátila na hodnotu na začiatku štúdie. Pri dlhodobej liečbe migalastátom zostali hladiny lyso-gb3 nízke a stabilné. Feldt-Rasmussen U. a kol.: Oral Pharmacological Chaperone Migalastat Compared With Enzyme Replacement Therapy in Fabry Disease: 30-Month Long-Term Results From the Randomized Phase 3 ATTRACT Study. Presented at the 15th Annual WORLDSymposium ; February 4-8, 2019; Orlando, FL, USA; Poster 104 Pacienti zo skupiny MM (po celú dobu štúdie boli liečení migalastátom) mali od začiatku štúdie a počas celého obdobia štúdie (30 mesiacov) stabilnú hladinu egfr. Pacienti zo skupiny EM (prvých 18 mesiacov boli liečení ERT prípravkami a ďalších 12 mesiacov boli liečení migalastátom) mali počas liečby ERT prípravkami stabilnú hladinu egfrckd-epi a po prechode na liečbu migalastátom zostala táto hladina stabilná. Pacienti zo skupiny MM mali v porovnaní so skupinou pacientov liečených ERT prípravkami numericky vyššiu redukciu LVMi. Migalastát viedol u pacientov k redukcii LVMi v porovnaní so začiatkom štúdie, pričom u ERT prípravkov nebola redukcia pozorovaná. U pacientov skupiny MM malo 32 % pacientov počas 30 mesiacov liečby migalastátom komplexnú klinickú udalosť (renálna, srdcová alebo cerebrovaskulárna udalosť, alebo smrť). V porovnaní s pacientami skupiny EM, malo počas prvých 18 mesiacov komplexnú klinickú udalosť 40 % pacientov (liečení ERT prípravkami) a následne ďalších 12 mesiacov 20 % pacientov (liečení migalastátom). Priemerný čas do výskytu prvej komplexnej klinickej udalosti (renálna, srdcová alebo cerebrovaskulárna udalosť, alebo smrť) je 318,5 dní v skupine MM a 246,9 dní v skupine EM. Johnson F.K. a kol.: Comparisons of Migalastat Pharmacokinetic Exposure Between Race/Ethnic Groups and Between Sexes in Patients With Fabry Disease. Presented at the 15th Annual WORLDSymposiumTM; February 4-8, 2019; Orlando, FL, USA; Poster 181. Neboli pozorované žiadne štatisticky významné rozdiely medzi pohlavím a rasou v koncových ukazovateľoch AUC alebo Cmax.

5 Tieto zistenia preukázali, že farmakokinetický profil migalastátu nie je významne ovplyvnený rasou/etnicitou alebo pohlavím pacienta. Pri preskripcii migalastátu sa nemusí brať do úvahy rasa/etnicita, ani pohlavie pacienta. Nicholls K. a kol.: The Effects of Long-Term Migalastat Treatment in Patients With Fabry Disease Who Have Migalastat-Amenable Variants With Relatively Low Alpha-Galactosidase A Response in the In Vitro Migalastat Amenability Assay. Presented at the 15th Annual WORLDSymposium ; February 4-8, 2019; Orlando, FL, USA; Poster 256. V štúdii ATTRACT bola priemerná anualizovaná miera zmeny egfrckd-epi počas priemerného obdobia 2,3 roku liečby migalastátom na úrovni -1,9 ml/min/1,73 m 2 (priemer ±SD, -1,6±7,1). Väčšina pacientov v celkovej populácii štúdie ATTRACT si počas liečby migalastátom udržala stabilné hladiny 24-hodinového proteínu moču, pričom priemerná zmena (±SD) od hodnoty na začiatku štúdie bola 100,8 mg/24 hodín (±291,4 mg). V celkovej populácii pacientov štúdie ATTRACT liečených migalastátom sa pozorovala redukcia LVMi ukazovateľa, priemerná redukcia (±SD) bola 0,9 g/m 2 (±15,4 g/m 2 ). Plazmatická lyso-gb3 hladina zostala počas štúdie ATTRACT u celkovej populácie stabilná, priemerná zmena (±SD) bola na úrovni 3,7 nmol/l (±12,4 nmol/l). Pre pacientov s veľmi nízkou reziduálnou aktivitou α-gal A môže migalastát predstavovať benefit. Sunder-Plassmann G. a kol.: Clinical Outcomes After Switching to Migalastat From Agalsidase alfa or Agalsidase beta in Patients With Fabry Disease: Post Hoc Analysis From ATTRACT. Presented at the 15th Annual WORLDSymposium ; February 4-8, 2019; Orlando, FL, USA; Poster 347. Pacienti, ktorí zmenili liečbu z alfa-agalzidázy a beta-agalzidázy na liečbu migalastátom, mali počas 18 mesiacov liečby stabilnú hodnotu egfr, rovnako ako pacienti, ktorí zostali na liečbe alfa-agalzidázou. Priemerná anualizovaná miera zmeny egfrckd-epi bola u pacientov, ktorí zmenili liečbu z beta-agalzidázy na migalastát -1,0 (-3,4; 1,4) ml/min/1,73 m 2 v porovnaní s 2,2 (-1,8; 6,2) ml/min/1,73 m 2 u pacientov, ktorí zostali na liečbe beta-agalzidázou. Priemerná anualizovaná miera zmeny egfrckd-epi bola u pacientov, ktorí zmenili liečbu z alfa-agalzidázy na migalastát -0,9 (-2,3; 0,5) ml/min/1,73 m 2 v porovnaní s -,4,4 (-8,9; 0,1) ml/min/1,73 m 2 u pacientov, ktorí zostali na liečbe alfa-agalzidázou. Prechod z liečby alfa-agalzidázou alebo beta-agalzidázou bol spojený s numericky väčšou redukciou LVMi oproti hodnote na začiatku štúdie v porovnaní s liečbou ERT prípravkami. U pacientov, ktorí zmenili liečbu z ERT prípravkov na migalastát zostala plazmatická hladina lyso-gb3 nízka a stabilná. Sunder-Plassmann G. a kol.: Occurrence of Cerebrovascular Events During Long-Term Treatment With Migalastat in Patients With Fabry Disease. Presented at the 15th Annual WORLDSymposium ; February 4-8, 2019; Orlando, FL, USA; Poster LB-49. Celkový výskyt cerebrovaskulárnych udalostí počas liečby migalastátom bol nízky. Počas priemernej dĺžky trvania liečby migalastátom (4 roky) sa u 8 pacientov zo 114 pacientov vyskytla cerebrovaskulárna udalosť a 6 z 8 pacientov prekonalo cerebrovaskulárnu udalosť v minulosti. ZÁVER Držiteľ registrácie verí, že v dostatočnom rozsahu zodpovedal na Výzvu MZSR. V súvislosti s požiadavkami z bodu 1 a 2 Výzvy si držiteľ registrácie dovoľuje navrhnúť a upresniť znenie indikačného obmedzenia nasledovne: Hradená liečba sa môže indikovať u pacientov s diagnózou Fabryho choroba so senzibilnou mutáciou na liečbu migalastátom a s potvrdenou orgánovou symptomatológiou. Zoznam senzibilných mutácií je uvedený v SPC lieku. Hradená liečba sa môže indikovať v Centre dedičných metabolických porúch Detskej fakultnej nemocnice s poliklinikou v Bratislave. S úctou, Amicus Therapeutics UK Ltd.,