untitled

Prepis

1 Farmako-ekonomický rozbor lieku (na účely kategorizácie liekov) Časť A Údaje o žiadateľovi 1. Žiadateľ (držiteľ registrácie alebo zdravotná poisťovňa): Meno a priezvisko alebo obchodné meno: Adresa (ulica, číslo, PSČ, mesto, štát): 2. Splnomocnený zástupca (ak je určený): Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire, EN 11 9BU, Veľká Británia Meno a priezvisko alebo obchodné meno: Merck Sharp & Dohme, s.r.o. Adresa (ulica, číslo, PSČ, mesto, štát): Karadžičova 2, Bratislava, Slovenská republika 3. Osoba oprávnená konať za žiadateľa: Meno a priezvisko: Ing. Miroslav Dedík ová adresa: miroslav_dedik@merck.com Telefónne číslo (pevná linka, mobil): 02/ , Časť B Údaje o lieku 1. Kód ŠÚKL-u, názov lieku, lieková forma, cesta podania, veľkosť balenia a sila: 0666C, 50 mg/100 mg filmom obalené tablety, p.o., tbl flm 28x50 mg/100 mg 2. ATC kód liečiva: J05AX68 3. Liečivo obsiahnuté v lieku: Každá filmom obalená tableta obsahuje 50 mg elbasviru a 100 mg grazopreviru. Časť C Farmako-ekonomický rozbor lieku 1. Indikácie lieku podľa platného rozhodnutia o registrácii lieku: je indikovaný dospelým na liečbu chronickej hepatitídy C (CHC). 2. Indikácie lieku, ktoré sú predmetom tohto farmako-ekonomického rozboru: V súlade s navrhovaným indikačným obmedzením, sú predmetom tohto farmako-ekonomického rozboru nasledovné indikácie: Hradená liečba sa môže indikovať na 12-týždňovú liečbu chronickej hepatitídy C genotypu 1 bez ribavirínu, u dospelých a) doteraz neliečených pacientov, ktorí majú ochorenie v štádiu fibrózy F0 až F3 alebo v štádiu kompenzovanej cirhózy, s výnimkou pacientov so stupňom fibrózy F0 až F3 (Metavir) a CC polymorfizmom IL28B b) predtým liečených pacientov, ktorí majú ochorenie v štádiu fibrózy F0 až F3 alebo v štádiu kompenzovanej cirhózy ktorí pôvodne odpovedali na peginterferón alfa podávaný samostatne alebo v kombinácii s ribavirínom, a u ktorých nastal relaps (relapséri) ktorí pôvodne odpovedali na peginterferón alfa podávaný samostatne alebo v kombinácii s ribavirínom, a u ktorých liečba následne zlyhala (parciálni respondéri), ktorí pôvodne neodpovedali na peginterferón alfa podávaný samostatne alebo v kombinácii s ribavirínom (nuloví respondéri). 1

2 Hradená liečba sa môže indikovať na týchto pracoviskách: a) infektologické pracoviská 1. Klinika infektológie a geografickej medicíny Lekárskej fakulty UK a Univerzitnej nemocnice, Bratislava, 2. Infekčná klinika Fakultnej nemocnice, Nitra, 3. Klinika infektológie a cestovnej medicíny Univerzitnej nemocnice, Martin, 4. Infekčné oddelenie Fakultnej nemocnice s poliklinikou F.D. Roosevelta, Banská Bystrica, 5. Infekčné oddelenie Všeobecnej nemocnice s poliklinikou n.o., Lučenec, 6. Klinika infektológie a cestovnej medicíny Univerzitnej nemocnice L. Pasteura, Košice, 7. Oddelenie infektológie Fakultnej nemocnice s poliklinikou J.A. Reimana, Prešov, b) hepatologické a gastroenterologické pracoviská 1. Hepatologická ambulancia, 1. interná klinika SZU a Univerzitnej nemocnice, Bratislava Kramáre, 2. Hepatologická ambulancia, 3. interná klinika Lekárskej fakulty UK a Univerzitnej nemocnice, Bratislava Kramáre, 3. Hepatologická ambulancia, 5. interná klinika Lekárskej fakulty UK a Univerzitnej nemocnice, Bratislava Ružinov, 4. Gastroenterologicko - hepatologické centrum THALION, Bratislava, 5. Hepatologická ambulancia, Interné oddelenie Fakultnej nemocnice, Trenčín, 6. Hepatologická ambulancia, Fakultná nemocnica, Nitra 7. Hepatologická ambulancia, Klinika vnútorného lekárstva II Fakultnej nemocnice s poliklinikou, Nové Zámky, 8. Hepatologická ambulancia, Interná klinika Fakultnej nemocnice F.D. Roosevelta, Banská Bystrica, 9. Hepatologická ambulancia, Interné oddelenie Nemocnica Poprad a.s., Poprad, 10. Hepatologická ambulancia, 1. interná klinika UNLP a Lekárskej fakulty UPJŠ, Košice. Podmienkou hradenej liečby u drogovo závislých pacientov je nevyhnutný dôkaz aspoň 1 ročnej abstinencie doloženej nálezom psychiatra a výsledkami toxikologického vyšetrenia (počas liečby v trojmesačných intervaloch). Hradená liečba podlieha predchádzajúcemu súhlasu zdravotnej poisťovne. Návrh preskripčného obmedzenia: HEP, INF 3. Epidemiologické údaje: Podľa posledných odhadov je celosvetovo infikovaných viac ako 185 miliónov ľudí vírusom hepatitídy C (HCV), z ktorých každý rok zomrie. (1) HCV sa vyskytuje celosvetovo, medzi populáciou všetkých vekových skupín, pohlavia, rás a regiónov sveta. Socioekonomická záťaž HCV nebola doteraz definovaná vo väčšine krajín. Niektoré rizikové skupiny, napríklad hemofilici, dialyzovaní pacienti, pacienti dostávajúci transfúziu krvi a neskontrolované krvné deriváty, väzni dlhodobo v nápravných zariadeniach a osoby s expozíciou na pracovisku, majú zrejme vysokú incidenciu a prevalenciu infekcií HCV. (2) Distribúcia genotypov Vírus hepatitídy C vykazuje vysokú genetickú diverzitu, ktorá je charakteristická v regionálnych rozdieloch v prevalencii genotypov. HCV genotyp 1 je celosvetovo najrozšírenejším a zahŕňa 83,4 miliónov prípadov (46,2% všetkých prípadov HCV), približne jedna tretina z nich je vo východnej Ázii. Genotyp 3 je ďalším v poradí prevládajúcim (54,3 milióna, 30,1%); genotypy 2, 4, 6 a sú zodpovedné za celkovo 22,8% všetkých prípadov; genotyp 5 zahŕňa zostávajúce <1%. Kým genotypy 1 a 3 dominujú vo väčšine krajín bez ohľadu na ich ekonomické postavenie, najväčšie podiely genotypov 4 a 5 sú v krajinách s nižšími príjmami. (3) V Tabuľke 1 sú uvedené podiely prevalencie anti-hcv a distribúcie jednotlivých genotypov v Strednej Európe, vrátane Slovenska. (4) 2

3 Tabuľka 1: HCV prevalencia/infikovaná populácia (medzi dospelými) a distribúcia genotypov Incidencia a prevalencia choroby v Slovenskej republike: Na Slovensku bolo prevedené v rokoch 1997 až 2002 sledovanie s cieľom zistiť prevalenciu hepatitídy C v bežnej populácii. Vyšetrených bolo 3608 zbytkových sér z epidemiologických prehľadov v rokoch 1997 (1484 sér) a 2002 (2124 sér). Zistená prevalencia protilátok anti-hcv u vyšetrovaných osôb, ktoré predstavujú bežnú populáciu Slovenska nad 15 rokov bola 1,52 %, chronická infekcia HCV sa potvrdila v 0,67 %. Geografické rozdelenie prípadov HCV infekcie podľa krajov poukazuje na pomerne rovnomerný výskyt na celom území SR. (5) Na Slovensku podobne ako v celej Európe sú pacienti najčastejšie infikovaní genotypom vírusu 1, v menšej miere genotypmi 2 a 3. Tieto predpoklady potvrdzujú aj pozorovania z 5-ročného súboru pacientov dispenzarizovaných na Klinike infektológie a cestovnej medicíny v Košiciach. Z celkového počtu 232 sledovaných pacientov bol genotyp vírusu stanovený u 198 pacientov. Genotyp 1 bol zistený u 178, čo predstavovalo 89,9%. Subtyp vírusu bol určený u 144 pacientov s genotypom 1, jeden z nich mal subtyp 1a, ostatní mali subtyp 1b. Trinásť pacientov (6,6% vyšetrených) malo genotyp 3, traja pacienti genotyp 2 a po jednom boli zastúpené genotypy 4 a 6. V dvoch prípadoch sa vyskytli zmiešané infekcie genotypmi 1 a 3 resp. 1 a 4. V malej skupine 13 intravenóznych narkomanov malo 8 pacientov (61,5%) genotyp 1 a päť pacientov (38,5%) genotyp 3. Pri individuálnom zhodnotení prítomnosti rizikových faktorov parenterálneho prenosu infekcie sa za pravdepodobný zdroj infekcie v tomto súbore najčastejšie považovali podanie transfúzie krvi pred rokom 1992 u 31% pacientov, intravenózne užívanie drog v 9% a viacnásobné chirurgické a invazívne zákroky v 6%. Tetovanie alebo piercing sa zistili v 4% prípadov, rovnako často aj výskyt HCV infekcie v rodine u 4% pacientov, hematologické ochorenia (najčastejšie hemofíliu) resp. dlhodobú hemodialyzačnú liečbu v anamnéze mali po 2% pacientov. (5) V druhom projekte z rokov 2010 a 2011 bolo vyšetrených 4598 osôb s prevalenciou 1,41% anti-hcv RNA a 0,7% HCV RNA pozitivitou. V ďalšom epidemiologickom sledovaní z roku 2001 bolo cieľom zistiť prevalenciu vírusovej hepatitídy C na Slovensku v bežnej populácii a v rizikových skupinách. Zozbieraných bolo sér pacientov a probandov vo veku rokov oboch pohlaví, ktoré boli vyšetrené na markery hepatitídy C (anti-hcv, HCV RNA PCR metódou a genotypy). Vyhodnotené vzorky boli zozbierané na území celého Slovenska. Najvyššia prevalencia pozitivity anti-hcv/hcv RNA PCR metódou sa dokázala 49 %/39% u jedincov internovaných vo vyšetrovacej väzbe, nasledovanú drogovo závislými jedincami (IDUs) 42%/26%. Najnižšia séroprevalencia sa zaznamenala v bežnej populácií 0,6 %/0,2% s veľmi podobnými výsledkami aj v rizikovej skupine zdravotníckych pracovníkov 0,3 %/0,3%. V rizikovej skupine dialyzovaných pacientov sa zistila u 81 (20 %) prítomnosť protilátok a u 66 (16 %) prítomnosť vírusu. Rizikové skupiny sa okrem prevalencie HCV infekcie odlišovali aj distribúciou genotypov. V skupine hemodialyzovaných pacientov sa v 100% vyskytoval genotyp 1, u jedincov internovaných vo vyšetrovacej väzbe prevažoval genotyp 3 v 65% a u IDUs genotyp 1 v 52%. (6) 3

4 Opis cieľovej skupiny pacientov, prípadných podskupín pacientov a ich charakteristika: Cieľovou skupinou pacientov sú pacienti v súlade s SPC a navrhovaným indikačným obmedzením. Vírus hepatitídy C sa prenáša parenterálnou cestou. Chronická hepatitída C a často aj cirhóza pečene prebiehajú väčšinou asymptomaticky a sú odhalené náhodne pri preventívnych prehliadkach alebo pri vyšetreniach zameraných na iné ochorenia. Až dekompenzovaná cirhóza a hepatocelulárny karcinóm sa klinicky manifestujú, ale v týchto prípadoch sú už liečebné možnosti veľmi obmedzené.(7) Infekcia vedie k zápalu pečene a je hlavnou príčinou morbidity a mortality. Väčšina pacientov má zníženú kvalitu života v dôsledku únavového syndrómu, ktorý je často jediným prejavom aj progresívneho ochorenia. Časť pacientov trpí tzv. extrahepatálnymi manifestáciami, alebo asociovanými ochoreniami, spojenými s infekciou HCV esenciálnou zmiešanou kryoglobulinémiou, Sjögrenovým syndrómom, porfyria cutanea tarda, niektorými glomerulonefritídami, reumatoidnou artritídou, nonhodgkinovským lymfómom a pod.; komplikáciami infekcie sú cirhóza pečene s následkami ascitom a hepatorenálnym syndrómom, krvácanim z hornej časti tráviaceho traktu v dôsledku portálnej hypertenzie, hepatálnou encefalopatiou, hepatocelulárnym karcinómom (HCC) a smrťou. Päťročné preživanie pacientov s nekomplikovanou HCV cirhózou je 51 %.(8) Väčšina infikovaných pacientov zostáva bez príznakov až do neskorej fázy ochorenia, pokým nedôjde k pečeňovým komplikáciam ako fibróza, cirhóza, alebo hepatocelulárny karcinóm, ktorý sa môže objaviť 20 až 30 rokov po infikovaní.(9) V tomto zmysle, u pacientov, ktorí sa infikovali HCV pred skríningom na vírus na začiatku 90-tych rokov sa teraz prezentujú komplikácie HCV. Prevalencia cirhózy a hepatocelulárnych komplikácii je preto na vzostupe, spolu s úmrtnosťou súvisiacou s týmto stavom. Hoci sa HCV zriedka prenáša sexuálne, súčasné dáta naznačujú, že muži infikovaní HIV, ktorí majú sex s mužmi, sú vystavení zvýšenému riziku nákazy HCV. Vysoko rizikové správanie, vrátane nechráneného pohlavného styku, môže tiež viesť k prenosu vírusu. Rovnako môže dôjsť k prenosu infekcie z matky na plod, aj keď to nie je častým spôsobom prenosu.(10) Celková prevalencia hepatitídy C celosvetovo klesá vďaka lepšiemu skríningu krvi, správnym sterilizačným technikám a edukácii, pokiaľ ide o zdieľanie ihiel a nástrojov pri užívaní drog. Približne u 80% infikovaných pacientov s HCV sa neprejavia žiadne príznaky. U zvyšných 20% pacientov sa vyskytujú príznaky podobné chrípke, ako je horúčka, nevoľnosť, bolesti svalov a bolesti brucha. Absencia príznakov na začiatku infekcie vedie k veľkej časti infekcií hepatitídy C, ktorá zostáva nediagnostikovaná. Skríning je prvým krokom k stanoveniu diagnózy, avšak skríningové programy môžu byť nedostupné alebo nedostatočné. V diagnostike HCV je základným vyšetrením dôkaz protilátok na anti-hcv. Anti-HCV protilátky sú detegované väčšinou za 6-8 týždňov po získaní infekcie. V prípade dôkazu protilátok anti-hcv je nutné doplniť vyšetrenie na prítomnosť HCV RNA v sére metodóu polymerázovej reťazovej reakcie (PCR). Pritom môžu nastať dve možnosti: 1. Pozitivita anti-hcv aj HCV RNA. Najčastejšie ide o pacienta s chronickou infekciou HCV, menej často o akútnu hepatitídu C. K odlíšeniu obidvoch týchto prípadov je potrebné zhodnotenie anamnézy a dynamiky biochemických parametrov, predovšetkým sérovej aktivity alanínaminotransferázy (ALT). Ani to však vo všetkých prípadoch obidve ochorenia od seba spoľahlivo neoddelí. 2. Pozitivita anti-hcv a negativita HCV RNA. Menej častý nález, ktorý možno interpretovať ako stav po akútnej hepatitíde C, ktorá neprešla do chronického štádia, alebo ide o pacienta vyliečeného z chronickej infekcie HCV (spontánna eliminácia vírusu bez antivírusovej liečby je u chronickej infekcie HCV veľmi nepravdepodobná). (7) Obrázok 1: Klinický priebeh HCV infekcie Medzi rizikové faktory progresie chronickej HCV patrí: absencia symptomatickej akútnej infekcie, mužské pohlavie, koinfekcia vírusom HIV alebo HBV, vysoký príjem alkoholu, obezita a afroamerický pôvod. 4

5 Predpokladaný počet liečených pacientov v roku, v ktorom sa farmako-ekonomický rozbor predkladá: V súlade s platnou legislatívou je najskorší možný termín zaradenia lieku do zoznamu kategorizovaných liekov V roku 2017, kedy sa farmako-ekonomický rozbor predkladá, predpokladáme 27 pacientov liečených liekom. Predpokladaný počet liečených pacientov v nasledujúcich piatich rokoch: Tabuľka 2: Predpokladaný počet pacientov liečených liekom v rokoch mg/100 mg Referencie: 1. World Health Organization. Guidelines for the Screening, Care, and Treatment of Persons with Hepatitis C Infection. April Lavanchy D. Evolving epidemiology of hepatitis C virus. Clin Microbiol Infect 2011; 17: Messina JP, Humphreys I et. Global Distribution and Prevalence of Hepatitis C Virus Genotypes. HEPATOLOGY 2015;61:77-87) 4. Gower E, Estes Ch et al. Global epidemiology and genotype distribution of the hepatitis C virus infection. J Hepatol 2014 vol. 61 S45 S57 5. Kristian P, Mikas J, Schréter I. Epidemiológia hepatitídy C. Trendy v hepatológii, ročník 2, číslo 1/ Gazdíková K, Gazdík F, Fejdiová K, Kajaba I. Prevalencia hepatitídy C v bežnej populácii a v rizikových skupinách na Slovensku. Via pract., 2011, 8(6): Husa P. Virová hepatitida C. Klin Farmakol Farm 2009; 23(1): Skladaný Ľ, Lovrantová E. Hepatitída C - novinky v liečbe. Via pract., 2005, roč. 2 (5): Zalesak M, Francis K, Alex Gedeon A et al. Current and Future Disease Progression of the Chronic HCV Population in the United States. PLoS One. 2013, Vol. 8, 5, p. e World Health Organization. Hepatitis C Factsheet #164. [Online] April Klinický prínos liečby liekom preukázaný významným upravením merateľných parametrov, ktoré majú vzťah k patogenéze choroby: Vírus hepatitídy C (HCV) je jednou z hlavných príčin chronického ochorenia pečene vo svete. Genetická variabilita HCV je mimoriadna a je pravdepodobne spôsobená veľkou frekvenciou mutácií pri dlhodobom priebehu infekcie a veľmi rýchlym obratom vírusu v organizme. HCV sa vyskytuje v 6 rôznych genotypoch (genotypy 1 6) a niekoľkých desiatkách subtypov označovaných malými písmenami abecedy. Celosvetovo je najčastejšia infekcia subtypom 1b. (1) Prospektívne štúdie ukázali, že 80% prípadov akútnej hepatitídy C progreduje do chronického štádia infekcie; u 10-20% z nich sa vyvinú komplikácie vedúce k chronickému ochoreniu ako je cirhóza pečene, v priebehu dvadsiatich až tridsiatich rokov od začiatku infekcie a u 1-5% sa vyvinie rakovina pečene, ktoré spolu robia z HCV zdravotnícky problém svetového významu. Nadmerná spotreba alkoholu, vek a koinfekcia HCV/HIV (vírusu ľudskej imunodeficiencie) môžu byť spojené s rýchlejšou progresiou pečeňového ochorenia, najmä procesom fibrózy. Hlavným rizikom prenosu HCV v krajinách s fungujúcimi skríningovými programami a nízkou prevalenciou je injekčné používanie drog, ktoré sa vyskytuje hlavne u mladšej populácie v čase infikovania a vyššími podielmi medzi mužmi. V ostatných regiónoch dominujú prenosy pomocou kontaminovaných sklenených striekačiek a prostredníctvom nozokomiálnych infekcii. Ďalším dôležitým faktorom, ktorý sa podieľa na celkovom počte infekcii a distribúcii jednotlivých genotypov je imigrácia z krajín s vysokým výskytom infekcie.(2) Napriek vysokej prevalencii ochorenia, väčšina ľudí infikovaných vírusom si nie je svojej infekcie vedomá. Skríning HCV infekcie vyžaduje iniciálne skríningové testy, po ktorých nasledujú testy na prítomnosť HCV RNA (kvantitatívne, kvalitatívne) na potvrdenie chronickej infekcie. Dlhodobý vplyv HCV infekcie je veľmi variabilný, v rozmedzí od minimálnych histologických zmien až po pokročilé fibrózy a cirhózy s alebo bez hepatocelulárneho karcinómu (HCC). Primárnym cieľom liečby HCV je úplné vyliečenie infekcie, t.j. dosiahnutie trvalej virologickej odpovede (SVR) definovanej ako nedetegovateľná HCV RNA 12 alebo 24 týždňov po ukončení liečby. SVR je vo všeobecnosti spojená s normalizáciou pečeňových enzýmov a zlepšením alebo vymiznutím fibrózy 5

6 pečene a tiež s lepšou kvalitou života. U pacientov, ktorí dosiahli SVR sa často ukazuje určitá regresia fibrózy/cirhózy a zároveň títo pacienti majú podstatne znížené riziko výskytu hepatocelulárneho karcinómu (relatívne riziko [RR] 0,1 do 0,25), mortality súvisiacej s ochorením pečene (RR 0,03 do 0,2) a celkovú úmrtnosť (RR 0,1-0,3) v porovnaní so žiadnou liečbou alebo liečebného zlyhania. V 5 roku po ukončení liečby, náklady na zdravotnú starostlivosť pre pacientov, ktorí dosiahli SVR sú 13- násobne nižšie ako u pacientov, ktorí SVR nedosiahli. Pacienti so závažným ochorením pečene zostávajú v nebezpečenstve života ohrozujúcich komplikácií, napriek tomu, že došlo k regresii fibrózy a redukcii komplikácii ako napr. zlyhanie pečene a portálna hypertenzia. (3,4) Pred zavedením priamo účinkujúcich antivirotík (DAAs) do liečby hepatitídy C bola odporúčanou liečbou kombinácia pegylovaného interferónu α (PEG) v kombinácii s ribavirínom (RBV), kedy sa dosiahli pri infekcii genotypu 1 približne 40 50% podiely trvalej virologickej odpovede (SVR). Tento liečebný režim bol zle tolerovaný a vyžadoval týždenné injekčné podávanie po dobu až 48 týždňov a bol sprevádzaný vysokým výskytom nežiaduch účinkov.(5) V roku 2011 boli schválené na liečbu HCV genotypu 1 telaprevir (TVR) a boceprevir (BOC). Tieto dva lieky sú priamo pôsobiace antivirotiká prvej generácie (DAAs). Telaprevir a boceprevir sú inhibítory HCV NS3/4A serínovej proteázy a musia byť podávané v kombinácii s pegylovaným interferónom (PEG-IFN) a ribavirínom (RBV), pretože monoterapia proteázovým inhibítorom (PI) vedie veľmi rýchlo ku vzniku rezistencie. U všetkých pacientov s chronickou hepatitídou C bola liečba trojkombináciou (BOC alebo TVR + PEG-IFN + RBV) významne účinnejšia ako opakovanie liečby kombináciou PEG-IFN a RBV. V štúdiách fázy III dosiahli režimy s boceprevirom a telaprevirom pri liečbe HCV genotypu 1 u doteraz neliečených pacientov vyššie podiely SVR ako režimy s PEG-IFN a ribavirínom, rádovo 65% až 75%. Táto liečba chronickej infekcie HCV bola sprevádzaná radom nežiaducich účinkov, ktoré pacienti veľmi často vnímali a ovplyvňovali adherenciu na liečbu. Vo všetkých klinických štúdiach s BOC a TVR sa častejšie v ramenách s trojkombináciou ako v kontrolných ramenách dvojkombinácie objavovala anémia. Dysgeúzia (kovová či horká pachuť v ústach) bola častým nežiaducim účinkom pri liečbe s BOC. Exantém a kožný pruritus boli typické nežiaduce účinky liečby s TVR, rovnako ako anorektálny syndróm, který býval často popisovaný ako análny pruritus, anorektálny dyskomfort, či ťažkosti s hemoroidmi. Vzhľadom k týmto nežiaducim účinkom a nástupu nových účinnejších a lepšie tolerovaných liekov sa už liečba trojkombináciou a tiež liečba dvojkombináciou s PEG-IFN a RBV neodporúča. (6). Odporúčania Európskej spoločnosti pre štúdium pečene (EASL), naposledy aktualizované v septembri 2016, zahŕňajú posledné schválené DAAs ledipasvir/sofosbuvir a paritaprevir/ritonavir/ombitasvir plus dasabuvir, grazoprevir/elbasvir a sofosbuvir/velpatasvir. V Tabuľke 3 sú uvedené preparáty schválené na liečbu chronickej infekcie hepatitídy C v Európe. (7) Tabuľka 3: Schválené DAAs v liečbe CHC a ribavirín Liečba infekcie HCV genotypu 1 V roku 2016 bolo podľa odporúčaní EASL 2016 v Európe a na Slovensku k dispozícii päť liečebných možností u pacientov infikovaných s HCV genotypom 1. (Tabuľka 4). Kombinácia sofosbuviru so simeprevirom preukázala nižšie podiely SVR12 ako iné kombinácie DAAs v,,real-world studies,, štúdiach z reálneho prostredia, preto už nie je odporúčanou možnosťou, ekvivalentnou k ostatným. (7) 6

7 Tabuľka 4: Liečebné režimy IFN-free ako možnosti liečby HCV genotypu 1 Súčasné možnosti bezinterferónovej liečby na Slovensku Sofosbuvir a ledipasvir (Harvoni) Ledipasvir je inhibítor HCV cielený na proteín HCV NS5A, ktorý je nevyhnutný na replikáciu RNA aj zoskupovanie viriónov HCV. Biochemické potvrdenie inhibície NS5A ledipasvirom nie je momentálne možné, pretože NS5A nemá žiadnu enzymatickú funkciu. Štúdie in vitro selektívnej rezistencie a skríženej rezistencie naznačujú, že účinok ledipasviru je cielený na NS5A. Sofosbuvir je inhibítor RNA polymerázy NS5B vírusu HCV všetkých genotypov závislej od RNA, ktorá je nevyhnutná na vírusovú replikáciu. Sofosbuvir je nukleotidový prekurzor, ktorý prechádza vnútrobunkovým metabolizmom, pričom sa tvorí farmakologicky aktívny trifosfát uridínového analógu (GS ), ktorý môže byť začlenený do HCV RNA prostredníctvom polymerázy NS5B a spôsobuje termináciu reťazca. GS (aktívny metabolit sofosbuviru) nie je inhibítorom polymeráz ľudskej DNA a RNA ani inhibítorom polymerázy mitochondriálnej RNA. Sofosbuvir a ledipasvir (Harvoni) je dostupný ako fixná kombinácia s obsahom 400 mg sofosbuviru a 90 mg ledipasvir v jednej tablete. Odporúčaná dávka Harvoni je jedna tableta užívaná jedenkrát denne, s jedlom alebo bez jedla. U pacientov s miernym alebo stredným poškodením obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky Harvoni. Bezpečnosť ledipasviru/sofosbuviru nebola vyhodnotená u pacientov so závažným poškodením obličiek (odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie [egfr]<30 ml/min/1,73 m 2 ) alebo s ochorením obličiek v konečnom štádiu (End Stage Renal Disease, ESRD) vyžadujúcim hemodialýzu. (8). Dĺžka a trvanie liečby kombináciou ledipasvir a sofosbuvir závisí na type genotypu HCV infekcie a na populácii liečených pacientov. Liečebný režim sofosbuvir a ledipasvir p.o. 90 mg/400 mg (Harvoni) je plne uhrádzaný na základe verejného zdravotného poistenia a pri splnení platných indikačných obmedzení sa môže indikovať v kombinácii s alebo bez ribavirínu na liečbu dospelých pacientov s chronickou hepatitídou C genotypu 1 ako 12 týždňová liečba a) u doteraz neliečených pacientov, ktorí majú ochorenie v štádiu fibrózy F0 až F3 alebo v štádiu kompenzovanej cirhózy, s výnimkou pacientov so stupňom fibrózy F0 až F3 (Metavir) a CC polymorfizmom IL28B b) u pred tým liečených pacientov, ktorí majú ochorenie v štádiu fibrózy F0 až F3 alebo v štádiu kompenzovanej cirhózy - ktorí pôvodne odpovedali na peginterferón alfa podávaný samostatne alebo v kombinácii s ribavirínom, a u ktorých nastal relaps (relapséri) - ktorí pôvodne odpovedali na peginterferón alfa podávaný samostatne alebo v kombinácii s ribavirínom, a u ktorých liečba následne zlyhala (parciálni respondéri), - ktorí pôvodne neodpovedali na peginterferón alfa podávaný samostatne alebo v kombinácii s ribavirínom (nuloví respondéri). (9) Ombitasvir, paritaprevir, ritonavir (Viekirax) a dasabuvir (Exviera) Ombitasvir je inhibítorom HCV NS5A, ktorý je nevyhnutný pre vírusovú replikáciu. Paritaprevir je inhibítorom proteázy HCV NS3/4A, ktorá je nevyhnutná pre proteolytické štiepenie HCV polyproteínu (kódovaný do zrelej formy proteínov NS3, NS4A, NS4B, NS5A, a NS5B) a je nevyhnutná pre vírusovú replikáciu. Ritonavir nie je aktívny proti HCV. Ritonavir je inhibítorom CYP3A, ktorý zvyšuje systémovú expozíciu substrátu CYP3A paritapreviru. Tableta obsahuje 12,5 mg ombitasviru, 75 mg paritapreviru a 50 mg ritonaviru a odporúčaná dávka sú dve tablety denne s jedlom. (10) 7

8 Dasabuvir (Exviera) je nenukleozidový inhibítor HCV RNA-dependentnej RNA polymerázy kódovanej génom NS5B, ktorá je nevyhnutná pre replikáciu vírusového genómu. Odporúčaná dávka dasabuviru je 250 mg (jedna tableta) dvakrát denne (ráno a večer). (11) Dĺžka a trvanie liečby kombináciou ombitasvir, paritaprevir, ritonavir a dasabuvir závisí na type genotypu HCV infekcie a na populácii liečených pacientov. Liečebný režim ombitasvir, paritaprevir, ritonavir p.o. 12,5/75/50 mg (Viekirax) v kombinácii s dasabuvirom (Exviera) je plne uhrádzaný na základe verejného zdravotného poistenia a pri splnení platných indikačných obmedzení sa môže indikovať v kombinácii s alebo bez ribavirínu na liečbu dospelých pacientov s chronickou hepatitídou C genotypu 1 ako 12 týždňová liečba a) u doteraz neliečených pacientov, ktorí majú ochorenie v štádiu fibrózy F0 až F3 alebo v štádiu kompenzovanej cirhózy, s výnimkou pacientov so stupňom fibrózy F0 až F3 (Metavir) a CC polymorfizmom IL28B b) u pred tým liečených pacientov - ktorí pôvodne odpovedali na peginterferón alfa podávaný samostatne alebo v kombinácii s ribavirínom, a u ktorých nastal relaps (relapséri) - ktorí pôvodne odpovedali na peginterferón alfa podávaný samostatne alebo v kombinácii s ribavirínom, a u ktorých liečba následne zlyhala (parciálni respondéri), - ktorí pôvodne neodpovedali na peginterferón alfa podávaný samostatne alebo v kombinácii s ribavirínom (nuloví respondéri). (9) Nenaplnená potreba liečby u pacientov s poruchou funkcie obličiek a ochorenia obličiek v terminálnom štádiu (ESRD) infikovaných HCV genotypu 1 Chronická vírusová hepatitída C u pacientov v 4 5 štádiu chronického obličkového ochorenia zvyšuje riziko úmrtia a zlyhania obličkového štepu. Títo pacienti predstavujú jednu z najťažšie liečiteľných skupín v liečbe hepatitídy C a ich liečebné možnosti sú značne limitované. HCV infekcia je spojená s rozvojom mnohých extrahepatálnych prejavov, z ktorých jedným z najťažších je esenciálna zmiešaná kryoglobulinémia. Klinickým prejavom kryoglobulinémie je glomerulonefritída. Okrem tohoto, HCV infekcia môže urýchliť pokles obličkových funkcií u pacientov s chronickým ochorením obličiek. Pacienti na hemodialýze sú vystavení vyššiemu riziku HCV infekcie a akonáhle k infekcii dôjde, majú títo pacienti vyššiu mieru úmrtnosti z najrôznejších príčin, v porovnaní s neinfikovanými pacientami na dialýze. Rovnako výskyt hepatocelulárneho karcinómu a cirhózy sú významne vyššie u anti-hcvpozitívnych pacientov na hemodialýze. Tieto údaje len podporujú význam antivírusovej terapie u pacientov infikovaných HCV s poruchou funkcie obličiek, a to najmä u pacientov v štádiu 4-5 chronického ochorenia obličiek (CKD), ktorý je definovaný ako rýchlosť glomerulárnej filtrácie (GFR) 30 ml/min/ 1,73 m 2 alebo dialýza. Liečebné možnosti u týchto pacientov zostávajú neuspokojivé. (12, 13,14,15) Medicínska potreba liečby u pacientov s cirhózou. Napriek významným pokrokom v liečbe vírusovej chronickej infekcie hepatitídy C, zostávajú niektoré skupiny pacientov stále ťažko liečiteľné. Patria sem pacienti s genotypom 1 infekcie, ktorí majú cirhózu alebo pacienti s cirhózou, ktorým predchádzajúca liečba zlyhala. Títo pacienti majú bezprostredne najväčšie riziko komplikácií ochorenia pečene a sú jednou zo skupín, ktorí najviac potrebujú účinnú liečbu, pretože sú najbližšie k potrebe transplantácie pečene a k rozvoju hepatocelulárneho karcinómu. Priaznivé odpovede na liečbu obsahujúcu interferón sú menej časté u pacientov s cirhózou ako u tých, ktorí cirhózu nemajú. Okrem toho, liečba s interferónom je kontraindikovaná u pacientov s pokročilou cirhózou alebo aj je v štádiu klinickej dekompenzácie. Naviac sa u týchto pacientov s zvyšuje riziko výskytu nežiaducich účinkov spojených s liečbou. (16, 17,18) Potreba liečby u pacientov, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba kombináciou pegylovaný interferón alfa a ribavirín a u pacientov, ktorým zlyhala predchádzajúca liečba trojkombináciou pegylovaný interferón alfa a ribavirín a priamo účinkujúcich antivirotík (telaprevir, boceprevir, simeprevir). Pacienti, ktorí boli predtým liečení predstavujú jednu z najväčších výziev v liečbe HCV. Táto skupina môže byť rozdelená na pacientov, ktorí mali relaps na predchádzajúcej liečbe, pacientov, ktorí parciálne odpovedali na liečbu a tých, ktorí vôbec na predchádzajúcu liečbu neodpovedali - nuloví respondéri. Ďalšími významnými faktormi sú neukončenie celej dĺžky liečby a nonkompliancia. (19) Zavedenie priamo pôsobiacich antivirotík (DAAs) predstavuje nový štandard v liečbe HCV, výrazne zvyšuje podiely trvalej virologickej odpovede (SVR). Napriek všetkým dosiahnutým pokrokom, je tu početná menšina pacientov, ktorá užívala inhibítory proteázy prvej generácie v kombinácii s peginterferónom alfa a ribavirínom (PR) a nedošlo k trvalej virologickej odpovedi. (20) 8

9 Elbasvir a grazoprevir () je fixnou kombináciou dvoch priamo účinkujúcich antivirotík s odlišnými mechanizmami účinku a neprekrývajúcimi sa profilmi rezistencie voči cieľovému HCV vo viacerých krokoch životného cyklu vírusu. (21) Elbasvir je inhibítor HCV NS5A, ktorý je nevyhnutný pre replikáciu vírusovej RNA a tvorbu viriónu. Grazoprevir je inhibítor HCV NS3/4A proteázy, ktorá je potrebná na proteolytické štiepenie polyproteínu kódovaného HCV (na dozreté formy proteínov NS3, NS4A, NS4B, NS5A a NS5B) a je nevyhnutná pre replikáciu vírusu. V biochemickej analýze grazoprevir inhiboval proteolytickú aktivitu rekombinantných enzýmov proteázy NS3/4A z HCV genotypu 1a, 1b, 3 a 4a s hodnotami IC50 v rozmedzí od 4 do 690 pm. (21) Protivírusová aktivita Hodnoty EC 50 elbasviru a grazopreviru proti replikónom s úplnou dĺžkou alebo chimérickým replikónom kódujúcim sekvencie NS5A alebo NS3 z referenčných sekvencií a klinických izolátov sú uvedené v Tabuľka 5. Tabuľka 5: Aktivity elbasviru a grazopreviru v referenčných sekvenciách GT 1a, GT 1b a GT 4 a klinických izolátoch v bunkách s replikónom Elbasvir Grazoprevir Referenčné sekvencie EC 50 nm GT 1a (H77) 0,004 0,4 GT 1b (con 1) 0,003 0,5 GT 4 (ED43) 0,0003 0,3 Klinické izoláty Medián EC 50 (rozsah) nm GT 1a 0,005 (0,003 0,009) a 0,8 (0,4 5,1) d GT 1b 0,009 (0,005 0,01) b 0,3 (0,2 5,9) e GT 4 0,0007 (0, ) c 0,2 (0,11 0,33) a Počet testovaných izolátov: a=5, b=4, c=14, d=10, e=9 Bezpečnosť a účinnosť liečby elbasvir/grazoprevir bola hodnotená v ôsmich klinických štúdiách u približne 1800 pacientov s chronickou infekciou HCV genotypu 1 s alebo bez cirhózy. C-EDGE TN bola medzinárodná, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia u predtým neliečených pacientov s chronickou infekciou hepatitídy C genotypu 1, 4 alebo 6 s cirhózou alebo bez nej. Pacienti boli randomizovaní v pomere 3:1 na fixnú kombináciu dávky grazoprevir 100 mg/elbasvir 50 mg raz denne počas 12 týždňov (skupina s okamžitou liečbou) alebo placebo počas 12 týždňov, po ktorých nasledovala odslepená liečba GZR/EBR počas 12 týždňov (skupina s oddialenou liečbou), stratifikácia podľa stupňa fibrózy a genotypu. Cieľom hodnotenia bolo dosiahnutie nedetegovateľnej HCV RNA 12 týždňov po ukončení liečby (SVR12) v skupine pacientov s okamžitou liečbou. (22) V skupine s okamžitou liečbou (N=316), 299 z 316 osôb (95% dosiahlo SVR12 [95% CI; 92%, 97%]), vrátane 144 zo 157 (92% SVR12 [CI; 86%, 96%]) s genotypom 1a, 129 zo 131 (99% SVR12 [CI; 95%,100%]) s genotypom 1b, 18 z 18 (100% SVR12 [CI; 82%, 100%]) s genotypom 4, 8 z 10 (80% SVR12 [CI; 44%, 98%]) s genotypom 6 (graf.č. 1), 68 zo 70 (97% SVR12 [CI; 90%, 100%]) s cirhózou a 231 z 246 (94% SVR12 [CI; 90%, 97%]) bez cirhózy. C-SURFER bola fázy 3 randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia u pacientov s chronickou infekciou hepatitídy C genotypu 1 s cirhózou alebo bez nej, s chronickým ochorením obličiek (CKD) 4. stupňa (egfr ml/min/1,73 m 2 ) alebo 5. stupeň (egfr < 15 ml/min/1,73 m 2 ) vrátane pacientov na hemodialýze, ktorí sa predtým neliečili alebo u ktorých predchádzajúca liečba IFN alebo peg-ifn ± RBV zlyhala. Pacienti (N=224) boli randomizovaní v pomere 1:1 do jednej z nasledujúcich liečebných skupín: grazoprevir (GZR) 100 mg a elbasvir (EBR) 50 mg raz denne ako fixná kombinácia dávky počas 12 týždňov (skupina s okamžitou liečbou) alebo placebo počas 12 týždňov, po ktorých nasledovala odslepená liečba GZR a EBR počas 12 týždňov (skupina s oddialenou liečbou). Navyše 11 pacientov dostávalo grazoprevir a elbasvir v otvorenej fáze počas 12 týždňov v skupine intenzívnej fakmakokinetiky (intenzívna FK). Primárnym cieľom účinnosti bolo nerandomizované porovnanie trvalej virologickej odpovede v 12. týždni (SVR12) od ukončenia liečby. 179 pacientov (76,2%) bolo na hemodialýze, 122 (51,9%) malo infekciu genotypu 1a, 189 (80,4%) bolo predtým neliečených, 14 (6%) malo cirhózu. Medián veku 56 rokov; 73,2 % boli muži; 46,4 % bolo bielej pleti; 46 % bolo Afroameričanov; 11,5 % bolo španielskeho alebo latinskoamerického pôvodu; 57,4 % malo východiskové hladiny HCV RNA vyššie alebo rovné IU/ml a 72,8 % malo non- C/C IL28B genotyp. (12) 9

10 Zo 122 pacientov v skupine s okamžitou liečbou a v skupine s intenzívnou FK bolo vylúčených šesť pacientov zo sledovania mfas z dôvodov iných ako virologické zlyhanie (úmrtie, strata z follow-up, nekompliancia, stiahnutie súhlasu pacientom a stiahnutie súhlasu lekárom kvôli nepovolenému správaniu). Zo 116 zostávajúcich pacientov (skupina s okamžitou liečbou, n = 105; intenzívna FK, n = 11), 115 (99%) dosiahlo SVR12. U Jedného pacienta bez cirhózy s infekciou HCV genotypu 1b v štádiu 5 chronického ochorenie obličiek bol zaznamenaný relaps 12 týždňov po ukončení liečby. Najčastejšími nežiaducimi účinkami boli bolesť hlavy, nevoľnosť a únava, vyskytujúce sa v podobnej frekvencii u pacientov užívajúcich placebo alebo aktívne lieky v štúdii. Štúdia C-WORTHY Lawitz a kol. hodnotili 12 a 18 týždňové režimy liečby u 123 predtým neliečených pacientov s cirhózou pečene a u 130 nulových respondérov na predchádzajúcu liečbu s pegylovaným interferónom a ribavirínom s alebo bez kompenzovanej cirhózy. Všetci pacienti užívali grazoprevir (100 mg raz denne) plus elbasvir (50 mg raz denne) počas 12 alebo 18 týždňov s alebo bez ribavirínu. Celková dávka ribavirínu bola založená na hmotnosti pacienta (51 65 kg, 800 mg; kg, 1000 mg; kg, 1200 mg; a >105 kg až 125 kg, 1400 mg) rozdelená do dvoch denných dávok ráno a večer. Táto časť štúdie C-WORTHY bola randomizovaná, otvorená, fázy 2, kde sa podával grazoprevir s elbasvirom s alebo bez ribavirínu; 253 dospelých pacientov bolo zaradených do kohorty 1 (n=123) alebo kohorty 2 (n=130), následne bolo náhodne randomizovaných 60 pacientov na 12 týždňový liečebný režim (31 s ribavirínom a 29 bez ribavirínu) a 63 pacientov na 18. týždňový režim (32 s ribavirínom a 31 bez ribavirínu); v kohorte 2 bolo randomizovaných 65 pacientov na 12. týždňový režim (32 s ribavirínom a 33 bez ribavirínu) a 65 na 18. týždňový režim (33 s ribavirínom a 32 bez ribavirínu). Z počtu 253 pacientov bolo 148 (58%) mužov, 233 (92%) belochov, 163 (64%) malo infekciu genotypu 1a, cirhózu malo 170 (67%) pacientov. (23) Primárnym cieľom štúdie bol podiel pacientov, ktorí dosiahli HCV RNA menej 25 IU/ml v 12. týždni od ukončenia liečby (SVR12), hodnotená pomocou COBAS TaqMan version 2.0. Podiely trvalej virologickej odpovede (SVR12) sa pohybovali v rozmedzí od 90% (95% CI 74;98; 28/31; kohorta 1, 12 týždňová liečba s ribavirínom) do 100% (95% CI 89;100; 33/33; kohorta 2, 18 týždňová liečba s ribavirínom). U pacientov liečených počas 12 týždňov s grazoprevirom a elbasvirom bez ribavirínu 97% pacientov (95% CI 82;100, 28/29) v kohorte 1 a 91% pacientov (95% CI 76;98, 30/33) v kohorte 2 dosiahlo SVR12. Druhá z C-WORTHY štúdií (Sulkowski a kol.) bola multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná štúdia fázy 2, kde sa podával grazoprevir plus elbasvir s alebo bez ribavirínu predtým neliečeným pacientom s HCV genotypom 1, ktorí buď mali HCV monoinfekciu alebo koinfekciu HIV/HCV. Pacienti 18 rokov a HCV RNA najmenej IU/ml bez prítomnosti cirhózy, hepatocelulárneho karcinómu alebo dekompenzovaného ochorenia pečene boli randomizovaní do časti štúdie A: HCV monoinfikovaní, ktorí dostávali 12 týždňov grazoprevir (100 mg) plus elbasvir (20 mg alebo 50 mg) s alebo bez ribavirínu (ramená A1 3); v časti B boli zaradení pacienti s HCV monoinfekciou na 8 alebo 12 týždňov grazoprevir (100 mg) plus elbasvir (50 mg) s alebo bez ribavirínu (ramená B1 3) a HIV/HCV koinfikovaní pacienti na 12 týždňovú liečbu s alebo bez ribavirínu.(34) Primárnym cieľom bol podiel pacientov, ktorí dosiahli HCV RNA menej ako 25 IU/ml v 12. týždni od ukončenia liečby (SVR12). Randomizácia prebehla podľa užívania alebo neužívania ribavirínu, 8 alebo 12 týždňov liečby a dávky elbasviru. Pacienti boli stratifikovaní podľa genotypu 1a vs. 1b. Celkovo bolo zaradených 218 pacientov s HCV monoinfekciou (n=159) a HIV/HCV koinfekciou (n=59). Pacienti v štúdii boli väčšinou belosi (192, 88%) a muži (128, 59%) s mediánom veku 50 rokov (rozmedzie 20 73). 122 (56%) pacientov malo vstupnú HCV RNA viac ako IU/ml, 158 (72%) malo HCV genotyp 1a a 160 (73%) boli non-cc. V skupine koinfikovaných bolo vyššie percento mužov (47 [80%] vs 81 [51%]) a boli mladší (medián veku 47 rokov vs 51 rokov) s vyššou vstupnou HCV RNA (>10 milliónov IU/ml, 16 [27%] vs 26 [16%]) a nižším BMI (23,0 kg/m 2 vs 26,4 kg/m 2 ) v porovnaní s monoinfikovanými pacientami. (24) SVR12 u pacientov liečených 12 týždňov s alebo bez ribavirínu sa dosiahli medzi 93 98% u monoinfikovaných a u 87 97% koinfikovaných pacientov. Podiely SVR12 u monoinfikovaných a koinfikovaných pacientov liečených 12 týždňov bez ribavirínu boli 98% (95% CI 88,100; 43/44) a 87% (95% CI 69,96; 26/30), u pacientov s ribavirínom 93% (95% CI 85,97; 79/85) a 97% (95% CI 82,100; 28/29). Medzi monoinfikovanými pacientami s genotypom 1a, ktorí boli liečení počas 8 týždňov, boli SVR12 80% (95% CI 61,92; 24/30). Piati zo šiestich pacientov, ktorí prerušili liečbu z dôvodov iných ako virologické zlyhanie, mali na poslednej kontrolnej návšteve počas štúdie HCV RNA menej ako 25 IU/ml. K virologickému zlyhaniu došlo u siedmych pacientov liečených počas 12 týždňov (7/188, 4%) a bolo spojené s výskytom vírusových variant súvisiacich s rezistenciou na jeden alebo oba lieky v štúdii. 10

11 C-EDGE TE bola randomizovaná, otvorená štúdia u pacientov s infekciou hepatitídy C genotypu 1, 4 alebo 6 s cirhózou alebo bez nej, s koinfekciou HCV/HIV-1 alebo bez nej, u ktorých predchádzajúca liečba pegylovaným interferónom + ribavirín (PR) zlyhala. C-EDGE TE hodnotila bezpečnosť a účinnosť fixnej kombinácie dávky grazopreviru (inhibítor HCV NS3/4A proteázy, 100 mg) a elbasviru (inhibítor HCV NS5A, 50 mg) podávaných raz denne ± ribavirínu rozdeleného do dvoch denných dávok. Analyzovali sa údaje 420 pacientov (65 % mužov, 35% s cirhózou, 64% s nulovou alebo parciálnou odpoveďou na predchádzajúcu liečbu peg-interferón a ribavirín), ktorí boli randomizovaní v pomere 1:1:1:1 do jednej z nasledujúcich liečebných skupín: grazoprevir a elbasvir počas 12 týždňov, grazoprevir a elbasvir + ribavirín počas 12 týždňov, grazoprevir a elbasvir počas 16 týždňov alebo grazoprevir a elbasvir + ribavirín počas 16 týždňov. Randomizácia bola stratifikovaná podľa stavu cirhózy a podľa odpovede z predchádzajúcej liečby PR. Primárnym cieľom štúdie bola HCV RNA <15 IU/ml 12 týždňov po ukončení liečby (SVR12, HCV RNA meraná COBAS TaqMan v2.0). Odpovede na predchádzajúcu liečbu PR boli: relaps u 36%, parciálna odpoveď u 21% a nulová odpoveď u 43% pacientov. (25) Dosiahnuté podiely SVR12 boli nasledovné: 92,4% (95% CI, 85,5% až 96,7%) u pacientov užívajúcich 12 týždňov EBR/GZR; 94,2% (95% CI, 87,9% až 97,9%) v ramene s 12 týždňovou liečbou EBR/GZR +RBV, 92,4% (95% CI, 85,5% až 96,7%) s 16 týždňovou liečbou EBR/GZR a 98,1% (95% CI, 92,0% až 99,4%) v ramene liečby počas 16 týždňov EBR/ GZR + RBV. Celkovo boli dosiahnuté podiely SVR12 u cirhotikov 93,8 % (135 zo 144), SVR12 u pacientov infikovaných genotypom 1b 100% (34 z 34), u pacientov s relapsom 100% (35 z 35), u pacientov s parciálnou odpoveďou 94,4 (17 z 18) a u pacientov s nulovou odpoveďou boli SVR12 nižšie 91,8% (45 zo 49). SVR12 100% sa dosiahli u všetkých pacientov, ktorí užívali EBR/ GZR + RBV počas 16 týždňov, vrátane pacientov s genotypom 1a a nulových respondérov (20 z 20). U 19 zo 420 (4,5%) pacientov sa zaznamenalo virologické zlyhanie (16 relapsov, 2 rebound a 1 virologický prielom). Najčastešími nežiadúcimi účinkami boli únava (23,1%), bolesť hlavy (19,8%) a nevoľnosť (11%). C-SALVAGE bola otvorená štúdia, fázy 2 u pacientov s chronickou infekciou hepatitídy C genotypu 1, s cirhózou alebo bez nej, ktorí nedosiahli SVR po 4. týždňovej liečbe s peginterferónom a ribavirínom (PR) v kombinácii buď s boceprevirom, telaprevirom alebo simeprevirom. Pacienti zaradení do štúdie užívali grazoprevir 100 mg a elbasvir 50 mg raz denne spolu s ribavirínom rozdeleným do dvoch denných dávok podľa hmotnosti počas 12 týždňov. Primárnym cieľom účinnosti bola SVR12 definovaná ako HCV RNA pod hranicou kvantifikácie <15 IU/ml. Všetci zaradení pacienti (n=79) dostali aspoň jednu dávku študovaného liečiva, z toho bolo 33 (41,8%) žien, 2 (2,5%) neboli belosi, 34 (43%) malo cirhózu a 30 (38%) malo infekciu genotypu 1a, 66 (84%) malo v anamnéze virologické zlyhanie a 12 z ostatných 13 pacientov prerušili predchádzajúcu liečbu z dôvodu nežiaducich účinkov. (26) Všetci pacienti predtým užívali NS3/4A proteázový inhibítor, žiaden z nich nemal sofosbuvir. Pri vstupe u 34 (43,6%) zo 78 hodnotených pacientov s dostupnými dátami sa zistili varianty NS3 súvisiace s rezistenciou (RAV). Celkovo SVR12 dosiahlo 76/79 (96,2%) pacientov, vrátane 28/30 (93,3%) pacientov s infekciou genotypu 1a, 63/66 (95,5%) pacientov s predchádzajúcim virologickým zlyhaním, 43/43 (100%) pacientov bez RAV pri vstupe, 31/34 (91,2%) pacientov s východiskovými NS3 RAV, 6/8 (75,0%) pacientov s východiskovými NS5A RAV a 32/34 (94,1%) u pacientov s cirhózou pečene. Žiaden z piatich hlásených závažných nežiaducich účinkov nebol považovaný za súvisiaci s liekmi v štúdii. C-EDGE HEAD-2-HEAD bola randomizovaná, otvorená štúdia fázy 3 porovnávajúca bezpečnosť a účinnosť kombinácie fixnej dávky elbasviru/grazopreviru (EBR/GZR) so sofosbuvirom plus pegylovaným interferónom/ribavirínom (SOF/PR) u pacientov s HCV infekciou. Pacienti mohli byť infikovaní genotypom 1, 4 alebo 6 infekcie, doteraz neliečení alebo po predchadzajúcej zlyhanej liečbe pegylovaným interferónom s ribavirínom (PR) s cirhózou alebo bez cirhózy, so vstupnou vírusovou náložou >10,000 IU/ml. Celkovo bolo do štúdie randomizovaných 257 pacientov v pomere 1:1 na užívanie EBR/GZR (elbasvir 50 mg a grazoprevir 100 mg) jedenkrát denne (n = 129) alebo sofosbuvir (400 mg jedenkrát denne) v kombinácii s pegylovaným interferónom v dávke 1,5 μg/kg plus ribavirín 1000 alebo 1200 mg (dávka ribavirínu podľa hmotnosti), (n = 128), počas 12 týždňov. Väčšina pacientov boli belosi (99,2%), ženy (54,1%), bez cirhózy (83,1%), bez predchádzajúcej liečby (74,9%) a 82.0% malo infekciu GT1b. Do štúdie nebol zaradený žiaden pacient s infekciou genotypu 6. Primárnym cieľom účinnosti bolo dosiahnutie trvalej virologickej odpovede 12 týždňov po ukončení liečby (SVR12, HCV RNA <15 IU/ml) u pacientov užívajúcich EBR/GZR v porovnaní so SOF/PR. (27) Analýza primárnej účinnosti bola vykonaná na populácii full analysis set (FAS), ktorá zahŕňala všetkých randomizovaných pacientov, ktorí dostali 1 dávku liekov v štúdii. Dvaja pacienti v SOF/PR skupine stiahli informovaný súhlas pred užitím skúšaných liekov, preto FAS zahŕňala 129 pacientov v EBR/GZR skupine a 126 pacientov v skupine so SOF/PR. 11

12 SVR12 bola dosiahnutá u 99,2% (128/129; 95% CI, 95,6 99,9%) v skupine EBR/GZR a u 90,5% (114/126; 95% CI, 84 95%) pacientov v SOF/PR skupine. V analýze podskupín SVR12 bola dosiahnutá u 100% pacientov s HCV genotypu 1a infekcie užívajúcich EBR/GZR (18/18) a SOF/PR (17/17). Podiely SVR12 boli vyššie v skupine EBR/GZR ako v SOF/PR u pacientov s genotypom HCV infekcie 1b (99% [104/105] vs. 90% [94/104]) a genotypom 4 (100% [6/6] vs. 60% [3/5]). Analýza podskupín tiež preukázala účinnosť v prospech EBR/GZR v porovnaní so SOF/PR u pacientov s IL28B non-cc genotypu (99% [99/100] vs. 89% [87/98]), u cirhotikov (100% [22/22] vs. 76% [16/21]) alebo vstupnou vírusovou záťažou > IU/ml (99% [89/90] vs 85% [69/81]) a u predchádzajúcich nulových respondérov na liečbu PR (100% [11/11] vs. 50% [7/14]) a u parciálnych respondérov (100% [6/6] vs. 88% [7/8]). Dvanásť pacientov v SOF/PR nedosiahlo SVR12 (12/126, 10,3%), z ktorých sa u 11 (8,7%) zaznamenalo virologické zlyhanie, všetky kategorizované ako relapsy. Z týchto 11 pacientov bolo 9 pacientov infikovaných s genotypom 1b (štyria necirhotickí a päť pacientov s cirhózou) a dvaja boli s infekciou genotypu 4 (obaja pacienti bez cirhózy). Osem z 11 virologických zlyhaní bolo u pacientov s predchádzajúcou liečbou: sedem u nulových respondérov a jeden parciálny respondér na predchádzajúcu PR liečbu. Medzi pacientami v skupine so SOF/PR bola účinnosť redukovaná u mužov, s non-cc IL28B genotypom, u pacientov s non-genotypom 1a infekciou, cirózou alebo vysokou vstupnou vírusovou záťažou a u pacientov so zlyhaním na predchádzajúcu liečbu (predchádzajúci nuloví respondéri a parciálni respondéri). Výsledky dosiahnuté v SOF/PR skupine boli podobné výsledkom dosiahnutým v štúdii NEUTRINO (28), ktorá hodnotila 12 týždňový liečebný režim SOF/PR u predtým neliečených cirhotikov a pacientov bez cirhózy s genotypom 1, 4, 5 alebo 6 infekcie. Súhrn bezpečnostného profilu Bezpečnosť lieku sa hodnotila v 3 placebom kontrolovaných a 7 nekontrolovaných klinických štúdiách fázy 2 a 3 u približne osôb s chronickou infekciou hepatitídy C s kompenzovaným ochorením pečene (s cirhózou alebo bez nej). (21) Najčastejšími nežiaducimi reakciami hlásenými v klinických štúdiách (viac ako 10 %) boli únava a bolesť hlavy. Závažné nežiaduce reakcie (bolesť brucha, prechodný ischemický záchvat a anémia) sa objavili u menej ako 1 % osôb liečených liekom s ribavirínom alebo bez neho. Menej ako 1 % osôb liečených liekom s ribavirínom alebo bez neho natrvalo ukončilo liečbu z dôvodu nežiaducich reakcií. Frekvencia výskytu závažných nežiaducich reakcií a ukončení liečby pre nežiaduce reakcie u osôb s kompenzovanou cirhózou bola porovnateľná s tou, ktorá sa pozorovala u osôb bez cirhózy. V štúdii elbasvir/grazoprevir s ribavirínom boli najčastejšie nežiaduce reakcie na kombinovanú liečbu elbasvir/grazoprevir + ribavirín konzistentné so známym bezpečnostným profilom ribavirínu. (21) Zhrnutie: Kombinácia dvoch účinných priamo účinkujúcich antivirotík (DAAs) elbasvir/ grazoprevir, má vynikajúcu účinnosť a znášanlivosť dokázanú početnými údajmi získaných z mnohých klinických štúdii ako u pacietov bez cirhózy, tak u pacientov s kompenzovanou cirhózou, Zlepšenie pečeňových funkcií (merané ako CTP alebo MELD skóre) po ukončení úspešnej antivírusovej liečby, tzv. dosiahnutie SVR, bolo dokumentované na značnom počte pacientov liečených kombináciou elbasvir/grazoprevir ako aj inými protivírusovými režimami. (29) Kombinácia dvoch účinných látok v jednej tablete užívanej raz denne zaručuje výbornú komplianciu pacienta na liečbu liekom. Na základe uvedenej celkovej ceny štandardného liečebného režimu v trvaní 12 týždňov predstavuje liečba liekom významnú úsporu v zdravotnom systéme. Referencie: 1. Husa P. Virová hepatitida C. Klin Farmakol Farm 2009; 23(1): World Health Organization. Guidelines for the Screening, Care, and Treatment of Persons with Hepatitis C Infection. April European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C J Hepatol 63 (1): Smith-Palmer J, Cerri K, Valentine W. Achieving sustained virologic response in hepatitis C: a systematic review of the clinical, economic and quality of life benefits. BMC Infectious Diseases, DOI /s Poordad F, Dieterich D. Treating hepatitis C: current standard of care and emerging direct-acting antiviral agents. J Viral Hepat. 2012, Vol. 19, 7, pp Husa P. Novinky v léčbě hepatitidy C. Interní Med. 2015; 17(1):

13 7. European Association for the Study of the Liver EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C J Hepatol 2017, 66 (1): SPC Harvoni 9. ČasťB: Indikačné obmedzenia 10. SPC Viekirax 11. SPC Exviera 12. Roth D, Nelson DR, Bruchfeld A et al. Grazoprevir plus elbasvir in treatment-naive andtreatmentexperienced patients with hepatitis C virus genotype 1 infection and stage 4 5 chronic kidney disease (the C-SURFER study): a combination phase 3 study. Lancet 2015;386: Anwar N, Sherman KE. HCV Treatment of Special Populations: HIV Coinfected, Liver Transplant, and Renal Failure. Clinical Liver Disease, Vol 4, No 4, October 2014, doi: /cld Naggie S, Muir JA.Oral Combination Therapies for Hepatitis C Virus Infection: Successes, Challenges, and Unmet Needs. Annu. Rev. Med : Li T, Yundong Q et al. Efficacy and safety of direct-acting antivirals-based antiviral therapies for hepatitis C virus patients with stage 4-5 chronic kidney disease: a meta-analysis. Liver International 2016; 1 8. DOI: /liv Kwo PY, Gane E, Peng CH Y, et al. Effectiveness of Elbasvir and Grazoprevir Combination, With or Without Ribavirin, for Treatment-Experienced Patients With Chronic Hepatitis C Infection. Gastroenterology 2017;152: Majumdar A, Kitson MT et al. Treatment of Hepatitis C in Patients with Cirrhosis: Remaining Challenges for Direct-Acting Antiviral Therapy. Drugs (2015) 75: DOI /s Flamm ML. Hepatitis C Virus Infection in Special Populations. Gastroenterology & Hepatology Vol. 9, Issue 12 December Hilgenfeldt EG, Schlachterman A, Firpi RJ. Hepatitis C: Treatment of difficult to treat patients. World J Hepatol 2015 July 28; 7(15): Forns X, Gordon SC, Zuckerman E et al. Grazoprevir and elbasvir plus ribavirin for chronic HCV genotype-1 infection after failure of combination therapy containing a direct-acting antiviral agent. J Hepatol 2015 vol. 63, SPC 22. Zeuzem S, Ghalib R, Reddy KR et al. Grazoprevir Elbasvir Combination Therapy for Treatment- Naive Cirrhotic and Noncirrhotic Patients With Chronic Hepatitis C Virus Genotype 1, 4, or 6 Infection. Ann Intern Med. 2015;163: Lawitz E, Gane E, Pearlman B et al. Efficacy and safety of 12 weeks versus 18 weeks of treatment with grazoprevir (MK-5172) and elbasvir (MK-8742) with or without ribavirin for hepatitis C virus genotype 1 infection in previously untreated patients with cirrhosis and patients with previous null response with or without cirrhosis(c-worthy): a randomised, open-label phase 2 trial. Lancet 2015; 385: Sulkowski M, Hezode Ch, Gerstoft J et al. Efficacy and safety of 8 weeks versus 12 weeks of treatment with grazoprevir (MK-5172) and elbasvir (MK-8742) with or without ribavirin in patients with hepatitis C virus genotype 1 mono-infection and HIV/hepatitis C virus co-infection (C- WORTHY): a randomised, open-label phase 2 trial. Lancet 2015; 385: Kwo PY, Gane E, Peng CH Y, et al. Effectiveness of Elbasvir and Grazoprevir Combination, With or Without Ribavirin, for Treatment-Experienced Patients With Chronic Hepatitis C Infection. Gastroenterology 2017;152: Forns X, Gordon SC, Zuckerman E et al. Grazoprevir and elbasvir plus ribavirin for chronic HCV genotype-1 infection after failure of combination therapy containing a direct-acting antiviral agent. J Hepatol 2015 vol. 63, Sperl J, Horvath G, Halota W et al. Efficacy and safety of elbasvir/grazoprevir and sofosbuvir/pegylated interferon/ribavirin: A phase III randomized controlled trial, J Hepatol 2016;65: Lawitz E, Mangia A, Wyles D, Rodriguez-Torres M, Hassanein T, Gordon SC, et al. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection. N Engl J Med 2013;368: Carrion AF, Martin P. Safety and efficacy of elbasvir and grazoprevir for treatment of hepatitis C. EXPERT OPINION ON DRUG SAFETY, VOL. 15, NO. 6,

14 5. Porovnanie odhadovaných nákladov verejného zdravotného poistenia: - Zvolí sa liek, iná medicínska intervencia alebo ich kombinácia, ktorá je štandardne používaná v podmienkach bežnej terapeutickej praxe, môže byť plne alebo čiastočne nahradená použitím posudzovaného lieku a vo vzťahu k verejnému zdravotnému poisteniu je nákladovo najefektívnejšia. Na mechanizmus účinku liečiv sa neprihliada. Rozdiely v dĺžke liečby a dávkovaní liekov sa zohľadnia primerane. - Porovnanie sa vykoná za jeden liečebný cyklus, ak ide o lieky určené na liečbu akútnych chorôb alebo za jeden mesiac alebo rok liečby, ak ide o lieky určené na liečbu chronických chorôb. Porovnanie odhadovaných nákladov verejného zdravotného poistenia pri použití lieku s odhadovanými nákladmi na doterajšiu liečbu liekmi, ktoré obsahujú rovnaké liečivo: s odhadovanými nákladmi na doterajšiu liečbu liekmi, ktoré obsahujú iné liečivo: s odhadovanými nákladmi na doterajšiu liečbu inými medicínskymi intervenciami: Liek je podľa SPC (1) určený na liečbu chronickej hepatitídy C u dospelých pacientov. Táto fixná kombinácia dvoch proteázových inhibitorov - elbasviru a grazopreviru je zástupcom farmakoterapeutickej skupiny priamo účinkujúcich antivirotík druhej generácie. V zmysle navrhovaného indikačného obmedzenia je použitie lieku zúžené na 12-týždňovú liečbu chronickej hepatitídy C genotypu 1 bez ribavirínu, u dospelých a) doteraz neliečených pacientov, ktorí majú ochorenie v štádiu fibrózy F0 až F3 alebo v štádiu kompenzovanej cirhózy, s výnimkou pacientov so stupňom fibrózy F0 až F3 (Metavir) a CC polymorfizmom IL28B b) predtým liečených pacientov, ktorí majú ochorenie v štádiu fibrózy F0 až F3 alebo v štádiu kompenzovanej cirhózy - ktorí pôvodne odpovedali na peginterferón alfa podávaný samostatne alebo v kombinácii s ribavirínom, a u ktorých nastal relaps (relapséri) - ktorí pôvodne odpovedali na peginterferón alfa podávaný samostatne alebo v kombinácii s ribavirínom, a u ktorých liečba následne zlyhala (parciálni respondéri), - ktorí pôvodne neodpovedali na peginterferón alfa podávaný samostatne alebo v kombinácii s ribavirínom (nuloví respondéri). Komparátorom má byť v zmysle Metodickej pomôcky, časť 4.2. v súčasnosti akceptovaná štandardná liečba, ktorú by mal nový liek alebo nová technológia nahradiť. V súčasnosti sú na Slovensku dostupné a zdravotnými poisťovňami uhrádzané dve terapeutické intervencie z rovnakej skupiny liečiv, priamo účinkujúcich antivirotík druhej generácie: - fixná kombinácia ombitasvir, paritaprevir, ritonavir (Viekirax) vo voľnej kombinácii s dasabuvirom (Exviera) - fixná kombinácia sofosbuvir s ledipasvirom (Harvoni). Liečbu populácie pacientov vhodnej na liečbu liekom definovanej navrhovaným indikačným obmedzením umožňuje aj platné indikačné obmedzenie pre vyššie zmienené lieky Viekirax/Exviera a Harvoni. Znenie indikačného obmedzenia pre uvedené lieky umožňuje podávanie liečby vo forme monoterapie alebo voľnej kombinácie s ribavirínom, v prípade lieku sa jedná o monoterapiu bez pridania ribavirínu. Použitie kombinácie Viekirax/Exviera je vzhľadom na širšie indikačné obmedzenie povolené aj v rámci iných podskupín pacientov. J05AX67 J05AX65 Ombitasvir, paritaprevir, ritonavir p.o. 12,5/75/50 mg + Dasabuvir 250 mg Sofosbuvir a ledipasvir p.o. 90 mg/400 mg Hradená liečba sa môže indikovať v kombinácii s alebo bez ribavirínu na liečbu dospelých pacientov s chronickou hepatitídou C genotypu 1 ako 12 týždňová liečba a) u doteraz neliečených pacientov, ktorí majú ochorenie v štádiu fibrózy F0 až F3 alebo v štádiu kompenzovanej cirhózy, s výnimkou pacientov so stupňom fibrózy F0 až F3 (Metavir) a CC polymorfizmom IL28B b) u predtým liečených pacientov (len Harvoni: ktorí majú ochorenie v štádiu fibrózy F0 až F3 alebo v štádiu kompenzovanej cirhózy) 14

15 - ktorí pôvodne odpovedali na peginterferón alfa podávaný samostatne alebo v kombinácii s ribavirínom, a u ktorých nastal relaps (relapséri) - ktorí pôvodne odpovedali na peginterferón alfa podávaný samostatne alebo v kombinácii s ribavirínom, a u ktorých liečba následne zlyhala (parciálni respondéri), - ktorí pôvodne neodpovedali na peginterferón alfa podávaný samostatne alebo v kombinácii s ribavirínom (nuloví respondéri). Výber komparátora bol akceptovaný aj agentúrou NICE (Technology appraisal guidance: Elbasvirgrazoprevir v liečbe chronickej hepatitídy C), uverejnenej na stránke NICE v októbri 2016 (2), podľa ktorej predstavujú tieto dve stratégie zo skupiny nových priamo účinkujúcich antivirotík najvhodnejších komparátorov pre hodnotenie nákladovej efektivity lieku. V stanovisku NICE sa uvádza: The committee accepted the views of the clinical experts and concluded that the most relevant comparators are the new direct-acting antivirals and acknowledged that peginterferon alpha plus ribavirin may be used for a small number of people. Z hodnotiacej správy NICE (2) tiež vyplýva, že z hľadiska účinnosti a znášanlivosti je možné lieky považovať za zameniteľné, preto by voľba použitej stratégie mala byť determinovaná predovšetkým nákladovosťou liečby. The committee heard from the clinical experts that these new all-direct-acting antiviral regimens were interchangeable for efficacy and tolerability, and treatment decisions would mostly be guided by cost. Although the committee recognised that there were limitations in the network metaanalysis, it concluded that elbasvir grazoprevir was similar in efficacy to the other alldirect-acting antiviral regimens. Podľa vyhlášky MZ SR č. 422/2011 o podrobnostiach farmako-ekonomického rozboru lieku, sa pri výpočte odhadovaných nákladov a vplyvov na rozpočet verejného zdravotného poistenia vychádza z cien liekov, alebo zdravotných výkonov a služieb, ktoré sú regulované vecne príslušným orgánom, inak z objektívne overiteľných cien; vychádza sa z cien platných v deň podania farmako-ekonomického rozboru ministerstvu. V súlade s uvedeným paragrafom vyhlášky, porovnanie nákladov vychádza z úhrad platných v deň podania farmako-ekonomického rozboru ministerstvu, podľa Zoznamu kategorizovaných liekov (ZKL) platného od Tabuľka 6: Výška úhrady stanovenej pre referenčnú liečbu k Referenčná skupina liečiva ŠDL Úhrada ( ) J05AX16 Dasabuvir p.o. 250 mg (56 ks) 500 mg 43, B Exviera 250 mg tbl flm 56(4x14)x250 mg 28, ,14 J05AX65 Sofosbuvir a ledipasvir p.o. 90mg/400mg ( 28 ks ) 1 DF 638, B Harvoni 90 mg/400 mg tbl flm 28x90 mg/400 mg 28, ,56 J05AX67 Ombitasvir, paritaprevir, ritonavir p. o. 12,5/75/50 mg (56 ks) 2 DF 494, B Viekirax 12,5 mg/75 mg/50 mg tbl flm 56x12,5 mg/75 mg/50 mg 28, ,99 J05AB04 Ribavirín p.o. 200 mg (168 ks) 1 g 6, A Ribavirin Mylan 200 mg tbl flm 168x200mg 33, , COPEGUS 200 mg tbl flm 168x200 mg 33, , Rebetol 200 mg tvrdé kapsuly cps dur 168x200 mg 33, ,37 Náklady na liečbu liekom vychádzajú z navrhovanej úhrady ,48 eur za balenie s obsahom 28 poťahovaných tabliet, ktoré pokrýva potrebu pre 4-týždňovú liečbu. Náklady na týždňovú liečbu pomocou porovnávaných stratégií boli získané tak, že sa aplikovala výška úhrady (podľa ZKL pre aktuálne dostupnú liečbu a navrhovaná úhrada pre ) na počet podaných dávok liečiv za 7 dní. Množstvá podaných liečiv boli vypočítané v súlade s dávkovaním podľa SPC. Odporúčaná dávka lieku je jedna tableta jedenkrát denne. Odporúčaná dávka Viekiraxu súbežne s Exvierou sú dve tablety raz denne. Odporúčaná dávka Harvoni je jedna tableta užívaná jedenkrát denne. Odporúčaná dávka ribavirínu závisí od telesnej hmotnosti pacienta a pohybuje sa v rozpätí od 5 tabliet (pre pacientov s hmotnosťou do 75 kg) do 6 tabliet (pre pacientov s hmotnosťou nad 75 kg). 15

16 Tabuľka 7: Výška úhrady stanovenej pre referenčnú liečbu k a navrhovanej úhrady pre Liek Úhrada za Úhrada za tbl Týždňové Denná dávka balenie ( ) ( ) náklady ( ) 50 mg/100 mg ,48 450,16 1 tbl 3 151,12 Ribavirin Mylan 200 mg 214,21 1, tbl* 49,09 Viekirax 12,5 mg/75 mg/50 mg ,99 247,07 2 tbl 3 459,00 Exviera 250 mg 1 212,14 21,65 2 tbl 303,04 Harvoni 90 mg/400 mg ,56 638,52 1 tbl 4 469,64 *Predokladáme priemerný počet 5,5 tbl denne Poznámka: Údaje v tabuľke sú prezentované na 2 desatinné miesta, preto pri spätnom výpočte môže dôjsť k drobným nepresnostiam V zmysle indikačného obmedzenia sú celkové náklady na pacienta prepočítané na dobu podávania 12 týždňov. V prípade aktuálne dostupných priamo účinkujúcich antivirotík (Viekirax/Exviera a Harvoni) je možné podávať liečbu vo voľnej kombinácii s ribavrínom, liečba liekom sa v zmysle navrhovaného indikačného obmedzenia nedopĺňa ribavirínom. Porovnanie celkových nákladov na liečbu preto ponúka dva varianty: s a bez pridania ribavirínu k referenčnej liečbe. Tabuľka 8: Porovnanie nákladov na 12-týždňovú liečbu, v režime s a bez pridania ribavirínu Náklady na 12 týždňovú liečbu Úspora vs komparátori Liek Režim bez Režim s Režim bez Režim s ribavirínu ( ) ribavirínom ( ) ribavirínu ( ) ribavirínom ( ) 50 mg/100 mg ,44 - Viekirax 12,5 mg/75 mg/50 mg + Exviera 250 mg , , , ,03 Harvoni 90 mg/400 mg , , , ,32 Poznámka: Údaje v tabuľke sú prezentované na 2 desatinné miesta, preto pri spätnom výpočte môže dôjsť k drobným nepresnostiam Celkové náklady na liečbu 1 pacienta liekom predstavujú ,44 eur. Pri kombinácii Viekirax/Exviera sú náklady bez pridania ribavirínu ,39 eur, čo predstavuje úsporu pri použití lieku vo výške 7 330,95 eur, pri súbežnom podaní ribavirínu sú náklady vypočítané na ,47 eur a úspora tak predstavuje 7 920,03 eur. Náklady na liečbu liekom Harvoni predstavujú ,68 eur bez pridania ribavirínu, s úsporou ,24 eur pri použití lieku, pri súbežnom podaní ribavirínu sú náklady ,76 eur a úspora je ,32 eur. 6. Typ farmako-ekonomickej analýzy, odôvodnenie jej výberu a výsledky vrátane diskontácie a analýzy citlivosti: analýza minimalizácie nákladov analýza efektívnosti nákladov analýza užitočnosti nákladov - Diskontná sadzba pre náklady verejného zdravotného poistenia aj prínosy spojené s použitím lieku je 5 % ročne. - Analýza citlivosti pozostáva z modelov vychádzajúcich z a) najpravdepodobnejších hodnôt neurčitých parametrov, b) najpravdepodobnejších hodnôt neurčitých parametrov znížených najmenej o 30 % a c) najpravdepodobnejších hodnôt neurčitých parametrov zvýšených najmenej o 30 %. - Ak predmetom žiadosti o zmenu charakteristík referenčnej skupiny je zrušenie indikačného obmedzenia alebo rozšírenie indikačného obmedzenia, vyžaduje sa analýza minimalizácie nákladov alebo analýza užitočnosti nákladov. Cieľ a perspektíva analýzy Analýza bola pripravená za účelom splnenia legislatívnych a metodických kritérií v SR pre zaradenie lieku do Zoznamu kategorizovaných liekov k Cieľom analýzy je preukázanie nákladovej efektívnosti lieku u dospelých pacientov s chronickou hepatitídou C genotypu 1 spĺňajúcich navrhované indikačné obmedzenia v podmienkach Slovenska. Analýza bola vykonaná z pohľadu platcu, t.j. zdravotných poisťovní a boli použité len priame náklady na liečbu. 16

17 Metodika Analýza bola vypracovaná v súlade s požiadavkami Zákona MZ SR č. 363/2011 o rozsahu a podmienkach úhrady liekov, zdravotníckych pomôcok a dietetických potravín na základe verejného zdravotného poistenia a o zmene a doplnení niektorých zákonov, Vyhlášky MZ SR č. 422/2011 o podrobnostiach farmako-ekonomického rozboru lieku a s Metodickou pomôckou pre vykonávanie farmako-ekonomického rozboru lieku a medicínsko-ekonomického rozboru zdravotníckej pomôcky a dietetickej potraviny ku vyhláške Ministerstva zdravotníctva Slovenskej republiky. V súlade s Metodickou pomôckou bola použitá na hodnotenie nákladovej efektívnosti Analýza užitočnosti nákladov, ktorá hodnotí nákladovú efektivitu pomocou QALY, tzn. o kvalitu upravených rokov života. Analýza vychádza z reálnych nákladov poskytovateľov a platcov zdravotnej starostlivosti, platných cien a úhrad liekov na Slovensku (k ) a štandardnej klinickej praxe definovanej prostredníctvom panelu odborníkov. Analýza bola vykonaná pomocou modelovania, nakoľko náklady a prínosy liečby chronickej hepatitídy C majú dlhší časový horizont ako malo klinické skúšanie. Modelovanie bolo vykonané prostredníctvom Markovovho modelu, ktorý zachytáva celoživotné náklady a prínosy v QALY, súvisiace s priamo účinkujúcou antivirotickou liečbou. Použitý simulačný Markovov model bol vytvorený za účasti medzinárodného panelu odborníkov tak, aby reflektoval prirodzený priebeh ochorenia, spĺňal najprísnejšie kritériá HTA agentúr a bol ľahko adaptovateľný pre rôzne krajiny. Tento predpoklad potvrdzuje hodnotenie NICE, že štruktúra modelu je pre rozhodovanie prijateľná (2). V modeli boli adaptované údaje špecifické pre Slovenskú republiku a pre podskupinu pacientov v zmysle indikačného obmedzenia. Model bol adaptovaný na slovenské pomery z hľadiska vstupných dát (diskontná sadzba, všeobecná mortalita, náklady na liečbu a manažment pacienta s chronickou hepatitídou C genotypu 1). Údaje o účinnosti, bezpečnosti a kvalite života boli prevzaté z publikovaných prác a výsledkov klinických štúdií. Pre posúdenie vplyvu variability vstupných údajov na prírastkové výsledky sa vykonalo niekoľko jednocestných analýz citlivosti s rozpätím +/- 30 % od východiskovej hodnoty. V súlade s Metodickou pomôckou sa vykonalo diskontovanie výdavkov a dôsledkov s 5% diskontnou sadzbou. Perspektíva Analýza bola vypracovaná z pohľadu platcu (zdravotných poisťovní) a reflektuje reálnu klinickú prax v SR a reálne náklady poskytovateľov a platcov zdravotnej starostlivosti. Náklady na liečbu v modeli predstavujú akvizičné nákupy platcu zdravotnej starostlivosti, t.j. zdravotných poisťovní a zahŕňajú len priame náklady na lieky. Časový horizont Pre ekonomické modelovanie nákladov a prínosov bol vzhľadom k chronickej povahe ochorenia zvolený celoživotný časový horizont (približne 80 rokov). Celoživotný časový horizont bol použitý aj pri hodnotení nákladovej efektívnosti iných priamo účinkujúcich antivirotík v liečbe HCV, napr. pri hodnotení fixných kombinácií ledipasvir sofosbuvir (3) a ombitasvir paritaprevir ritonavir (4) agentúrou NICE v roku Komparátor Komparátorom má byť v zmysle Metodickej pomôcky, časť 4.2. v súčasnosti akceptovaná štandardná liečba, ktorú by mal nový liek alebo nová technológia nahradiť. V súčasnosti sú na Slovensku dostupné a zdravotnými poisťovňami uhrádzané dve terepautické intervencie z rovnakej skupiny liečiv, priamo účinkujúcich antivirotík druhej generácie: - fixná kombinácia ombitasvir, paritaprevir, ritonavir (Viekirax) vo voľnej kombinácii s dasabuvirom (Exviera) - fixná kombinácia sofosbuvir s ledipasvirom (Harvoni). Liečbu populácie pacientov vhodnej na liečbu liekom definovanej navrhovaným indikačným obmedzením umožňuje aj platné indikačné obmedzenie pre vyššie zmienené lieky Viekirax/Exviera a Harvoni. Znenie indikačného obmedzenia pre uvedené lieky umožňuje podávanie liečby vo forme monoterapie alebo voľnej kombinácie s ribavirínom, v prípade lieku sa jedná o monoterapiu bez pridania ribavirínu. Použitie kombinácie Viekirax/Exviera je vzhľadom na širšie indikačné obmedzenie povolené aj v rámci iných podskupín pacientov. J05AX67 J05AX65 Ombitasvir, paritaprevir, ritonavir p.o. 12,5/75/50 mg + Dasabuvir 250 mg Sofosbuvir a ledipasvir p.o. 90 mg/400 mg 17

18 Hradená liečba sa môže indikovať v kombinácii s alebo bez ribavirínu na liečbu dospelých pacientov s chronickou hepatitídou C genotypu 1 ako 12 týždňová liečba a) u doteraz neliečených pacientov, ktorí majú ochorenie v štádiu fibrózy F0 až F3 alebo v štádiu kompenzovanej cirhózy, s výnimkou pacientov so stupňom fibrózy F0 až F3 (Metavir) a CC polymorfizmom IL28B b) u predtým liečených pacientov (len Harvoni: ktorí majú ochorenie v štádiu fibrózy F0 až F3 alebo v štádiu kompenzovanej cirhózy) - ktorí pôvodne odpovedali na peginterferón alfa podávaný samostatne alebo v kombinácii s ribavirínom, a u ktorých nastal relaps (relapséri) - ktorí pôvodne odpovedali na peginterferón alfa podávaný samostatne alebo v kombinácii s ribavirínom, a u ktorých liečba následne zlyhala (parciálni respondéri), - ktorí pôvodne neodpovedali na peginterferón alfa podávaný samostatne alebo v kombinácii s ribavirínom (nuloví respondéri). Výber komparátora bol akceptovaný aj agentúrou NICE (Technology appraisal guidance: Elbasvirgrazoprevir v liečbe chronickej hepatitídy C), uverejnenej na stránke NICE v októbri 2016 (2), podľa ktorej predstavujú tieto dve stratégie zo skupiny nových priamo účinkujúcich antivirotík najvhodnejších komparátorov pre hodnotenie nákladovej efektivity lieku. V stanovisku NICE sa uvádza: The committee accepted the views of the clinical experts and concluded that the most relevant comparators are the new direct-acting antivirals and acknowledged that peginterferon alpha plus ribavirin may be used for a small number of people. Z hodnotiacej správy NICE (2) tiež vyplýva, že z hľadiska účinnosti a znášanlivosti je možné lieky považovať za zameniteľné, preto by voľba použitej stratégie mala byť determinovaná predovšetkým nákladovosťou liečby. The committee heard from the clinical experts that these new all-direct-acting antiviral regimens were interchangeable for efficacy and tolerability, and treatment decisions would mostly be guided by cost. Although the committee recognised that there were limitations in the network metaanalysis, it concluded that elbasvir grazoprevir was similar in efficacy to the other alldirect-acting antiviral regimens. Schéma modelu Pri hodnotení nákladovej efektívnosti lieku sa použil Markovov kohortový model, ktorý bol vyvinutý v prostredí Microsoft Excel. Model sleduje prirodzený vývoj chronickej HCV (najmä kumulatívny výskyt neskorých komplikácií spôsobených ochorením - dekompenzovaná cirhóza, hepatocelulárny karcinóm a transplantácia pečene) a náklady spojené s ochorením u kohorty pacientov spĺňajúcich navrhované indikačné kritériá v celoživotnom časovom horizonte. Model zachytáva dôsledky liečby vo forme trvalej virolgickej odpovede, vývoja rezistencie voči hodnotenej kombinácii grazoprevir-elbasvir, mortality a nežiaducich účinkov liečby a tieto parametre transformuje do koncového výsledku vyjadreného prostredníctvom získaných rokov života a QALY. Model je založený na tranzičnej matici prechodu medzi 18 zdravotnými stavmi. Závažnosť chronickej infekcie HCV je určená stupňom fibrózy vyjadreným prostredníctvom skórovacieho systému METAVIR: stav bez fibrózy (F0), stav portálnej fibrózy bez septa (F1), stav portálnej fibrózy s malými septami (F2), stav portálnej fibrózy s početnými septami bez cirhózy (F3) a kompenzovana cirhóza (F4). Stavy F0 - F3 sú zároveň definované ako necirhotické a stav F4 je definovaný ako cirhóza. 18

19 Obrázok 2: Schéma modelu Model zahŕňa nasledovné zdravotné stavy: bez fibrózy (F0), portálna fibróza bez septa (F1), portálna fibróza s malými septami (F2), portálna fibróza s početnými septami bez cirhózy (F3), kompenzovaná cirhóza (F4), dva stavy pre dekompenzovanú cirhózu - prvý rok (DC) a nasledujúce roky (PDC), dva stavy pre hepatocelulárny karcinóm - prvý rok (HCC) a nasledujúce roky (PHCC), dva stavy pre transplantáciu pečene prvý rok (LT) a nasledujúce roky (PLT), smrť v dôsledku hepatálneho ochorenia (Lv-Death), smrť z akýchkoľvek iných príčin (stav nie je zobrazený v schéme) a dva stavy pre trvalú virologickú odpoveď (SVR) stratifikované podľa štádia fibrózy (SVR, F0 F3 a SVR, F4). Tabuľka 9: Popis zdravotných stavov v modeli Zdravotný stav Popis F0 Bez fibrózy; zlyhanie v dosiahnutí SVR po liečbe F1 Portálna fibróza bez septa; zlyhanie v dosiahnutí SVR po liečbe F2 Portálna fibróza s malými septami; zlyhanie v dosiahnutí SVR po liečbe F3 Portálna fibróza s početnými septami bez cirhózy; zlyhanie v dosiahnutí SVR po liečbe F4 Cirhóza; zlyhanie v dosiahnutí SVR po liečbe SVR, F0 Bez fibrózy; dosiahnutá SVR po liečbe SVR, F1 Portálna fibróza bez septa; dosiahnutá SVR po liečbe SVR, F2 Portálna fibróza s malými septami; dosiahnutá SVR po liečbe SVR, F3 Portálna fibróza s početnými septami bez cirhózy; dosiahnutá SVR po liečbe SVR, F4 Kompenzovaná cirhóza; dosiahnutá SVR po liečbe DC Prvý rok dekompenzovanej cirhózy PDC Nasledujúce roky dekompenzovanej cirhózy HCC Prvý rok hepatocelulárneho karcinómu PHCC Nasledujúce roky hepatocelulárneho karcinómu LT Prvý rok po transplantácii pečene PLT Nasledujúce roky po transplantácii pečene LV-smrť Smrť v dôsledku dekompenzovanej cirhózy HCC, alebo transplantácie pečene Smrť z akejkoľvek príčny Smrť z akýchkoľvek iných príčin Model predpokladá, že pacienti s určitým skóre fibrózy môžu progredovať do závažnejších štádií ochorenia, alebo môžu v tomto zdravotnom stave zotrvať. V prípade neúspešnej liečby, regresia do menej závažných zdravotných stavov nie je možná. Naopak, úspešná liečba môže viesť k dosiahnutiu trvalej virologickej odpovede (SVR), ktorá je považovaná za vyliečenie HCV u pacientov bez cirhózy. Pre diferenciáciu rizika a výsledkov liečby u pacientov dosahujúcich SVR z rôznych východiskových štádií fibrózy, je stav SVR rozdelený do viacerých zdravotných stavov podľa štádia fibrózy pred liečbou. Napríklad u pacientov, ktorí sa pred liečbou nachádzali v stave s cirhózou, sa predpokladá zvýšené riziko prechodu do stavu dekompenzovanej cirhózy (DC) a hepatocelulárneho karcinómu (HCC), napriek dosiahnutiu SVR. 19

20 Model zohľadňuje aj možnosť reinfekcie HCV u vysoko rizikových pacientov a umožňuje prechod zo stavov SVR do stavov fibrózy v dôsledku reinfekcie alebo zlyhania eredikácie vírusu v akútnom štádiu ochorenia. Reinfekcia je v modeli možná jednorazovo. U pacientov s kompenzovanou cirhózou je prítomné riziko progresie do DC a HCC. Napriek rozdielnym formám dekompenzácie (napr. ascites, krvácanie z varixov, encefalopatia), sú modelované ako jeden zdravotný stav, keďže formy dekompenzácie sa vzájomne nevylučujú. V prípade progresie do DC a/alebo HCC môže byť pacientovi vykonaná transplantácia pečene. Pre rozlíšenie miery úmrtnosti v dôsledku DC a HCC v závislosti od doby strávenej v danom stave, je každý zo stavov DC a HCC rozdelený do dvoch stavov: prvý rok (DC resp. HCC) a nasledujúce roky (PDC resp. PHCC). Rovnako je rozdelený aj stav pre transplantáciu pečene a reflektuje tak rozdielnu mortalitu v období bezprostredne po transplantácii (jeden rok) a neskôr. Pokiaľ pacient prežíva jeden rok, presúva sa do stavu post-transplantácie, post-dc a post-hcc. U DC, HCC a transplantovaných pacientov sa predpokladá zvýšená miera mortality v porovnaní s bežnou populáciou, u ostatných pacientov je aplikovaná všeobecná miera mortality. Detekcia HCV RNA u pacientov po ukončení liečby je považovaná za zlyhanie liečby. U pacientov so zlyhaním odpovede na liečbu umožňuje model progresiu do stavov závažnejších štádií fibrózy. Pacienti s nedetegovateľnou HCV RNA po ukončení liečby (dosiahnutie SVR) sú považovaní za trvalo vyliečených. Predpokladá sa, že u pacientov, ktorí sa začali liečiť zo stavu F0-F3 a dosiahli SVR, sa hepatálne ochorenie nebude ďalej vyvíjať. Naopak, pacienti s cirhózou sú vystavení riziku hepatálneho ochorenia, napriek dosiahnutiu SVR. Pacienti prechádzajúci do chronickej formy HCV môžu progredovať do stavu závážného ochorenia pečene a môže im byť vykonaná transplantácia pečene. Predpokladá sa rovnaká miera progresie do závážného ochorenia pečene, ako u pacientov predtým neliečených. Vstupné parametre modelu Populácia pacientov Cieľovou populáciou sú pacienti infikovaní chronickou HCV s genotypom 1 (stratifikovaní podľa subgenotypu 1a a 1b). Vstupné charakteristiky pacientov v analýze sa použili podľa publikovaných lokálnych epidemiologických údajov. Priemerný vek pacienta s HCV bol 41 rokov a podiel mužov predstavoval 64% (5). Subtyp vírusu 1a bol zastúpený len v 0,7%, takmer všetci pacienti (99,3%) mali zistený subtyp 1b (6). Účinnosť liečby Vzhľadom na to, že neexistujú priame porovnania účinnosti lieku a iných priamo účinkujúcich antivirotík v liečbe HCV genotypu 1, použili sa pre údaje o SVR a miere prerušenia liečby získané z poolingu klinických štúdií lieku (7). Údaje o SVR a miere prerušenia liečby pre komparátory sa prevzali zo systematického prehľadu literatúry (7). Štúdie zahrnuté do systematického prehľadu aj poolingu sú uvedené v časti 11 tohto farmakoekonomického rozboru. Získané údaje dokázali porovnateľnú účinnosť lieku v porovnaní s inými priamo účinkujúcimi antivirotikami druhej generácie, pri ktorých sa uplatnil režim s aj bez súbežného podávania ribavirínu. Miera dosiahnutia trvalej virologickej odpovede (SVR) pri liečbe liekom a komparátormi daná zvolenou stratégiou, dĺžkou liečebného režimu a možnou kombináciou s ribavirínom je uvedená v tabuľkách 10 až 13, zvlášť pre populáciu pacientov s cirhózou a bez nej. Tabuľka 10: Účinnosť liečby (SVR, priemer (95%CI)): bez cirhózy Liečba Genotyp 1a TN Genotyp 1b TN Genotyp 1a TE Genotyp 1b TE EBR+GZR 0,973 0,984 1,000 0,991 (0,930-0,992) (0,967-1,000) (0,738-1,000) (0,951-1,000) 3D±RBV 0,975 0,975 0,983 0,983 (0,960-0,989) (0,960-0,989) (0,929-0,996) (0,929-0,996) 0,965 0,989 0,991 0,991 LDV+SOF±RBV (0,923-0,984) (0,944-1,000) (0,960-1,000) (0,960-1,000) 95 % CI, 95 % interval spoľahlivosti, TE, predtým liečení; TN, predtým neliečení. EBR+GZR, elbasvir+grazoprevir; LDV, ledipasvir, SOF, sofosbuvir, RBV, ribavirin; 3D, ombitasvir, paritaprevir, ritonavir, dasabuvir 20

21 Tabuľka 11: Účinnosť liečby (SVR, priemer (95%CI)): s cirhózou Liečba Genotyp 1a TN Genotyp 1b TN Genotyp 1a TE Genotyp 1b TE EBR+GZR 1,000 1,000 1,000 1,000 (0,827-1,000) (0,859-1,000) (0,670-1,000) (0,668-1,000) 3D±RBV 1,000 1,000 0,978 0,978 (0,732-1,000) (0,732-1,000) (0,936-1,000) (0,936-1,000) 0,983 0,983 0,982 0,957 LDV+SOF±RBV (0,936-1,000) (0,936-1,000) (0,943-1,000) (0,890-1,000) 95 % CI, 95 % interval spoľahlivosti, TE, predtým liečení; TN, predtým neliečení. EBR+GZR, elbasvir+grazoprevir; LDV, ledipasvir, SOF, sofosbuvir, RBV, ribavirin; 3D ombitasvir, paritaprevir, ritonavir, dasabuvir Miera prerušenia liečby pri užívaní lieku a komparátorov, daná zvolenou stratégiou, dĺžkou liečebného režimu a možnou kombináciou s ribavirínom je uvedená v tabuľkách 8 a 9, zvlášť pre populáciu pacientov s cirhózou a bez nej. Tabuľka 12: Účinnosť liečby (miera preušenia liečby, priemer (95%CI)): bez cirhózy Liečba Genotyp 1a TN Genotyp 1b TN Genotyp 1a TE Genotyp 1b TE EBR+GZR 1,000 1,000 1,000 1,000 (0,827-1,000) (0,859-1,000) (0,670-1,000) (0,668-1,000) 3D±RBV 1,000 1,000 0,978 0,978 (0,732-1,000) (0,732-1,000) (0,936-1,000) (0,936-1,000) 0,983 0,983 0,982 0,957 LDV+SOF±RBV (0,936-1,000) (0,936-1,000) (0,943-1,000) (0,890-1,000) 95 % CI, 95 % interval spoľahlivosti, TE, predtým liečení; TN, predtým neliečení. EBR+GZR, elbasvir+grazoprevir; LDV, ledipasvir, SOF, sofosbuvir, RBV, ribavirin; 3D ombitasvir, paritaprevir, ritonavir, dasabuvir Tabuľka 13: Účinnosť liečby (miera preušenia liečby, priemer (95%CI)): s cirhózou Liečba Genotyp 1a TN Genotyp 1b TN Genotyp 1a TE Genotyp 1b TE EBR+GZR 0,016 0,016 0,016 0,016 (0,005-0,034) (0,005-0,034) (0,005-0,034) (0,005-0,034) 3D±RBV 0,009 0,009 0,004 0,004 (0,001-0,016) (0,001-0,016) (0,000-0,048) (0,000-0,048) 0,014 0,014 0,002 0,002 LDV+SOF±RBV (0,002-0,029) (0,002-0,029) (0,000-0,021) (0,000-0,021) 95 % CI, 95 % interval spoľahlivosti, TE, predtým liečení; TN, predtým neliečení. EBR+GZR, elbasvir+grazoprevir; LDV, ledipasvir, SOF, sofosbuvir, RBV, ribavirin; 3D ombitasvir, paritaprevir, ritonavir, dasabuvir Klinické vstupy Model pracuje s klinickými údajmi popisujúcimi mieru progresie HCV, pravdepodobnosťou prijatia transplantácie pečene a všeobecnou a špecifickou mierou mortality súvisiacej s chorobami pečene. Miera progresie ochorenia určuje dobu, ktorú pacienti strávia v danom zdravotnom stave a zároveň určuje pravdepodobnosť vzniku závažných komplikácií spojených s ochorením pečene a potreby transplantácie pečene. Progresia ochorenia Odhad rýchlosti progresie do vyšších štádií fibrózy je založený na výsledkoch nedávnej štúdie (8) hodnotiacej vývoj ochorenia na báze systematického prehľadu a metaanalýzy zahŕňajúcej 111 štúdií skúmajúcich pacientov s chronickou infekciou HCV. Štúdia zaznamenala, že miera progresie závisí od východiskového stavu fibrózy a preukázala, že miera progresie sa nevyvíja lineárne, pričom je všeobecne vyššia v počiatočnom štádiu F0 - F1 ako v ďalšom štádiu F1 - F2. Pacienti s cirhózou pečene v štádiu F4 môžu progredovať do stavu pokročilého ochorenia pečene: dekompenzácie pečene alebo hepatocelulárneho karcinómu. Východisková pravdepodobnosť vzniku hepatocelulárneho karcinómu a dekompenzovanej cirhózy zo stavu kompenzovanej cirhózy bola odhadnutá na základe štúdie prirodzeného vývoja ochorenia u kohorty 384 pacientov s cirhózou pečene (9). Východisková pravdepodobnosť vzniku hepatocelulárneho karcinómu zo stavu dekompenzovanej cirhózy bola odhadnutá na základe štúdie sledujúcej 200 pacientov s dekompenzovanou cirhózou (10). Reinfekcia HCV Pravdepodobnosť opakovaného výskytu infekcie je veľmi nízka, napriek tomu bola v modeli aplikovaná pri prechode zo stavu trvalej virologickej odpovede SVR F4 do stavu F4 a zo stavu SVR F0-F3 do stavu F0. Ročná miera výskytu reinfekcie bola vypočítaná násobkom poolovaného odhadu výskytu reinfekcie u všetkých pacientov v štúdii zahrnutej do meta-analýzy (11) a percentom prechodu do stavu chronicity v dôsledku reinfekcie (12). 21

22 Regresia HCV Na základe údajov získaných v morfometrickej štúdii sa v modeli predpokladá, že 8,6% pacientov s východiskovým skóre fibrózy F4 podľa Metavir, ktorí dosiahli SVR (teda pacienti v stave SVR F4) by mohlo zaznamenať regresiu fibrózy do stavu SVR F0-F3 (13). V prípade neúspechu liečby je regresia do menej závažných zdravotných stavov vylúčená. Naopak, pri účinnej liečbe je možný návrat pacientov do menej závažných zdravotných stavov. Transplantácia pečene Manažment pacienta v pokročilom štádiu ochorenia pečene spočíva predovšetkým v transplantácii pečene. Ročná miera pravdepodobnosti transplantácie pečene u pacientov s dekompenzovanou cirhózou (alebo hepatocelulárnym karcinómom) bola získaná podielom priemerného počtu transplantácií pečene indukovanej cirhózou (alebo hepatocelulárnym karcinómom) a odhadovanou prevalenciou dekompenzovanej cirhózy (alebo hepatocelulárneho karcinómomu) pri HCV. Mortalita Údaje o všeobecnej mortalite podľa pohlavia a veku za rok 2015 sú prevzaté z Inštitútu informatiky a štatistiky, ktorý je podriadenou organizáciou Štatistického úradu SR (14). U pacientov s dekompenzovanou cirhózou, hepatocelulárnym karcinómom a transplantáciou pečene je miera úmrtnosti vyššia v porovnaní s bežnou populáciou. Ostatné skupiny pacientov sú vystavené rovnakému riziku smrti ako bežná populácia. Miera úmrtnosti súvisiacej s ochoreniami pečene - dekompenzovanou cirhózou a hepatocelulárnym karcinómom bola odhadnutá na základe štúdie prirodzeného vývoja ochorenia u kohorty 384 pacientov s cirhózou pečene (9) a štúdie sledujúcej 200 pacientov s dekompenzovanou cirhózou (10). Miera úmrtnosti súvisiacej s transplantáciou pečene bola odhadnutá na základe najnovších dostupných údajov zo štúdie o transplantácii pečene (15). Sumár vyššie uvedných klinických vstupov je uvedený v Tabuľka 14. Tabuľka 14: Pravdepodobnosti prechodu medzi zdravotnými stavmi a iné klinické vstupy použité v analýze Ročná pravdepodobnosť prechodu Východisková hodnota Zdroj Progresia fibrózy z F0 do F1 0,117 (8) z F1 do F2 0,085 (8) z F2 do F3 0,120 (8) z F3 do F4 0,116 (8) Regresia cirhózy z SVR, F4 do SVR, F3 0,086 (13) Progresia cirhózy z F4 do DC 0,029 (9), (16), (17), (18), (19), (20) z F4 do HCC 0,028 (9), (21), (22), (23), (24) z SVR, F4 do DC 0,008 (20), (25) z SVR, F4 do HCC 0,002 (20), (25) Reinfekcia u pacientov s vysokým rizikom Ročná miera reinfekcie 0,024 (26), (27) Pravdepodobnosť prechodu do chronicity 0,591 (12) Progresia ochorenia pečene z DC do HCC 0,068 (10) Pravdepodobnosť potreby transplantácie pečene DC 0,016 (28), (29) HCC 0,008 (30) Miera úmrtnosti Hrubá miera úmrtnosti Podľa veku a pohlavia Na základe (14) Úmrtnosť súvisiaca s DC (prvý rok) 0,140 (10) Úmrtnosť súvisiaca s DC (ďalšie roky) 0,103 (10) Úmrtnosť súvisiaca s HCC 0,427 (9) Úmrtnosť súvisiaca s transplant. pečene (prvý rok) 0,166 (15) Úmrtnosť súvisiaca s transplant. pečene (ďalšie roky) 0,044 (15) 22

23 Hodnoty užitočnosti (kvalita života) V analýze boli použité hodnoty užitočnosti pri jednotlivých zdravotných stavoch pri HCV a ochoreniach pečene (31), (32). Hodnoty kvality života pri progresii HCV klesajú a naopak, pri dosahovaní SVR stúpajú. Údaje o kvalite života boli získané zo štúdie hodnotiacej kvalitu života pri HCV podľa štádií fibrózy (32) a následne extrapolované na vekovo špecifické normy užitočnosti v UK získané pomocou dotazníkov EQ-5D (33). Tabuľka 15: Hodnoty užitočnosti použité v analýze Zdravotný stav Východisková hodnota Zdroj F0 F3 0,85 (31), (32) Kompenzovaná cirhóza 0,80 (31), (32) Dekompenzovaná cirhóza a post-dc 0,76 (31), (32) Hepatocelulárny karcinóm a post HCC 0,76 (31), (32) Transplantácia pečene, prvý rok 0,87 (31), (32) Post SVR, F0 F3 0,93 (31), (32) Post SVR, F4 0,88 (31), (32) Vekovo špecfické populačné normy, pohlavie, UK ,94 (33) ,93 (33) ,91 (33) ,84/0,85 (33) ,78/0,81 (33) ,78 (33) 75+ 0,75/0,71 (33) Vstupné nákladové parametre Analýza bola vykonaná z pohľadu platcu, t.j. zdravotných poisťovní a boli použité len priame náklady na liečbu, rozdelené do dvoch kategórií: náklady na antivírusovú liečbu a náklady na manažment zdravotných stavov. Náklady na liečbu Podľa vyhlášky MZ SR č. 422/2011 o podrobnostiach farmako-ekonomického rozboru lieku, sa pri výpočte odhadovaných nákladov a vplyvov na rozpočet verejného zdravotného poistenia vychádza z cien liekov, alebo zdravotných výkonov a služieb, ktoré sú regulované vecne príslušným orgánom, inak z objektívne overiteľných cien; vychádza sa z cien platných v deň podania farmako-ekonomického rozboru ministerstvu. V súlade s uvedeným paragrafom vyhlášky, porovnanie nákladov vychádza z úhrad platných v deň podania farmako-ekonomického rozboru ministerstvu, podľa Zoznamu kategorizovaných liekov (ZKL) platného od Tabuľka 16: Výška úhrady stanovenej pre referenčnú liečbu k Referenčná skupina liečiva ŠDL Úhrada J05AX16 Dasabuvir p.o. 250 mg (56 ks) 500 mg 43, B Exviera 250 mg tbl flm 56(4x14)x250 mg 28, ,14 J05AX65 Sofosbuvir a ledipasvir p.o. 90mg/400mg ( 28 ks ) 1 DF 638, B Harvoni 90 mg/400 mg tbl flm 28x90 mg/400 mg 28, ,56 J05AX67 Ombitasvir, paritaprevir, ritonavir p. o. 12,5/75/50 mg (56 ks) 2 DF 494, B Viekirax 12,5 mg/75 mg/50 mg tbl flm 56x12,5 mg/75 mg/50 mg 28, ,99 J05AB04 Ribavirín p.o. 200 mg (168 ks) 1 g 6, A Ribavirin Mylan 200 mg tbl flm 168x200mg 33, , COPEGUS 200 mg tbl flm 168x200 mg 33, , Rebetol 200 mg tvrdé kapsuly cps dur 168x200 mg 33, ,37 Náklady na liečbu liekom vychádzajú z navrhovanej úhrady ,48 eur za balenie s obsahom 28 poťahovaných tabliet, ktoré pokrýva potrebu pre 4-týždňovú liečbu. Náklady na týždennú liečbu pomocou porovnávaných stratégií boli získané tak, že sa aplikovala výška úhrady (podľa ZKL pre aktuálne dostupnú liečbu a navrhovaná úhrada pre ) na počet podaných dávok liečiv za 7 dní. Množstvá podaných liečiv boli vypočítané v súlade s dávkovaním podľa SPC. 23

24 Odporúčaná dávka lieku je jedna tableta jedenkrát denne. Odporúčaná dávka Viekiraxu súbežne s Exvierou sú dve tablety raz denne. Odporúčaná dávka Harvoni je jedna tableta užívaná jedenkrát denne. Odporúčaná dávka ribavirinu závisí od telesnej hmotnosti pacienta a pohybuje sa v rozpätí od 5 tabliet (pre pacientov s hmotnosťou do 75 kg) do 6 tabliet (pre pacientov s hmotnosťou nad 75 kg). Tabuľka 17: Výška úhrady stanovenej pre referenčnú liečbu k a navrhovanej úhrady pre Liek Úhrada za Úhrada za tbl Týždňové Denná dávka balenie ( ) ( ) náklady ( ) 50 mg/100 mg ,48 450,16 1 tbl 3 151,12 Ribavirin Mylan 200 mg 214,21 1, tbl* 49,09 Viekirax 12,5 mg/75 mg/50 mg ,99 247,07 2 tbl 3 459,00 Exviera 250 mg 1 212,14 21,65 2 tbl 303,04 Harvoni 90 mg/400 mg ,56 638,52 1 tbl 4 469,64 *Predokladáme priemerný počet 5,5 tbl denne Poznámka: Údaje v tabuľke sú prezentované na 2 des. miesta, preto pri spätnom výpočte môže dôjsť k drobným nepresnostiam V zmysle indikačného obmedzenia sú celkové náklady na pacienta prepočítané na dobu podávania 12 týždňov. V prípade aktuálne dostupných priamo účinkujúcich antivirotík (Viekirax/Exviera a Harvoni) je možné podávať liečbu vo voľnej kombinácii s ribavrínom, liečba liekom sa v zmysle navrhovaného indikačného obmedzenia nedopĺňa ribavirínom. Porovnanie celkových nákladov na liečbu preto ponúka dva varianty: s a bez pridania ribavirínu k referenčnej liečbe. Tabuľka 18: Porovnanie nákladov na 12-týždňovú liečbu, v režime s a bez pridania ribavirínu Náklady na 12 týždňovú liečbu Úspora vs komparátori Liek Režim bez Režim s Režim bez Režim s ribavirínu ( ) ribavirínom ( ) ribavirínu ( ) ribavirínom ( ) 50 mg/100 mg ,44 - Viekirax 12,5 mg/75 mg/50 mg + Exviera 250 mg , , , ,03 Harvoni 90 mg/400 mg , , , ,32 Poznámka: Údaje v tabuľke sú prezentované na 2 des. miesta, preto pri spätnom výpočte môže dôjsť k drobným nepresnostiam Celkové náklady na liečbu 1 pacienta liekom predstavujú ,44 eur. Pri kombinácii Viekirax/Exviera sú náklady bez pridania ribavirínu ,39 eur, pri súbežnom podaní ribavirínu sú náklady vypočítané na ,47. Náklady na liečbu liekom Harvoni predstavujú ,68 eur bez pridania ribavirínu, pri súbežnom podaní ribavirínu sú náklady ,76 eur. Náklady na zdravotnú starostlivosť Aktuálne údaje o nákladovosti manažmentu zdravotných stavov pri chronickej HCV pre potreby farmako-ekonomického modelovania na Slovensku nie sú dostupné. Na portáli MZ SR Kategorizácia liekov bola dňa podaná Žiadosť o podmienené zaradenie lieku Sovaldi do Zoznamu kategorizovaných liekov a úradné určenie ceny (konanie ID 9316, link: Žiadosť spolu s priloženým farmakoekonomickým rozborom bola ministerstvom posúdená a akceptovaná, na základe čoho ostáva uvedený liek naďalej podmienene zaradený do Zoznamu kategorizovaných liekov. Vzhľadom na skutočnosť, že ide o dosiaľ poslednú žiadosť o zaradenie lieku v danom terapeutickom segmente, je možné údaje v nej uvedené považovať za najaktuálnejšie dostupné. Údaje o nákladovosti zdravotných stavov sú v predmetnej žiadosti uvedené v rovnakej štruktúre ako vstupné údaje do modelu hodnotiaceho nákladovú efektivitu lieku, preto boli potrebné údaje o nákladovosti prevzaté zo žiadosti pre liek Sovaldi akceptovanej ministerstvom. Tabuľka 19: Náklady na zdravotné stavy Zdravotný stav Ročné náklady (eur) F0, SVR F0 737 F1-F2, SVR F1-F F3, SVR F F4, SVR F DC HCC Transplantácia pečene

25 Súhrn vstupných parametrov použitých v analýze je uvedený v Tabuľka 24. Tabuľka 20: Súhrn vstupných parametrov Súhrn Popis Typ analýzy Analýza užitočnosti nákladov Hodnotená liečebná modalita a komparáror Hodnotená liečebná modalita: 50 mg/100 mg Komparátor: fixná kombinácia Viekirax vo voľnej kombinácii s Exvierou fixná kombinácia Harvoni. Hodnotená populácia Pacienti s chronickou HCV v zmysle navrhovaného IO Podmienky Slovenská republika Perspektíva Platca (zdravotná poisťovňa) Časový horizont celoživotný Diskontná sadzba 5% Kvalita života Śtúdia hodnotiaca kvalitu života pri HCV podľa štádií fibrózy (32), výsledky extrapolované na normy užitočnosti v UK získané pomocou dotazníkov EQ-5D (33). Zdravotné stavy Fibróza F0 F4 SVR F0 F4 Dekompenzovaná cirhóza, hepatocelulárny karcinóm, transplantácia pečene Smrť Mortalita Údaje o hrubej mortalite upravené o špecifickú mortalitu v dôsledku hepatálnych ochorení Nákladové parametre Náklady na liečbu Náklady na zdravotnú starostlivosť podľa štádií fibrózy Výsledky Celkové náklady a detailné náklady Celkové roky života upravené o štandardizovanú kvalitu (QALY) Inkrementálne náklady Inkrementálne QALY Inkrementálne náklady na QALY Analýza senzitivity Zmeny kľúčových vstupných parametrov ±30% strednej hodnoty Výsledky analýzy užitočnosti nákladov Analýza užitočnosti nákladov hodnotí nákladovú efektívnosť lieku v porovnaní s aktuálne dostupnými priamymi antivirotikami druhej generácie (Viekirax/Exviera a Harvoni) jednotlivo, v rámci jednotlivých podskupín pacientov v súlade s navrhovaným indikačným obmedzením, ako aj agregovane pre celú skupinu pacientov liečených liekom. V Metodickej pomôcke v bode 9.2. sa uvádza, že Ak výsledky preukážu, že efektívnejšia liečba je takisto aj najlacnejšia, táto alternatíva sa považuje za nákladovo efektívnu. V prípade rovnakej efektívnosti by sa výkon s nižšími nákladmi mal považovať za nákladovo efektívny. Ako vyplýva z porovnania účinnosti jednotlivých stratégií (Tabuľka 10 - Tabuľka 13), v hodnotených podskupinách pacientov neboli zistené žiadne štatisticky významné rozdiely a preto sa všetky tri modality vyznačujú porovnateľným klinickým prínosom bez ohľadu na to, či sa komparátor použil vo forme monoterapie alebo voľnej kombinácie s ribavirínom. Toto konštatovanie potvrdzuje aj stanovisko odborníkov z Veľkej Británie v hodnotiacej správe NICE (2), podľa ktorého je porovnávané stratégie možné považovať za zameniteľné, preto by voľba použitej stratégie mala byť determinovaná predovšetkým nákladovosťou liečby. Nákladovosť liečby v celoživotnom časovom horizonte je určená jednak akvizičnými nákladmi na porovnávané antivirotiká, ako aj nákladmi na manažment zdravotných stavov pacienta s chronickou hepatitídou C genotypu 1. Ako vyplýva z porovnania nákladov na liečbu v časti 5 tohto rozboru, zavedenie lieku do klinickej praxe sa spája s výraznou úsporou výdavkov zdravotných poisťovní, v rozsahu od 7,3 tisíc eur do 16,4 tisíc eur na pacienta, v závislosti od zvoleného antivirotika (Viekirax/Exviera, Harvoni) a voľby režimu s/bez ribavirínu. Výraznejšie rozdiely v nákladoch na manažment zdravotných stavov spojených s ochorením HCV sa nedosiahli vzhľadom na porovnateľnú účinnosť a bezpečnosť jednotlivých modalít. Nákladová efektívnosť lieku je zjavná zo všetkých výsledkov hodnotení: pre podskupiny pacientov segmentovaných podľa genotypu vírusu hepatitídy C (1a/1b) a podľa miery predliečenosti (pacienti predtým neliečení/liečení), ako aj pre agregovanú skupinu pacientov s chronickou HCV genotypu 1, vhodných na liečbu liekom. Dosahované hodnoty ICER pri štatisticky 25

26 zanedbateľnej rozdielnosti v účinnosti a výrazne nižších nákladoch sa pre všetky skupiny pacientov pohybujú v dominantnom segmente pri pozitívnom ikrementálnom prínose a úspore nákladov, alebo na úrovni nulového ikrementu v prínose a výraznej úspore nákladov. V Tabuľka 21 -Tabuľka 25 sú uvedené výsledky pre každú hodnotenú populáciu pacientov. Tabuľka 21: Výsledky analýzy užitočnosti nákladov pre populáciu pacientov s chronickou HCV genotyp 1 Subpopulácia pacientov: GT1 (celkovo) Rameno liečby Inkrem. QALY Inkrem. náklady ICER Diskontované Diskontované ( vs ( vs ( vs QALY náklady komparátor) komparátor) komparátor) EBR+GZR 12, ,05 3D±RBV 12, ,88 0, ,83 LDV+SOF±RBV 12, ,91 0, ,86 Poznámka: Údaje v tabuľke sú prezentované na 2 desatinné miesta, preto pri spätnom výpočte môže dôjsť k drobným nepresnostiam Tabuľka 22: Výsledky analýzy užitočnosti nákladov pre populáciu predtým neliečených pacientov s chronickou HCV genotyp 1a Subpopulácia pacientov: GT1a (predtým neliečení pacienti) Rameno liečby Diskontované QALY Diskontované náklady Inkrem. QALY ( vs komparátor) Inkrem. náklady ( vs komparátor) ICER ( vs komparátor) EBR+GZR 12, ,24 3D±RBV 12, ,16 0, ,91 Porovn. účinný, šetriaci náklady LDV+SOF±RBV 12, ,10 0, ,85 Poznámka: Údaje v tabuľke sú prezentované na 2 desatinné miesta, preto pri spätnom výpočte môže dôjsť k drobným nepresnostiam Tabuľka 23: Výsledky analýzy užitočnosti nákladov pre populáciu predtým liečených pacientov s chronickou HCV genotyp 1a Subpopulácia pacientov: GT1a (predtým liečení pacienti) Rameno liečby Diskontované QALY Diskontované náklady Inkrem. QALY ( vs komparátor) Inkrem. náklady ( vs komparátor) ICER ( vs komparátor) EBR+GZR 12, ,95 3D±RBV 12, ,51 0, ,56 LDV+SOF±RBV 12, ,84 0, ,90 Poznámka: Údaje v tabuľke sú prezentované na 2 desatinné miesta, preto pri spätnom výpočte môže dôjsť k drobným nepresnostiam Tabuľka 24: Výsledky analýzy užitočnosti nákladov pre populáciu predtým neliečených pacientov s chronickou HCV genotyp 1b Subpopulácia pacientov: GT1b (predtým neliečení pacienti) Rameno liečby Diskontované QALY Diskontované náklady Inkrem. QALY ( vs komparátor) Inkrem. náklady ( vs komparátor) ICER ( vs komparátor) EBR+GZR 12, ,61 3D±RBV 12, ,16 0, ,54 LDV+SOF±RBV 12, ,54 0, ,93 Porovn. účinný, šetriaci náklady Poznámka: Údaje v tabuľke sú prezentované na 2 desatinné miesta, preto pri spätnom výpočte môže dôjsť k drobným nepresnostiam 26

27 Tabuľka 25: Výsledky analýzy užitočnosti nákladov pre populáciu predtým liečených pacientov s chronickou HCV genotyp 1b Subpopulácia pacientov: GT1b (predtým liečení pacienti) Rameno liečby Diskontované QALY Diskontované náklady Inkrem. QALY ( vs komparátor) Inkrem. náklady ( vs komparátor) ICER ( vs komparátor) EBR+GZR 12, ,62 3D±RBV 12, ,51 0, ,89 LDV+SOF±RBV 12, ,87 0, ,25 Poznámka: Údaje v tabuľke sú prezentované na 2 desatinné miesta, preto pri spätnom výpočte môže dôjsť k drobným nepresnostiam Analýza senzitivity V súlade s Vyhláškou MZ SR č. 422/2011 o podrobnostiach farmako-ekonomického rozboru lieku sa pomocou analýzy senzitivity overil vplyv neurčitých faktorov na konečné výsledky efektívnosti nákladov. Kľúčové parametre v modeli sa menili v rozsahu +/- 30% od východiskových hodnôt. Podľa Metodickej pomôcky, ak existuje dominantná stratégia, jasne sa tento fakt uvedie a nie je potrebné uvádzať prírastkové pomery nákladov a efektívnosti a/alebo pomery účelnosti nákladov. Ak však analýza senzitivity preukáže, že liek alebo iná technológia, ktorá je predmetom farmakoekonomického rozboru stráca v niektorých prípadoch svoju dominanciu, je potrebné uviesť prírastkový pomer nákladov a efektívnosti pre najhorší scenár. Analýza senzitivity preukázala vysokú stabilitu výsledkov analýzy užitočnosti nákladov a vo väčšine prípadov si zachováva svoju dominanciu. Z neurčitých klinických parametrov má najväčší vplyv na výsledok zmena parametra účinnosti v zmysle dosahovania trvalej virologickej odpovede pomocou porovnávaných liečiv, najmä dosahovanie trvalej virologickej odpovede pri kompenzovanej cirhóze. Ďalším parametrom vplývajúcim na výsledok analýzy je miera prerušenia liečby a zmena hodnoty užitočnosti pri zvolenej alternatíve. Je potrebné zdôrazniť, že výsledok hodnotenia je určený minimálnym inkrementom QALY (meraný v stotinách QALY v celoživotnom horizonte), ktorý v dôsledku porovnateľného klinického prínosu osciluje okolo nulovej hodnoty a ustáleným šetriacim efektom vo všetkých prípadoch. Záverom je možné konštatovať, že analýza senzitivity potvrdzuje nákladovú efktívnosť lieku pre každú hodnotenú subpopuláciu. Tabuľka 26: Analýza senzitivity pre porovnanie s liečbou Viekirax/Exviera Hodnotená subpopulácia: GT1a predtým neliečení pacienti -30% +30% Parameter Inkrem. QALY Inkrem. náklady Podiel pacientov s cirhózou F4 0, SVR u pacientov s prerušenou liečbou 3D±RBV 0, ICER Inkrem. QALY Inkrem. náklady 0, , Užitočnosť pri GZR_EBR -0, , Užitočnosť pri 3D±RBV 0, Miera prerušenia liečby u pacientov bez cirhózy na 3D±RBV SVR u pacientov s cirhózou na GZR_EBR Miera prerušenia liečby u pacientov bez cirhózy na GZR_EBR SVR u pacientov bez cirhózy pri 3D±RBV SVR u pacientov s cirhózou pri 3D±RBV SVR u pacientov bez cirhózy pri GZR_EBR 0, , , , , , , , , ICER -0, , , ,

28 Hodnotená subpopulácia: GT1a predtým liečení pacienti -30% +30% Parameter Inkrem. Inkrem. Inkrem. Inkrem. ICER QALY náklady QALY náklady Užitočnosť pri liečbe GZR_EBR 0, , Užitočnosť pri liečbe 3D±RBV 0, , Užitočnosť stavu F1 po liečbe 0, , Užitočnosť stavu SVR F1 po liečbe 0, , Užitočnosť stavu F0 po liečbe 0, , Miera prerušenia liečby u pacientov bez cirhózy na GZR_EBR SVR u pacientov bez cirhózy pri GZR_EBR Miera prerušenia liečby u pacientov bez cirhózy na 3D±RBV SVR u pacientov bez cirhózy pri 3D±RBV SVR u pacientov bez cirhózy pri GZR_EBR 0, , , , , , , , , , ICER Hodnotená subpopulácia: GT1b predtým neliečení pacienti -30% +30% Parameter Inkrem. Inkrem. Inkrem. Inkrem. ICER QALY náklady QALY náklady Užitočnosť stavu SVR F1 po liečbe 0, , Užitočnosť stavu SVR F0 po liečbe 0, , Užitočnosť pri liečbe GZR_EBR 0, , Užitočnosť pri liečbe 3D±RBV 0, , Miera prerušenia liečby u pacientov bez cirhózy na 3D±RBV SVR u pacientov s cirhózou pri GZR_EBR Miera prerušenia liečby u pacientov bez cirhózy na GZR_EBR SVR u pacientov bez cirhózy pri 3D±RBV SVR u pacientov bez cirhózy pri GZR_EBR SVR u pacientov s cirhózou pri 3D±RBV 0, , , , , , , ICER -0, , , , , Hodnotená subpopulácia: GT1b predtým liečení pacienti -30% +30% Parameter Inkrem. Inkrem. Inkrem. Inkrem. ICER QALY náklady QALY náklady Užitočnosť stavu SVR F1 po liečbe 0, , Užitočnosť stavu SVR F0 po liečbe 0, , SVR u pacientov s cirhózou pri 3D±RBV 0, Užitočnosť pri GZR_EBR 0, Užitočnosť pri 3D±RBV 0, Miera prerušenia liečby u pacientov bez cirhózy na GZR_EBR 0, , , , , ICER 28

29 SVR u pacientov s cirhózou pri GZR_EBR SVR u pacientov bez cirhózy pri GZR_EBR Miera prerušenia liečby u pacientov bez cirhózy na 3D±RBV SVR u pacientov s cirhózou pri 3D±RBV -0, , , , , , , , Tabuľka 27: Analýza senzitivity pre porovnanie s liečbou Harvoni Hodnotená subpopulácia: GT1a predtým neliečení pacienti -30% +30% Parameter Inkrem. Inkrem. Inkrem. Inkrem. ICER QALY náklady QALY náklady Užitočnosť stavu SVR F0 po liečbe 0, , SVR u pacientov s cirhózou pri LDV_SOF±RBV 0, Užitočnosť pri liečbe GZR_EBR 0, Užitočnosť pri liečbe LDV_SOF±RBV SVR u pacientov s cirhózou pri GZR_EBR Miera prerušenia liečby u pacientov bez cirhózy na GZR_EBR Miera prerušenia liečby u pacientov bez cirhózy na LDV_SOF±RBV SVR u pacientov bez cirhózy pri LDV_SOF±RBV SVR u pacientov bez cirhózy pri GZR_EBR 0, , , , , , , , , Podiel pacientov s fibrózou F0 0, , , ICER -0, , , , Hodnotená subpopulácia: GT1a predtým liečení pacienti -30% +30% Parameter Inkrem. Inkrem. Inkrem. Inkrem. ICER QALY náklady QALY náklady Užitočnosť stavu SVR F1 po liečbe 0, , SVR u pacientov s cirhózou pri LDV_SOF±RBV 0, Užitočnosť stavu SVR F0 po liečbe 0, Užitočnosť pri liečbe GZR_EBR 0, Užitočnosť pri liečbe LDV_SOF±RBV Miera prerušenia liečby u pacientov bez cirhózy na GZR_EBR Miera prerušenia liečby u pacientov bez cirhózy na LDV_SOF±RBV SVR u pacientov bez cirhózy pri LDV_SOF±RBV SVR u pacientov s cirhózou pri GZR_EBR SVR u pacientov bez cirhózy pri GZR_EBR 0, , , , , , , , , , , , , , , ICER 29

30 Hodnotená subpopulácia: GT1b predtým neliečení pacienti -30% +30% Parameter Inkrem. Inkrem. Inkrem. Inkrem. ICER QALY náklady QALY náklady Užitočnosť stavu SVR F1 po liečbe 0, , Užitočnosť stavu SVR F0 po liečbe 0, SVR u pacientov s cirhózou pri LDV_SOF±RBV 0, ICER -0, , Užitočnosť pri liečbe GZR_EBR -0, , Užitočnosť pri liečbe LDV_SOF±RBV SVR u pacientov s cirhózou pri GZR_EBR Miera prerušenia liečby u pacientov bez cirhózy na GZR_EBR SVR u pacientov bez cirhózy pri GZR_EBR Miera prerušenia liečby u pacientov bez cirhózy na LDV_SOF±RBV SVR u pacientov bez cirhózy pri LDV_SOF±RBV 0, , , , , , , , , , , , Hodnotená subpopulácia: GT1b predtým liečení pacienti -30% +30% Parameter Inkrem. Inkrem. Inkrem. Inkrem. ICER QALY náklady QALY náklady Užitočnosť stavu F4 po liečbe 0, , SVR u pacientov bez cirhózy pri LDV_SOF±RBV 0, , Užitočnosť pri liečbe GZR_EBR -0, , Užitočnosť pri liečbe LDV_SOF±RBV SVR u pacientov s cirhózou pri LDV_SOF±RBV Miera prerušenia liečby u pacientov bez cirhózy na GZR_EBR Miera prerušenia liečby u pacientov bez cirhózy na LDV_SOF±RBV SVR u pacientov bez cirhózy pri LDV_SOF±RBV SVR u pacientov s cirhózou pri GZR_EBR SVR u pacientov bez cirhózy pri GZR_EBR 0, , , , , , , , , , , , , , ICER 7. Výsledky analýzy vplyvu na rozpočet verejného zdravotného poistenia v roku, v ktorom sa farmako-ekonomický rozbor predkladá a nasledujúcich piatich rokoch: Cieľ Analýza dopadu na rozpočet je pripravená za účelom splnenia podmienok pre zaradenie lieku určeného na liečbu pacientov s chronickou hepatitídou C genotypu 1 do Zoznamu kategorizovaných liekov platného od v súlade s legislatívnymi a metodickými usmerneniami. Metodika Analýza dopadu na rozpočet vychádza z kalkulácie rozdielu výdavkov v dvoch sledovaných scenároch: 1. bez zavedenia lieku do klinickej praxe, 2. po zavedení lieku do klinickej praxe. Dopad na zdravotný rozpočet vychádza z predpokladaného počtu pacientov s chronickou HCV spĺňajúcich navrhované indikačné obmedzenia pre predmetné liečivo. 30

31 Dopad na rozpočet bol počítaný od roku, v ktorom sa farmako-ekonomický rozbor predkladá a v priebehu nasledujúcich piatich rokoch. Zároveň sa vychádzalo z predpokladu, že liek bude uvedený do klinickej praxe od Analýza sa vykonala z pohľadu platcov zdravotnej starostlivosti a brali sa v nej do úvahy len priame náklady na liečbu náklady spojené s výdavkami na lieky, pričom náklady na liečbu vychádzajú z cien a úhrad platných k Dávkovanie liekov bolo použité v súlade s ich SPC. Odhad populácie vhodnej na liečbu Komparátorom má byť v zmysle Metodickej pomôcky, časť 4.2. v súčasnosti akceptovaná štandardná liečba, ktorú by mal nový liek alebo nová technológia nahradiť. V súčasnosti sú na Slovensku dostupné a zdravotnými poisťovňami uhrádzané dve terapeutické intervencie z rovnakej skupiny liečiv, priamo účinkujúcich antivirotík druhej generácie: - fixná kombinácia ombitasvir, paritaprevir, ritonavir (Viekirax) vo voľnej kombinácii s dasabuvirom (Exviera) - fixná kombinácia sofosbuvir s ledipasvirom (Harvoni). Liečbu populácie pacientov vhodnej na liečbu liekom definovanej navrhovaným indikačným obmedzením umožňuje aj platné indikačné obmedzenie pre vyššie zmienené lieky Viekirax/Exviera a Harvoni. Znenie indikačného obmedzenia pre uvedené lieky umožňuje podávanie liečby vo forme monoterapie alebo voľnej kombinácie s ribavirínom, v prípade lieku sa jedná o monoterapiu bez pridania ribavirínu. Použitie kombinácie Viekirax/Exviera je vzhľadom na širšie indikačné obmedzenie povolené aj v rámci iných podskupín pacientov. J05AX67 J05AX65 Ombitasvir, paritaprevir, ritonavir p.o. 12,5/75/50 mg + Dasabuvir 250 mg Sofosbuvir a ledipasvir p.o. 90 mg/400 mg Hradená liečba sa môže indikovať v kombinácii s alebo bez ribavirínu na liečbu dospelých pacientov s chronickou hepatitídou C genotypu 1 ako 12 týždňová liečba a) u doteraz neliečených pacientov, ktorí majú ochorenie v štádiu fibrózy F0 až F3 alebo v štádiu kompenzovanej cirhózy, s výnimkou pacientov so stupňom fibrózy F0 až F3 (Metavir) a CC polymorfizmom IL28B b) u predtým liečených pacientov (len Harvoni: ktorí majú ochorenie v štádiu fibrózy F0 až F3 alebo v štádiu kompenzovanej cirhózy) - ktorí pôvodne odpovedali na peginterferón alfa podávaný samostatne alebo v kombinácii s ribavirínom, a u ktorých nastal relaps (relapséri) - ktorí pôvodne odpovedali na peginterferón alfa podávaný samostatne alebo v kombinácii s ribavirínom, a u ktorých liečba následne zlyhala (parciálni respondéri), - ktorí pôvodne neodpovedali na peginterferón alfa podávaný samostatne alebo v kombinácii s ribavirínom (nuloví respondéri). Výber komparátora bol akceptovaný aj agentúrou NICE (Technology appraisal guidance: Elbasvirgrazoprevir v liečbe chronickej hepatitídy C), uverejnenej na stránke NICE v októbri 2016 (2), podľa ktorej predstavujú tieto dve stratégie zo skupiny nových priamo účinkujúcich antivirotík najvhodnejších komparátorov pre hodnotenie nákladovej efektivity lieku. Z hodnotiacej správy NICE (2) tiež vyplýva, že z hľadiska účinnosti a znášanlivosti je možné lieky považovať za zameniteľné, preto by voľba použitej stratégie mala byť determinovaná predovšetkým nákladovosťou liečby. Z analýzy údajov NCZI o spotrebe liekov vyplýva, že na Slovensku bolo za obdobie prvých deviatich mesiacov minulého roku (od 01-09/2016) vydaných celkovo balení liekov Viekirax, Exviera a Harvoni. Na základe odporúčaného dávkovania podľa SPC a platného indikačného obmedzenia pre uvedené lieky odhadujeme, že za sledované obdobie sa nimi liečilo 251 pacientov, z toho 127 pacientov voľnou kombináciou Viekirax/Exviera a 124 pacientov liekom Harvoni. Pri extrapolácii na dobu 12 mesiacov môžeme predpokladať, že celkový počet pacientov v roku 2016 bol 335, z toho 169 pacientov užívalo liečbu Viekirax/Exviera a 166 pacientov užívalo Harvoni. 31

32 Pri predpokladanom 1% medziročnom náraste počtu pacientov vhodných na liečbu a odhadovanej dynamike penetrácie je možné očakávať, že po piatich rokoch od zavedenia do systému úhrad bude liekom liečených približne 64 pacientov. Tabuľka 28: Predpokladaný počet pacientov liečených liekom v rokoch Počet pacientov bez uvedenia lieku Viekirax 12,5 mg/75 mg/50 mg + Exviera 250 mg Harvoni 90 mg/400 mg mg/100 mg SPOLU počet pacientov Počet pacientov s uvedením lieku Viekirax 12,5 mg/75 mg/50 mg + Exviera 250 mg Harvoni 90 mg/400 mg mg/100 mg SPOLU počet pacientov Náklady na liečbu Podľa vyhlášky MZ SR č. 422/2011 o podrobnostiach farmako-ekonomického rozboru lieku, sa pri výpočte odhadovaných nákladov a vplyvov na rozpočet verejného zdravotného poistenia vychádza z cien liekov, alebo zdravotných výkonov a služieb, ktoré sú regulované vecne príslušným orgánom, inak z objektívne overiteľných cien; vychádza sa z cien platných v deň podania farmako-ekonomického rozboru ministerstvu. V súlade s uvedeným paragrafom vyhlášky, porovnanie nákladov vychádza z úhrad platných v deň podania farmako-ekonomického rozboru ministerstvu, podľa Zoznamu kategorizovaných liekov (ZKL) platného od Tabuľka 29: Výška úhrady stanovenej pre referenčnú liečbu k Referenčná skupina liečiva ŠDL Úhrada J05AX16 Dasabuvir p.o. 250 mg (56 ks) 500 mg 43, B Exviera 250 mg tbl flm 56(4x14)x250 mg 28, ,14 J05AX65 Sofosbuvir a ledipasvir p.o. 90mg/400mg ( 28 ks ) 1 DF 638, B Harvoni 90 mg/400 mg tbl flm 28x90 mg/400 mg 28, ,56 J05AX67 Ombitasvir, paritaprevir, ritonavir p. o. 12,5/75/50 mg (56 ks) 2 DF 494, B Viekirax 12,5 mg/75 mg/50 mg tbl flm 56x12,5 mg/75 mg/50 mg 28, ,99 J05AB04 Ribavirín p.o. 200 mg (168 ks) 1 g 6, A Ribavirin Mylan 200 mg tbl flm 168x200mg 33, , COPEGUS 200 mg tbl flm 168x200 mg 33, , Rebetol 200 mg tvrdé kapsuly cps dur 168x200 mg 33, ,37 Náklady na liečbu liekom vychádzajú z navrhovanej úhrady ,48 eur za balenie s obsahom 28 poťahovaných tabliet, ktoré pokrýva potrebu pre 4-týždňovú liečbu. Náklady na týždňovú liečbu pomocou porovnávaných stratégií boli získané tak, že sa aplikovala výška úhrady (podľa ZKL pre aktuálne dostupnú liečbu a navrhovaná úhrada pre ) na počet podaných dávok liečiv za 7 dní. Množstvá podaných liečiv boli vypočítané v súlade s dávkovaním podľa SPC. Odporúčaná dávka lieku je jedna tableta jedenkrát denne. Odporúčaná dávka Viekiraxu súbežne s Exvierou sú dve tablety raz denne. Odporúčaná dávka Harvoni je jedna tableta užívaná jedenkrát denne. Odporúčaná dávka ribavirinu závisí od telesnej hmotnosti pacienta a pohybuje sa v rozpätí od 5 tabliet (pre pacientov s hmotnosťou do 75 kg) do 6 tabliet (pre pacientov s hmotnosťou nad 75 kg). Tabuľka 30: Výška úhrady stanovenej pre referenčnú liečbu k a navrhovanej úhrady pre Liek Úhrada za Úhrada za tbl Týždňové Denná dávka balenie ( ) ( ) náklady ( ) 50 mg/100 mg ,48 450,16 1 tbl 3 151,12 Ribavirin Mylan 200 mg 214,21 1, tbl* 49,09 Viekirax 12,5 mg/75 mg/50 mg ,99 247,07 2 tbl 3 459,00 Exviera 250 mg 1 212,14 21,65 2 tbl 303,04 Harvoni 90 mg/400 mg ,56 638,52 1 tbl 4 469,64 *Predokladáme priemerný počet 5,5 tbl denne Poznámka: Údaje v tabuľke sú prezentované na 2 desatinné miesta, preto pri spätnom výpočte môže dôjsť k drobným nepresnostiam 32

33 V zmysle indikačného obmedzenia sú celkové náklady na pacienta prepočítané na dobu podávania 12 týždňov. V prípade aktuálne dostupných priamo účinkujúcich antivirotík (Viekirax/Exviera a Harvoni) je možné podávať liečbu vo voľnej kombinácii s ribavrínom, liečba liekom sa v zmysle navrhovaného indikačného obmedzenia nedopĺňa ribavirínom. Porovnanie celkových nákladov na liečbu preto ponúka dva varianty: s a bez pridania ribavirínu k referenčnej liečbe. Tabuľka 31: Porovnanie nákladov na 12-týždňovú liečbu, v režime s a bez pridania ribavirínu Náklady na 12 týždňovú liečbu Liek Režim bez Režim s ribavirínu ( ) ribavirínom ( ) 50 mg/100 mg ,44 - Viekirax 12,5 mg/75 mg/50 mg + Exviera 250 mg Úspora vs komparátori Režim bez Režim s ribavirínu ( ) ribavirínom ( ) , , , ,03 Harvoni 90 mg/400 mg , , , ,32 Poznámka: Údaje v tabuľke sú prezentované na 2 desatinné miesta, preto pri spätnom výpočte môže dôjsť k drobným nepresnostiam Celkové náklady na liečbu 1 pacienta liekom predstavujú ,44 eur. Pri kombinácii Viekirax/Exviera sú náklady bez pridania ribavirínu ,39 eur, čo predstavuje úsporu pri použití lieku vo výške 7 330,95 eur, pri súbežnom podaní ribavirínu sú náklady vypočítané na ,47 eur a úspora tak predstavuje 7 920,03 eur. Náklady na liečbu liekom Harvoni predstavujú ,68 eur bez pridania ribavirínu, s úsporou ,24 pri použití lieku, pri súbežnom podaní ribavirínu sú náklady ,76 eur a úspora je ,32 eur. Výsledky analýzy dopadu na rozpočet V kalkulácii dopadu na zdravotný rozpočet sa pre obidva scenáre (s/bez uvedenia lieku v 12-týždňovom režime liečby HVC genotypu 1) hodnotili len náklady na liečbu liekmi. Náklady boli počítané ako násobok odhadovaného počtu pacientov a nákladov na liečbu 1 pacienta. Celkový dopad na rozpočet sa vypočítal ako rozdiel výdavkov, s/bez zavedenia lieku do systému úhrad. Vzhľadom na možnosť súbežného podávania liekov Viekirax/Exviera a Harvoni spolu s ribaviríbom, bol dopad na rozpočet vypočítaný v dvoch scenároch: prvý konzervatívny scenár počíta s nulovým podielom režimu s ribavirínom, teda len s nákladmi na priamo účinkujúce antivirotiká a druhý scenár vyčísľuje náklady pri predpoklade, že všetkým pacientom užívajúcim lieky Viekirax/Exviera a Harvoni je podávaný aj ribavirín. Odhadovaný dopad na rozpočet sa preto pohybuje v rámci intervalu získaných hodnôt. Tabuľka 32: Konzervatívny scenár dopadu na rozpočet, bez pridania ribavirínu k liekom Viekirax/Exviera a Harvoni Náklady BEZ uvedenia lieku Viekirax 12,5 mg/75 mg/50 mg + Exviera 250 mg Harvoni 90 mg/400 mg mg/100 mg Spolu náklady Náklady S uvedením lieku Viekirax 12,5 mg/75 mg/50 mg + Exviera 250 mg Harvoni 90 mg/400 mg mg/100 mg Spolu náklady DOPAD NA ROZPOČET Dopad na rozpočet Dopad na rozpočet pri 5% DS Poznámka: Údaje v tabuľke sú prezentované na celé čísla, preto pri spätnom výpočte môže dôjsť k drobným nepresnostiam 33

34 Tabuľka 33: Maximalistický scenár dopadu na rozpočet, s pridaním ribavirínu k liekom Viekirax/Exviera a Harvoni Náklady BEZ uvedenia lieku Viekirax 12,5 mg/75 mg/50 mg + Exviera 250 mg Harvoni 90 mg/400 mg mg/100 mg Spolu náklady Náklady S uvedením lieku Viekirax 12,5 mg/75 mg/50 mg + Exviera 250 mg Harvoni 90 mg/400 mg mg/100 mg Spolu náklady DOPAD NA ROZPOČET Dopad na rozpočet Dopad na rozpočet pri 5% DS Poznámka: Údaje v tabuľke sú prezentované na celé čísla, preto pri spätnom výpočte môže dôjsť k drobným nepresnostiam Z analýzy dopadu na zdravotný rozpočet vyplýva, že zavedenie lieku do systému úhrad sa spája s nediskontovanou kumulatívnou úsporou po piatich rokoch vo výdavkoch zdravotných poisťovní, ktorá sa pohybuje v intervale od 3,61 mil. eur bez zohľadnenia podania ribavrínu do 3,81 mil. eur so zohľadnením podania ribavrínu (resp. od 3,17 do 3,34 mil. eur po diskontácii). V analýze dopadu na rozpočet sa vzal do úvahy konzervatívny odhad medziročného rastu počtu pacientov. Vzhľadom k výrazne nižším nákladom na liečbu jedného pacienta liekom v porovnaní s dostupnými zástupcami rovnakej skupiny, nemá uvedený parameter zásadný vplyv na dopad na rozpočet, pričom pri vyššom počte liečených pacientov by prinášal ešte vyššiu úsporu výdavkov zdravotných poisťovní. 8. Predpokladaná spotreba lieku v roku, v ktorom sa farmako-ekonomický rozbor predkladá a nasledujúcich piatich rokoch vyjadrená počtom a veľkosťou balení lieku: Tabuľka 34: Predpokladaná spotreba lieku v počet balení v rokoch tbl flm 28x50 mg/100 mg Zdroje použitých údajov vrátane metodiky, v prípade extrapolácie aj jej odôvodnenie: Zdroje údajov použitých v časti C v bodoch 5, 6 a 7 tohto farmako-ekonomického rozboru: 1. SPC lieku 50 mg/100 mg filmom obalené tablety. 2. Elbasvir grazoprevir for treating chronic hepatitis C, Technology appraisal guidance [TA413], org.uk/guidance/ta413/documents/final-appraisal-determination-document. 3. Ledipasvir sofosbuvir for treating chronic hepatitis C, 4. Ombitasvir paritaprevir ritonavir with or without dasabuvir for treating chronic hepatitis C (2015). NICE Technology Appraisal 365., 5. Hužička I, Bielik J.: Ekonomická efektívnosť liečby chronickej hepatitídy C peginterferónom Alfa-2b a ribavirínom Slovenská farmakoekonomická štúdia, Farmakoekonomika a lieková politika, ročník 1, číslo 2, Paraličová Z, Kristian P, Schréter I. Epidemiologický prehľad hepatitídy C na Klinike infektológie a cestovnej medicíny v Košiciach. Epidemiol Mikrobiol Imunol 2009;58(4): Nepublikované údaje o účinnosti, MSD data on file. 8. Thein H, Yi Q, Dore G and Krahn M. Estimation of stage specific fibrosis progression rates in chronic hepatitis C virus infection: A meta analysis and meta regression. Hepatology. 2008; 48(2): Fattovich G, Giustina G, Degos F, et al. Morbidity and mortality in compensated cirrhosis type C: a retrospective follow-up study of 384 patients. Gastroenterology. 1997; 112(2):

35 10. Planas R, Balleste B, Alvarez MA, et al. Natural history of decompensated hepatitis C virus-related cirrhosis. A study of 200 patients. J Hepatol. 2004; 40(5): Grady BP, Schinkel J, Thomas XV and Dalgard O. Hepatitis C virus reinfection following treatment among people who use drugs. Clin Infect Dis. 2013; 57 Suppl 2:S Aitken CK, Lewis J, Tracy SL, et al. High incidence of hepatitis C virus reinfection in a cohort of injecting drug users. Hepatology. 2008; 48(6): D'Ambrosio R, Aghemo A, Rumi MG, et al. A morphometric and immunohistochemical study to assess the benefit of a sustained virological response in hepatitis C virus patients with cirrhosis. Hepatology. 2012; 56(2): Infostat, Rozšírené tabuľky základných údajov SR, option=com_content&view=category&layout=blog&id=13&itemid= Wolfe RA, Roys EC and Merion RM. Trends in organ donation and transplantation in the United States, Am J Transplant. 2010; 10(4 Pt 2): Gentilini P, Laffi G, La Villa G, et al. Long course and prognostic factors of virus-induced cirrhosis of the liver. Am J Gastroenterol. 1997; 92(1): Serfaty L, Aumaitre H, Chazouilleres O, et al. Determinants of outcome of compensated hepatitis C virus-related cirrhosis. Hepatology. 1998; 27(5): Benvegnu L, Gios M, Boccato S and Alberti A. Natural history of compensated viral cirrhosis: a prospective study on the incidence and hierarchy of major complications. Gut. 2004; 53(5): Sangiovanni A, Prati GM, Fasani P, et al. The natural history of compensated cirrhosis due to hepatitis C virus: A 17-year cohort study of 214 patients. Hepatology. 2006; 43(6): van der Meer AJ, Veldt BJ, Feld JJ, et al. Association between sustained virological response and all-cause mortality among patients with chronic hepatitis C and advanced hepatic fibrosis. Jama. 2012; 308(24): Tsukuma H, Hiyama T, Tanaka S, et al. Risk factors for hepatocellular carcinoma among patients with chronic liver disease. N Engl J Med. 1993; 328(25): Bruno S, Silini E, Crosignani A, et al. Hepatitis C virus genotypes and risk of hepatocellular carcinoma in cirrhosis: a prospective study. Hepatology. 1997; 25(3): Yoshida H, Shiratori Y, Moriyama M, et al. Interferon therapy reduces the risk for hepatocellular carcinoma: national surveillance program of cirrhotic and noncirrhotic patients with chronic hepatitis C in Japan. IHIT Study Group. Inhibition of Hepatocarc. 24. Tateyama M, Yatsuhashi H, Taura N, et al. Alpha-fetoprotein above normal levels as a risk factor for the development of hepatocellular carcinoma in patients infected with hepatitis C virus. J Gastroenterol. 2011; 46(1): Cardoso AC, Moucari R, Figueiredo-Mendes C, et al. Impact of peginterferon and ribavirin therapy on hepatocellular carcinoma: incidence and survival in hepatitis C patients with advanced fibrosis. J Hepatol. 2010; 52(5): Service RR. Hepatitis C virus (HCV) reinfection rates among people who use drugs [Internet]. Toronto: Ontario HIV Treatment Network Available at: Accessed: 8 July Service RR. Hepatitis C virus (HCV) reinfection rates among people who use drugs [Internet]. Toronto: Ontario HIV Treatment Network Available at: Accessed: 8 July Thuluvath PJ, Guidinger MK, Fung JJ, et al. Liver transplantation in the United States, Am J Transplant. 2010; 10(4 Pt 2): Davis GL, Alter MJ, El-Serag H, et al. Aging of hepatitis C virus-infected persons in the United States: a multiple cohort model of HCV prevalence and disease progression. Gastroenterology. 2010; 138(2):513-21, 21.e Lang K, Danchenko N, Gondek K, et al. The burden of illness associated with hepatocellular carcinoma in the United States. J Hepatol. 2009; 50(1): Chong CA, Gulamhussein A, Heathcote EJ, et al. Health-state utilities and quality of life in hepatitis C patients. Am J Gastroenterol. 2003; 98(3): Hsu PC, Federico CA, Krajden M, et al. Health utilities and psychometric quality of life in patients with early- and late-stage hepatitis C virus infection. J Gastroenterol Hepatol. 2012; 27(1): Kind P, Hardman G and Macran S. UK Population Norms for EQ-5D Výška úhrady lieku na základe verejného zdravotného poistenia v iných členských štátoch Európskej únie vyjadrená v percentách: Belgicko 100%, Bulharsko 100%, Nemecko 100%, Lotyšsko 100%, Luxembursko 100%, Holandsko 100%, Slovinsko 100%, Švédsko 100%, Spojené kráľovstvo 100%. 35

36 11. Výsledky klinických skúšok realizovaných na princípoch medicíny založenej na dôkazoch preukazujúce účinnosť a bezpečnosť lieku: - Vyžadujú sa najmä výsledky klinických skúšok, ktoré porovnávajú dosiahnutie klinicky relevantných cieľových parametrov s iným liekom alebo inou medicínskou intervenciou, ktoré môžu byť posudzovaným liekom v podmienkach bežnej terapeutickej praxe plne alebo čiastočne nahradené a sú podkladom pre farmako-ekonomický rozbor. Bezpečnosť a účinnosť elbasviru/grazopreviru (podávaných súbežne ako kombinácia fixnej dávky; EBR/GZR) alebo elbasviru + grazopreviru (podávaných súbežne ako samostatné liečivá; EBR + GZR) sa hodnotili v 8 klinických štúdiách u približne osôb. (Tabuľka 35). (1) Tabuľka 35: Prehľad klinických štúdií vykonaných s liekom Štúdia C-EDGE TN (dvojito zaslepená štúdia) Populácia GT 1, 4, 6; TN s cirhózou alebo bez nej Liečebné skupiny štúdie a trvanie (počet liečených osôb) EBR/GZR* počas 12 týždňov (N = 316) placebo počas 12 týždňov (N = 105) Ďalšie podrobnosti o štúdii Placebom kontrolovaná štúdia, v ktorej boli osoby randomizované v pomere 3:1 na: EBR/GZR počas 12 týždňov (skupina s okamžitou liečbou [ITG]) alebo placebo počas 12 týždňov nasledované odslepenou liečbou EBR/GZR počas 12 týždňov (skupina s oddialenou liečbou [DTG]). C-EDGE COINFECTION (otvorená štúdia) GT 1, 4, 6; TN s cirhózou alebo bez nej; koinfekcia HCV/HIV-1 EBR/GZR počas 12 týždňov (N = 218) C-SURFER (dvojito zaslepená štúdia) C-WORTHY (otvorená štúdia) GT 1; TN alebo TE s cirhózou alebo bez nej; chronické ochorenie obličiek (CKD) GT 1, 3; TN s cirhózou alebo bez nej; TE s nulovou odpoveďou s cirhózou alebo bez nej; TN s koinfekciou HCV/HIV-1 bez cirhózy EBR* + GZR* počas 12 týždňov (N= 122) placebo počas 12 týždňov (N = 113) EBR* + GZR* počas 8 (N = 31), 12 (N = 136) alebo 18 týždňov (N = 63) EBR* + GZR* + RBV počas 8 (N = 60), 12 (N = 152) alebo 18 týždňov (N = 65) Placebom kontrolovaná štúdia u osôb s CKD v 4. štádiu (egfr ml/min/1,73 m 2 ) alebo v 5. štádiu (egfr < 15 ml/min/1,73 m 2 ) vrátane osôb na hemodialýze. Osoby boli randomizované v pomere 1:1 do jednej z nasledujúcich liečebných skupín: EBR + GZR počas 12 týždňov (ITG) alebo placebo počas 12 týždňov nasledované odslepenou liečbou EBR/GZR počas 12 týždňov (DTG). Navyše, 11 osôb dostávalo odslepenú liečbu EBR + GZR počas 12 týždňov (rameno intenzívnej FK). Štúdia s viacerými ramenami a štádiami. Osoby s infekciou GT 1b bez cirhózy boli randomizované v pomere 1:1 na EBR + GZR s RBV alebo bez neho počas 8 týždňov. TN osoby s infekciou GT 3 bez cirhózy boli randomizované na EBR + GZR s RBV počas 12 alebo 18 týždňov. TN osoby s infekciou GT 1 s cirhózou alebo bez nej (s koinfekciou HCV/HIV-1 alebo bez nej) alebo osoby s nulovou odpoveďou na peg-ifn + RBV boli randomizované na EBR + GZR s RBV alebo bez neho počas 8, 12 alebo 18 týždňov. 36

37 C-EDGE TE (otvorená štúdia) GT 1, 4, 6; TE s cirhózou alebo bez nej; a s koinfekciou HCV/HIV-1 alebo bez nej EBR/GZR počas 12 (N = 105) alebo 16 týždňov (N = 105) EBR/GZR + RBV počas 12 (N = 104) alebo 16 týždňov (N = 106) Osoby boli randomizované v pomere 1:1 do ramien štúdie. C-SALVAGE (otvorená štúdia) GT 1; TE s režimom s inhibítorom proteázy HCV s cirhózou alebo bez nej EBR* + GZR* + RBV počas 12 týždňov (N = 79) Osoby, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba boceprevirom, simeprevirom alebo telaprevirom v kombinácii s peg-ifn + RBV dostávali EBR + GZR s RBV počas 12 týždňov. C-EDGE COSTAR (dvojito zaslepená štúdia) GT 1, 4, 6; TN s cirhózou alebo bez nej; liečba ópioidným agonistom EBR/GZR počas 12 týždňov (N = 201) placebo počas 12 týždňov (N = 100) Placebom kontrolovaná štúdia, v ktorej boli osoby randomizované v pomere 2:1 na EBR/GZR počas 12 týždňov (ITG) alebo placebo počas 12 týždňov nasledované odslepenou liečbou EBR/GZR počas 12 týždňov (DTG). Osoby neboli zo skúšania vylúčené alebo neukončili skúšanú liečbu na základe pozitívneho výsledku vyšetrenia prítomnosti drogy v moči. GT = genotyp. TN = predtým neliečení. TE = predtým liečení (zlyhanie predchádzajúcej liečby interferónom [IFN] alebo peginterferónom alfa [peg-ifn] s ribavirínom (RBV) alebo bez neho alebo neznášanlivosť predchádzajúcej liečby). *EBR = elbasvir 50 mg; GZR = grazoprevir 100 mg; EBR/GZR = súbežné podávanie ako fixná kombinácia dávky; EBR + GZR = súbežné podávanie separátne, ako samostatné liečivá. RBV bol podávaný v celkovej dennej dávke 800 mg až mg na základe telesnej hmotnosti (časť 4.2. SPC). Zlyhanie predchádzajúcej liečby boceprevirom, telaprevirom alebo simeprevirom v kombinácii s peg-ifn + RBV. Trvalá virologická odpoveď (sustained virologic response, SVR) bola primárnym cieľovým ukazovateľom vo všetkých štúdiách a bola definovaná ako hladina HCV RNA menej ako spodná hranica kvantifikácie (lower limit of quantification, LLOQ: 15 HCV RNA IU/ml okrem štúdií C-WORTHY a C-SCAPE [25 HCV RNA IU/ml]) v 12. týždni po ukončení liečby (SVR12). Medzi osobami infikovanými genotypom 1b alebo iným genotypom 1 bol medián veku 55 rokov (rozmedzie: 22 až 82); 61 % osôb bolo mužov; 60 % bolo bielej rasy; 20 % bolo čiernej alebo afroamerickej rasy; 6 % bolo hispánskej alebo latinskoamerickej rasy; 82 % osôb bolo predtým neliečených, 18 % osôb bolo predtým liečených; priemerný index telesnej hmotnosti bol 26 kg/m 2 ; 64 % malo východiskové hladiny HCV RNA vyššie ako IU/ml; 22 % malo cirhózu; 71 % malo non-c/c IL28B alely (CT alebo TT); 18 % malo koinfekciu HCV/HIV-1. Výsledky liečby u osôb infikovaných genotypom 1b liečených kombináciou elbasvir/grazoprevir počas 12 týždňov sú uvedené v Tabuľke 36. Tabuľka 36: SVR u osôb infikovaných genotypom 1b Východiskové charakteristiky EBR s GZR počas 12 týždňov (N = 312) Celková SVR 96 % (301/312) Výsledok u osôb bez SVR Virologické zlyhanie počas liečby * 0 % (0/312) SVR Relaps 1 % (4/312) Iné 2 % (7/312) SVR podľa stavu cirhózy Bez cirhózy 95 % (232/243) S cirhózou 100 % (69/69) Zahŕňa štyri osoby infikované podtypmi genotypu 1 inými ako je 1a alebo 1b. Zahŕňa osoby zo štúdií C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY a C-SURFER. * Zahŕňa osoby s virologickým prielomom. Iné zahŕňa osoby, ktoré ukončili liečbu z dôvodu nežiaducich účinkov, vypadli zo sledovania alebo vylúčené osoby. 37

38 Medzi osobami infikovanými genotypom 1a bol medián veku 54 rokov (rozmedzie: 19 až 76); 71 % osôb bolo mužov; 71 % bolo bielej rasy; 22 % bolo čiernej alebo afroamerickej rasy; 9 % bolo hispánskej alebo latinskoamerickej rasy; 74 % osôb bolo predtým neliečených, 26 % osôb bolo predtým liečených; priemerný index telesnej hmotnosti bol 27 kg/m 2 ; 75 % malo východiskové hladiny HCV RNA vyššie ako IU/ml; 23 % malo cirhózu;72 % malo non-c/c IL28B alely (CT alebo TT); 30 % malo koinfekciu HCV/HIV-1. Výsledky liečby u osôb infikovaných genotypom 1a liečených kombináciou elbasvir/grazoprevir počas 12 týždňov alebo kombináciou elbasvir/grazoprevir s ribavirínom počas 16 týždňov sú uvedené v Tabuľke 37. Tabuľka 37: SVR u osôb infikovaných genotypom 1a Východiskové charakteristiky EBR s GZR SVR EBR s GZR + RBV 12 týždňov 16 týždňov N = 519 N = 58 Celková SVR 93 % (483/519) 95 % (55/58) Výsledok u osôb bez SVR Virologické zlyhanie počas liečby * 1 % (3/519) 0 % (0/58) Relaps 4 % (23/519) 0 % (0/58) Iné 2 % (10/519) 5 % (3/58) SVR podľa stavu cirhózy Bez cirhózy 93 % (379/408) 92 % (33/36) S cirhózou 94 % (104/111) 100 % (22/22) SVR podľa prítomnosti východiskového polymorfizmu NS5A spojeného s rezistenciou, Chýbajúci 97 % (464/476) 100 % (51/51) Prítomný 53 % (16/30) 100 % (4/4) SVR podľa východiskovej HCV RNA <= IU/ml 98 % (135/138) 100 % (9/9) > IU/ml 91 % (348/381) 94 % (46/49) Zahŕňa osoby zo štúdií C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY a C-SURFER. * Zahŕňa osoby s virologickým prielomom. Iné zahŕňa osoby, ktoré ukončili liečbu z dôvodu nežiaduceho učinku, vypadli zo sledovania alebo vylúčené osoby. Zahŕňa osoby s východiskovými sekvenovanými údajmi a ktoré buď dosiahli SVR počas 12 týždňov, alebo splnili kritérium virologického zlyhania. Polymorfizmy GT 1a NS5A: M28T/A, Q30E/H/R/G/K/L/D, L31M/V/F, H58D a Y93C/H/N. Dávkovanie Odporúčaná dávka je jedna tableta jedenkrát denne. Odporúčané režimy a dĺžky trvania liečby sú uvedené v Tabuľke 38 nižšie: Tabuľka 38: Odporúčaná liečba liekom pri liečbe chronickej infekcie hepatitídy C u pacientov s kompenzovanou cirhózou alebo bez nej (len Childova-Pughova trieda A) Genotyp HCV Liečba a dĺžka trvania 1a počas 12 týždňov U pacientov s východiskovou hladinou HCV RNA > IU/ml a/alebo s prítomnými špecifickými polymorfizmami NS5A spôsobujúcimi minimálne 5-násobné zníženie aktivity elbasviru (pozri časť 5.1) sa má na minimalizáciu rizika zlyhania liečby zvážiť počas 16 týždňov plus ribavirín A. 1b počas 12 týždňov 4 počas 12 týždňov U pacientov s východiskovou hladinou HCV RNA > IU/ml sa má na minimalizáciu rizika zlyhania liečby zvážiť počas 16 týždňov plus ribavirín A (pozri časť 5.1). A V klinických štúdiách sa dávka ribavirínu stanovila na základe telesnej hmotnosti (< 66 kg = 800 mg/deň, 66 až 80 kg = mg/deň, 81 až 105 kg = mg/deň, > 105 kg = mg/deň) podávaná v dvoch rozdelených dávkach s jedlom. 38

39 C-EDGE TN bola medzinárodná, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia u predtým neliečených pacientov s chronickou infekciou hepatitídy C genotypu 1, 4 alebo 6 s cirhózou alebo bez nej. Pacienti boli randomizovaní v pomere 3:1 na fixnú kombináciu dávky grazoprevir 100 mg/elbasvir 50 mg raz denne počas 12 týždňov (skupina s okamžitou liečbou) alebo placebo počas 12 týždňov, po ktorých nasledovala odslepená liečba GZR/EBR počas 12 týždňov (skupina s oddialenou liečbou), stratifikácia podľa stupňa fibrózy a genotypu. Cieľom hodnotenia bolo dosiahnutie nedetegovateľnej HCV RNA 12 týždňov po ukončení liečby (SVR12) v skupine pacientov s okamžitou liečbou. (2) Tabuľka 39: Vstupné charakteristiky pacientov v štúdii C-EDGE TN Skupina s okamžitou Skupina s oddialenou Charakteristika liečbou liečbou Celkovo Pacienti, n Vek, roky Priemer, (SD) 52,2 (11,1) 53,8 (11,2) 52,6 (11,2) Medián (rozmedzie) 54 (20 78) 55 (22 76) 54 (20 78) Pohlavie, n (%) muž 171 (54) 56 (53) 227 (54) žena 145 (46) 49 (47) 194 (46) Rasa, n (%) aziat 54 (17) 13 (12) 67 (16) černoch 59 (19) 18 (17) 77 (18) beloch 191 (60) 73 (70) 264 (63) iná 12 (4) 1 (1) 13 (3) HCV genotyp, n (%) 1a 157 (50) 54 (51) 211 (50) 1b 131 (42) 40 (38) 171 (41) 4 18 (6) 8 (8) 26 (6) 6 10 (3) 3 (3) 13 (3) Štádium fibrózy, n (%) METAVIR F4 (cirhóza) 70 (22) 22 (21) 92 (22) METAVIR F3 36 (11) 14 (13) 50 (12) METAVIR F0-F2 210 (67) 69 (66) 279 (66) V skupine s okamžitou liečbou (N=316), 299 z 316 osôb (95% dosiahlo SVR12 [95% CI; 92%, 97%]), vrátane 144 zo 157 (92% SVR12 [CI; 86%, 96%]) s genotypom 1a, 129 zo 131 (99% SVR12 [CI; 95%,100%]) s genotypom 1b, 18 z 18 (100% SVR12 [CI; 82%, 100%]) s genotypom 4, 8 z 10 (80% SVR12 [CI; 44%, 98%]) s genotypom 6 (graf.č. 1), 68 zo 70 (97% SVR12 [CI; 90%, 100%]) s cirhózou a 231 z 246 (94% SVR12 [CI; 90%, 97%]) bez cirhózy. Výsledky SVR12 štúdie C-EDGE TN sú uvedené na Obrázku 3. a v Tabuľke

40 Obrázok 3: Výsledky SVR12 v štúdii C-EDGE TN Tabuľka 40: Podiely trvalej virologickej odpovede SVR ako primárny cieľ štúdie (12 týždňov po ukončení liečby) SVR12 (95% CI), n/n; % 299/316; 95%, 144/157; 92%, 129/131; 99%, 18/18; 100%, 8/10; 80%, (92% 97%) (86% 96%) (95% 100%) (82% 100%) (44% 98%) Stratení z následného sledovania alebo včasné prerušenie kvôli 4* dôvodom iným ako virologické zlyhanie Virologický prielom Realaps *štyria pacienti mali nevirologické zlyhanie: 2 úmrtia nesúvisiace s podávaním liekov v štúdii (zaškrtená hiátová hernia a pravdepodobná srdcová arytmia dokumentovaná autopsiou), 1 výskyt nežiaduceho účinku (palpitácie a anxieta v 4. liečebnom dni) a 1 výpadok zo štúdie (dropout). Analýza podskupín neidentifikovala významný vplyv veku, pohlavia, rasy, etnického pôvodu, alebo IL28B genotypu na výsledok liečby. SVR12 bola dosiahnutá u 100% pacientov s hladinou HCV RNA IU/ml alebo nižšou, v porovnaní s 92% pacientov s hladinou HCV RNA vyššou ako IU/ml. Virologické zlyhanie sa pozorovalo u 13 pacientov (4%), vrátane 1 virologického prielomu (infekcie GT 1a v 8. týždni liečby) a 12 relapsov (9 pacientov s infekciou GT1a, 1 s GT1b a 2 s GT6). Štyria ďalší pacienti (1,3%) nedosiahli SVR12 (3 s infekciou GT1a a 1 s GT1b) z toho 2 z dôvodu úmrtia nesúvisiaceho s podávaním liekov v štúdii, 1 kvôli výskytu nežiaducej udalosti a 1 ako výpadok zo štúdie (dropout). Po vylúčení týchto nevirologických zlyhaní, SVR12 bola dosiahnutá u 94% pacientov s infekciou GT1a a u 99% pacientov s infekciou GT1b. Liečba s grazoprevirom/elbasvirom bola vo všeobecnosti dobre tolerovaná. Bezpečnostný profil bol v aktívnej a placebovej skupine pacientov podobný a rovnako u pacientov s cirhózou a bez cirhózy. Nežiaduce účinky spojené s liekmi sa vyskytli u 114 (36,1%) a 41 (39,0%) pacientov v aktívnej a placebovej skupine, resp. (rozdiel -2,9 percentuálnych bodov). Závažné nežiaduce účinky počas liečby a prvých 14 dní vo fáze follow-up boli hlásené u 9 (2,8%) a 3 (2,9%) pacientov v aktívnej a placebovej skupine a žiaden z nich nebol považovaný v spojitosti s liečbou. C-SURFER bola fázy 3 randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia u pacientov s chronickou infekciou hepatitídy C genotypu 1 s cirhózou alebo bez nej, s chronickým ochorením obličiek (CKD) 4. stupňa (egfr ml/min/1,73 m 2 ) alebo 5. stupeň (egfr < 15 ml/min/1,73 m 2 ) vrátane pacientov na hemodialýze, ktorí sa predtým neliečili alebo u ktorých predchádzajúca liečba IFN alebo peg-ifn ± RBV zlyhala. Pacienti (N=224) boli randomizovaní v pomere 1:1 do jednej z nasledujúcich liečebných skupín: grazoprevir (GZR) 100 mg a elbasvir (EBR) 50 mg raz denne ako fixná kombinácia dávky počas 12 týždňov (skupina s okamžitou liečbou) alebo placebo počas 12 týždňov, po ktorých nasledovala odslepená liečba GZR a EBR počas 12 týždňov (skupina s oddialenou liečbou). Navyše 11 pacientov dostávalo grazoprevir a elbasvir v otvorenej fáze počas 12 40

41 týždňov v skupine intenzívnej fakmakokinetiky (intenzívna FK). Primárnym cieľom účinnosti bolo nerandomizované porovnanie trvalej virologickej odpovede v 12. týždni (SVR12) od ukončenia liečby. Modifikovaná celková analyzovaná populácia (mfas) slúžila ako primárna populácia pre analýzu účinnosti a zahŕňala pacientov zaradených do skupiny s okamžitou liečbou a pacientov v ramene s intenzívnou FK, okrem tých, ktorý nedostali jednu alebo viac dávok liekov, zomreli, alebo prerušili liečbu v štúdii z dôvodov nesúvisiacich s liečbou hepatitídy C. 179 pacientov (76,2%) bolo na hemodialýze, 122 (51,9%) malo infekciu genotypu 1a, 189 (80,4%) bolo predtým neliečených, 14 (6%) malo cirhózu. Medián veku 56 rokov; 73,2 % boli muži; 46,4 % bolo bielej pleti; 46 % bolo Afroameričanov; 11,5 % bolo španielskeho alebo latinskoamerického pôvodu; 57,4 % malo východiskové hladiny HCV RNA vyššie alebo rovné IU/ml a 72,8 % malo non-c/c IL28B genotyp. Vstupné charakteristiky pacientov sú uvedené v Tabuľke 41. (3) Tabuľka 41: Vstupné charakteristiky pacientov v štúdii C-SURFER GZR a EBR intenzívna FK (n=11) GZR a EBR okamžitá liečba (n=111) GZR a EBR oddialená liečba (n=113) Celkovo (n=235) Pohlavie muž 11 (100%) 81 (73%) 80 (70,8%) 172 (73,2%) žena 0 30 (27%) 33 (29,2) 63 (26,8%) Vek, roky 58,2 (6,8) 56,5 (9,1) 55,2 (10,1) 56,0 (9,5) Rasa beloch 6 (54,5%) 55 (49,5%) 48 (42,5%) 109 (46,4%) afroameričan 5 (45,5%) 50 (45,0%) 53 (46,9%) 108 (46,0%) aziat 0 5 (4,5%) 9 (8,0%) 14 (6,0%) iná 0 1 (0,9%) 3 (2,7%) 4 (1,7%) HCV genotyp 1a 10 (90,9%) 53 (47,7%) 59 (52,2%) 122 (5,9%) 1b 1 (9,1%) 58 (52,3%) 53 (46,9%) 112 (47,7%) 1 iný (0,9%) 1 (0,4%) IL28B CC 2 (18,2%) 30 (27,0%) 30 (26,5%) 62 (26,4%) non-cc 9 (81,8%) 79 (71,2%) 83 (73,5%) 171 (72,8%) Cirhóza áno 11 (100,0%) 104 (9,7%) 106 (93,8%) 221 (94,0%) nie 0 7 (6,2%) 7 (6,2%) 14 (6,0%) HCV liečba naivní 10 (90,9%) 91 (82,0%) 88 (77,9%) 25 (22,1%) predtým liečení 1 (9,1%) 20 (18,0%) 25 (22,1%) 46 (19,6%) Stav dialýzy na dialýze 6 (54,5%) 86 (77,5%) 87 (77,0%) 179 (76,2%) bez dialýzy 5 (45,5%) 25 (22,5%) 26 (23,0%) 56 (23,8%) Zo 122 pacientov v skupine s okamžitou liečbou a v skupine s intenzívnou FK bolo vylúčených šesť pacientov zo sledovania mfas z dôvodov iných ako virologické zlyhanie (úmrtie, strata z follow-up, nekompliancia, stiahnutie súhlasu pacientom a stiahnutie súhlasu lekárom kvôli nepovolenému správaniu). Zo 116 zostávajúcich pacientov (skupina s okamžitou liečbou, n = 105; intenzívna FK, n = 11), 115 (99%) dosiahlo SVR12. U Jedného pacienta bez cirhózy s infekciou HCV genotypu 1b v štádiu 5 chronického ochorenie obličiek bol zaznamenaný relaps 12 týždňov po ukončení liečby. Najčastejšími nežiaducimi účinkami boli bolesť hlavy, nevoľnosť a únava, vyskytujúce sa v podobnej frekvencii u pacientov užívajúcich placebo alebo aktívne lieky v štúdii. 41

42 Obrázok 4: Štúdia C-SURFER: Výsledky liečby u pacientov s pokročilým chronickým ochorením obličiek, ktorí neboli predtým liečení alebo u ktorých predchádzajúca liečba Peg-IFN ± RBV zlyhala, s cirhózou alebo bez nej s chronickou infekciou hepatitídy C genotypu 1. Modifikovaná FAS populácia. (3) Dve C-WORTHY štúdie fázy 2 mali komplexný dizajn, ktorý skúmal proteázový inhibítor druhej generácie grazoprevir v kombinácii s inhibítorom NS5A elbasvirom, s alebo bez ribavirínu. Obe raz denne podávané liečivá boli podávané 471 pacientom s HCV infekciou genotypu 1. (4) Lawitz a kol. hodnotili 12 a 18 týždňové režimy liečby u 123 predtým neliečených pacientov s cirhózou pečene a u 130 nulových respondérov na predchádzajúcu liečbu s pegylovaným interferónom a ribavirínom s alebo bez kompenzovanej cirhózy. Všetci pacienti užívali grazoprevir (100 mg raz denne) plus elbasvir (50 mg raz denne) počas 12 alebo 18 týždňov s alebo bez ribavirínu. Celková dávka ribavirínu bola založená na hmotnosti pacienta (51 65 kg, 800 mg; kg, 1000 mg; kg, 1200 mg; a >105 kg až 125 kg, 1400 mg) rozdelená do dvoch denných dávok ráno a večer. Táto časť štúdie C-WORTHY bola randomizovaná, otvorená, fázy 2, kde sa podával grazoprevir s elbasvirom s alebo bez ribavirínu; 253 dospelých pacientov bolo zaradených do kohorty 1 (n=123) alebo kohorty 2 (n=130), následne bolo náhodne randomizovaných 60 pacientov na 12 týždňový liečebný režim (31 s ribavirínom a 29 bez ribavirínu) a 63 pacientov na 18. týždňový režim (32 s ribavirínom a 31 bez ribavirínu); v kohorte 2 bolo randomizovaných 65 pacientov na 12. týždňový režim (32 s ribavirínom a 33 bez ribavirínu) a 65 na 18. týždňový režim (33 s ribavirínom a 32 bez ribavirínu). Z počtu 253 pacientov bolo 148 (58%) mužov, 233 (92%) belochov, 163 (64%) malo infekciu genotypu 1a, cirhózu malo 170 (67%) pacientov. Vstupné charakteristiky pacientov sú uvedené v Tabuľke 42. (5) Tabuľka 42: Vstupné charakteristiky pacientov v štúdii C-WORTHY (Lawitz a kol.) Predtým neliečení, s cirhózou Nuloví respondéri, s/bez cirhózy Celkovo 12 týždňov 12 týždňov 18 týždňov 18 týždňov 12 týždňov 12 týždňov 18 týždňov 18 týždňov Počet pacientov Fibróza Ribavirín Bez ribavirínu Ribavirín Bez ribavirínu Ribavirín Bez ribavirínu Ribavirín Bez ribavirínu F0-F (56%) 16 (48%) 13 (39%) 16 (50%) 63 (25%) F (3%) 3 (9%) 3 (9%) 8 (24%) 5 (16%) 20 (8%) F4 31 (100%) 29 (100%) 32 (100%) 30 (97%) 11 (34%) 14 (42%) 12 (36%) 11 (34%) 170 (67%) 42

43 Vek (roky) Priemer (SD) 57,0 (7,0) 59,0 (7,8) 58,8 (8,2) 58,9 (8,0) 52,2 (8,8) 54,4 (9,1) Pohlavie 56,2 (10,9) 54,3 (12,3) 56,3 (9,4) Muž 19 (61%) 19 (66%) 15 (47%) 21 (68%) 20 (63%) 20 (61%) 16 (48%) 18 (56%) 148 (58%) Rasa biela 30 (97%) 28 (97%) 27 (84%) 27 (87%) 30 (94%) 32 (97%) 30 (91%) 29 (91%) 233 (92%) iná ako biela 1 (3%) 1 (3%) 5 (16%) 4 (13%) 2 (6%) 1 (3%) 3 (9%) 3 (9%) 20 (8%) HCV genotyp 1a 20 (65%) 20 (69%) 24 (75%) 23 (74%) 18 (56%) 22 (67%) 19 (58%) 17 (53%) 163 (64%) 1b 10 (32%) 7 (24%) 8 (25%) 8 (26%) 14 (44%) 11 (33%) 14 (42%) 15 (47%) 87 (34%) iný ako 1 1 (3%) 2 (7%) (<1%) HCV RNA, IU/ml (13%) 4 (14%) 8 (25%) 4 (13%) 3 (9%) 1 (3%) (9%) > (87%) 25 (86%) 24 (75%) 27 (87%) 29 (91%) 32 (97%) 33 (100%) 32 (100%) 229 (91%) Primárnym cieľom štúdie bol podiel pacientov, ktorí dosiahli HCV RNA menej 25 IU/ml v 12. týždni od ukončenia liečby (SVR12), hodnotená pomocou COBAS TaqMan version 2.0. Podiely trvalej virologickej odpovede (SVR12) sa pohybovali v rozmedzí od 90% (95% CI 74;98; 28/31; kohorta 1, 12 týždňová liečba s ribavirínom) do 100% (95% CI 89;100; 33/33; kohorta 2, 18 týždňová liečba s ribavirínom). U pacientov liečených počas 12 týždňov s grazoprevirom a elbasvirom bez ribavirínu 97% pacientov (95% CI 82;100, 28/29) v kohorte 1 a 91% pacientov (95% CI 76;98, 30/33) v kohorte 2 dosiahlo SVR12. Podiely SVR12 sú uvedené na Obrázku 5. Liečebné režimy s grazoprevirom a elbasvirom s alebo bez ribavirínu boli všeobecne dobre tolerované. Najčastejšie nežiaduce účinky boli únava, bolesti hlavy a asténia a boli charakterizované ako miernej až strednej intenzity. Traja pacienti (1%) z 253 prerušili liečbu z dôvodu výskytu nežiaducich účinkov. Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov súvisiacich s liečbou (91 [71%] pacientov) a prerušenie v liečbe kvôli nežiaducim účinkom (traja [2%] pacienti) boli vyššie u režimov obsahujúcich ribavirín, než u režimov bez ribavirínu (68 [54%] a žiadny [0%] pacientov, v uvedenom poradí). Obrázok 5: Primárny cieľ SVR12 v štúdii C-WORTHY (Lawitz a kol.) (5) Trvalá virologická odpoveď bola definovaná ako HCV RNA menej ako 25 IU/ml v 12. týždni od ukončenia liečby v intention-totreat populácii (všetci randomizovaní pacienti, ktorí dostali aspoň jednu dávku lieku v štúdii). Vzorky krvi boli odoberané 43

44 pacientom v deň skríningu, dňoch 1, 3, 5, 7, týždenne medzi týždňami liečby 2 a 12 a po ukončení liečby vo follow-up v týždňoch 2, 4, 8, 12 a 24. Druhá z C-WORTHY štúdií (Sulkowski a kol.) bola multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná štúdia fázy 2, kde sa podával grazoprevir plus elbasvir s alebo bez ribavirínu predtým neliečeným pacientom s HCV genotypom 1, ktorí buď mali HCV monoinfekciu alebo koinfekciu HIV/HCV. Pacienti 18 rokov a HCV RNA najmenej IU/ml bez prítomnosti cirhózy, hepatocelulárneho karcinómu alebo dekompenzovaného ochorenia pečene boli randomizovaní do časti štúdie A: HCV monoinfikovaní, ktorí dostávali 12 týždňov grazoprevir (100 mg) plus elbasvir (20 mg alebo 50 mg) s alebo bez ribavirínu (ramená A1 3); v časti B boli zaradení pacienti s HCV monoinfekciou na 8 alebo 12 týždňov grazoprevir (100 mg) plus elbasvir (50 mg) s alebo bez ribavirínu (ramená B1 3) a HIV/HCV koinfikovaní pacienti na 12 týždňovú liečbu s alebo bez ribavirínu.(6) Primárnym cieľom bol podiel pacientov, ktorí dosiahli HCV RNA menej ako 25 IU/ml v 12. týždni od ukončenia liečby (SVR12). Randomizácia prebehla podľa užívania alebo neužívania ribavirínu, 8 alebo 12 týždňov liečby a dávky elbasviru. Pacienti boli stratifikovaní podľa genotypu 1a vs. 1b. Celkovo bolo zaradených 218 pacientov s HCV monoinfekciou (n=159) a HIV/HCV koinfekciou (n=59). Pacienti v štúdii boli väčšinou belosi (192, 88%) a muži (128, 59%) s mediánom veku 50 rokov (rozmedzie 20 73). 122 (56%) pacientov malo vstupnú HCV RNA viac ako IU/ml, 158 (72%) malo HCV genotyp 1a a 160 (73%) boli non-cc. V skupine koinfikovaných bolo vyššie percento mužov (47 [80%] vs 81 [51%]) a boli mladší (medián veku 47 rokov vs 51 rokov) s vyššou vstupnou HCV RNA (>10 milliónov IU/ml, 16 [27%] vs 26 [16%]) a nižším BMI (23,0 kg/m 2 vs 26,4 kg/m 2 ) v porovnaní s monoinfikovanými pacientami. Vstupné charakteristiky pacientov sú uvedené v Tabuľke 43. Tabuľka 43: Vstupné charakteristiky pacientov v štúdii C-WORTHY (Sulkowski a kol.) (6) HCV monoinfikovaní HIV/HCV koinfikovaní Všetci pacienti Liečba (týždne) Počet pacientov Vek, roky Ribavirín Ribavirín Bez ribavirínu S alebo bez ribavirínu Ribavirín Bez ribavirínu S alebo bez ribavirínu S alebo bez ribavirínu alebo alebo ,0 (25 63) 51,0 (20 70) 52,0 (24 73) 51,0 (20 73) 48,0 (27 63) 44,5 (22 62) 47,0 (22 63) 50,0 (20 73) Muži 18 (60%) 40 (47%) 23 (52%) 81 (51%) 23 (79%) 24 (80%) 47 (80%) 128 (59%) Rasa biela 27 (90%) 81 (95%) 36 (82%) 144 (91%) 24 (83%) 24 (80%) 48 (81%) 192 (88%) iná ako biela 3 (10%) 4 (5%) 8 (18%) 15 (9%) 5 (17%) 6 (20%) 11 (19%) 26 (11%) Štádium fibrózy Metavir F0 F2 27 (90%) 81 (95%) 39 (89%) 147 (92%) 27 (93%) 27 (90%) 54 (92%) 201 (92%) Metavir F3 3 (10%) 4 (5%) 5 (11%) 12 (8%) 2 (7%) 3 (10%) 5 (8%) 17 (8%) HCV genotyp genotyp 1a 30 (100%) 52 (61%) 30 (68%) 112 (70%) 24 (83%) 22 (73%) 46 (78%) 158 (72%) genotyp 1b 0 (0%) 31 (37%) 14 (32%) 45 (28%) 5 (17%) 8 (27%) 13 (22%) 58 (27%) genotyp 1 iný* 0 (0%) 2 (2%) 0 (0%) 2 (1%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 2 (1%) HCV RNA, IU/ml (17%) 22 (26%) 11 (25%) 38 (24%) 7 (24%) 5 (17%) 12 (20%) 50 (23%) > (83%) 63 (74%) 33 (75%) 121 (76%) 22 (76%) 25 (83%) 47 (80%) 168 (77%) IL28B genotyp CC 9 (30%) 20 (24%) 8 (18%) 37 (23%) 11 (38%) 8 (27%) 19 (32%) 56 (26%) Non-CC 20 (67%) 64 (75%) 36 (82%) 120 (75%) 18 (62%) 22 (73%) 40 (68%) 160 (73%) *Pri vstupe nebol dostupný subtyp HCV. 44

45 SVR12 u pacientov liečených 12 týždňov s alebo bez ribavirínu sa dosiahli medzi 93 98% u monoinfikovaných a u 87 97% koinfikovaných pacientov. Podiely SVR12 u monoinfikovaných a koinfikovaných pacientov liečených 12 týždňov bez ribavirínu boli 98% (95% CI 88,100; 43/44) a 87% (95% CI 69,96; 26/30), u pacientov s ribavirínom 93% (95% CI 85,97; 79/85) a 97% (95% CI 82,100; 28/29). Medzi monoinfikovanými pacientami s genotypom 1a, ktorí boli liečení počas 8 týždňov, boli SVR12 80% (95% CI 61,92; 24/30). Piati zo šiestich pacientov, ktorí prerušili liečbu z dôvodov iných ako virologické zlyhanie, mali na poslednej kontrolnej návšteve počas štúdie HCV RNA menej ako 25 IU/ml. K virologickému zlyhaniu došlo u siedmych pacientov liečených počas 12 týždňov (7/188, 4%) a bolo spojené s výskytom vírusových variant súvisiacich s rezistenciou na jeden alebo oba lieky v štúdii. Podiely SVR12 sú na Obrázku 6. Liečebný režim s grazoprevirom plus elbasvirom s alebo bez ribavirínu bol vo všeobecnosti dobre tolerovaný u mono a aj u koinfikovaných pacientov. Bežne sa vysytujúce nežiaduce účinky únava, bolesť hlavy, nevoľnosť a hnačka boli miernej až strednej intenzity u oboch mono a koinfikovaných skupín pacientov. Nežiaduce účinky spojené s liečbou v štúdii sa celkovo vyskytli u 123 (56%) z 218 pacientov. Závažné nežiaduce účinky sa vyskytli u troch pacientov (jeden prípad nevoľnosti a jeden prípad asténie v súvislosti so štúdiovou liečbou; a jeden prípad stafylokokovej infekcie nesúvisiaci s liečbou). U žiadneho pacienta nedošlo k úmrtiu alebo prerušeniu liečby kvôli nežiaducim účinkom. Frekvencia nežiaducich účinkov v súvislosti s liečbou v štúdii, zvýšenia hladín bilirubínu alebo poklesu hemoglobínu boli vyššie u režimov obsahujúcich ribavirín. Obrázok 6: Primárny cieľ SVR12 v štúdii C-WORTHY (Sulkowski a kol.) SVR12 bola definovaná ako HCV RNA menej ako 25 IU/ml 12 týždňov po ukončení liečby v intention-to-treat populácii (ITT). Roche COBAS Taqman test mal spodný limit kvantifikácie 25 IU/ml a limit detekcie 15,1 IU/ml. Päť zo šiestich pacientov, ktorí včasne prerušili liečbu mali HCV RNA menej ako 25 IU/ml na svojej poslednej kontrolnej návšteve v štúdii. *Virologický prielom bola nová infekcia s HCV genotypom 2b (alebo minoritným variantom genotypu 2b na začiatku). Jeden z pacientov s relapsom nedostal grazoprevir, iba elbasvir plus ribavirín v prvom mesiaci liečby. 45

46 C-EDGE TE bola randomizovaná, otvorená štúdia u pacientov s infekciou hepatitídy C genotypu 1, 4 alebo 6 s cirhózou alebo bez nej, s koinfekciou HCV/HIV-1 alebo bez nej, u ktorých predchádzajúca liečba pegylovaným interferónom + ribavirín (PR) zlyhala. C-EDGE TE hodnotila bezpečnosť a účinnosť fixnej kombinácie dávky grazopreviru (inhibítor HCV NS3/4A proteázy, 100 mg) a elbasviru (inhibítor HCV NS5A, 50 mg) podávaných raz denne ± ribavirínu rozdeleného do dvoch denných dávok. Analyzovali sa údaje 420 pacientov (65 % mužov, 35% s cirhózou, 64% s nulovou alebo parciálnou odpoveďou na predchádzajúcu liečbu peg-interferón a ribavirín), ktorí boli randomizovaní v pomere 1:1:1:1 do jednej z nasledujúcich liečebných skupín: grazoprevir a elbasvir počas 12 týždňov, grazoprevir a elbasvir + ribavirín počas 12 týždňov, grazoprevir a elbasvir počas 16 týždňov alebo grazoprevir a elbasvir + ribavirín počas 16 týždňov. Randomizácia bola stratifikovaná podľa stavu cirhózy a podľa odpovede z predchádzajúcej liečby PR. Primárnym cieľom štúdie bola HCV RNA <15 IU/ml 12 týždňov po ukončení liečby (SVR12, HCV RNA meraná COBAS TaqMan v2.0). Vstupné charakteristiky pacientov sú uvedené v Tabuľke 44. (7) Tabuľka 44: Vstupné charakteristiky pacientov v štúdii C-EDGE TE Odpovede na predchádzajúcu liečbu PR boli: relaps u 36%, parciálna odpoveď u 21% a nulová odpoveď u 43% pacientov. Dosiahnuté podiely SVR12 boli nasledovné: 92,4% (95% CI, 85,5% až 96,7%) u pacientov užívajúcich 12 týždňov EBR/GZR; 94,2% (95% CI, 87,9% až 97,9%) v ramene s 12 týždňovou liečbou EBR/GZR +RBV, 92,4% (95% CI, 85,5% až 96,7%) s 16 týždňovou liečbou EBR/GZR a 98,1% (95% CI, 92,0% až 99,4%) v ramene liečby počas 16 týždňov EBR/ GZR + RBV. Celkovo boli dosiahnuté podiely SVR12 u cirhotikov 93,8 % (135 zo 144), SVR12 u pacientov infikovaných genotypom 1b 100% (34 z 34), u pacientov s relapsom 100% (35 z 35), u pacientov s parciálnou odpoveďou 94,4 (17 z 18) a u pacientov s nulovou odpoveďou boli SVR12 nižšie 91,8% (45 zo 49). SVR12 100% sa dosiahli u všetkých pacientov, ktorí užívali EBR/ GZR + RBV počas 16 týždňov, vrátane pacientov s genotypom 1a a nulových respondérov (20 z 20). U 19 zo 420 (4,5%) pacientov sa zaznamenalo 46

47 virologické zlyhanie (16 relapsov, 2 rebound a 1 virologický prielom). Najčastešími nežiadúcimi účinkami boli únava (23,1%), bolesť hlavy (19,8%) a nevoľnosť (11%). Podiely SVR12 sú uvedené na Obrázku 7. (7) Obrázok 7: Výsledky štúdie C-EDGE TE *LT FU/early DC - vypadli zo sledovania/včasné prerušenie z iných dôvodov ako virologické zlyhanie Podiely SVR12 po ukončení liečby (primárna účinnosť; full analysis set [FAS]). Podiely SVR12 (% pacientov s HCV RNA <15 IU/ml 12 týždňov od ukončenia liečby) u všetkých pacientov, ktorí dostali aspoň 1 dávku študovaného lieku (FAS analýza) sú uvedené pre každé rameno štúdie s 95% CI stanoveným metódou Clopper-Pearson. Počet pacientov s prielomom (breakthrough)(potvrdená HCV RNA 15 IU/ml počas liečby po predchádzajúcej <15 IU/ml), virologický rebound (definovaný ako potvrdené > 1 log 10 IU/ml zvýšenie HCV RNA z najnižšej hodnoty počas liečby) a relaps (potvrdená hladina HCV RNA 15 IU/ml následne po ukončení liečby, zatiaľ čo <15 IU /ml na konci liečby) a počet pacientov, ktorí vypadli zo sledovania alebo bolo zaznamenané včasné prerušenie z iných dôvodov ako virologické zlyhanie. C-SALVAGE bola otvorená štúdia, fázy 2 u pacientov s chronickou infekciou hepatitídy C genotypu 1, s cirhózou alebo bez nej, ktorí nedosiahli SVR po 4. týždňovej liečbe s peginterferónom a ribavirínom (PR) v kombinácii buď s boceprevirom, telaprevirom alebo simeprevirom. Pacienti zaradení do štúdie užívali grazoprevir 100 mg a elbasvir 50 mg raz denne spolu s ribavirínom rozdeleným do dvoch denných dávok podľa hmotnosti počas 12 týždňov. Primárnym cieľom účinnosti bola SVR12 definovaná ako HCV RNA pod hranicou kvantifikácie <15 IU/ml. Všetci zaradení pacienti (n=79) dostali aspoň jednu dávku študovaného liečiva, z toho bolo 33 (41,8%) žien, 2 (2,5%) neboli belosi, 34 (43%) malo cirhózu a 30 (38%) malo infekciu genotypu 1a, 66 (84%) malo v anamnéze virologické zlyhanie a 12 z ostatných 13 pacientov prerušili predchádzajúcu liečbu z dôvodu nežiaducich účinkov. Vstupné charakteristiky pacientov sú uvedené v Tabuľke 45. (8) Tabuľka 45: Vstupné charakteristiky pacientov v štúdii C-SALVAGE Všetci liečení Hodnotení pacienti pacienti S RAV NS3 pri vstupe Bez NS3 RAV n=79 n=34 n=44 Priemer (medián) vek, roky 54,4 (55) 53,9 (55) 54,6 (56,5) Priemer BMI, kg/m 2 (SD) 28 (4,6) 28,1 (5,3) 27,9 (4) Pohlavie, n (%) muž 46 (58,2) 21 (61,8) 24 (54,5) 47

48 IL28B genotyp, n (%) CC 2 (2,5%) 1 (2,9) 1 (2,3) Non-CC 77 (97,5%) 33 (97,1) 43 (97,7) Rasa, n (%) černoch 2 (2,5) 1 (2,9) 1 (2,3) beloch 77 (97,5) 33 (97,1) 43 (97,7) HCV subtyp, n (%) genotyp 1a 30 (38,0) 23 (67,6) 7 (15,9) genotyp 1b 49 (62,0) 11 (32,4) 37 (84,1) Stav fibrózy, n (%) F4 (cirhóza) 34 (43,0) 15 (44,1) 19 (43,2) F3 8 (10,1) 3 (8,8) 5 (11,4) F (46,8) 16 (47,1) 20 (45,0) Predch. DAA, n (%) Boceprevir 28 (35,4) 10 (29,4) 17 (38,6) Telaprevir 43 (54,4) 19 (55,9) 24 (54,5) Simeprevir 8 (10,1) 5 (14,7) 3 (6,8) RAV, varianty súvisiace s rezistenciou, DAA, priamo účinkujúce antivirotikum. Hodnotená populácia pacientov zahŕňa 78 zo 79 liečených pacientov so vstupným skvenovaním NS3 dát. Vstupné NS3 RAV odkazujú na RAV spojené so zlyhaním starších proteázových inhibítorov. Pretože vstupné sekvenovanie NS3 u jedného pacienta nebolo urobené, počet hodnotených pacientov na NS3 RAV bol 78. Cirhóza bola potvrdená biopsiou u siedmych (20,6%) z 34 cirhotických pacientov pri vstupe do štúdie. Všetci pacienti predtým užívali NS3/4A proteázový inhibítor, žiaden z nich nemal sofosbuvir. Pri vstupe u 34 (43,6%) zo 78 hodnotených pacientov s dostupnými dátami sa zistili varianty NS3 súvisiace s rezistenciou (RAV). Celkovo SVR12 dosiahlo 76/79 (96,2%) pacientov, vrátane 28/30 (93,3%) pacientov s infekciou genotypu 1a, 63/66 (95,5%) pacientov s predchádzajúcim virologickým zlyhaním, 43/43 (100%) pacientov bez RAV pri vstupe, 31/34 (91,2%) pacientov s východiskovými NS3 RAV, 6/8 (75,0%) pacientov s východiskovými NS5A RAV a 32/34 (94,1%) u pacientov s cirhózou pečene. Žiaden z piatich hlásených závažných nežiaducich účinkov nebol považovaný za súvisiaci s liekmi v štúdii. Výsledky štúdie C-SALVAGE sú uvedené v Tabuľke 46. (8) Tabuľka 46: Výsledky štúdie C-SALVAGE Všetci liečení pacienti n= 79 SVR12 (95% CI) 76 96,2% (89,3;99,2) Pacienti s predchádzajúcim virologickým zlyhaním n= ,5% (87,3;99,1) Pacienti s predchádzajúcim nevirologickým zlyhaním n= % (75,3;100) Virologické zlyhanie Ɨ 3 (3,8%) 3 (4,5%) 0 (0%) Relaps 3 (3,8%) 3 (4,5%) 0 (0%) Primárne a sekundárne analýzy boli vykonané v per protokol populácii a intention-to-treat (full data set), resp. Full data set zahŕňala všetkých liečených pacientov. Iba jeden pacient prerušil liečbu po 80 z plánovaných 84 dňoch liečby, ale pokračoval v následnom sledovaní (follow-up), takže SVR12 boli dostupné u všetkých pacientov v štúdii. Z per-protokol analýz bolo vylúčených 9 pacientov; SVR12 bola dosiahnutá u 68 zo 70 hodnotených pacientov (97,1% [95% CI 90,1; 99,7]). Ɨ Virologické zlyhanie zahŕňa neúplnú odpoveď (vrátane ukončenia kvôli nedostatočnej účinnosti), rebound /prielom, alebo relaps. Ako je uvedené v tabuľke, všetky tri zlyhania v C-SALVAGE sú uvedené ako relapsy. Liečba bola vo všeobecnosti dobre tolerovaná v tejto, predtým liečenej, populácii pacientov. Jeden pacient, ktorý nedokončil štúdiu, rovnako nedokončil predchádzajúcu liečbu kvôli liekovej intolerancii. V priebehu celej štúdie sa vyskytlo päť závažných nežiaducich účinkov (bakteriálna faryngitída, laryngeálny karcinóm skvamóznych buniek, chronická obštrukčná choroba pľúc, infekcia močových ciest a apendicitída), z ktorých všetky boli považované za nesúvisiace so skúšanými liekmi v štúdii. Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky boli únava, bolesti hlavy, slabosť a rôzne gastrointestinálne ťažkosti. Dávka ribavirínu bola znížená u 11 (13,9%) pacientov, z ktorých všetci dosiahli SVR12. 48

49 C-EDGE HEAD-2-HEAD bola randomizovaná, otvorená štúdia fázy 3 porovnávajúca bezpečnosť a účinnosť kombinácie fixnej dávky elbasviru/grazopreviru (EBR/GZR) so sofosbuvirom plus pegylovaným interferónom/ribavirínom (SOF/PR) u pacientov s HCV infekciou. Pacienti mohli byť infikovaní genotypom 1, 4 alebo 6 infekcie, doteraz neliečení alebo po predchadzajúcej zlyhanej liečbe pegylovaným interferónom s ribavirínom (PR) s cirhózou alebo bez cirhózy, so vstupnou vírusovou náložou >10,000 IU/ml. Celkovo bolo do štúdie randomizovaných 257 pacientov v pomere 1:1 na užívanie EBR/GZR (elbasvir 50 mg a grazoprevir 100 mg) jedenkrát denne (n = 129) alebo sofosbuvir (400 mg jedenkrát denne) v kombinácii s pegylovaným interferónom v dávke 1,5 μg/kg plus ribavirín 1000 alebo 1200 mg (dávka ribavirínu podľa hmotnosti), (n = 128), počas 12 týždňov. Väčšina pacientov boli belosi (99,2%), ženy (54,1%), bez cirhózy (83,1%), bez predchádzajúcej liečby (74,9%) a 82.0% malo infekciu GT1b. Do štúdie nebol zaradený žiaden pacient s infekciou genotypu 6. Primárnym cieľom účinnosti bolo dosiahnutie trvalej virologickej odpovede 12 týždňov po ukončení liečby (SVR12, HCV RNA <15 IU/ml) u pacientov užívajúcich EBR/GZR v porovnaní so SOF/PR. Vstupné charakteristiky pacientov sú uvedené v Tabuľke 47. (9) Tabuľka 47: Vstupné charakteristiky pacientov v štúdii C-EDGE HEAD-2-HEAD EBR/GZR počas 12 SOF/PR počas 12 týždňov (n=129) týždňov (n=126) Pohlavie, n (%) Celkovo (n=255) muž 55 (42,6) 62 (49,2) 117 (45,9) žena 74 (57,4) 64 (50,8) 138 (54,1) Vek, priemer, (rozmedzie) 47,6 (21-68) 48,2 (22-76) 47,9 (21-76) Rasa, n (%) beloch 128 (99,2) 125 (99,2) 253 (99,2) IL28B genotyp, n (%) CC 26 (20,2) 26 (20,6) 52 (20,4) non-cc 100 (77,5) 98 (77,8) 198 (77,6) Vstupná HCV RNA, n (%) >800,000 IU/mL 90 (69,8) 81 (64,3) 171 (67,1) HCV genotyp, n (%) 1a 18 (14,0) 17 (13,5) 35 (13,7) 1b 105 (81,4) 104 (82,5) 209 (82,0) 4 6 (4,7) 5 (4,0) 11 (4,3) Cirhóza, n (%) 22 (17,1) 21 (16,7) 43 (16,9) Predch. odpoveď, n (%) naivní 100 (77,5) 91 (72,2) 191 (74,9) PR nulová odpoveď 11 (8,5) 14 (11,1) 25 (9,8) PR parciálna odpoveď 6 (4,7) 8 (6,3) 14 (5,5) PR relaps 12 (9,3) 13 (10,3) 25 (9,8) Analýza primárnej účinnosti bola vykonaná na populácii full analysis set (FAS), ktorá zahŕňala všetkých randomizovaných pacientov, ktorí dostali 1 dávku liekov v štúdii. Dvaja pacienti v SOF/PR skupine stiahli informovaný súhlas pred užitím skúšaných liekov, preto FAS zahŕňala 129 pacientov v EBR/GZR skupine a 126 pacientov v skupine so SOF/PR. SVR12 bola dosiahnutá u 99,2% (128/129; 95% CI, 95,6 99,9%) v skupine EBR/GZR a u 90,5% (114/126; 95% CI, 84 95%) pacientov v SOF/PR skupine. V analýze podskupín SVR12 bola dosiahnutá u 100% pacientov s HCV genotypu 1a infekcie užívajúcich EBR/GZR (18/18) a SOF/PR (17/17). Podiely SVR12 boli vyššie v skupine EBR/GZR ako v SOF/PR u pacientov s genotypom HCV infekcie 1b (99% [104/105] vs. 90% [94/104]) a genotypom 4 (100% [6/6] vs. 60% [3/5]). Analýza podskupín tiež preukázala účinnosť v prospech EBR/GZR v porovnaní so SOF/PR u pacientov s IL28B non-cc genotypu (99% [99/100] vs. 89% [87/98]), u cirhotikov (100% [22/22] vs. 76% [16/21]) alebo vstupnou vírusovou záťažou > IU/ml (99% [89/90] vs 85% [69/81]) a u predchádzajúcich nulových respondérov na liečbu PR (100% [11/11] vs. 50% [7/14]) a u parciálnych respondérov (100% [6/6] vs. 88% [7/8]). Dvanásť pacientov v SOF/PR nedosiahlo SVR12 (12/126, 10,3%), z ktorých sa u 11 (8,7%) zaznamenalo virologické zlyhanie, všetky kategorizované ako relapsy. Z týchto 11 pacientov bolo 9 pacientov infikovaných s genotypom 1b (štyria necirhotickí a päť pacientov s cirhózou) a dvaja boli s infekciou genotypu 4 (obaja pacienti bez cirhózy). Osem z 11 virologických zlyhaní bolo u pacientov s predchádzajúcou liečbou: sedem u nulových respondérov a jeden parciálny respondér na predchádzajúcu PR liečbu. Medzi pacientami v skupine so SOF/PR bola účinnosť redukovaná 49

50 u mužov, s non-cc IL28B genotypom, u pacientov s non-genotypom 1a infekciou, cirózou alebo vysokou vstupnou vírusovou záťažou a u pacientov so zlyhaním na predchádzajúcu liečbu (predchádzajúci nuloví respondéri a parciálni respondéri). Výsledky dosiahnuté v SOF/PR skupine boli podobné výsledkom dosiahnutým v štúdii NEUTRINO (10), ktorá hodnotila 12 týždňový liečebný režim SOF/PR u predtým neliečených cirhotikov a pacientov bez cirhózy s genotypom 1, 4, 5 alebo 6 infekcie. Výsledky štúdie C-EDGE HEAD-2-HEAD sú uvedené na Obrázku 8. Obrázok 8: Podiely SVR štúdie C-EDGE HEAD-2-HEAD LTFU - pacienti, ktorí sa stratili z následného sledovania Bolesť hlavy bol nežiaduci účinok hlasený vo frekvencii >10% v skupine s EBR/GZR, zatiaľ čo nežiaduce účinky hlásené u >10% pacientov užívajúcich SOF/PR zahŕňali pyrexiu, bolesť hlavy, únavu, asténiu, symptómy podobné chrípke, triašku, bolesť svalov, zníženú chuť do jedla, anémiu, nevoľnosť a kašeľ. Rozsiahly program klinických štúdií preukázal, že v mnohých podskupinách pacientov s chronickou infekciou hepatitídy C kombinácia grazoprevir a elbasvir má výbornú účinnosť. Vysoké podiely SVR12 boli dosiahnuté bez ohľadu na vstupné základné faktory, ako je typ genotypu, cirhóza, predchádzajúce zlyhanie liečby alebo prítomnosť zlyhávania funkcie obličiek. Štúdie porovnávajúce 12 týždňové liečebné režimy dospeli k záveru, že takáto liečba je vysoko účinná a bezpečná. Okrem toho, v súčasnosti publikované údaje nepreukázali významné zvýšenie podielov SVR12 s pridaním ribavirínu do liečby. Liečba s grazoprevirom a elbasvirom má veľmi dobrý bezpečnostný profil s výskytom nežiaducich účinkov na úrovni placeba. Spomínaná výborná kompliancia podávania v jednej tablete raz denne a významné šetrenie finančných nákladov v zdravotnom systéme iba zdôrazňujú klinický prínos lieku pre pacientov v liečbe infekcie chronickej hepatitídy C. Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií U pacientov užívajúcich bez ribavirínu počas 12 týždňov sa zistili nasledujúce nežiaduce reakcie. Nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie výskytu sú definované nasledovne: veľmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), menej časté ( 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé ( 1/ až < 1/1 000) alebo veľmi zriedkavé (< 1/10 000). 50