Účinnosť gefitinibu v liečbe nemalobunkového karcinómu pľúc Doc. MUDr. Peter Beržinec, CSc. Onkologické oddelenie, Špecializovaná nemocnica sv. Svorada Zobor, Nitra Súhrn Beržinec P. Účinnosť gefitinibu v liečbe nemalobunkového karcinómu pľúc. Farmakoterapia 2011;1(1):76 81. Gefitinib je na základe analýzy výsledkov klinických štúdií fázy III používaný v liečbe pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc s aktivujúcimi mutáciami EGFR-TK. V tejto skupine pacientov docieľuje v 1. línii odpoveď na liečbu v rozmedzí 60 85 %, mediány prežitie bez progresie ochorenia 8 11 mesiacov a mediány celkového prežitia 22 31 mesiacov. Po zlyhaní predchádzajúcej chemoterapie sa odpovede na liečbu gefitinibom dosahujú približne u 40 % pacientov, mediány prežitia bez progresie ochorenia 7 11 mesiacov a mediány celkového prežitia presahujú 14 mesiacov. V porovnaní so štandardnou chemoterapiou liečba gefitinibom prináša aj zlepšenie kvality života liečených pacientov. Kľúčové slová gefitinib, nemalobunkový karcinóm pľúc, EGFR, mutácie Úvod Klinická medicína a onkológia zvlášť smeruje k individualizácii liečby a k liečbe čo najpresnejšie zameranej na jednotlivé ciele a procesy na bunkovej úrovni. Gefitinib tyrozínkinázový (TK) inhibítor receptora epidermálneho rastového faktoru (EGFR) je historicky prvý predstaviteľ cielenej liečby pri nemalobunkovom karcinóme pľúc (NSCLC), ktorému sa podaril prechod z laboratórneho a klinického výskumu do klinickej praxe. V roku 2002 bol gefitinib registrovaný pre používanie pri pokročilom, metastatickom NSCLC v Japonsku ako v prvej krajine na svete. 1 Postupne, na základe výsledkov randomizovaných štúdií a zvlášť úspešného výskumu biomarkerov v priebehu posledných rokov, došlo k registrácii lieku v ďalších vyše 60 krajinách, vrátane EÚ v roku 2009. Podľa EMA (European Medicines Agency) je gefitinib indikovaný na liečbu dospelých pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC s aktivujúcimi mutáciami EGFR-TK. 2 Summary Beržinec P. Efficacy of gefitinib treatment in non-small- -cell lung cancer. Farmakoterapia 2011;1(1):76 81. Gefitinib is used in the treatment of patients with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer with activating EGFR-TK mutations. Response rates in the range 60 85%, medians of progression free survival 8 11 months, and medians of overall survival 22 31 months were achieved with gefitinib in this group of patients in the first-line treatment. The response rates are about 40%, medians of progression free survival 7 11 months, and medians of overall survival over 14 months in the second line therapy. The quality of life has also been improved in patients treated with gefitinib when compared with the standard chemotherapy. Key words gefitinib, non-small-cell lung cancer, EGFR, mutations Spôsob účinku a niektoré farmakologické vlastnosti gefitinibu Gefitinib je syntetický anilíno-chinazolín s molekulovou hmotnosťou 446,9 daltonov malá molekula selektívne inhibujúca TK EGFR, s minimálnou aktivitou proti iným kinázam ErbB2, KDR, c-flt, PKC, MEK a ERK-2. Blokuje autofosforyláciu EGFR a prerušením mitogénnych a anti apoptotických signálnych dráh proliferáciu, inváziu, angiogenézu a metastázovanie nádoru. Po perorálnom podaní sú maximálne koncentrácie gefitinibu v plazme docielené asi po 3 až 7 hodinách od podania. U pacientov s karcinómom je priemerná absolútna biologická dostupnosť 59 %. 2,3 Intracelulárne koncentrácie gefitinibu pri NSCLC prevyšovali v predklinických štúdiách sérové koncentrácie 4- až 300-násobne, v priemere asi 60-násobne, v závislosti od extracelulárnej koncentrácie a testovaných bunkových kultúr. 4 Na základe klinických štúdií fázy I II je odporúčaná dávka 250 mg den- 76 www.farmakoterapia.sk
farmakoterapeutické postupy ne, čo je približne 1/3 maximálne tolerovanej dávky. 4 Je pokladaná za biologicky optimálnu dávku, s optimálnym pomerom medzi účinnosťou a toxicitou. Expozícia gefitinibu nie je výrazne ovplyvnená jedlom. Pri udržiavaní ph žalúdka nad 5 však bola expozícia gefitinibu znížená o 47 %, zrejme pre zhoršenú rozpustnosť gefitinibu v žalúdku. K eliminácii liečiva dochádza mimo obličiek (vyše 85 % črevom, resp. stolicou), a tak je možné bezpečné podávanie pri klírense kreatinínu > 20 ml/min a so zvýšenou opatrnosťou aj pri nižšom. Plazmatické koncentrácie gefitinibu neboli zvýšené u pacientov so zvýšenými hodnotami aspartáttransaminázy, alkalickej fosfatázy alebo bilirubínu v dôsledku metastáz do pečene, avšak pri podávaní pacientom s cirhózou pečene alebo hepatitídou so stredne ťažkým až ťažkým poškodením pečene došlo ku zvýšeným plazmatickým koncentráciám a k priemerne trojnásobne zvýšenej expozícii gefitinibu. 2,3 Gefitinib je substrátom pre enzýmy cytochrómu P-450 (CYP) CYP 3A4, CYP 3A5, a CYP 1A1. Predpokladá sa, že fajčenie v dôsledku indukcie expresie CYP 1A1 ovplyvňuje metabolizmus TK inhibítorov EGFR a znižuje expozíciu u fajčiarov v porovnaní s nefajčiarmi. 3 Toxicita liečby je vo všeobecnosti nižšia než toxicita štandardnej chemoterapie. Najčastejšie sa vyskytujú dermatologické vedľajšie účinky a hnačky, súvisiace s inhibíciou EGFR, zriedkavá je pľúcna toxicita. 3 Pre maximálny účinok liečby gefitinibom je nutná prítomnosť mutácií EGFR zvyšujúcich citlivosť na liečbu, resp. aktivujúcich mutácií obrázok 1. 5,6 Tento kľúčový poznatok potvrdzujú uniformne všetky štúdie fázy III, v ktorých bol gefitinib použitý či už v 1. línii liečby, alebo po zlyhaní predchádzajúcej chemoterapie pri pokročilom, metastatickom NSCLC. Ich prehľad je v ďalšom texte. Gefitinib v 1. línii liečby Staršie štúdie preukázali, že kombinácia gefitinibu so štandardnou chemoterapiou na báze cisplatiny nedocielila v bežnej populácii zlepšenie výsledkov (RR miera odpovedí na liečbu, PFS prežitie bez progresie ochorenia, OS celkové prežitie) v porovnaní s chemoterapiou samotnou. 7,8 Ďalší vývoj bol preto zameraný na monoterapiu gefitinibom a populáciu, v ktorej boli prítomné známe prediktívne faktory spojené s lepšou odpoveďou na liečbu klinické (neskvamocelulárny karcinóm, resp. adenokarcinóm, nefajčiari, ženy, ázijský pôvod) a neskôr laboratórne (nádor s pozitivitou aktivujúcich mutácií EGFR). Rozhodujúcou štúdiou, ktorá otvorila cestu k registrácii gefitinibu v 1.línii liečby, bola štúdia IPASS (Iressa Pan ASian Study). Do nej bolo zaradených 1 217 pacientov, celoživotných nefajčiarov alebo ľahkých fajčiarov, ktorí zanechali fajčenie najmenej pred 15 rokmi a fajčili menej ako 10 balíčkorokov, s veľmi dobrým alebo dobrým výkonnostným stavom (PS: 0 2), s histologicky overeným, pokročilým metastatickým adenokarcinóm pľúc. 9 Poskytnutie vzoriek na vyšetrenie biomarkerov bolo odporúčané, ale nebolo podmienkou vstupu do štúdie. Pacienti boli v pomere 1 : 1 zaradení do skupiny s liečbou gefitinibom (250 mg denne p. o. do progresie ochorenia), alebo s chemoterapiou v kombinácii paklitaxel (200 mg/m 2 ) a karboplatina (AUC 5 6), podávanou i. v. raz za 3 týždne, maximálne 6 cyklov. Hlavným cieľovým bodom štúdie bolo PFS. V celej populácii pacientov bola preukázaná non-inferiorita gefitinibu v porovnaní s chemoterapiou, resp. bola preukázaná prevaha gefitinibu HR pre PFS bolo redukované v porovnaní gefitinib vs. chemoterapia na 0,74 obrázok 1 Liečba gefitinibom a mutácie EGFR. Účinnosť gefitinibu je podmienená prítomnosťou mutácií v tyrozínkinázovej (TK) doméne EGFR, zvyšujúcich citlivosť na liečbu zväčša ide o senzibilizujúce mutácie v exóne 19 a v exóne 21, v exóne 20 sa vyskytujú mutácie súvisiace s vývojom rezistencie na liečbu. 2011;1(1):1 112 77
obrázok 2 Štúdia IPASS: Superiorita v prežití bez progresie (PFS) a v miere odpovedí na liečbu (RR) pre gefitinib v porovnaní s chemoterapiou v kombinácii paklitaxel a karboplatina u pacientov s pozitivitou mutácie EGFR (M+) a opačný výsledok pri negatívnom mutačnom stave (M-) (95% CI: 0,65 0,85; p < 0,001), zlepšenie PFS však bolo nekonštantné v čase a mediány PFS boli takmer identické 5,7 vs. 5,8 mesiaca. Analýza výsledkov podľa prítomnosti aktivujúcich mutácií EGFR preukázala výrazné zlepšenie PFS gefitinibom v skupine s mutáciami EGFR oproti chemoterapii (HR: 0,48) a opačný výsledok pri neprítomnosti mutácií (HR: 2,85), podobne tomu bolo aj s odpoveďou na liečbu obrázok 2. 9,10 Celkové prežitie v skupine s pozitívnym mutačným stavom bolo prakticky identické v oboch ramenách štúdie (medián: 22 mesiacov) a bolo ovplyvnené skutočnosťou, že pri progresii ochorenia v ramene s chemoterapiou dostalo 64 % pacientov inhibítor EGFR v 2. línii. 11 Sledovanie parametrov kvality života sa v štúdii realizovalo nástrojmi/dotazníkmi FACT-L (Functional Assessment of Cancer Therapy, Lung Funkčné posúdenie nádorovej liečby, pľúca), TOI (Treatment Outcome Index Index výsledkov liečby) a LCS (Lung Cancer Scale Škála karcinómu pľúc). Za klinicky významné pretrvávanie zlepšenia bolo pokladané zlepšenie podľa preddefinovaných hodnôt docielených bodov, trvajúce najmenej 21 dní. 9 V skupine pacientov s EGFR mutáciami analýza výrazne favorizovala liečbu gefitinibom vo všetkých parametroch (obrázok 3). obrázok 3 Štúdia IPASS: Podiel pacientov s pretrvávajúcim klinicky významným zlepšením sledovaných parametrov kvality života pri liečbe gefitinibom v porovnaní s chemoterapiou Výsledky štúdie IPASS sú potvrdené tromi ďalšími štúdiami fázy III, zameranými na porovnanie prvolíniovej liečby pokročilého, metastatického NSCLC gefitinibom alebo chemoterapiou zhrnutie týchto štúdií je v tabuľke 1. tabuľka 1 Gefitinib v porovnaní s kombinovanou chemoterapiou v 1. línii liečby pokročilého metastatického NSCLC štúdie fázy III. Výsledky v skupinách s NSCLC s mutáciou EGFR. Štúdia Porovnávaná liečba n Odpoveď na liečbu Medián času do progresie IPASS 9,11 First SIGNAL 12 NEJGSG 02 13 WJTOG 3405 14 paklitaxel + Cb gemcitabín + Pl paklitaxel + Cb docetaxel + Pl 132 129 26 16 115 115 86 86 71,2 %** 47,3 % 84,6 %* 37,5 % 73,7 %** 30,7 % 62,1 %** 32,2 % Vysvětlivky Cb karboplatina; Pl cisplatina, *p < 0,01, **p < 0,001, + 64 % pacientov liečených inhibítorom EGFR v 2. línii 9,5 mesiace** 6,3 mesiace 8,4 mesiace 6,7 mesiace 10,8 mesiace** 5,4 mesiace 9,2 mesiace** 6,3 mesiace Medián celkového prežitia 21,6 mesiace 21,9 mesiace + 30,6 mesiace 26,5 mesiace 30,5 mesiace 23,6 mesiace 30,9 mesiace 78 www.farmakoterapia.sk
Zaujímavé je postupné zdôrazňovanie dostupnosti nádorových vzoriek na analýzu mutačného stavu EGFR (a ďalších biomarkerov) v týchto štúdiách a výber populácie. Štúdia IPASS umožňovala vstup pacientov bez nádorovej vzorky a aj bývalých (slabých) fajčiarov, štúdia First SIGNAL obmedzila vstup výlučne na celoživotných nefajčiarov, ale z pragmatických dôvodov vynechala poskytnutie nádorovej vzorky ako kritérium zaradenia do štúdie. Japonské štúdie (NEJGSG 02 a WJTOG 3405) už umožnili vstup iba pacientom s prítomnosťou mutácií (EGFR). 11 14 Pri analýze výsledkov gefitinibu v 1. línii liečby NSCLC je potrebné uviesť ešte jednu, klinicky mimoriadne dôležitú skutočnosť. Je to možnosť použiť gefitinib tiež u pacientov aj v zlom/veľmi zlom výkonnostnom stave (PS 3 4). Ak sú prítomné mutácie EGFR zvyšujúce citlivosť na liečbu gefitinibom, je možné očakávať zlepšenie celkového stavu a výsledky podobné ako v skupinách pacientov s lepším výkonnostným stavom. 15,16 Gefitinib po zlyhaní predchádzajúcej chemoterapie V roku 2005 boli publikované výsledky štúdie ISEL (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer), v ktorej bol porovnaný gefitinib vs. placebo v 2. alebo v 3. línii liečby pokročilého, metastatického NSCLC, t. j. po zlyhaní jednej až dvoch línií predchádzajúcej chemoterapie. 17 Pre zaradenie do štúdie neboli obmedzenia súvisiace s fajčením, histológiou nádoru alebo biomarkermi a nebolo ani nevyhnutné poskytnúť nádorové vzorky na analýzu. Randomizácia bola v pomere 2 : 1 a na liečbu gefitinibom bolo zaradených 1 129 pacientov, na liečbu placebom 563. V celej študijnej populácii sa nepodarilo docieliť preukazné zlepšenie celkového prežitia, t. j. hlavný cieľ štúdie. Medián celkového prežitia bol s gefitinibom 5,6 vs. 5,1 mesiaca pri placebe, riziko úmrtia nebolo preukazne znížené: HR: 0,89 (95% CI: 0,77 1,02), p = 0,087. Plánované analýzy v podskupinách pacientov potvrdili preukazné redukovanie rizika úmrtia v ázijskej populácii a v skupine celoživotných nefajčiarov. 17 Tieto výsledky mimoriadne zaujímavej štúdie na niekoľko rokov pribrzdili používanie gefitinibu. Sú dobre známe a zmieňované v literatúre. 18 20 Menej známa je skutočnosť, že pre úspech štúdie chýbalo veľmi málo. Štatistické analýzy boli urobené pri 632 úmrtiach v ramene s gefitinibom a 337 úmrtiach v ramene s placebom. Ak by bol počet úmrtí v ramene s placebom 340, t. j. o tri viac, štúdia by skončila štatisticky preukazne v prospech gefitinibu. 21 Centrálna analýza poskytnutých nádorových vzoriek zistila mutácie EGFR u 26 z 215 prípadov. Výsledky naznačujú vysokú účinnosť gefitinibu v tejto skupine (tabuľka 2). Súbor však nebol dostatočne veľký na preukázanie štatistickej významnosti. 22 Klinický výskum účinnosti gefitinibu po zlyhaní predchádzajúcej chemoterapie ďalej pokračoval. Kľúčovou štúdiou, ktorá definitívne potvrdila úlohu gefitinibu aj v 2. línii liečby, bola štúdia INTEREST (Iressa NSCLC Trial Evaluating REsponse and Survival versus Taxotere). Do tejto štúdie boli zaradení pacienti s pokročilým, metastatickým NSCLC, s progresiou ochorenia po jednej až dvoch líniách chemoterapie, pričom najmenej jedna musela byť na báze cisplatiny, s výkonnostným stavom WHO 0 2. 23 Histologický typ nádoru, fajčenie, biomarkery, resp. dostupnosť nádorových vzoriek k ich centrálnemu vyšetreniu, neovplyvňovali vstup pacientov do štúdie. Celkovo bolo zaradených 1 433 pacientov. Randomizácia bola v pomere 1 : 1 k liečbe gefitinibom, alebo docetaxelom. Hlavným cieľom štúdie bolo posúdenie celkového prežitia v jej dvoch ramenách s potvrdením non-inferiority gefitinibu v porovnaní s docetaxelom v celej študijnej populácii a s potvrdením superiority gefitinibu v populácii s vysokým počtom kópií génu EGFR. Medzi ďalšie ciele patrili posúdenie kvality života a PFS. Non-inferiorita gefitinibu pri OS bola potvrdená: medián OS bol v ramene s gefitinibom 7,6 vs. 8,0 mesiacov v ramene s docetaxelom, HR: 1,02 (96% CI: 0,905 1,15). Superio rita gefitinibu v skupine pacientov s NSCLC s vysokým počtom kópií génu EGFR potvrdená nebola. Gefitinib a docetaxel mali v celej skupine pacientov podobné aj ďalšie výsledky: PFS: 2,2 vs. 2,7 mesiaca, HR: 1,04 (95% CI: 0,93 1,18; p = 0,47) a RR: 9,1 vs. 7,6% (p = 0,33). 23 Pri analýze v skupine pacientov s NSCLC s pozitívnym mutačným stavom EGFR (44 z 297) však bolo preukazné zvýšenie RR a aj predĺženie PFS v ramene s gefitinibom (tabuľka 2). 24 Navyše, podobne ako v štúdii IPASS, liečba gefitinibom mala vo všeobecnosti výhodnejší profil toxicity a priaznivejšie výsledky pri analýze kvality života (FACT-L, TOI a LCS) než liečba docetaxelom, pričom rozdiely v celkovom skóre FACT-L a v TOI boli preukazné p < 0,0001 a p = 0,0026. 23 Pozornosť si ešte zaslúži subanalýza PFS v neázijskej populácii pacientov. Potvrdzuje, že pri pozitívnej mutácii EGFR je úžitok z liečby prítomný bez ohľadu na ázijský alebo neázijský pôvod (obrázok 4). tabuľka 2 Gefitinib v liečbe pokročilého, metastatického NSCLC po zlyhaní predchádzajúcej chemoterapie. Výsledky v štúdiách fázy III v skupinách s NSCLC s mutáciou EGFR Štúdia Porovnávaná liečba n Odpoveď na liečbu Medián času do progresie ISEL 17,22 INTEREST 23,24 placebo docetaxel 16 10 22 22 Vysvětlivky *p < 0,05, **p < 0,01, + pacienti liečení v 2. línii prevažne inhibítorom EGFR 37,5 % 0 % 42,1 %* 21,1 % 10,8 mesiace 3,8 mesiace 7,0 mesiacov** 4,1 mesiace Medián celkového prežitia 4,3 mesiace 14,2 mesiace 16,6 mesiace + 80 www.farmakoterapia.sk
farmakoterapeutické postupy obrázok 4 Štúdia INTEREST výsledky liečby (PFS) pri použití gefitinibu v neázijskej populácii pri prítomností mutácií EGFR (M+) zvyšujúcich citlivosť na liečbu Publikované boli ďalšie dve štúdie fázy III zamerané na porovnanie gefitinibu s docetaxelom po zlyhaní predchádzajúcej chemoterapie. Japonská štúdia V-15-3 nepotvrdila non-inferioritu gefitinibu oproti docetaxelu pri posúdení celkového prežitia, aj keď výsledky boli veľmi podobné. 25 Analýza malej podskupiny pacientov s pozitívnym mutačným stavom EGFR mala podľa samotných autorov viaceré problémy, keďže sa uskutočnila až po zmene protokolu tesne pred ukončením vstupu do štúdie a poskytnuté boli nádorové vzorky iba špeciálnej podskupiny pacientov buď žijúcich dlho, od začiatku štúdie, alebo vstupujúcich do štúdie krátko pred ukončením vstupu navyše tak bol k dispozícii iba malý počet vzoriek. Naznačené bolo zlepšené prežitie v skupine s EGFR mutáciami a v tejto skupine bola aj lepšia odpoveď na liečbu gefitinibom 67 % (6 z 9 pacientov) v porovnaní so 46 % (5 z 11 pacientov) pri liečbe docetaxelom. 25 Kórejská štúdia ISTANA (Iressa as Second-line Therapy in Advanced NSCLC KoreA) mala podobný dizajn ako V-15-3, avšak celoživotní nefajčiari boli zastúpení vo vyššom počte (vyše 40 %) a vyše 66 % účastníkov štúdie malo adenokarcinóm. 26 Mutačný stav EGFR nebol analyzovaný. Hlavný cieľ štúdie, zlepšenie PFS v ramene s gefitinibom oproti docetaxelu, bol dosiahnutý HR: 0,729 (90% CI: 0,533 0,998; p = 0,0441). Navyše, rozdiel v RR na liečbu gefitinibom vs. docetaxelom (28,1 % vs. 7,6 %) bol vysoko preukazný (p = 0,0007). Rozdiel v OS pri liečbe gefitinibom vs. docetaxelom (medián: 14,1 vs. 12 mesiacov) nebol preukazný. Sledovanie kvality života (FACT-L, TOI, LCS) tiež nepreukázalo rozdiel medzi gefitinibom a docetaxelom v celej skupine pacientov. 26 V štúdii ISTANA nebola robená žiadna analýza biomarkerov, resp. mutačného stavu EGFR. Záver Gefitinib predstavuje cenné obohatenie možností liečby pokročilého, metastatického NSCLC. V skupine pacientov s mutáciami EGFR zvyšujúcimi citlivosť na liečbu gefitinibom je jeho podanie v 1. línii liečby štandardným postupom. Po zlyhaní predchádzajúcej chemoterapie je jeho použitie možné v ktorejkoľvek ďalšej línii. Navyše, liečba je vhodná aj u pacientov v zlom (až veľmi zlom) celkovom stave, čo je unikátna možnosť s reálnou nádejou na zvrátenie nepriaznivého priebehu ochorenia. Tieto indikácie sú plne v súlade s odporúčaním EMA na liečbu dospelých pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc s aktivujúcimi mutáciami EGFR-TK aj s medzinárodne akceptovanými odbornými usmerneniami liečby NSCLC. 2,27 Literatúra 1 Iressa. The story so far. http://www.iressa.com/. 2 EMA. Iressa. Súhrn charakteristických vlastností lieku. http:// www.ema.europa.eu/. 3 Kloth DD, Iacovelli L, Arbuckle R, et al. The escalating role of epidermal growth factor receptor inhibitors in cancer management. P T. 2010,35(4):219 29. 4 Rukazenkov Y, Speake G, Marshall G, et al. Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors: similar but different? Anticancer Drugs 2009, 20(10):856 66. 5 Beržinec P. Cielená biologická liečba pri karcinóme pľúc aktuálny stav a perspektívy. Onkológia 2011,6(1):9 13. 6 Sequist LV, Bell DW, Lynch TJ, et al. Molecular predictors of response to epidermal growth factor receptor antagonists in non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2007;25(5):587 95. 7 Giaccone G, Herbst RS, Manegold C, et al. Gefitinib in combination with gemcitabine and cisplatin in advanced non-small-cell lung cancer: A phase III trial INTACT 1. J Clin Oncol 2004,22(5):777 84. 8 Herbst RS, Giaccone G, Schiller JH, et al. Gefitinib in combination with paclitaxel and carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer: A phase III trial INTACT 2. J Clin Oncol 2004, 22(5):785 94. 9 Mok T, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin/ paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009,361(10):947 57. 10 AstraZeneca. Iressa TM Data on File. 2009. 11 Yang C-H, Fukuoka M, Mok TS, et al. Final overall survival (OS) results from a phase III, randomised, open-label, first-line study of gefitinib (G) v carboplatin/paclitaxel (C/P) in clinically selected patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) in Asia (IPASS). 35 th ESMO Congress Milan, 8-12 October 2010. Abstract LBA 2. 2011;1(1):1 112 12 Lee JS, Park K, Kim SW, et al. A randomized phase III study of gefitinib (IRESSA) versus standard chemotherapy (gemcitabine plus cisplatin) as a first-line treatment for never-smokers with advanced or metastatic adenocarcinoma of the lung. J Thor Oncol 2009,4(Suppl):PRS 4. 13 Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med 2010,362(25):2380 8. 14 Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2010,11(2):121 8. 15 Inoue A, Kobayashi K, Usui K, et al. First-line gefitinib for patients with advanced non-small-cell lung cancer harboring epidermal growth factor receptor mutations without indication for chemotherapy. J Clin Oncol 2009, 27(9):1394 400. 16 Langer CJ. The "Lazarus response" in treatment-naive, poor performance status patients with non-small-cell lung cancer and epidermal growth factor receptor mutation. J Clin Oncol 2009,27(9):1350 4. 17 Thatcher N, Chang A, Parikh P, et al. Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: results from a randomised, placebo-controlled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer). Lancet 2005,366(9496):1527 37. 18 Kasan P. Cielená liečba pľúcneho karcinómu. in Kavcová E, Halašová E, Dzian A. (ed). Karcinóm pľúc. UK Bratislava, Jeseniova LF v Martine, tlač P+M grafické štúdio, Turany, 2010, 472 90. 19 Brückl WM, Wiest GH, Ficker JH. Aktueller Stellenwert von Erlotinib und Gefitinib in der palliativen Therapie des NSCLC welche Bedeutung hat der EGF-R-Mutationsstatus? Pneumologie 2010,64(12):727 35. 20 Armour AA, Watkins CL. The challenge of targeting EGFR: experience with gefitinib in nonsmall cell lung cancer. Eur Respir Rev 2010,9(117):186 96. 21 Popeo DJ, Price D. Comments of the Washington Legal Foundation, Abigail Alliance for Better Access to Developmental Drugs, Lorenzen Cancer Foundation, and Lung Cancer Alliance to the Food and Drug Administration concerning labeling of Iressa (gefitinib). http://www.lungcanceralliance. org/news/documents/wlfiressa7_26_2005.pdf 22 Hirsch FR, Varella-Garcia M, Bunn PA Jr, et al. Molecular predictors of outcome with gefitinib in a phase III placebo- -controlled study in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2006,24(31):5034 42. 23 Kim ES, Hirsh V, Mok T, et al. Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer (INTEREST): a randomised phase III trial. Lancet 2008,372(9652):1809 18. 24 Douillard JY, Shepherd FA, Hirsh V, et al. Molecular predictors of outcome with gefitinib and docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer: data from the randomized phase III INTEREST trial. J Clin Oncol 2010,28(5):744 52. 25 Maruyama R, Nishiwaki Y, Tamura T, et al. Phase III study, V-15-32, of gefitinib versus docetaxel in previously treated Japanese patients with non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2008,26(26):4244 52. 26 Lee DH, Park K, Kim JH, et al. Randomized Phase III trial of gefitinib versus docetaxel in non-small cell lung cancer patients who have previously received platinum-based chemotherapy. Clin Cancer Res 2010;16(4):1307 14. 27 D'Addario G, Früh M, Reck M, et al. Metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010,21(Suppl 5):v116 19. 81