Spektrum 339 Primárna myelofibróza súčasný pohľad na patofyziológiu, prognózu a liečbu Prof. MUDr. Elena Tóthová, CSc.¹, MUDr. Adriana Kafková, PhD.¹

339 Primárna myelofibróza súčasný pohľad na patofyziológiu, prognózu a liečbu Prof. MUDr. Elena Tóthová, CSc.¹, MUDr. Adriana Kafková, PhD.¹ ¹HEMKO, s. r. o, Hematologická a onkohematologická ambulancia, Košice Myelofibróza (MF) je Philadelphia chromozóm-negatívna myeloproliferatívna neoplázia (Ph-MPN). Je subkategorizovaná do primárnej myelofibrózy (PMF), post-polycytemickej myelofibrózy a post-trombocytemickej myelofibrózy. PMF patrí k závažným hematologickým malignitám, je charakterizovaná dysreguláciou Janus kinázovej (JAK)/signálnej cesty a aktiváciou transkripcie (STAT) signálnej cesty. V predkladanej práci sa venujeme patogenéze ochorenia, klinicky významným prejavom, novým prognostickým modelom a súčasnej liečbe vrátane JAK inhibítorov. Ako súčasť publikácie uvádzame navrhované liečebné modely v závislosti od stavu pacienta a komplikácií sprevádzajúcich PMF. V ďalšej časti uvádzame prehľad nových liekov vrátane kombinovanej terapii s JAK inhibítormi, histón deacetyláza/ DNA metyltransferáza inhibítormi, inhibítora PI3K, lieky s antifibrotickými účinkami a imunomodulátory, ktoré sú súčasťou prebiehajúcich klinických štúdií. Vďaka vývoju nových biomarkerov a na základe nových liekov, ktoré sú súčasťou klinických štúdií, očakávame nielen klinické zlepšenie ochorenia, ale aj ovplyvnenie prirodzeného priebehu tejto malignity. Kľúčové slová: myelofibróza, ruxolitinib, alogénna transplantácia kostnej drene, HDAC inhibítory, PI3K-inhibítory, imunomodulátory Primary myelofibrosis current view of pathophysiology, prognosis and treatment Myelofibrosis (MF) is a Philadelphia chromosome-negative myeloproliferative neoplasm (Ph-MPN). It can be sub-categorized into primary myelofibrosis, post polycythemia vera myelofibrosis and post essential thrombocythemia myelofibrosis. MF is a life-threatening hematologic malignancy characterized by dysregulation of the Janus associated kinase (JAK)/signal transducer and activator of transcription (STAT) signaling network. We cover the pathogenesis, clinical features, new prognostic models, current treatment of MF and discuss agents in development. There are many ongoing clinical trials evaluating novel therapeutic approaches, including selective JAK inhibitors, histone deacetylase/dna methyltransferase inhibitors, PI3K-inhibitors, anti-fibrotic agents, immunomodulators, monoclonal antibodies and immune checkpoint inhibitors. The development of biomarker driven clinical trials of mechanism based novel therapeutics will usher in a new era of advances in the treatment of this chronic and progressive myeloid malignancy. Key words: myelofibrosis, ruxolitinib, bone marrow transplant, HDP90, PI3K-inhibitors, immunomodulators Onkológia (Bratisl.), 2018;13(5):339-343 Úvod Nemecký chirurg Gustav Heuck v roku 1879 ako prvý uviedol opis myelofibrózy a zároveň zdôraznil odlišné morfologické črty medzi primárnou myelofibrózou (PMF) a chronickou myelocytovou leukémiou. Ďalšie klasifikácie viedli k zdôrazneniu významu vyšetrenia kostnej drene (KD) pre odlíšenie PMF od ďalších Ph/BCRABL1-negatívnych myeloproliferatívnych neoplázií. Klasifikačný systém WHO z roku 2016 rozlišuje prefibrotickú (prepmf) a fibrotickú PMF. Medián veku pacientov v čase diagnózy je 67 rokov. Najčastejšou príčinou úmrtia pacientov s PMF je progresívne zlyhanie kostnej drene, trombo-hemoragické komplikácie, infekcie alebo progresia do akútnej myeloblastovej leukémie (1, 2). Patofyziológia PMF Primárna myelofibróza sa považuje za najagresívnejšie ochorenie zo skupiny tzv. klasických Ph-MPN s variabilným klinickým priebehom a prežívaním. Ide o MPN charakterizovanú klonálnou myeloproliferáciou asociovanou veľmi často s prítomnosťou JAK2, CALR alebo MPL mutácie. Mutácia JAK2 V617F sa vyskytuje asi u 60 % chorých s PMF alebo post ET-MF (PET-MF); u 95 % pacientov s post PV-MF (PPV-MF); CALR mutáciu má približne 50 % JAK2 a MPL nemutovaných pacientov s PMF a PET-MF. Ďalšími znakmi ochorenia sú fibróza a osteoskleróza kostnej drene (KD), patologická angiogenéza, extramedulárna hematopoéza (EMH) a abnormálna expresia cytokínov. V súčasnosti sa predpokladá, že k zmenám v stróme KD, neefektívnej erytropoéze, EMH, kachexii a konštitučným symptómom prispieva patologická produkcia cytokínov klonálnymi bunkami a imunitné reakcie spojené s PMF (2, 3, 4). Diagnóza PMF PMF je dynamické ochorenie s variabilnou klinickou aj laboratórnou manifestáciou a morfológiou KD, ktoré sa menia v závislosti od progresie fibrózy v KD a transformácie ochorenia z prefibrotického do rozvinutého, fibrotického štádia. U viac ako 80 % chorých je dokázaná výrazná splenomegália alebo sú prítomné ďalšie manifestácie ako závažná anémia, kachexia, bolesti kostí a konštitučné symptómy (horúčky, únava a nočné potenie). Komplikáciami ochorenia sú symptomatická portálna hypertenzia (krvácanie z varixov, ascites) a nehepatosplenická EMH, ktorá môže spôsobiť útlak miechy, ascites, pleurálny výpotok, pľúcnu hypertenziu alebo difúzne bolesti končatín. Klinické manifestácie významne znižujú kvalitu života pacientov a korelujú s nepriaznivou prognózou. V laboratórnom náleze pacientov s PMF nachádzame zvýšenú hladinu vitamínu B 12, hyperurikémiu a v periférnom krvnom obraze leukoerytroblastózu (4, 5, 6, 7). Diagnóza PMF je založená na diagnostických kriteriách publikovaných

340 Tabuľka 1. Diagnostické kritériá prefibrotického štádia primárnej myelofibrózy (prepmf) (Tefferi, A. Primary myelofibrosis: 2017 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am. J. Hematol, 2017; 91: 1262-1271) Diagnostické kritériá prefibrotického štádia primárnej myelofibrózy (prepmf) Veľké kritériá: 1. Proliferácia megakaryocytov s atypiami bez výraznejšej myelofibrózy (MF0/MF1) sprevádzaná zvýšenou celularitou KD s proliferáciou granulopoézy a často redukciou erytropoézy 2. Neprítomnosť WHO kritérií BCR/ABL1- pozitívnej CML, PV, ET, myelodysplastického syndrómu alebo iných myeloidných neoplázií 3. Prítomnosť mutácie JAK2, CALR alebo MPL génu, alebo iného klonálneho markera, alebo vylúčenie reaktívneho pôvodu ľahkej retikulínovej myelofibrózy v KD Malé kritériá: Prítomnosť aspoň jedného z nasledujúcich kritérií potvrdené dvoma následnými vyšetreniami: Anémia nespôsobená iným ochorením Leukocytóza 11 x 10 9 /l Palpovateľná splenomegália Hladina laktátdehydrogenázy nad normu pre konkrétne vyšetrujúce laboratórium Diagnóza prefibrotického štádia PMF vyžaduje všetky tri veľké kritériá a aspoň jedno malé kritérium. Tabuľka 2. Diagnostické kritériá rozvinutého štádia primárnej myelofibrózy (PMF) (Tefferi, A. Primary myelofibrosis: 2017 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am. J. Hematol, 2017; 91: 1262-1271) Diagnostické kritériá rozvinutého štádia primárnej myelofibrózy (PMF): Veľké kritériá: 1. Proliferácia megakaryocytov s atypiami sprevádzaná rozvinutou retikulínovou alebo kolagénovou myelofibrózou (MF2/MF3) 2. Neprítomnosť WHO kritérií BCR/ABL1- pozitívnej CML, PV, ET, myelodysplastického syndrómu alebo iných myeloidných neoplázií 3. Prítomnosť mutácie JAK2, CALR alebo MPL génu, alebo iného klonálneho markera, alebo vylúčenie reaktívneho pôvodu myelofibrózy v KD Malé kritériá: Prítomnosť aspoň jedného z nasledujúcich kritérií potvrdené dvoma následnými vyšetreniami: Anémia nespôsobená iným ochorením Leukocytóza 11x10 9 /l Palpovateľná splenomegália Leukoerytroblastóza Diagnóza fibrotického štádia PMF vyžaduje splnené všetky tri veľké kritériá a aspoň jedno malé kritérium Tabuľka 3. Medián prežívania a liečba PMF na základe stratifikácie podľa rizika (Tefferi, A. Primary myelofibrosis: 2017 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am. J. Hematol, 2017; 91: 1262-1271) Dynamické skóre DIPSS-Plus Nízke riziko (bez prítomnosti RF) Stredné riziko-1 (1 rizikový faktor) Stredné riziko-2 (2 3 rizikové faktory) Vysoké riziko ( 4 rizikové faktory) Medián prežívania, roky Liečba 15,4 observácia alebo konvenčná liečba 6,5 observácia alebo konvenčná liečba alebo experimentálne lieky 2,9 alosct alebo JAK2 inhibítory 1,3 alosct alebo JAK2 inhibítory Vysvetlivky: alosct alogénna transplantácia krvotvorných buniek, RF rizikový faktor v roku 2016 a vyžaduje splnenie troch veľkých a minimálne jedného malého kritéria. Súčasná klasifikácia odlišuje tzv. pravú alebo fibrotickú PMF a prefibrotickú PMF (prepmf). K odlíšeniu oboch jednotiek, ako aj k odlíšeniu prepmf od pravej ET je nutné podrobné histologické vyšetrenie KD. Charakteristiku podtypov a ich odlíšenie ukazujú tabuľky 1 a 2. Prefibrotická PMF môže svojimi prejavmi napodobňovať ET. Okrem rozdielu v morfológii megakaryocytov, v KD pri PMF sú depozity retikulínovych a/alebo kolagénových vlákien. Okrem JAK2, CALR a MPL mutácie bolo v poslednom čase profilovaných pri PMF asi 20 ďalších rekurentných génov, z ktorých sú tri (ASXL1, SRSF2 a EZH2) najvýznamnejšie v súvislosti s progresiou ochorenia alebo transformáciou do AML (7). Pre diagnostiku postpolycytemickej myelofibrózy (PPV-MF) a posttrombocytemickej myelofibrózy (PET-MF) sa používajú kritériá Medzinárodnej pracovnej skupiny pre výskum a liečbu MPN. Prognostická stratifikácia PMF Medián prežívania (OS) pacientov s PMF je približne 7 rokov, pričom dĺžka OS je veľmi heterogénna. V určení prognózy pacientov s PMF a ich následnej liečebnej stratifikácii nám v klinike pomáhajú prognostické skórovacie systémy. Prognóza je hodnotená pomocou tzv. medzinárodného prognostického skórovacieho systému Tabuľka 4. Prognostický význam mutácií vo vzťahu k prežívaniu pri PMF (N = 617) Driver mutácia Pts, % MediánOS, roky CALR mutácia 22,7 17,7 JAK2 mutácia 64,7 9,2 MPL mutácia 4,0 9,1 Triple negativita 8,6 3,2 Nondriver mutácie(idh, EZH2, ASXL1, SRSF2) aos pri PMF(N = 797) Prítomnosť mutácií predpovedá kratšie OS; 2 mutácie veľmi nepriaznivé OS. (IPSS) na základe 5 nezávislých prediktorov prežívania (vek > 65 rokov, Hb < 100 g/l, Le > 25 x 10 9 /l, blasty v periférnej krvi 1 %, konštitučné symptómy) rozdeľujúcich pacientov do štyroch rizikových skupín (nízke, stredné 1, stredné 2 a vysoké riziko) s mediánom prežívania 11, 8, 4 a 2 roky. Medzinárodná pracovná skupina pre myelofibrózu (IWG-MRT) neskôr vytvorila nový dynamický prognostický model (DIPSS) založený na rovnakých rizikových faktoroch, ale zvýraznila prítomnosť anémie. Výhodou DIPSS na rozdiel do IPSS je možnosť jeho použitia kedykoľvek v priebehu ochorenia. DIPSS model bol prepracovaný ďalej do DIPSS-plus modelu, hodnotiaceho navyše ďalšie parametre (TR < 100 x 10 9 /l, závislosť od transfúzií erytrocytov a nepriaznivý karyotyp). V tabuľke 3 uvádzame OS a typy liečby v závislosti od DIPSS-plus skórovacieho systému. Nedávne pokroky v určení prognostického významu mutačného stavu pri PMF zistili, že prítomnosť CALR mutácie sa spája s priaznivejšou prognózou (mladší pacienti, vyšší počet TR, nižšie skóre DIPSS-plus) na rozdiel od pacientov bez mutácií v génoch JAK2, CALR a MPL (tzv. trojito negatívnych), vyznačujúcich sa nepriaznivou prognózou (8, 9). Prítomnosť ďalších mutácií (ASXL1, EZH2, IDH1/2 a SRSF2) je spojená s horšou prognózou s nepriaznivým vplyvom na OS, ako aj na prežívanie bez leukémie (tabuľka 4) (7, 8, 9, 10). Na základe výsledkov klinickej štúdie Guglielmelliho et al. najdlhšie prežívanie mali pacienti s CARL+ASXL1 (medián 10,4 roka) a najkratšie OS (2,3 roka) mali pacienti s CARL ASXL+ mutáciami (10, 11). Podľa Grinfelda (27) začlenenie niektorých molekulových markerov do rozhodovacích schém liečby chorých s PMF už v súčasnosti zohľadňuje aj skórovací systém MIPI (Molecular International Prognostic Index). Onkológia 2018;13(5) www.solen.sk

341 Liečba PMF Cieľom liečby pacientov s PMF je zmiernenie príznakov, riešenie komplikácií, zlepšenie kvality života a zabránenie progresie ochorenia. Jedinou liečbou s kuratívnym potenciálom pri PMF je alogénna transplantácia krvotvorných buniek (alosct). Riziko mortality s ňou spojené je však stále vysoké (50 %), a preto je vyhradená iba pre malú skupinu pacientov (11, 12). Farmakologická liečba (hydroxyurea, interferón, erytropoetíny, androgény, imunomodulačné látky) a substitučná liečba, ako aj rádioterapia na oblasť sleziny a splenektómia sú iba paliatívne možnosti zmierňujúce symptómy. Významné pokroky v pochopení molekulovej podstaty PMF v posledných rokoch, najmä centrálna úloha JAK/STAT signálnej cesty, viedli k vývoju nových molekúl s účinkom na túto dráhu. Rad z nich je zatiaľ v rôznych fázach klinického hodnotenia (tabuľka 6). Liečebnú odpoveď je možno hodnotiť pri PMF podľa kritérií ELN/ IWG-MRT (European Leukaemia Net/International Working Group- Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment) založených na kombinácii hematologickej, klinickej a molekulovej odpovede (12). Liečba pacientov s nízkym a so stredným rizikom 1 podľa DIPSS-plus U asymptomatických pacientov s ochorením nízkeho alebo stredného rizika neexistujú dôkazy o prínose špecifickej liečby. Týchto chorých je možné sledovať bez terapeutickej intervencie, ak nemajú vysokorizikové mutácie (ASXL1, SRSF2). Špecifickú liečbu zvažujeme iba v prítomnosti príznakov. U pacientov s PMF s anémiou sa podávajú látky stimulujúce erytropoézu (ESA), ale ich efekt je nedostatočný, navyše môžu exacerbovať splenomegáliu. Anémiu spôsobenú PMF môžeme liečiť s androgénmi (perorálnym fluoxymesteronom 10 mg 3-krát denne), prednizónom (0,5 1 mg/kg hmotnosti denne), danazolom (600 mg/deň) rozdeleným do troch dávok alebo kombináciou imunomodulačných liekov (IMIDs) s prednizónom. Ak zvažujeme v liečbe PMF androgénne prípravky, je nutné previesť u mužov skríning karcinómu prostaty a sledovať hepatálne funkcie (12, 13). Vzhľadom na ireverzibilnú toxicitu talidomidu sa v literatúre uvádza častejšie užívanie lenalidomidu, s ktorým niektorí autori dosiahli zlepšenie anémie a zmenšenie splenomegálie. Dávkovanie je 5 10 mg denne (v závislosti od počtu TR) počas troch týždňov, s opakovaním každé 4 týždne. V poslednom čase sa objavujú klinické štúdie s pomalidomidom, ktorý je známy vyššou pro-erytroidnou aktivitou v porovnaní s inými IMIDs a pri nižšom dávkovaní (0,5 mg denne) vedie k menej závažnej supresii KD. Vo fáze II randomizovanej klinickej štúdie 25 % pacientov s anémiou odpovedali buď na samotný liek, alebo na kombináciu s prednizónom. Pomalidomid má však limitovaný efekt v redukcii splenomegálie. V súčasnosti prebieha klinická štúdia fázy III porovnávajúca pomalidomid s placebom u pacientov s MF (13, 14). Prvolíniovou liečbou PMF s výraznou splenomegáliou je hydroxyurea (HU). Začiatočná denná dávka je 500 mg nasledovaná eskaláciou v závislosti od odpovede a tolerancie. So zvyšujúcou sa dávkou však narastá rozvoj alebo prehĺbenie anémie, ako aj nehematologická toxicita. Efekt liečby je v redukcii splenomegálie (40 % pacientov), odpoveď pretrváva približne rok a 78 % takto liečených chorých vyžaduje po jednom roku liečby alternatívny terapeutický postup. Úloha IFN-alfa (vrátane pegylovanej formy) v liečbe pacientov s PMF bola hodnotená v súhrnnej práci Guyena et al. Ústup splenomegálie bol pozorovaný u 0 76 % pacientov, u 12 % chorých bez iniciálnej splenomegálie nedošlo k progresii v priebehu liečby a u 10 % chorých došlo k zlepšeniu fibrózy. Autori prezentovali nespokojnosť s výsledkami použitia IFN-alfa (rôzne dávkovania, rôzne odpovede) a navrhli nasledujúce indikácie na liečbu s IFN-alfa: 1. v štádiu MF s nízkym stupňom fibrózy KD s reziduálnou hematopoézou; 2. Pri MF bez masívnej splenomegálie (< 10 cm) a významnej leukopénie a/alebo trombocytopénie súčasne s nízkym stupňom fibrózy KD. V skupine chorých s PMF s vysokým molekulovým rizikom je potrebné starostlivé sledovanie. Tefferi a spolupracovníci neodporúčajú v tejto skupine liečbu s JAK2 inhibítormi (7, 13, 14). Liečba pacientov s ochorením stredného 2 a vysokého rizika podľa DIPSS-plus Alogénna transplantácia krvotvorných buniek U pacientov s vysokým rizikom (HR- PMF) podľa DIPSS-plus skóre (prítomnosť minimálne 4 z 8 rizikových faktorov) alebo s nepriaznivými molekulovými zmenami (chýbanie typu 1/typu 1-like CALR mutácie a prítomnosť mutácií ASXL1, SRSF2) je potrebné zvážiť alogénnu transplantáciu krvotvorných buniek (alosct) (15). Výsledky rozsiahlejších štúdií s alosct pri PMF boli 5-ročné OS bez choroby u 33 %, úmrtnosť súvisiaca s výkonom (TRM) 35 % (pri alosct so zhodnými príbuznými darcami 27 %, s nepríbuznými darcami 50 %). Výsledky alosct neboli ovplyvnené režimami s redukovanou intenzitou chemoterapie (RIC). V ďalšej štúdii s RIC režimami bolo 5-ročné OS u 51 %, chronická GvHD u 49 % a relaps ochorenia u 29 %. Výsledky novších prác prezentovaných Deegom et al. sú povzbudivejšie (7-ročné OS u 61 %; úmrtnosť 13 % a relapsy 11 %) vďaka novým kondičným režimom a profylaxii GvHD (7, 15). JAK2 inhibítory Aj napriek tomu, že JAK2 inhibítory neovplyvňujú priebeh ochorenia, pre ich efektivitu na redukciu splenomegálie a ústup symptómov sú považované za vhodné lieky pre skupinu pacientov nevhodných na alosct. Ruxolitinib (RUX), JAK1/JAK2 inhibítor už v klinických štúdiách fázy 1/2 vykazoval dobrú toleranciu, redukciu splenomegálie a symptómov v závislosti od dávky. Prerušenie liečby alebo zníženie dávky lieku viedlo však k progresii splenomegálie a symptómov. Normalizácia niektorých prozápalových cytokínov so zlepšením príznakov ochorenia súvisí s JAK1 inhibíciou lieku. Náhle vysadenie lieku vyvoláva syndróm podobný šokovému (opätovné vyplavenie cytokínov), preto liek sa má vysadzovať postupne, prípadne v kombinácii s prednizónom (16, 17, 18). Dve významné klinické štúdie fázy III porovnávali RUX s placebom (COMFORT-I) alebo s BAT (štandardne zvolená liečba) (COMFORT-II) u pacientov so stredným 2 alebo vysokým rizikom. V oboch štúdiách dosiahol RUX primárny cieľ (redukciu splenomegálie > 35 % v 24., resp. 48.

342 Tabuľka 5. Prebiehajúce klinické štúdie kombinovanej liečby s ruxolitinibom (15) Partnerské lieky MPN Fáza Azacitidin MF, MDS/MPN II Danazol MF II Decitabin MPN-AML I/II INCB050465 MF II Idelalisib MF I Itacitinib MF II Lenalidomid MF II Navitoclax MF II Panobinostat MF I/II PegIFN α-2a MF I/II PIM447 + ribociclib MF I Pomalidomid MF I/II Pracinostat MF II Sonidegib MF I/II Sotatercept MF II Talidomid MF II Umbralisib PV, MF, MDS/MPN I SCT MPN Fáza Pred alosct MF II Pred a po alosct MF Pilotná Pred a poautosct MF Pilotná týždni liečby). V klinickej štúdii sa ukázalo, že ani po 5 rokoch sledovania nebol v ramene s RUX dosiahnutý medián OS a u časti chorých bol zaznamenaný aj ústup fibrózy v KD (16, 18, 19). Na základe týchto výsledkov bola liečba s RUX schválená pre klinické použitie v EÚ u chorých s MF. Mesa et al. (ASH, 2017) vo svojej prezentácii uvádza: ruxolitinib je indikovaný pacientom so splenomegáliou a/alebo konštitučnými symptómami bez ohľadu na rizikovú skupinu, začínajúca dávka závisí od počtu trombocytov, anémia nie je kontraindikáciou liečby a neovplyvňuje benefit ruxolitinibu, potrebné je zabrániť profylaktickému poddávkovaniu, t. j. udržať maximálne tolerovanú dávku na dosiahnutie významnej redukcie splenomegálie počas včasnej liečby, zabrániť vynechaniu alebo prerušeniu liečby u pacientov s dobrou odpoveďou. Správne dávkovanie ruxolitinibu je kľúčové pre úspech liečby. Dávka 15 mg 2-krát denne per os sa odporúča pacientom s TR 100 200 x 10 9 /l a 20 mg 2-krát denne u chorých s TR > 200 x 10 9 /l. U pacientov s trombocytopéniou < 50 x 10 9 /l sa začína liečba nižšími dávkami (5 mg 2-krát denne) s následnou eskaláciou na 10 mg 2-krát denne. V prípade trombocytopénie < 30 x 10 9 /l sa liečba ukončí. V súčasnosti prebieha viac Tabuľka 6. Prehľad ďalších liekov a prebiehajúcich klinických štúdií pri MF (15) Skupina Lieky Klinické štúdie, fázy JAK inhibítory fedratinib, itacitinib, pakritinib II, III IMiDs pomalidomid II, III HDAC inhibítory givinostat, pracinostat II Aurora A inhibítory alisertib II Hypometylačné lieky azacitidin II Hedgehog inhibítory glasdegib II Telomeráza inhibítory imetelstat II SMAC mimetic/iap antagonista LCL 161 II Protilátky/fúzne proteíny luspatercept II Check point inhibítory nivolumab II Antifibrotikum PRM-151 II ako 20 klinických štúdií, kde je RUX kombinovaný s ďalšími látkami (IMIDs, syntetické androgény, HDAC inhibítory, DNMT3 inhibítory). Povzbudivé výsledky sú aj v kombinácii RUX s PI3Kδ inhibítorom -TGR-1202 a selektívnym inhibítorom PI3Kδ - INCB050. Uvedené klinické štúdie sú prevažne vo fáze 1/2 a 2 (tabuľka 5). Ako uvádza vo svojej práci Mascarenhas, cieľom kombinovanej liečby s ruxolitinibom je výraznejšia redukcia splenomegálie, výraznejší ústup symptómov ochorenia, zlepšenie cytopénie spôsobenej ochorením, prehĺbenie molekulovej odpovede ako aj histologickej odpovede v KD. Hodnotené a porovnávané sú v súčasnosti aj výsledky alosct u pacientov s PMF s liečených s JAK2 inhibítormi pred transplantáciou (tabuľka 6). Ďalšie JAK2 inhibítory Existuje rad ďalších JAK inhibítorov aktuálne hodnotených v rôznych fázach klinických prác u chorých s MF. Momelotinib (CYT387), JAK1/JAK2 inhibítor, vo fáze III. klinickej štúdie, v ktorej je porovnávaný s RUX u chorých s PMF alebo PV/ET-MF, ukázal rozporuplné výsledky. V klinickej štúdii u chorých so symptómami a splenomegáliou (SIMPLIFY-1) neboli dosiahnuté všetky stanovené ciele (noninferiorita k ruxolitinibu bola dosiahnutá v redukcii splenomegálie, ale nie v ústupe symptómov). V štúdii SIMPLIFY-2, kde bol momelotinib porovnávaný s najlepšou dostupnou liečbou (best available therapy, BAT) u anemických chorých s PMF a PV/ET/MF liečených predtým s RUX, nebol dosiahnutý ani primárny cieľ (20, 21, 22). Klinická štúdia hodnotiaca efektivitu fedratinibu (selektívneho JAK2 inhibítora) podávaného pacientom v rozdielnom dávkovaní (400 alebo 500 mg denne počas 21 dní) bola predčasne ukončená pre vysoký výskyt nežiaducich účinkov (gastrointestinálna a hematologická toxicita). Vo fáze I/II je hodnotený ďalší JAK2 inhibítor NS-018. U 56 % pacientov s MF bola dosiahnutá > 50 % redukcia splenomegálie vrátane u 47 % pacientov predtým liečených JAK inhibítormi. Anémia a trombocytopénia boli pozorované u 21 % a 17 % liečených, nehematologická toxicita u 6 % pacientov (21, 22, 23, 25, 26). Perspektívne lieky a ich kombinácie pri PMF Klinické hodnotenie pakritinibu (SB1518), perorálneho multikinázového inhibítora s aktivitou oproti JAK2 a FLT3, bolo prezentované v štúdii fázy III (PERSIST-1). Pakritinib v porovnaní s BAT ukázal priaznivé výsledky u predtým neliečených s JAK2 inhibítormi. Vo fáze III klinickej štúdie (PERSIST-2) bol porovnávaný pakritinib s BAT u chorých s počtom Tr 100 x 10 9 /l. Redukcia splenomegálie hodnotená pomocou MRI bola v porovnaní s BAT (18 % vs 2,8 %), ale nebol dosiahnutý žiaden rozdiel v zlepšení symptómov medzi oboma skupinami. Dávkovanie 2-krát denne viedlo k vyššej efektivite, ale vzhľadom na vyšší počet úmrtí bola klinická štúdia predčasne ukončená (18, 19, 22, 24). Ako uvádzame v tabuľke 3, perspektívny sa zdá nový liek viažuci ActRIIA ligand, sotatercept, ktorý cestou TGF-beta blokuje terminálnu diferenciáciu erytrocytov. 5/14 pacientov s MF (všetko ženy) odpovedali na sotatercept vrátane pacientov so závislosťou na transfúziách trombocytov. Z nežiaducich účinkov sa uvádza iba hypertenzia. V súčasnosti prebieha fáza II klinickej štúdie s rekombinantným PTX2, ktorý má antifibrotický účinok. Hodnotením prvých pacientov tejto klinickej štúdie bola zaznamenaná u 11/26 (43 %) redukcia kostnodreňovej fibrózy po 24 týždňoch liečby (obrázok 3). Ďalším sle- Onkológia 2018;13(5) www.solen.sk

343 Schéma. Návrh liečebného algoritmu na základe klinického stavu (2018) Významné symptómy MF alebo symptomatická/progresívna splenomegália? Nie Áno Observácia pegifn Ruxolitinib dovaným liekom v liečbe PMF je imetelstatinhibítor telomerázy, ktorý je súčasťou fázy II klinickej štúdie u pacientov s rezistenciou na ruxolitinib, s intermediárnym 2/ a vysokým rizikom PMF (25, 26). Navrhovaný algoritmus liečby na rok 2018 je v schéme. Liečba refraktérnych pacientov s PMF Splenomegália refraktérna na hydroxyureu sa často riešila splenektómiou. Jej realizáciu môžeme zvažovať výnimočne u pacientov s objemnou/bolestivou splenomegáliou refraktérnou na inú liečbu, so symptomatickou portálnou hypertenziou, trombocytopéniou a potrebou častej transfúzie erytrocytov. Výkon so sebou nesie značné riziko komplikácií s vysokou perioperačnou morbiditou a mortalitou. Pred indikáciou splenektómie by sa mala vždy zvážiť liečba s RUX. Laparoskopická splenektómia sa pri PMF neodporúča. Rádioterapia sleziny sa môže posúdiť u chorých so splenomegáliou refraktérnych na RUX. Ožiarenie prebieha frakcionovane s dennou dávkou 0,2 Gy denne 10 dní (maximálna dávka 2 Gy) s pravidelným monitorovaním krvného obrazu a liečebného efektu. Odpovede na liečbu sú však prechodné a liečba nesie so sebou riziko závažných a protrahovaných cytopénií (7, 24, 25). Záver V priebehu posledného desaťročia sme svedkami zvýšeného záujmu o PMF. Nastal významný pokrok v poznaní patofyziológie ochorenia, najmä vďaka objavom mutačných zmien a pochopení ich významu v ovplyvnení JAK/STAT cesty. Zlepšila sa diagnostika na základe úzkej spolupráce klinikov, genetikov a patológov, čo umožnilo diferenciálne dia- Riziková skupina? nízke/stredné riziko-1 stredné riziko-2/vysoké Kandidát na alosct? Nie Len anémia? Anémia + Bez anémie + symptomatická/ symptomatická/ splenomegália? splenomegália? EPO hladina? ESA, ak je hladina EPO< 500 mu/ml Danazol, IMiDs, ak je EPO 500 mu/ml gnosticky odlíšiť podtypy s nepriaznivou prognózou. Máme nové prognostické skórovacie indexy, ktoré takisto umožňujú presnejšiu typizáciu a liečbu. Aj keď v súčasnosti zostáva kuratívnou liečbou pri PMF iba alosct, zlepšila sa prevencia rizika trombózy a komplikácií s ňou súvisiacich, a vďaka JAK-2 inhibítorom sa významne zlepšila aj kvalita života tejto skupiny pacientov. Smery budúceho vývoja zahŕňajú ďalšie začleňovanie molekulových analýz do diagnostických algoritmov a stratifikácie liečby s perspektívou nielen klinického zlepšenia, ale aj ovplyvnenia mikroprostredia, epigenetickej modifikácie malígnej hematopoetickej kmeňovej bunky, a tak zmeny prirodzeného priebehu ochorenia. Literatúra Áno Zvážiť zaradenie do klinickej štúdie Počet trombocytov? alosct; zvážiť hypometylačné lieky/ct v akcelerovanej fáze ochorenia > 50,000/μL: ruxolitinib 50,000/μL: klinická štúdia 1. Vardiman, JW, Thiele J, Arber DA, et al. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: Rationale and important changes. Blood. 2009;114(5):937-951. 2. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391-2405. 3. Barbui T, Thiele J, Gisslinger H, et al. The 2016 revision of WHO classification of myeloproliferative neoplasms: Clinical and molecular advances. Blood Reviews. 2016;30(6):453-459. 4. Klampfl T, Gisslinger H, Arutyunyan AS, et al. Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms. N Engl J Med. 2013;36925:2379-2390. 5. Lundberg P, Karow A, Nienhold R, et al. Clonal evolution and clinical correlates of somatic mutations in myeloproliferative neoplasms. Blood. 2014;123(14):2220-2228. 6. Meggendorfer M, Jeromin S, Haferlach C, et al. The mutational landscape of 18 investigated genes clearly separates four subtypes of myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms. Haematologica. 2018;103(5):e192-e195. 7. Tefferi, A. Primary myelofibrosis: 2017 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am. J. Hematol. 2017;91(12):1262-1271. 8. Tefferi A, Guglielmelli P, Lasho TL, et al. CALR and ASXL1 mutations-based molecular prognostication in primary myelofibrosis: An international study of 570 patients. Leukemia. 2014;28(7):1494-1500. 9. Guglielmelli P, Lasho TL, Rotunnno G, et al. The number of prognostically detrimental mutations and prognosis in primary myelofibrosis: An international study of 797 patients. Leukemia. 2014;28(9):1804-1810. 10. Gangat N, Carammazza D, Vaidza R, et al. DIPSS plus: A refined Dynamic International Prognostic Scoring System for primary myelofibrosis that incorporates prognostic information from karyotype, platelet count, and transfusion status. J Clin Oncol. 2011;29(4):392-397. 11. Passamonti F, Giorgino T, Mora B. A clinical molecular prognostic model to predict survival in patients with post polycythaemia vera and post essential myelofibrosis. Leukemia. 2017;31(12):2726-2731. 12. Tefferi A, Cervantes F, Mesa R, et al. Revised response criteria for myelofibrosis: International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) and European LeukemiaNet (ELN) consensus report. Blood. 2013;122(8):1395-1398. 13. Tefferi A, Al-Aalli HK, Barrosi G, et al. A randomized study of pomalidomide vs placebo in persons with myeloproliferative neoplasm-associated myelofibrosis and RBC-transfusion dependence. Leukemia. 2016:1-7. 14. Vannucchi AM, Barbui T, Cervantes F, et al. Philadelphia chromosome- -negative chronic myeloproliferative neoplasms. ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology. 2015;26:v85-v99. 15. Vannucchi AM, Harrison G. Emerging treatment for classical myeloproliferative neoplasms. Blood. 2017;129(6):693-703. 16. Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, et al. A double blind, placebo-controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis. N Engl J Med. 2012;366(9):799-807. 17. Cervantes F, Vannuschi AM, et al. Three-year efficacy, safety, and survival findings from COMFORT-II, a phase 3 study comparing ruxolitinib with best available therapy for myelofibrosis. Blood. 2013;122:4047-4053. 18. Tefferi A, Lasho TL, Begna KH, et al. A pilot study of the telomerase inhibitor imetelstat for myelofibrosis. N Engl J Med. 2015;373(10):908-919. 19. Ma L, Zhao B, Walgreen R, et al. Efficacy of LY2784544, a small molecule inhibitor selective for mutant JAK2 kinase in JAK2 V617F-induced hematologic malignancy models. Blood. 2010;116(21):4087-409. 20. Pardanani A, Laborde RR, Lsho TL, et al. Safety and efficacy of CYT387, a JAK1 and JAK2 inhibitor, in myelofibrosis. Leukemia. 2013;27(6):1322-1327. 21. Gilead announces top-line results from two phase 3 studies evaluating momelotinib for patients with myelofibrosis [online]. Available from: www.gilead.com/news/press-releases/2016/11/ gilead-announces-topline-results-from-two-phase-3-studies-evaluating-momelotinib-for-patients-with myelofibrosis. Updated November 16, 2016. Accessed October 11, 2017. 22. Mesa RA, Kiladjian JJ, Catalano JV, et al. SIMPLIFY-1: a phase III randomized trial of momelotinib versus ruxolitinib in janus kinase inhibitor naïve patients with myelofibrosis. J Clin Oncol. 2017;24:132-137. 23. Shreenivas A, Mascarenhas J. Emerging drugs for the treatment of Myelofibrosis. Expert Opinion on Emerging Drugs. 2018;23(1):37-49. 24. Saeed I, McLornan D, Harrison C. Managing side effects of JAK inhibitors for myelofibrosis in clinical practice, Expert Review of Hematology. 2017;10(7):617-625. 25. Massaro F, Molica M, Breccia M. How ruxolitinib modified the outcome in myelofibrosis: focus on overall survival, allele burden reduction and fibrosis changes, Expert Review of Hematology. 2017;10(2):155-159. 26. Verstovsek S. Optimizing therapeutic strategies for patients with MF. J Hematol Oncol. 2017;10:156. 27. Grinfeld J. Prognostic impact of driver and high molecular risk nondriver mutations in primary MF. Haematologica. 2017;102(1):7-17. Prof. MUDr. Elena Tóthová, CSc. HEMKO, s. r. o., Hematologická a onkohematologická ambulancia Rastislavova 45, 040 01 Košice etothova@post.sk