376 Prehľadové články Myelofibróza diagnostika, manažment, nové liečebné možnosti MUDr. Anna Vallová Hematologické oddelenie FNsP F. D. Roosevelta, Ba
|
|
- Jiřína Bártová
- pred 4 rokmi
- Prehliadani:
Prepis
1 376 Myelofibróza diagnostika, manažment, nové liečebné možnosti MUDr. Anna Vallová Hematologické oddelenie FNsP F. D. Roosevelta, Banská Bystrica Myelofibróza (MF) predstavuje jednu z myeloproliferatívnych neoplázií, ktorá je asociovaná s najviac vystupňovanými symptómami, najhoršou prognózou, je charakterizovaná konštitučnými symptómami, cytopéniami, splenomegáliou a fibrózou kostnej drene. Hlavným znakom MF je dysregulácia Janusovej kinázy (JAK)/signálneho transduktora a aktivátora transkripcie (STAT) signálnej cesty, ktorá viedla k rozvoju cielenej liečby JAK inhibítormi. Najnovšie identifikované mutácie u JAK negatívnych pacientov s MF sú mutácie génu pre kalretikulín (CALR). Identifikácia rezistencie na JAK inhibítory a široké spektrum činiteľov v patogenéze MF od epigenetickej dysregulácie, signálnych dráh JAK-STAT, mtor/akt, RAS/RAF/MEK, PIM, inhibítorov telomeráz, fibrózy a megakaryocyty ovplyvňujúceho agens by mohli byť partnermi v liečbe s JAK inhibítormi (1). Kľúčové slová: myelofibróza, rizikové faktory, prognostické skórovacie systémy, hydroxyurea, interferón, inhibítory JAK kinázy, experimentálna liečba. Myelofibrosis diagnosis, management, new treatment options Of the meyloproliferative neoplasm (MPN), myelofibrosis (MF) is associated with the greatest symptom burden and poorest prognosis and is characterized by constitutional symptoms, cytopenias, splenomegaly and bone marrow fibrosis. A hallmark of MF is dysregulation of the Janus kinase/signal transducer and activator of transcription pathway the led to the development of JAK inhibitors targeting this pathway. Calreticulin gene mutations have recently been identified in JAK 2 mutation negative patients. Identification of JAK inhibitor resistance and broad contributors to MF disease pathogenesis from epigenetic deregulators, pathways that work in concert with JAK- STAT, mtor/akt, PI3K, RAS/RAF/MEK, telomerase inhibitor, fibrosis-promoting factors and the MF megakaryocyt should be partners with JAK inhibitors in therapy of MF. Key words: myelofibrosis, risk factors, prognostic scoring system, hydroxyurea, interferon, JAK inhibitors, experimental treatment. Onkológia (Bratisl.), 2015; roč. 10(6): Úvod Klasifikácia podľa Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) rozlišuje päť kategórií myeloidných malignít vrátane akútnej myeloidnej leukémie (AML), myelodysplastického syndrómu (MDS), myeloproliferatívnych neoplázií (MPN), zmiešaných syndrómov (MDS/MPN) a PDGFR fibroblast growht factor receptor (FGFR), myeloidných neoplázií s eozinofíliou (tabuľka 1). BCR-ABL negatívne MPN predstavujú subkategóriu MPN, zahŕňajú polycytémiu vera (PV), esenciálnu trombocytémiu (ET), primárnu myelofibrózu (PMF). Tieto tri ochorenia sú charakterizované klonálnou myeloproliferáciou odvodenou od kmeňovej bunky, prítomnosťou somatických mutácií vrátane JAK 2, CARL a sú rozšírené o ďalšie mutácie MPL, LNK, CBL, TET, ASXL1, IDH, IKZF1, EZH2, DNMT3A, TP53, SF3B1, SRSF2 alebo U2AF1 (tabuľka 2 ). Klonálna myeloproliferácia pri MF je asociovaná s reaktívnou fibrózou kostnej drene, osteosklerózou, angiogenézou, extramedulárnou hematopoézou, expresiou abnormálnych cytokínov. Klinická manifestácia PMF zahŕňa ťažkú anémiu, masívnu hepatosplenomegáliu, konštitučné symptómy (napríklad únava, nočné potenie, teplota), kachexiu, bolesti kostí, infarkty sleziny, pruritus, trombotické či krvácavé príhody. Z ďalších komplikácií sú prítomné symptomatická portálna hypertenzia, ktorá môže viesť k ezofageálnemu krvácaniu, vzniku ascitu alebo nehematologické komplikácie ako pleurálne efúzie, pľúcna hypertenzia, bolesti končatín (2). Liečba PMF sa odvíja od stupňa či progresie ochorenia a často je nasmerovaná k individuálnym klinickým črtám ochorenia. Jedinou kuratívnou liečbou ostáva alogénna transplantácia kostnej drene, je však asociovaná so signifikantnou morbiditou a mortalitou, nemôže byť voľbou pre pacientov vo vyššom veku alebo s limitujúcimi komorbiditami (3). Epidemiológia PMF Incidencia ochorenia v Európe sa odhaduje 0,3 0,6 na 100-tisíc obyvateľov (4). Podľa iných autorov na 0,4 1,5/ Medián veku viacej ako 60 rokov, medián prežívania varíruje od menej ako 3 a viac ako 10 rokov. Desaťročné riziko progresie do AML je asi 20 % pacientov. Je založené na prítomnosti dobre definovaných prognostických rizikových faktorov (5). Tabuľka 1. WHO klasifikácia myeloidných malignít 1. Akútne myeloidné leukémie 2. MPN Klasické MPN CML, BCR ABL pozitívna PV (99 % JAK 2 mutácia) PMF (90 % JAK 2, CARL alebo MPL mutácie) ET (85 % JAK 2, CARL alebo MPL mutácie) Neklasické MPN Chronická neutrofilná leukémia (90 % CSF3R mutácia) Chronická eozinofilná mutácia (nie je inak špecifikovaná) Mastocytóza (90 % KIT mutácia) Myeloproliferatívna neoplázia, neklasifikovateľná 3. MDS 4. MDS/MPN CMML Atypická chronická myeloidná leukémia, BCR-ABL negatívna Juvenilná myelomonocytová leukémia MDS/MPN neklasifikovateľná 5. Myeloidné a lymfoidné neoplazmy s eozinofíliou a abnormalitami PDGFRA, PDGFRB alebo FGFR1 Myeloidné a lymfoidné neoplázie s PDGFRA prestavbou Myeloidné neoplázie s PDGFRB prestavbou Myeloidné a lymfoidné neoplázie s FGFR1 prestavbou
2 377 Obrázok 1. Signálna dráha JAK-STAT (6) Transmembránové R pre cytokíny, rastové faktory EPO, TPO, G-CSF, interferón nemajú vnútornú kinázovú aktivitu. Sú asociované s Janusovou kinázovou (JAK) rodinou tyrozínkináz, ktoré majú 4 členy: JAK1, JAK2, JAK3, tyrozínkináza TYK2 (7) Patofyziológia PMF Patogenéza MF zahŕňa aberantnú aktiváciu Janus Kinase signal transduser and activator of transcription (JAK-STAT) cesty, ktorá môže byť výsledkom somatickej mutácie, ktorá priamo ovplyvňuje JAK aktivitu, vedie k excesívnej cytokínovej stimulácii alebo aj k epigenetickej modifikácii chromozómovej štruktúry, interferujúcej s normálnou reguláciou génovej expresie. JAK2 V617F je mutácia so získanou funkciou, identifikovaná pred niekoľkými rokmi, je asociovaná s myeloproliferatívnym fenotypom PMF, ET, PV. Neskôr boli objavené ďalšie nové mutácie ovplyvňujúce signálnu dráhu JAK-STAT, napríklad TET2, ASXL1, ktoré sa podieľajú na patogenéze MPN. Dysregulácia v signálnej dráhe JAK-STAT a epigenetické modifikácie ovplyvňujúce JAK- STAT sú bežne nachádzané pri MPN, obrázok. Mutácie pri MF chronologicky 1951 CML, PV, ET, PMF boli považované za skupinu súvisiacich ochorení pre signifikantné prekrývanie v klinických aj biologických črtách 1960 po objavení Ph chromozómu pri CML boli rozpoznané ako samostatné entity 1980 analýza X chromozómu, jeho inaktivácia u žien s CML, PV, ET, PMF, nosiaca polymorfný variant G6PDH (glukóza-6fosfát dehydrogenáza), identifikuje všetky štyri ochorenia ako klonálne ochorenie kmeňovej bunky 2005 objavenie somatickej mutácie JAK 2 V617F transverzia v nukleotide 1849 v exóne 14 JAK 2 génu, so zámenou valínu za fenylalanín v kodóne 617 u pacientov s PV, ET, PMF. 50 % pri MF nové JAK 2 a MPL (trombopoetínový receptor), MPL W 515L/K, 5 10 % pri MF 2013 CARL mutácia chromozómu 9 (21 25 % pri PMF) (5) 2014 prehľad mutácií pri MPN, tabuľka 3 Tabuľka 2. Prehľad mutácií prítomných pri MPN (2) Typ mutácie Lokalizácia chromozóm Frekvencia mutácie JAK 2V617F exón 14 mutácia JAK2 exón 12 mutácia CARL (calreticulin) exón 9 delécia a inzercia MPL (Myeloproliferatívny leukémia vírus onkogén) MPL asociované mutácie zahŕňajúce exón 10 9p24 PV: 96 % ET: 55 % PMF: 65 % 9p24 PV: 3 % 19p13.2 PMF: 25 % ET: 20 % PV: 0 % 1p34 ET: 3 % PMF: 10 % LNK, SH2B3 12q24.12 PV: zriedkavo ET: zriedkavo PMF: zriedkavo BF-MPN: 10 % TET2 4q24 PV: 16 % ET: 5 % PMF: 17 % BF MPN: 17 % ASXL1 20q11.1 ET: 3 % PMF: 13 % BF-PMN: 18 % IDH1/IDH2 2q33.3/15q26.1 PV: 2 % ET:1% PMF: 4 % BF-MPN: 18 % EZH2 7q36.1 PV: 3 % PMF: 7 % MDS: 6 % DNMT3A 2p23 PV: 7 % PMF: 7 % BF-MPN: 14 % CBL 11q23.3 PV: zriedkavo ET: zriedkavo MF: 6 % IKZF1 7p12 CF-MPN: zriedkavo BF-MPN: zriedkavo TP53 17p13.3 PMF: 4 % BF-MPN: 27 % SF3B1 2p33.1 PMF:7% SRSF2 17q25.1 PMF: 17 % U2AF1 21q22.3 PMF: 16 % Diagnostika Primárna PMF, stanovená na základe WHO 2008 diagnostických kritérií musí spĺňať všetky tri veľké a aspoň dve malé kritériá (tabuľka 3) (8). Diagnostické kritériá pre Post-ET a Post-PV MF (WHO 2008) musia byť splnené všetky hlavné a aspoň dve nové kritériá (tabuľka 4) (2). PMF je potrebné odlíšiť od ostatných ochorení v skupine MPN (CML, PV, ET, MDS, CMML). V periférnom krvnom obraze nachádzame leukoerytroblastový obraz (prítomnosť nezrelých buniek erytro a granulopézy). Sú prítomné tvarovo zmenené erytrocyty slzičkovité, varíruje veľkosť erytrocytov. Uvedené zmeny sú typické pre pokročilú PMF, nenachádzame ich v skorom prefibrotickom štádiu. Dôležitým sa stali genetické vyšetrenia JAK 2 V617F mutácie, CARL, MPL a iné, tabuľka 6 (2, 9, 10). Prítomnosť genetických markerov silne podporuje diagnózu PMF. Keď v kostnej dreni nachádzame trpasličie megakaryocyty, mali by sme mať podozrenie na CML, ktoré definitívne potvrdí nález BCR-ABL mutácie. Prefibrotické štádium PMF svojím klinickým aj laboratórnym obrazom často pripomína esenciálnu trombocytémiu (ET), dokonca majú aj rovnaké genetické mutácie (JAK 2 V617F, CARL, MPL), preto sa kladie veľký dôraz na morfologic ; 10(6) Onkológia
3 378 Tabuľka 3. Diagnostické kritériá pre PMF (2) Veľké kritériá Zvýšená atypická MGK-poéza s retikulínovou, kolagénovou fibrózou alebo prefibrotické štádium Vylúčenie PV, ET, CML, MDS, iné JAK2V617F, iné klonálne markery MPLW515K/L alebo pri absencii klonálneho markera vylúčenie reaktívnej fibrózy (infekcie, malignity, autoimunity) Malé kritériá Leukoerytroblastóza Zvýšené LDH Anémia Splenomegália Tabuľka 4. Diagnostické kritériá pre Post-ET and Post-PV MF Hlavné kritériá 1. PV diagnóza WHO 2. Kostná dreň stupeň 2/3 fibrózy (v 0 3 škále) alebo 3/4 (v 0 4 škále) Nové kritériá 1. Anémia alebo strata potreby flebotómie aj bez cytoredukčnej terapie 2. Leukoerytroblastový obraz 3. 5 cm nárast palpovateľnej splenomegálie alebo objavenie sa splenomegálie 4. Objavenie sa > 1 z 3 konštitučných symptómov: hmotnostný úbytok > 10 % za 6 mesiacov, nočné potenie, nevysvetliteľná teplota Hlavné kritériá 1. ET diagnóza WHO 2. Kostná dreň stupeň 2/3 fibrózy (v 0 3 škále) alebo 3/4 (v 0 4 škále) Nové kritériá 1. Anémia alebo zníženie HGB > 2 g/dl z pôvodnej bazálnej hodnoty 2. Zvýšená hodnota LDH 3. Ako body post PV MF Tabuľka 5. Prehľad skórovacích systémov Variabilné IPSS DIPSS DIPSS-plus Vek > 65 rok B symptómy HGB < 10 g/dl Leu > 25 x 10 9 /l Blasty v PK > 1 % Tr < 100 x 10 9 /l RBC transf. závislosť Nepriaznivý karyotyp +8,-7/7q-,i(17q), inv(3), -5/5q-,12p-, 11q23 prestavba ké vyšetrenie kostnej drene, kde nachádzame hyperchrómne, nepravidelne lobulizované jadrá megakaryocytov (2). Prognostické skórovacie systémy Významné prognostické modelovanie pri PMF zaznamenalo rozvoj s vytvorením IPSS medzinárodného prognostického skórovacieho systému v roku IPSS je aplikovateľný u pacientov s MF v čase stanovenia diagnózy, používa päť nezávislých rizikových faktorov, ktoré zhoršujú prežívanie pacientov s MF: vek > 65 rokov, hemoglobín < 10,0 x 10 9 /l, počet leukocytov > 25,0 x 10 9 /l, počet cirkulujúcich blastov 1 %, prítomnosť konštitučných symptómov. Na základe súčtu bodov sú pacienti rozdelení do štyroch rizikových skupín. Každej rizikovej skupine prislúcha korešpondujúci medián prežitia 11,3 roka, 7,9 roka, 4 roky a 2,3 roka, tabuľka 5 (11). IWG-MRT vytvorilo DIPSS, dynamický skórovací systém, ktorý vychádza z IPSS, ale je možné ho použiť kedykoľvek v priebehu ochorenia. Každý rizikový faktor je bodovaný jedným bodom, okrem hodnoty hemoglobínu, ktorému prináležia dva body. Korešpondujúcimi mediánmi prežívania sú nasledovné v nízkom riziku: ešte nebol dosiahnutý, v intermediálnom riziku 1: 14,2 roka; intermediálnom riziku 2: 3,4 roka a vo vysokom riziku 1,5 roka, tabuľka 6 (12). Na základe DIPSS bol vytvorený ďalší modifikovaný systém, tzv. DIPSS plus, zahŕňajúci nepriaznivý karyotyp (komplexné mutácie, alebo sólo, alebo dve mutácie z nasledovných +8, -7/7q-, i(17q), inv(3), -5/5q-, 12p-, 11q23 prestavba), závislosť od krvných transfúzií, znížený počet trombocytov. S korešpondujúcim prežitím v jednotlivých rizikových skupinách 15,4 roka, 6,5 roka, 2,9 a 1,3 roka, tabuľka 7 a 8 (13). Niekoľko štúdií poukazuje na nové prognostické faktory. Napríklad viacej ako 80 % mortalitu pri PMF predikuje monozomálny karyotyp, inv (3)/i (7q) abnormality alebo akékoľvek dva rizikové faktory z uvedených: cirkulujúce blasty viacej ako 9 %, leukocytóza viacej a rovné ako 40 x 10 9 /l alebo nepriaznivý karyotyp (14). Podobne, nepriaznivé faktory sú aj nulzigozita pre JAK2 46/1 haplotyp (15), nízka nálož JAK2 V617F (16, 17), alebo prítomnosť IDH (18), EZH2 (19), SRSF2 (20), alebo ASXL1 mutácie (21). V kontraste však prítomnosť alebo neprítomnosť JAK2 V617F mutácie, MPL alebo TET2 pravdepodobne nemajú vplyv na prežívanie. Prežívanie takisto negatívne ovplyvňuje zvýšená hladina IL-8, IL-2R, ako aj VĽR (voľné ľahké reťazce), nezávisle od DIPSS plus (2). Nedávno Tefferi et al. v štúdii s 254 pacientmi s PMF referovali frekvenciu mutácií JAK2 58 %, CARL 25 %, MPL 8 %, negativita pre všetky tri uvedené mutácie triple-negativita v 9 %. CARL mutácia pri JAK2-MPL nemutovanej PMF je 74 %. CARL mutácie boli asociované s mladším vekom, vyšším počtom trombocytov a nižším DIPSS plus skóre. Tabuľka 6. IPSS - Medzinárodný prognostický skórovací systém IPSS Body Medián prežívania (mesiace) Nízke riziko Int Int Vysoké > 3 27 Tabuľka 7. DIPSS - Dynamický medzinárodný prognostický skórovací systém (2) DIPSS Body Medián prežívania (mesiace) Nízke riziko 0 Nebol dosiahnutý Int Int Vysoké riziko Tabuľka 8. DIPSS plus - Dynamický medzinárodný prognostický skórovací systém-plus (2) DIPSS plus Body Medián prežívania (mesiace ) Nízke riziko Int-1 riziko 1 78 Int-2 riziko Vysoké riziko CALR mutovaní pacienti boli s menšou pravdepodobnosťou anemickí, závislí od krvných transfúzií a boli bez leukocytózy. V nedávnej medzinárodnej štúdii 570 pacientov autori zistili najdlhšie prežívanie v skupine CARL+, ASXL1- (medián prežitia 10,4 roku), najkratšie prežívanie v CARL-, ASXL1+ (medián prežívania 2,3 roku), CARL+, ASXL1+, CARL-, ASXL1- mali podobné prežívanie ako intermediálne riziko (medián prežívania 5,8 roku) (2), graf 1 a 2. Na základe uvedených rizikových faktorov je návrh na integrovaný klinicko-molekulový prognostický model, tabuľka 9 (9). Liečba prispôsobená riziku Alogénna transplantácia kostnej drene je potenciálne kuratívna, ale zároveň riziková pre smrť asociovanú s transplantáciou (TRM), ťažkú morbiditu, ktoré sa vyskytujú u polovice pacien-
4 379 tov bez ohľadu na intenzitu prípravného režimu. Výsledkom je, že čoraz viac pacientov s PMF alebo sekundárnou MF (post-pv, post-et) vyhľadáva liečbu novými liekmi. Treba sa zmieniť, že pacienti v nízkom a intermediálnom riziku 1 podľa DIPSS plus skóre a s nízkorizikovým molekulových profilom (napríklad CARL+, ASXL1-) môžu byť observovaní bez potreby liečebnej intervencie a niektorí môžu byť efektívne manažovaní konvenčnou liečbou (2). Navrhovaný liečebný algoritmus na liečbu PMF, tabuľka 10 (2). Graf 1. Kaplanova-Meierova analýza prežívania u pacientov s PMF, podľa prítomnosti mutácií (9) Manažment liečby pacienta s primárnou myelofibrózou zaklasifikovaného do nízkeho rizika a intermediálneho rizika 1 Neexistuje dôkaz, že je potrebná špecifická liečba u asymptomatického pacienta v nízkom a intermediálnom riziku 1. Sú pacienti, ktorí môžu vyžadovať liečbu z dôvodu symptomatickej anémie, splenomegálie, nehematologických príznakov PMF, bolesti kostí, pľúcnej hypertenzie asociovanej s ochorením, konštitučných symptómov (napríklad únava, nočné potenie, pruritus). Použitie cytoreduktívnej liečby má význam pri extrémnej leukocytóze, trombocytóze, nie je však obligatórne. Anémia asociovaná s MF, jej liečebnou možnosťou sú androgény (napríklad testosterón, fluoxymethason), prednizón, danazol, talidomid, lenalidomid, a to buď sólo, alebo v kombinácii prednizónom. Erytropoézu stimulujúce látky (EPO) už nepoužívame v období, keď už je rozvinutá závislosť od krvných transfúzií aj vzhľadom na možnosť exacerbácie splenomegálie. Percento odpovedí pri zmienených liekoch je %, s dĺžkou trvania odpovede 1 2 roky (2). EPO sú vyhradené hlavne pre pacientov s nižšími hladinami endogénneho erytropoetínu ( 125 mu/ml) (10). Lenalidomid je efektívnejší pri prítomnosti del(5q31). Z nežiaducich účinkov androgénov sú prítomné hepatotoxicita, virilizujúci efekt, periférna neuropatia pre talidomid a myelosupresia pre lenalidomid (2). Splenomegália asociovaná s MF, jej prvolíniovou liečbou je hydroxyurea mg/denne, ktorá je efektívna v redukcii veľkosti sleziny asi približne u 40 % pacientov. Odpovede trvajú približne jeden rok. Z nežiaducich účinkov sa vyskytujú myelosupresia a mukokutánne ulcerácie. Obidve imunomodulačné látky (IMIDs), talidomid aj lenalidomid, môžu u niektorých pacientov ovplyvniť splenomegáliu a trombocytopéniu. V kontraste, podľa viacerých autorov, interferón α má len limitovanú hodnotu na splenomegáliu (2). Graf 2. Kaplanova-Meierova analýza prežívania u pacientov s PMF, podľa rizikových kategórií definovaných klinicko-molekulárnym prognostickým modelom (9) Avšak nedávno bolo prezentované viacročné pozorovanie v štúdii 62 francúzskych a belgických pacientov s MF liečených interferónom α, 46 % dosiahlo zlepšenie splenomegálie, 82 % zmiernenie symptómov asociovaných s MF, 73 %, 64 %, 78 % pacientov dosiahlo zlepšenie anémie, leukocytózy a trombocytózy. Ďalšia štúdia bola prospektívna štúdia s 32 pacientmi v nízkom riziku so skorou MF, ktorí boli liečení rekombinantným alebo pegylovaným interferónom. Zaznamenala 78 % všetkých odpovedí s 3 kompletnými remisiami (9,4 %), 12 parciálnych odpovedí (37,5 %) a 3 klinickými zlepšeniami (9,4 %) a 7 (22 %) so stabilným ochorením. Dvadsaťdva pacientov malo po dlhšej liečbe biopsiu kostnej drene, z toho 12 pacientov dosiahlo redukciu v celularite po liečbe s mediánom 2 rokov. Traja pacienti dosiahli redukciu splenomegálie, mali aj signifikantné zlepšenie v morfológii megakaryocytov, architektúre kostnej drene a redukcii retikulínu a kolagénovej fibrózy (1). Sú plánované štúdie, v ktorých sa bude porovnávať efekt pegylovaného interferónu so stratégiou watch and wait u pacientov so skorou fázou MF, interferón by mohol redukovať JAK2 nálož, do budúcnosti by mohol byť partnerom v liečbe ruxolitinibom (1) ; 10(6) Onkológia
5 380 Tabuľka 9. Integrovaný klinicko-molekulárny prognostický model (9) Rizikové faktory Riziková skupina Skóre 1. Vek > 65 rokov (2 body) Veľmi nízke riziko 0 2. HGB < 10,0 g/dl (1 bod) Nízke riziko 1 3. Leu > 25 x 109/l (2 body) Intermediálne riziko 2,3 4. Cirkulujúce blasty (1 bod) Vysoké riziko 4,,5 5. JAK2 mutácia (1 bod) Veľmi vysoké riziko > 5 6. MPL mutácia (2 body) 7. JAK2/MPL/CALR triple negative (2 body) Tabuľka 10. Navrhovaný liečebný algoritmus na liečbu PMF (2) Molekulové riziko CARL/ASXL1+ Vysoké riziko CARL+/ASXL1+ CARL-/ASXL1- Intermediálne riziko Stupeň splenomegálie v tejto rizikovej skupine zvyčajne nie je taký vysoký, že by bola potrebná splenektómia či rádioterapia (2). Manažment liečby pacienta s MF zaklasifikovaného do vysokého alebo intermediálneho rizika 2 V liečbe sa môžu zvážiť nové lieky a alogénna transplantácia kostnej drene (ASCT). S ohľadom na extrémne zlú prognózu (napríklad > 80 % 2-ročná mortalita), prítomnosť monozomálneho karyotypu, inv (3)/i(17q) abnormality alebo akékoľvek dva rizikové faktory z nasledujúcich: cirkulujúce blasty > 9 %, leukocytóza 40 x 10 9 /l alebo iný nepriaznivý karyotyp u týchto pacientov by mala byť zvažovaná možnosť ASCT. ASCT je indikovaná za prítomnosti vysokorizikového molekulárneho profilu (napríklad CARL-, ASXL1+). Päťročný interval bez choroby (DFS) je 33 %, mortalita spojená s transplantáciou (TRM) je 36 %, pre CARL+/ASXL1- Nízke riziko DIPSS plus Vysoké ASCT alebo nové lieky ASCT alebo nové lieky ASCT alebo nové lieky Intermed. 2 ASCT alebo nové lieky ASCT alebo nové lieky nové lieky Intermed. 1 ASCT alebo nové lieky observácia alebo nové lieky observácia Nízke ASCT alebo nové lieky observácia observácia Tabuľka 11. Prehľad JAK inhibítorov skúšaných v klinických štúdiách pri MF (10) Liečebný preparát Cieľová molekula Fáza štúdie Ruxolitinib JAK1 3 schválený Fedratinib (SAR302503) FLT3, RET 3 pozastavený Pacritinib (SB1518) FLT3 3 Momelotinib (CYT387) JAK1, JNK1, TYK2, CDK2, RICJ2 3 Lestaurtinib (CEP-701) FLT3, TRKA 2 pozastavený AZD1480 JAK1, JAK3, FLT4, FGFR1, TRKA 2 Gandotinib (LY ) 1 pozastavený XL019 1 pozastavený NS-018 SRC, FLT3, ABL 1/2 BMS /2 pozastavený príbuzenský transplant je 27 %, pre nepríbuzenský transplant 50 %. Výsledky sa nezdajú lepšie pri redukovanom prípravnom režime (RIC). V inej štúdii s RIC transplantáciou je 5-ročný DFS odhadovaný na 51 %, chronická reakcia proti hostiteľovi (cgvhd) sa vyskytuje u 40 % pacientov a relaps hlavne u vysokorizikových pacientov a splenektomovaných. V inej štúdii cgvhd a relaps pri príbuzenských transplantáciách boli 40 % a 32 %, splenektómia neovplyvnila výsledky štúdie. Nedávne štúdie ASCT pri PMF sú dosť povzbudzujúce: 100-dňová mortalita 13 % a relaps 11 % a 7-ročné prežívanie 61 % (2). Aktuálne sa venuje veľká pozornosť vyhodnoteniu efektu JAK inhibítorov pred transplantáciou s rôznymi aj dobrými, aj nepriaznivými skúsenosťami, varírujúcimi podľa rôznych investigátorov. Prístup na použitie JAK inhibítorov v kontexte transplantácie je zdržanlivý, sú potrebné ďalšie informácie o ich benefite (2). Nové lieky JAK inhibítory Objavenie JAK2 mutácie spustilo rozvoj molekulárne cielenej liečby pre pacientov s MF. Tieto preparáty inhibujú predovšetkým dysregulovanú JAK-STAT signálnu dráhu, prítomnú u všetkých pacientov, bez ohľadu na mutačný status. Všetky inhibítory majú prekrývajúcu aktivitu proti členom JAK rodiny (vrátane JAK1, JAK 2, JAK 3, Tyk2) a niektoré aj proti iným tyrozínkinázam. Na rozdiel od BCR-ABL inhibítorov, JAK inhibítory nie sú selektívne pre mutovaný JAK 2, čo vysvetľuje ich efektívnosť, tak u JAK 2 pozitívnych, ako aj JAK 2 negatívnych pacientov, ako aj ich hematologickú toxicitu, keďže JAK-STAT je súčasťou signálnych dráh hematopoézy. V tabuľke 11 sú uvedené molekuly testované pri MF (10). Ruxolitinib je prvý orálny JAK1/JAK2 inhibítor schválený na liečbu pacientov MF. Vo fáze 1 2 štúdie bol veľmi dobre tolerovaný, s dávkou limitujúcou toxicitu na počet trombocytov. Je efektívny v rýchlej a dramatickej redukcii veľkosti sleziny a symptómov asociovaných s MF, efekt je závislý od dávky. Ruxolitinib je účinný aj v redukcii hepatomegálie asociovanej s MF. Je schopný normalizovať hladinu prozápalových cytokínov, efekt koreluje s klinickým zlepšením a je pripisovaný anti JAK1 aktivite. Náhle vysadenie ruxolitinibu podľa publikácií môže provokovať syndróm podobný šoku, vzhľadom na rýchle vzplanutie suprimovaných cytokínov. Hoci táto komplikácia nebola pozorovaná vo fáze 3 štúdie, odporúča sa postupné vysadenie lieku, prípadne kombinácia s prednizónom. U väčšiny pacientov sa objavila anémia, hlavne počas prvých troch mesiacov liečby. Vo fáze 3 štúdie pacienti s MF s intermediálnym 2 a vysokým rizikom boli porovnávaní v ramene s ruxolitinibom a placebom (COMFORT I) alebo najlepšie dostupnou liečbou (COMFORT II). V obidvoch štúdiách ruxolitinib dosiahol primárny cieľ viacej ako 35 % redukciou veľkosti sleziny, hodnotené zobrazovacími technikami (MR), 24. a 48. týždeň liečby ruxolitinibom. Na základe výsledkov týchto štúdií bol v USA schválený na liečbu MF u pacientov s intermediálnym 2 a vysokým rizikom a v Európe na liečbu splenomegálie a symptómov asociovaných s MF. Odpovede sú nezávislé od JAK2 mutačného statusu bez ohľadu na to, či boli liečení pacienti s PMF, či post-pv, alebo post-et. S dlhodobejším sledovaním pacientov sa pozoruje len mierny efekt na nálož JAK2 V617F. Čo sa týka vplyvu na fibrózu kostnej drene bol opisovaný pacient s úplnou regresiou fibrózy po troch rokoch liečby. Vo fáze 1 a 2 štúdie s ruxolitinibom, počas 5 rokov liečby, sa pozorovala redukcia fibrózy u 36 % pacientov,
6 381 u zvyšku pacientov neboli pozorované väčšie histologické zmeny. Až dlhodobejšie pozorovania prinesú odpoveď, či prolongované podávanie ruxolitinibu môže zlepšiť či úplne odstrániť fibrózu kostnej drene. Sú opisované len raritné komplikácie liečby ako infekcie močového traktu či reaktivácia tuberkulózy, pripisované supresii T lymfocytov. Vo fáze 3 štúdie s ruxolitinibom boli podávané 15 alebo 20 mg 2-krát denne, v závislosti od počtu trombocytov ( x 10 9 /l alebo viacej ako 200 x 10 9 /l). Podľa skúseností, aby sa predišlo prehĺbeniu anémie, možno začať s dávkou 10 mg 2-krát denne, hlavne u pacientov s masívnou splenomegáliou a len miernymi symptómami, a eskalovať dávku v závislosti od odpovede. Nedávne štúdie v účinnosti ruxolitinibu aj pri trombocytopénii (menej ako 100 x 10 9 /l a 50 x 10 9 /l) dávkovaní 5 mg a neskoršej eskalácii na 10 mg (výnimočne na 15 mg) 2-krát denne, bez výraznejšej trombocytopénie. Liečba by mala byť pozastavená, keď počet trombocytov klesne pod 50 x 10 9 /l. V prípade renálnej alebo hepatálnej dysfunkcie je odporúčané začať s nižšou dávkou, 10 mg ruxolitinibu 2-krát denne. Ak nie je zaznamenaná odpoveď napriek 6-mesačnej liečbe, možno ruxolitinib vysadiť. Aj keď nie sú špecifické kritériá na vysadenie liečby, môžeme ich zvažovať v prípade, keď redukcia sleziny je menšia ako 25 % a pretrvávajú symptómy ochorenia. Nedávno boli vytvorené schémy na hodnotenie symptómov asociovaných s MF, ktoré nám pomáhajú vyhodnotiť kvantifikovať ťažkosti pacientov. V prípade extrémnej leukocytózy či trombocytózy je efektívne pridať do liečby hydroxyureu (10). Fedratinib je hlavne JAK2 inhibítor, štúdie boli pozastavené pre výskyt Wernickovej encefalopatie u časti pacientov. Momelotinib je JAK1/JAK 2 inhibítor, dosahuje 45 % odpovede a frekventované zlepšenie v konštitučných symptómoch. Má potentný efekt na anémiu v 50 % vrátane 5 % závislých od krvných transfúzií. Trombocytopénia stupeň 3 4 sa vyskytla u 25 % pacientov, z nehematologických toxicít bola zaznamenaná hyperlipazémia, bolesti hlavy. Aktuálne prebieha štúdia fázy 3, porovnávajúca efekt momelotinibu s ruxolitinibom (10). Pacritinib je selektívny JAK2 inhibítor, redukuje splenomegáliu u 57 % pacientov, len vzácne spôsobuje myelosupresiu, z nežiaducich účinkov je u niektorých pacientov sprevádzaný gastrointestinálnymi ťažkosťami (10). Pomalidomid Pomalidomid je druhá generácia imunomodulačných liekov vo fáze 2 randomizovanej štúdie, 25 % pacientov s anémiou odpovedalo na liečbu sólo (2 mg/deň) či v kombinácii s prednizónom (0,5 alebo 2 mg/kg/deň). V nasledujúcej štúdii fázy 2 so sólo použitím pomalidomidu (0,5 mg/deň) boli odpovede pri anémiách dokumentované hlavne za prítomnosti JAK2 V617F (24 % verzus 0 %), prediktormi odpovede bola pomalidomidom indukovaná bazofília (38 % verzus 6 %) alebo neprítomnosť výraznej splenomegálie (38 % verzus 11 %). Vzostup počtu trombocytov bol zaznamenaný u 58 % pacientov, ale v tomto prípade mal uvedený liek len limitovanú účinnosť v redukcii splenomegálie. S liekom asociovaná neuropatia alebo myelosupresia neboli časté, ale ich výskyt je možný. Vo fáze 1 štúdia nepotvrdila lepšiu účinnosť vo vyšších dávkach (viacej ako 2 mg/deň), skôr boli sprevádzané myelosupresiou. Najnovšia štúdia fázy 3 porovnáva pomalidomid s placebom, nepreukázala signifikantný rozdiel na vzostup hemoglobínu, ten bol približne 16 % pre každé rameno, zatiaľ čo vzostup počtu trombocytov bol signifikantne vyšší v ramene s pomalidomidom (2). Experimentálna liečba Liečba adresovaná epigenetickej dysregulácii Zásah do epigenetickej regulácie reprezentuje ďalšiu liečebnú stratégiu pre pacientov s MF. Somatické mutácie ako TET2, DNMT3A, EZH2, ASXL1 a IDH1/2, ktoré participujú na epigenetickej regulácii, sú často nachádzané u pacientov s MPN a predovšetkým u pacientov MF. ASXL1 a IDH1/IDH2 môžu nezávisle predikovať nepriaznivú prognózu a kratšie prežívanie bez leukémie (LFS). Do tejto skupiny patrí liečba históndeacetylázovými inhibítormi, hypometylačné agensy (1). Históndeacetylázové inhibítory (HDCI) Aktuálne sú štyri HDCI (panobinostat, givinostat, vorinostat, pracinostat) skúmané u pacientov s MF. Výsledky zo štúdie fázy 2 panobinostat, v ktorej 5 z 18 pacientov malo klinickú odpoveď po podaní 6 cyklov. Veľkosť sleziny sa normalizovala u 3 z 5 pacientov a ochorenie bolo stabilizované u ďalších dvoch. Dvaja pacienti dosiahli zlepšenie v hodnote hemoglobínu, jeden pacient mal takmer kompletnú remisiu, ďalší dosiahol rezolúciu fibrózy kostnej drene. Zlepšenie symptómov asociovaných s MF nebolo výrazné. Bola dokumentovaná od dávky závislá toxicita v trombocytopénii a anémia v 39 %, stupeň 3/4 a 17 % neutropénia. V ďalšej štúdii fázy 2, ktorá vyhodnocovala vyššie dávkovanie (40 mg i. v. týždenne), pozorovali aj zníženie JAK-STAT aktivity, zníženie nálože JAK2 mutovanej alely, hladinu prozápalových cytokínov. Len 1 pacient (33 %) dosiahol klinickú odpoveď a len 16 z 35 pacientov mohlo dokončiť viac ako dva cykly liečby. Aktuálne sa študuje kombinačná liečba panobinostat a ruxolitinib (1, 3, 22). Hypometylačné agens V skorej fáze 2 v štúdii s 34 pacientmi s MF, ktorí dostávali 5 azacytidin (7-dňový režim), sa klinické odpovede dosiahli u 8 pacientov (24 %), 1 pacient dosiahol parciálnu remisiu a 7 pacientov dosiahlo klinické zlepšenie (23). Medián trvania odpovede bol len 4 mesiace, relatívne často bola liečba sprevádzaná myelosupresiou. Decitabin bol vyhodnotený u 21 pacientov s MF, 7 z 19 odpovedalo, 1 kompletná remisia, 2 parciálna remisia, 4 hematologické zlepšenie, ale zmenšenie sleziny nebolo opisované. Aktuálne prebieha štúdia fázy 3 kombinácia (NCT ) ruxolitinib a 5 azacitidin (1). JAK inhibítorová rezistencia, možnosti ovplyvnenia Heat shock proteínov 90 inhibítor Heat shock proteíny (HSPs) sú rodinou molekulárnych chaperónov, ktoré asistujú v stabilite ich klientskych proteínov. JAK 2 inhibítor rezistentné bunky môžu byť degradované HSP90 inhibítorom PU-H17. Nedávne predklinické údaje demonštrujú výraznú efektívnosť PU-H17 v kombinácii s JAK inhibítormi. HSP90 inhibítor tanespimycin (17-AAG) taktiež prerušuje signalizáciu v homozygotnej JAK2 V617F bunkovej línii. Boli identifikované ďalšie mutácie E864K, ktoré prispievajú k rezistencii JAK inhibítorov, HSP90 (zvlášť AUY922) vedie k degradácii mutovanej JAK2 aj nemutovanej JAK2 v zodpovedajúcich bunkách. HSP90 inhibítor ganetespib spôsobuje trvalú depléciu JAK2V617F, so stratou STAT aktivity in vitro aj in vivo (1, 3). Cielená liečba signálnych abnormalít Heghog inhibítor Heghog (doslovný preklad ježko (Hh)) signálna cesta je dôležitá v determinácii osudu kmeňovej bunky, čo je kritické pre embryonálny vývoj a organogenézu vrátane vývoja hemopoetického systému. Úloha Hh u MPN nie je ešte kompletne preskúmaná, ale je dokázaná patologická Hh signalizácia a z predklinických štúdií sa predpokladá, že JAK 2 ovplyvňuje Hh signali ; 10(6) Onkológia
7 382 záciu. Existuje niekoľko Hh inhibítorov, napríklad PF , saridegib (IPI-926), erismodegib (LDE225). Plánuje sa štúdia fázy 1/2, kombinácia ruxolitinibu a erismodegibu (24, 25). mtor( inhibítor cicavčej cieľovej kinázy) a AKT inhibícia Signálna cesta zahŕňajúca JAK-STAT úzko súvisí s fosfoinozitol 3 kinázou (PI3K)/AKT inhibítor cicavčej cieľovej kinázy rapamycín (mtor), čo je demonštrované pri MF. In vitro mtor inhibítor everolimus potláča JAK2 V617 mutovaných buniek. V novej klinickej štúdii fázy 1b je opisovaná synergická inhibícia v kombinácii PI3K/mTOR a JAK1/2 inhibítormi. Vyhodnocuje sa účinnosť a bezpečnosť ruxolitinibu a buparlisibu (PI3 inhibítor) (1, 3). Fibróza kostnej drene, jej inhibícia ako cieľ liečby V procese fibrotizácie kostnej drene zohrávajú dôležitú rolu transformujúci rastový faktor β TGF β a enzým lyzyloxidáza, ktoré ovplyvňujú proliferáciu megakaryocytov, tvorbu fibrózy, a preto predstavujú možný cieľ liečby pri MF. Fresolimumab (GC1008,NCT ), monoklonálna protilátka namierená priamo proti TGFB, je práve v štúdii fázy 1. V modeli u myší aj ďalšia monoklonálna protilátka proti lyzyloxidáze, simtuzumab (GS-6624), redukuje orgánovú fibrózu, a taktiež je skúmaná v liečbe MF, a to buď sólo, alebo v kombinácii s ruxolitinibom (NCT ). PRM-151 je používaný v liečbe fibrózy pľúc, v liečbe MF, prebieha štúdia fázy 2, taktiež buď sólo, alebo kombinácia s ruxolitinibom (1). Abnormálne megakaryocyty cieľ liečby Megakarocyty pri MF majú narušenú polyploidizáciu, maturáciu, tvoria alebo sú cieľom pre prefibrotické cytokíny, a preto predstavujú potenciálny liečebný cieľ. V štúdii s malými molekulami dimetylfasudil a MLN8237 (alesertinib) ovplyvnia polyploidizáciu a zastavia proliferáciu a apoptózu malígnych megakaryocytov v akútnej megakaryocytovej leukémii. Inhibítor Aurora kinázy A v štúdiách ovplyvňuje polyploidizáciu, zastavuje proliferáciu a vedie k apoptóze JAK2 V617F megakaryocytovej SET2 bunkovej línie, ako aj pri megakaryocytoch získaných od pacientov s MF. Bola dokázaná synergia s JAK inhibítormi a induktormi polyploídie, ktorá vedie k zábrane rastu na JAK inhibítory perzistentné bunky. Indukcia polyploídie vedie k zmenšeniu sleziny, pečene, poklesu leukocytózy, trombocytózy, fibrózy kostnej drene a pokles TGFbeta pri MF (1). Inhibítory telomerázy Imetelstat je potentný inhibítor telomerázy, je dokumentované, že vedie k molekulovej a hematologickej remisii a vedie k regresii fibrózy. Z nežiaducich účinkov sa vyskytuje myelosupresia s významnou toxicitou súvisiacou s dávkovaním. Aktuálne sú však pozastavené štúdie pri PV a ET pre hepatálnu toxicitu (26). Záver Myeloproliferatívne neoplázie predstavujú skupinu ochorení s prekrývajúcimi sa klinicko- -patologickými črtami, často predstavujú výzvu pre patológa, hematológa, aby správne rozlíšili a identifikovali ochorenie. Obzvlášť treba dôslednosť pri odlíšení esenciálnej trombocytémie od skorej fázy PMF, tzv. prefibrotickej fázy PMF (3). Liečba PMF je výzvou pre lekárov. Konvenčná liečba PMF nie je dostatočná. Vedeckým pokrokom bolo objavenie JAK-STAT dysregulácie, ktoré pomohli hlbšie porozumieť patogenéze ochorenia, čo viedlo k rozvoju nových liekov, napríklad JAK inhibítorov (2). Manažment pacientov s PMF si vyžaduje pozorný a individuálny prístup, zohľadňujúci prognostické rizikové skóre, klinické prejavy ochorenia, dostupnosť darcu na alogénnu transplantáciu kostnej drene, prítomnosť pridružených ochorení, pacientove liečebné ciele. Máme široké spektrum aktuálne prebiehajúcich štúdií, ktoré by nám mali dať odpoveď, či alternatívne signálne cesty (HDCA inhibítory, telomeráza, hedgehog) sú účinnejšie samotné, alebo v kombinácii s JAK inhibítormi (26). Literatúra 1. Stein BL, et al. Novel myelofibrosis treatment strategies: potential partners for combination therapies. Leukemia. 2014;28: Tefferi A. Annual clinical updates in hematological malignancies AJH Educational material, Primary myelofibrosis: 2014 up date in diagnosis, risk stratification, and management. American Journal of Hematology. 2014;89(9) Mascarenhas JO, et al. Advances in myelofibrosis: a clinical case approach, Hematologica. 2013;10: Devoset T, et al. MF patients in Belgium: Disease characteristic. Acta Belgica. 2014: Boyiadziset MM, et al. Myeloproliferative neoplasms. Hematology-Oncology therapy. 2014: Swaim SJ. Ruxolitinib for the treatment of primary myelofibrosis. Am J Health-SystPharm Mar 15;71(6): Savona MR. Are we altering the natural history of primary myelofibrosis. Leukemia Research. 2014;38: Barbui T. Philadelphia Negative Classical Myeloproliferative Neoplasms, Critical Concepts Managemant, Recommendations From European Leukemia Net. Journal of Clinical Oncology. 2011;29(6): Rumi E, et al. Clinical effect of driver mutations of JAK2, CARL or MPL in primary melofibrosis. Blood Aug 14;124(7): Cervantes F. How I treat myelofibrosis. Blood Oct 23;124(17): Cervantes F, et al. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of International Working Group for Myelofibrosis research and Treatment. Blood. 2009;113: Passamonti F, Cervantes F, Vannuchi AM, et al. A dynamic prognostic model to predict survival in primary myelofibrosis: A study by IWG-RT (International Workin Group for Myeloproliferative Neoplasms research and treatment). Blood. 2010;115: Gangat N, Carramazza D, Vaidya R, et al. DIPSS plus. A refined dynamic international prognostic scoring system for primary myelofibrosis that incorporates prognostic information from karyotype, platelet count, and transfusion status. J.Clin Oncol. 2011;29: Tefferi A, Jimma T, Gangat N, et al. Predictors of greater than 80 % 2-year mortality in primary myelofibrosis. A Mayo Clinic study of 884 karyotypically annotated patients. Blood. 2011;118: Tefferi A, Lasho TL, Patnaik MM, et al. JAK2 germline genetic variation affects disease susceptibility in primary myelofibrosis regardless of V 617F mutational status: Nullizygosity for the JAK 46/1 haplotype is associated with inferior survival. Leukemia. 2010;24: Tefferi A, Lasho TL, Huan J, et al. Low JAK 2 V617F allele burden in primary myelofibrosis, compared to either a higher allele burden of unmutated status, is associated with inferior overall and leukemia free survival. Leukemia. 2008;22: Guglielmelli P, Barosi G, Specchia G, et al. Identification of patients with poorer survival in primary myelofibrosis based on the burden of JAK2V617F mutated allele. Blood. 2009;114: Tefferi A, Jimma T, Csulai NH, et al. IDH mutations in primary myelofibrosis predict leukemic transformation and shortened survival. Clinical evidence for leukemic collaboration with JAK2 V617F. Leukemia. 2012;26: Gugliemelli P, Biamonte F, Score J, et al. EZH2 mutatinal status predicts poor survival in myelofibrosis. Blood. 2011;118: Lasho TL, Jimma T, Finke CM, et al. SRSF2 mutations in primary myelofibrosis: Significant clustering with IDH mutations and independent association with inferior overall and leukemia free survival. Blood. 2012;120: Vannucchi AM, Lasho TL, Guielmelli P, et al. Mutations and prognosis in primary myelofibrosis. Leukemia. 2013;27: Quintas-Cardama A, Kantarjin H, Estrov Z, Borthakur G, Cortes J, Verstovek S, Therapy with histone deacetylase inhibitor pracinostat for patients with myelofibrosis. Leuk. Res. 2012,36: Quintas-Cardama A, Ton W, Kantarjin H, Thomas D, Ravandi F, Kornblau S, et al. A phase II study of 5-azacitidine for patients with primary and post essential thrombocythemia/ polycytemia vera myelofibrosis. Leukemia. 2008;22: Irvine DA, Copland M, Targeting hedhog in hematologic malignancy. Blood. 2012;119: Fiskus W, Ganguly S, Kambhampati S, Bhala KN. Role of additional novel therapies in myeloproliferative neoplasms. Hematol Oncol Clin North Am. 2012;26: Geyer HL, et al. Therapy for myeloproliferative neoplasms: when, which agent, and how? ASH. Hematology. 2014: MUDr. Anna Vallová Hematologické oddelenie FNsP F. D. Roosevelta Nám. L. Svobodu 1, Banská Bystrica avallova@nspbb.sk
Spektrum 339 Primárna myelofibróza súčasný pohľad na patofyziológiu, prognózu a liečbu Prof. MUDr. Elena Tóthová, CSc.¹, MUDr. Adriana Kafková, PhD.¹
339 Primárna myelofibróza súčasný pohľad na patofyziológiu, prognózu a liečbu Prof. MUDr. Elena Tóthová, CSc.¹, MUDr. Adriana Kafková, PhD.¹ ¹HEMKO, s. r. o, Hematologická a onkohematologická ambulancia,
PodrobnejšieKazuistika 1
Liečba idiopatickej membránovej GN Adrián Okša LF SZU Bratislava Membránová GN najčastejšia príčina nefrotického syndrómu u dospelých v Európe incidencia 5-10/milión obyv./rok primárna (idiopatická) 60-80
Podrobnejšie108 Spektrum Bioptická diagnostika myeloproliferatívnych neoplázií MUDr. Juraj Marcinek, PhD. 1, 2, prof. MUDr. Lukáš Plank, CSc. 1, 2 1 Konzultačné c
108 Spektrum Bioptická diagnostika myeloproliferatívnych neoplázií MUDr. Juraj Marcinek, PhD. 1, 2, prof. MUDr. Lukáš Plank, CSc. 1, 2 1 Konzultačné centrum bioptickej diagnostiky ochorení krvotvorby v
Podrobnejšie(Cytoreduktívna) LIEČBA LYMFOPLAZMOCYTOIDNÉHO LYMFÓMU
(Cytoreduktívna) LIEČBA LYMFOPLAZMOCYTOIDNÉHO LYMFÓMU Wild A. Hematologické odd. FNsP F.D.Roosevelta, Banská Bystrica Indikácie k liečbe Hb < 100g/l, Tr < 100x10 9 /l Veľká lymfadenopatia alebo organomegália
PodrobnejšieSK | CML: Príručka pre Pacientov
CHRONICKÁ MYELOIDNÁ LEUKÉMIA: PRÍRUČKA PRE PACIENTOV INFORMÁCIE PRE PACIENTOV ZALOŽENÉ NA ESMO ODPORÚČANIACH Z KLINICKEJ PRAXE Túto príručku pre pacientov pripravil Anticancer Fund ako pomôcku pre pacientov.
PodrobnejšieMicrosoft Word - Li-Fraumeni syndrom.docx
VAŠA DNA ANALÝZA Čo je Li- Fraumeni syndróm? Syndróm Li-Fraumeni je vrodené autozomálne dominantné ochorenie. Vzniká najčastejšie na podklade mutácie génu TP53. Charakteristickým prejavom syndrómu je vznik
PodrobnejšieFamiliárna Stredomorská Horúčka Verzia DIAGNÓZA A LIEČBA 2.1 Ako sa choroba diagnostikuj
https://www.printo.it/pediatric-rheumatology/sk/intro Familiárna Stredomorská Horúčka Verzia 2016 2. DIAGNÓZA A LIEČBA 2.1 Ako sa choroba diagnostikuje? Vo všeobecnosti je postup nasledovný: Klinické podozrenie:
Podrobnejšie6 Kapitola 6 Výsledky vyšetrení počas projektov Lekári idú do ulíc a MOST 2008 Počas mesiacov júl a august v rámci projektu Lekári idú do ulíc a počas
6 Kapitola 6 Výsledky vyšetrení počas projektov Lekári idú do ulíc a MOST 2008 Počas mesiacov júl a august v rámci projektu Lekári idú do ulíc a počas 30 dní trvania Mesiaca o srdcových témach (MOST-u)
PodrobnejšieDeficit Mevalonát Kinázy (MKD) (alebo hyper IgD syndróm) Verzia ČO JE MKD? 1.1 Čo to je?
https://www.printo.it/pediatric-rheumatology/sk/intro Deficit Mevalonát Kinázy (MKD) (alebo hyper IgD syndróm) Verzia 2016 1. ČO JE MKD? 1.1 Čo to je? Deficit mevalonát kinázy je dedičné ochorenie. Je
Podrobnejšie„Chrípka, či prechladnutie“
Chrípka, či prechladnutie SSVPL SLS, Tatry 2012 * *Medzi prvé príznaky chrípky nepatrí: a) výrazná malátnosť b) silná bolesť hlavy c) serózny sekrét z nosa d) TT do 38 C * *Ktorý typ chrípky nespôsobuje
PodrobnejšieSlide 1
Klinické prejavy LPL/ WM MUDr.Katarína Richterová KHaT - FNsP Petržalka, Antolská 11, Bratislava Owen, 2003 Definícia Postih : LU, KD, slezina. Charakteristika MKCH Nízka frekvencia výskyt 6% všetkých
PodrobnejšiePowerPoint Presentation
20 ROKOV PCT V DIAGNOSTIKE SEPSY k. holečková, LF SZU, KIGM Bratislava Ostrava 2019 Zápal - Sepsa - Diagnóza Rubor, calor, dolor, tumor, functio laesa Celsus a Wirchov FW Leukocyty, diferenciál CRP PCT
PodrobnejšieNové odporúčania ESC na diagnostiku a liečbu periférnych artériových ochorení
Odporúčania ESC/ESVS 2017 pre diagnostiku a liečbu periférnych artériových ochorení Juraj Maďarič Klinika kardiológie a angiológie Národný ústav srdcových a cievnych chorôb a LF SZU Bratislava Periférne
PodrobnejšieClavudale 50 mg tablet for cats and dogs Article 33(4) referral - Annexes I, II and III
Príloha I Zoznam názvov, lieková forma, sila veterinárneho lieku, druhy zvierat, cesta podania, žiadateľ/držiteľ povolenia na uvedenie na trh v členských štátoch 1/10 Členský štát EÚ/EHP Žiadateľ/Držiteľ
PodrobnejšieKogenate Bayer, INN- Octocog Alfa
Príloha IV Vedecké závery a odôvodnenie zmeny v povoleniach na uvedenie na trh 262 Vedecké závery Výbor CHMP vzal na vedomie ďalej uvedené odporúčanie výboru PRAC z 5. decembra 2013 týkajúce sa postupu
PodrobnejšieUniversity of Groningen Erythropoietin in cardiac ischemia Lipsic, Erik IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher'
University of Groningen Erythropoietin in cardiac ischemia Lipsic, Erik IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the
PodrobnejšiePacientská organizácia pre chronické pľúcne choroby Tuberkulóza informácie pre pacientov
Pacientská organizácia pre chronické pľúcne choroby Tuberkulóza informácie pre pacientov Tuberkulóza Tuberkulóza je infekčné ochorenie, ktorému dokážeme predchádzať a ktoré vieme úspešne liečiť. Ale: 1)
PodrobnejšieSK | AML: Príručka pre Pacientov
AKÚTNA MYELOBLASTOVÁ LEUKÉMIA: PRÍRUČKA PRE PACIENTOV INFORMÁCIE PRE PACIENTOV ZALOŽENÉ NA ESMO ODPORÚČANIACH Z KLINICKEJ PRAXE Túto príručku pre pacientov pripravil Anticancer Fund ako pomôcku pre pacientov.
PodrobnejšieV súvislosti s týmto podujatím nemám žiaden konflikt záujmov.
V súvislosti s týmto podujatím nemám žiaden konflikt záujmov. Prípad SD-IAP č. 718 B. Rychlý, Alpha Medical, Bratislava Biopsie pečene "Punktát pečene" 2000 48 grade a stage chronickej vírusovej hepatitídy
Podrobnejšie4. Aktivity Klubu pacientov SMyS [režim kompatibility]
CZECH SLOVENSKÁ MYELÓMOVÁ SPOLOČNOSŤ KLUB PACIENTOV AKTIVITY KLUBU CMG M Y E L O M A GROUP PACIENTOV ČESKÁ MYELOMOVÁ SKUPINA MIKULOV, 13.- 14. 9. 2013 ŠKOLA MYELOMU PRE PACIENTOV Liptovský Ján, 28-29 September
PodrobnejšiePôvodné práce & kazuistiky 1 FLT3 mutácie u pacienta s AML: incidencia, možnosti diagnostiky a vplyv na manažment liečby MUDr. Eva Mikušková, PhD. 1,
Pôvodné práce & kazuistiky 1 FLT3 mutácie u pacienta s AML: incidencia, možnosti diagnostiky a vplyv na manažment liečby MUDr. Eva Mikušková, PhD. 1, RNDr. Renata Lukačková 2, RNDr. Imrich Hikkel, PhD.
Podrobnejšie5-Krizanova.ppt [Compatibility Mode]
Možnosti liečby karcinómu prostaty v súčasnosti Križanová, A. Onkologický ústav sv. Alžbety Incidencia karcinómu prostaty na Slovensku (r.2007) všetkých hlásených zhubných ochorení 23 126 z toho u mužov
PodrobnejšieZabezpeĊenie protiepidemických opatrení v súvislosti s pandémiou chrípky
Zabezpečenie protiepidemických opatrení v súvislosti s pandémiou chrípky 14.10.2010 Bratislava J. Pertinačová, epidemiológ RÚVZ Bratislava Cirkulácia vírusu chrípky v populácii epidemický výskyt každý
PodrobnejšieMnohopočetný myelóm Rakovina kostnej drene Stručný prehľad ochorenia a možností liečby Vydané v roku 2017 Pripravil Brian G. M. Durie, M. D Riv
Mnohopočetný myelóm Rakovina kostnej drene Stručný prehľad ochorenia a možností liečby Vydané v roku 2017 Pripravil Brian G. M. Durie, M. D. 12650 Riverside Drive, Suite 206 North Hollywood, CA 91607 USA
PodrobnejšieChronická nebakteriálna osteomyelitída/osteitída (CRMO) Verzia ČO JE CRMO 1.1 Čo to je?
https://www.printo.it/pediatric-rheumatology/sk/intro Chronická nebakteriálna osteomyelitída/osteitída (CRMO) Verzia 2016 1. ČO JE CRMO 1.1 Čo to je? Chronická rekurentná multifokálna osteomyelitída (CRMO)
PodrobnejšieSeasonique Art 29(4)
Príloha II Vedecké závery a odôvodnenie pozitívneho stanoviska predložené Európskou agentúrou pre lieky 4 Vedecké závery Celkový súhrn vedeckého hodnotenia lieku Seasonique a súvisiace názvy (pozri prílohu
Podrobnejšie(Microsoft PowerPoint Lie\350ebn\351 vyu\236itie PF.ppt [iba na \350\355tanie])
Liečebné využitie plazmaferézy z pohľadu sestry Dipl. sestra Edita Kohútová Dipl. sestra Renáta Rovenská XVIII. Celoslovenská konferencia sekcie sestier pracujúcich v nefrológii Patince 23. 25. september
Podrobnejšie„Market Access Orphan drugs v Slovenskej republike“ – dostupnosť, legislatíva a úhradové mechanizmy
Market Access Orphan drugs v Slovenskej republike Dostupnosť, legislatíva a úhradové mechanizmy Foltánová T., Petrová L., Mazag J. COMP, EMA FaF UK ŠÚKL Orphan lieky (OMP) lieky na zriedkavé ochorenia
PodrobnejšieMINISTERSTVO ZDRAVOTNÍCTVA SLOVENSKEJ REPUBLIKY A (MZ SR) ROČNÝ VÝKAZ O ČINNOSTI HEMATOLOGICKEJ A TRANSFÚZIOLOGICKEJ AMBULANCIE za rok 2019 Regi
MINISTERSTVO ZDRAVOTNÍCTVA SLOVENSKEJ REPUBLIKY A (MZ SR) 22-01 ROČNÝ VÝKAZ O ČINNOSTI HEMATOLOGICKEJ A TRANSFÚZIOLOGICKEJ AMBULANCIE za rok 2019 Registrované ŠÚ SR Č. Vk. Spravodajská jednotka doručí
PodrobnejšieIMBRUVICA Day 120 LoQ PI comments
PRÍLOHA I SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU . NÁZOV LIEKU IMBRUVICA 40 mg tvrdé kapsuly 2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE Jedna tvrdá kapsula obsahuje 40 mg ibrutinibu. Úplný zoznam pomocných
PodrobnejšieXeljanz - re-examination CHMP opinion negative
Príloha I Vedecké závery a odôvodnenie zamietnutia predložené Európskou agentúrou pre lieky 1 Vedecké závery a odôvodnenie zamietnutia predložené Európskou agentúrou pre lieky Celkový súhrn vedeckého hodnotenia
PodrobnejšieDôležité informácie - Nevyhadzujte! Agomelatine G.L. Pharma 25 mg na liečbu epizód veľkej depresie u dospelých Príručka pre pacienta Verzia 1.0 Schvál
Dôležité informácie - Nevyhadzujte! Agomelatine G.L. Pharma 25 mg na liečbu epizód veľkej depresie u dospelých Príručka pre pacienta 1 Informácie o tomto lieku Agomelatín je antidepresívum, ktoré je účinné
PodrobnejšieRoche Template
Sympózium laboratórnej diagnostiky Novinky v diagnostike kardiologických parametrov Eva Poláková September 10-11, 2015 in Vígľaš picture placeholder Sympózium laboratórnej diagnostiky Agenda RocheCARDIAC
PodrobnejšieS2. M1. Krv Úvod Celkový objem krvi v ľudskom tele je 5 až 6 litrov (70-80 ml na kg telesnej hmotnosti), čo predstavuje asi 8 % celkovej telesnej hmot
S2. M1. Krv Úvod Celkový objem krvi v ľudskom tele je 5 až 6 litrov (70-80 ml na kg telesnej hmotnosti), čo predstavuje asi 8 % celkovej telesnej hmotnosti. Krv je červená nepriehľadná suspenzia, ktorá
PodrobnejšieČinnosť ambulancií pneumológie a ftizeológie v SR 2014
ŠTATISTICKÉ PREHĽADY Prehľad zobrazuje výsledky zberu a spracovania údajov štatistického zisťovania na základe ročného výkazu o činnosti ambulancie pneumológie a ftizeológie A (MZ SR) 3-01 za rok, ktorého
PodrobnejšieMicrosoft Word - A1N_ziadost DARZALEX400mg 31_01_2019.docx
Žiadosť o zaradenie lieku do zoznamu kategorizovaných liekov a úradné určenie ceny lieku Liek, ktorý svojou charakteristikou nepatrí do žiadnej referenčnej skupiny zaradenej v zozname kategorizovaných
Podrobnejšie„Chrípka, či prechladnutie“
Chrípka, či prechladnutie SSVPL SLS, jesenný cyklus 2012 Etiologický agens infekcie dýchacích ciest: 1.Vírusy a) ľudské respiračné vírusy - chrípka, rhinovírusy, koronarovírusy, vírus parainfluenzy, respiračný
PodrobnejšiePRÍČINY A DÔSLEDKY STAVU ŽIVOTNÉHO PROSTREDIA Zdravie sa musí chrániť starostlivosťou o zdravé životné podmienky, ktoré sú dané stavom ovzdušia, vody,
Zdravie sa musí chrániť starostlivosťou o zdravé životné podmienky, ktoré sú dané stavom ovzdušia, vody, pôdy a ostatných zložiek životného prostredia,... 9 ods. 1 zákona NR SR č. 272/1994 Z.z. o ochrane
PodrobnejšieZmysel života v kontexte zvládania onkologického ochorenia
ZMYSEL ŽIVOTA V KONTEXTE ONKOLOGICKÉHO OCHORENIA PETER HALAMA ÚSTAV EXPERIMENTÁLNEJ PSYCHOLÓGIE CENTRUM SPOLOČENSKÝCH A PSYCHOLOGICKÝCH VIED SAV PSYCHOLOGICKÝ WELL- BEING PACIENTA Well-being pacienta po
Podrobnejšie24 Prehľadové články Akútna lymfoblastová leukémia u detí s Downovým syndrómom MUDr. Eva Bubanská, PhD. Klinika pediatrickej onkológie a hematológie S
24 Prehľadové články Akútna lymfoblastová leukémia u detí s Downovým syndrómom MUDr. Eva Bubanská, PhD. Klinika pediatrickej onkológie a hematológie SZU v DFNsP Banská Bystrica Downov syndróm (DS) je najčastejšia
Podrobnejšiepediatricka_reumatologia
PROJEKT ŠPECIALIZAČNÝ ŠTUDIJNÝ PROGRAM PEDIATRICKÁ REUMATOLÓGIA Dĺžka trvania: 3 roky Predkladateľ: Lekárska fakulta Univerzity Pavla Jozefa Šafárika v Košiciach Dekan: prof. MUDr. Leonard Siegfried, CSc.
PodrobnejšieNARIADENIE KOMISIE (EÚ) 2016/ z 31. mája 2016, - ktorým sa menia prílohy VII a VIII k nariadeniu Európskeho parlamentu a Rady
1.6.2016 L 144/27 NARIADENIE KOMISIE (EÚ) 2016/863 z 31. mája 2016, ktorým sa menia prílohy VII a VIII k nariadeniu Európskeho parlamentu a Rady (ES) č. 1907/2006 o registrácii, hodnotení, autorizácii
PodrobnejšieRevolade, INN-eltrombopag
PRÍLOHA I SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU 1 1. NÁZOV LIEKU Revolade 12,5 mg filmom obalené tablety Revolade 25 mg filmom obalené tablety Revolade 50 mg filmom obalené tablety Revolade 75 mg filmom
PodrobnejšiePOF_web
Poradňa odvykania od fajčenia Poradňa odvykania od fajčenia je nadstavbovou poradňou. Diagnostická časť v poradni na odvykanie od fajčenia je založená na základných vyšetreniach vykonaných v základnej
PodrobnejšieBielkoviny - rozhovor s nutričnou terapeutkou -
Bielkoviny - rozhovor s nutričnou terapeutkou 30. 10. 2017 Rozhovor s nutričnou terapeutkou Danou Sasákovou o nízkobielkovinovej diéte a bielkovinách. Bielkoviny Čo sú vlastne bielkoviny? Bielkoviny, hovorí
PodrobnejšieSeasonique Art 29(4)
Príloha I Zoznam názvov, farmaceutických foriem, množstvá účinných látok v liekoch, spôsob podávania, uchádzač v členských štátoch 1 Členský štát EÚ/EHP Uchádzač (Vymyslený) názov Množstvo aktívnej látky
PodrobnejšieAktuality
fit for work europe Aktuality z Fit for Work Dominik Tomek Petra Balážová Národná platforma Fit for Work Slovensko 6.12.2017 Aktuality z Fit for Work Koalícia politikov, zdravotníkov, pacientov a zamestnávateľov
Podrobnejšie20 Hlavná téma Systémová liečba metastatického karcinómu obličky po zlyhaní prvej línie liečby MUDr. Dagmar Sudeková Oddelenie klinickej a radiačnej o
20 Hlavná téma Systémová liečba metastatického karcinómu obličky po zlyhaní prvej línie liečby MUDr. Dagmar Sudeková Oddelenie klinickej a radiačnej onkológie, FN Žilina Identifikácia kľúčových génových
Podrobnejšie7. Purgelová - Antibiotická terapia Œ možnosti optimalizácie - Nový Smokovec [Režim kompatibility]
Antibiotická terapia možnosti optimalizácie 2. časť Anna Purgelová Antibiotiká prestavujú nenahraditeľné, život zachraňujúce liečivá Globálne narastajúca rezistencia v ostatných rokoch postupne znižuje
PodrobnejšieDetection of circulating tumor cells in Breast carcinoma
Cirkulujúce nádorové bunky Circulating Tumor Cells (CTC) Kološtová K, Pintérová D, Bobek V, Janatková I, Prokopová V, Kubecová M, trnáctá V, Kubista M, Barkmanová J, Tesa ová P. CTC diagnostikované post
PodrobnejšieSK Mnohopočetný Myelóm: Príručka pre Pacientov
KKDÔDD[T1] MNOHOPOČETNÝ MYELÓM: ODPORÚČANIA PRE PACIENTOV INFORMÁCIE PRE PACIENTOV ZALOŽENÉ NA ESMO ODPORÚČANIACH Z KLINICKEJ PRAXE Túto príručku pre pacientov pripravil Anticancer Fund ako pomôcku pre
PodrobnejšieDynepo, INN-epoetin delta
PRÍLOHA I SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU 1 1. NÁZOV LIEKU Dynepo 1 000 IU/0,5 ml injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke. 2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE Naplnená injekčná
PodrobnejšieTrombofília a tehotenstvo
Zapríčiňuje ju rôznorodá skupina faktorov, ktoré sú buď vrodené a sprevádzajú nás od narodenia, alebo získané a objavia sa v priebehu života vplyvom vonkajšieho prostredia či rôznych chorôb. Vrodené trombofílie
PodrobnejšieUntitled
R O Z H O D N U T I E Ministerstvo zdravotníctva Slovenskej republiky (ďalej len ministerstvo ) ako príslušný orgán podľa 57 a 65 ods. 1 zákona č. 363/2011 Z. z. o rozsahu a podmienkach úhrady liekov,
PodrobnejšieBlood Glucose Monitoring System Copyright Ascensia Diabetes Care Holdings AG. All rights reserved. diabetes.ascensia.com
Používanie Mojich charakteristických vzorov s aplikáciou CONTOUR DIABETES Zmeny v liečbe, diéte alebo cvičení konzultujte vždy vopred s Vašim lekárom. Funkcia Moje charakteristické vzory identifikuje špecifické
PodrobnejšieSnímka 1
Ing. Lenka Gondová, CISA, CGEIT, CRISC konateľ Pro Excellence s.r.o. Poradenstvo a audity v oblasti IT, Analýzy a optimalizácia procesov Bezpečnostné projekty Implementácie systémov podľa ISO/IEC 9001,
PodrobnejšieREGIONÁLNY ÚRAD VEREJNÉHO ZDRAVOTNÍCTVA so sídlom vo Svidníku Sovietskych hrdinov 79, Svidník Obdržia : praktickí lekári pre dospelých a pre de
REGIONÁLNY ÚRAD VEREJNÉHO ZDRAVOTNÍCTVA so sídlom vo Svidníku Sovietskych hrdinov 79, 089 01 Svidník Obdržia : praktickí lekári pre dospelých a pre deti a dorast v okresoch Svidník a Váš list/zo dňa Naše
PodrobnejšieLieková politika v SR - konferencia Farmako 2005
Reforma v SR Tomáš Szalay, Angelika Szalayová Efektívnosť zdravotníctva Holandsko Slovensko Efektívnosť = 1,000 Efektívnosť = 0,612 NOVÍ HRÁČI Financie Dohľad nad ZP Úrad pre dohľad Financie Dohľad nad
PodrobnejšieIMBRUVICA Day 120 LoQ PI comments
Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie.
PodrobnejšieREGIONÁLNY ÚRAD VEREJNÉHO ZDRAVOTNÍCTVA so sídlom v Trebišove, Jilemnického 3370/2, PSČ Epidemiologická situácia v okrese Trebišov v mesiaci de
REGIONÁLNY ÚRAD VEREJNÉHO ZDRAVOTNÍCTVA so sídlom v Trebišove, Jilemnického 3370/2, PSČ 075 01 Epidemiologická situácia v okrese Trebišov v mesiaci december 2016 Výskyt prenosných ochorení podľa pohlavia
PodrobnejšieModels of marital status and childbearing
Models of marital status and childbearing Montgomery and Trussell Michaela Potančoková Výskumné demografické centrum http://www.infostat.sk/vdc Obsah Demografické modely Ekonomické modely: Sobášnosti a
PodrobnejšieTemodal, INN-Temozolomide
PRÍLOHA I SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU 1 1. NÁZOV LIEKU Temodal 5 mg tvrdé kapsuly 2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE Každá tvrdá kapsula obsahuje 5 mg temozolomidu (temozolomidum).
PodrobnejšiePRAKTICKÉ INFORMÁCIE PRE PACIENTOV LUMBÁLNA PUNKCIA
PRAKTICKÉ INFORMÁCIE PRE PACIENTOV LUMBÁLNA PUNKCIA ČO JE LUMBÁLNA PUNKCIA? Lumbálna punkcia je vyšetrovacia metóda, pri ktorej sa z diagnostických alebo liečebných dôvodov zavádza do chrbticového kanála
PodrobnejšieEva Janitorová
Zoznam publikačnej činnosti s ohlasmi Eva Janitorová ADE - Vedecké práce v ostatných zahraničných časopisoch ( 1 ) ADE1 Mukogingiválna chirurgia a jej úloha v prevencii ochorení parodontu / Eva In: Quintessenz
PodrobnejšieRoActemra, INN-tocilizumab
SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU 1. NÁZOV LIEKU RoActemra 20 mg/ml infúzny koncentrát. 2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE Každý ml koncentrátu obsahuje 20 mg tocilizumabu* Každá injekčná
PodrobnejšieDexamed Art 29_Annex I_sk
Príloha III Zmeny Súhrnu charakteristických vlastností lieku a písomnej informácie pre používateľa Poznámka: Tieto zmeny sa majú zahrnúť do platného Súhrnu charakteristických vlastností lieku, označenia
PodrobnejšieDostatok energie u chronického ochorenia obličiek a optimálnu telesná hmotnosť - Dieta při chronickém onemocnění ledvin
Dostatok energie u chronického ochorenia obličiek a optimálnu telesná hmotnosť 5. 3. 2019 Dostatok energie pri chronickom ochorení obličiek a optimálna telesná hmotnosť Zaistenie dostatočného množstva
PodrobnejšieSlide 1
KONFLIKT PRI HODNOTENÍ LIEKOV? Barbora Tholtová Analytička v zdravotníctve Transparency International Slovensko 27.3.2018 ČO (NE)ZNAMENÁ KONFLIKT ZÁUJMOV? Konflikt záujmov predstavuje riziko problému,
PodrobnejšieMinisterstvo zdravotníctva SR Limbová 2, Bratislava V Bratislave dňa k číslu: S OKC-ID12759 Vec: Odpoveď na výzvu na dopl
Ministerstvo zdravotníctva SR Limbová 2, 837 52 Bratislava V Bratislave dňa 25.04.2018 k číslu: S02726-2018- OKC-ID12759 Vec: Odpoveď na výzvu na doplnenie žiadosti alebo príloh Dňa 29.01.2018 bolo na
PodrobnejšiePlatný od: OPIS ŠTUDIJNÉHO ODBORU MOLEKULÁRNA BIOLÓGIA
Platný od: 22.2.2017 OPIS ŠTUDIJNÉHO ODBORU MOLEKULÁRNA BIOLÓGIA (a) Názov študijného odboru: Molekulárna biológia (anglický názov "Molecular Biology") (b) Stupne vysokoškolského štúdia, v ktorých sa odbor
PodrobnejšieEtylglukuronid - efektívna detekcia pitia, ktoré dychová skúška neodhalí
Etyl Glukuronid pokrok v liečbe alkoholizmu Okruhlica Ľ., Kamendy Z., Rášo B. AT konference Seč 2.6. 6.6.2019 Úvod Neexistuje jeden alkoholizmus, ale rôzne trajektórie AUD (Linden-Carmichel et al. 2019).
PodrobnejšieMicrosoft Word - Free testosterone study, booklet doc
Klinická štúdia s účasťou ľudí týkajúca sa prípravku bez testosterónu pre zvýšenie objemu svalovej hmoty www.maxinbed.sk SPRÁVA O KLINICKOM SKÚŠANÍ S ÚČASŤOU ĽUDÍ ÚČINOK PRÍPRAVKU MAXINBED NA BEZPEČNOSŤ,
PodrobnejšieInformovanie, interpretácia, sprístupnenie.
Informovanie, interpretácia, sprístupnenie. Stratégia Európskej environmentálnej agentúry 2009 2013 Stratégia EEA 2009 2013 Stratégia agentúry EEA načrtáva naše plány na nasledujúcich päť rokov. Je navrhnutá
PodrobnejšieCymevene IV, INN: ganciclovir
Príloha II Vedecké závery a odôvodnenie zmeny v podmienkach povolenia na uvedenie lieku na trh 7 Vedecké závery Celkový súhrn vedeckého hodnotenia lieku Cymevene i.v. a súvisiace názvy (pozri prílohu I)
PodrobnejšieČinnosť ambulancií pneumológie a ftizeológie v SR 2016
Štatistické prehľady Prehľad prináša informácie o výsledkoch zberu a spracovania údajov štatistického zisťovania ročný výkaz o činnosti ambulancie pneumológie a ftizeológie A (MZ SR) 3-01 za rok 2016.
PodrobnejšieSlovenská akadémia vied Analýza finančnej podpory a scientometrických výstupov SAV Bratislava 2019
Slovenská akadémia vied Analýza finančnej podpory a scientometrických výstupov SAV Bratislava 2019 Analýza finančnej podpory a scientometrických výstupov SAV I. Výskum a vývoj (VaV) na Slovensku a vo
PodrobnejšieNeoRecormon, INN-epoetin beta
1. NÁZOV LIEKU SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU NeoRecormon na viac dávok 50 000 IU lyofilizát a rozpúšťadlo na injekčný roztok 2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE Jedna injekčná liekovka
PodrobnejšiePlatný od: OPIS ŠTUDIJNÉHO ODBORU BIOCHÉMIA
Platný od: 22.2.2017 OPIS ŠTUDIJNÉHO ODBORU BIOCHÉMIA (a) Názov študijného odboru: Biochémia (anglický názov "Biochemistry") (b) Stupne vysokoškolského štúdia, v ktorých sa odbor študuje a štandardná dĺžka
Podrobnejšieb19002bb-5fc1-44ec-be11-c45c171df131.pdf
ZDRAVOTNÉ A NÁKLADOVÉ DÔSLEDKY MANAŽMENTU LIEČBY METASTATICKÉHO KARCINÓMU PROSTATY Karcinóm prostaty patrí medzi najčastejšie zhubné nádorové ochorenia v mužskej populácii. V roku 2016 sa v USA odhadovalo
PodrobnejšieZodpovedný prístup k rizikám hormonálnej substitučnej liečby a antikoncepcie
Zodpovedný prístup k rizikám hormonálnej substitučnej liečby a antikoncepcie TROMBOtest je balík laboratórnych vyšetrení, ktorý vám dá jasnú odpoveď, či je vo vašom súčasnom zdravotnom stave vhodné užívať
PodrobnejšieOBSAH Úvod (A. Šakalová)... 1 Zloženie krvi (A. Šakalová) Fyziologické funkcie Bielkoviny a iné zložky krvnej plazmy Krvné bunky.
OBSAH Úvod (A. Šakalová)... 1 Zloženie krvi (A. Šakalová)... 1.1 Fyziologické funkcie... 1.2 Bielkoviny a iné zložky krvnej plazmy... 1.3 Krvné bunky... 1.4 Vnútorná štruktúra krvných buniek... 1.5 Všeobecná
Podrobnejšiezs0304b
Zdravotnícka štatistika Ročník, ZŠ-/ Psychiatrická starostlivosť v SR Úvod Ústav zdravotníckych informácií a štatistiky od roku zabezpečuje okrem zberu a spracovania údajov za rezort Ministerstva zdravotníctva
PodrobnejšieEDUKAČNÝ MATERIÁL PRE ZDRAVOTNÍCKYCH PRACOVNÍKOV K LIEKU LENALIDOMID GLENMARK RMP. NUS (6.0) Revízia ŠÚKL: 06/2019 Číslo materiálu: EM/SK/LEN/20
EDUKAČNÝ MATERIÁL PRE ZDRAVOTNÍCKYCH PRACOVNÍKOV K LIEKU LENALIDOMID GLENMARK RMP. NUS.55939 (6.0) Revízia ŠÚKL: 06/2019 Číslo materiálu: EM/SK/LEN/2019.01 LENALIDOMID GLENMARK INFORMAČNÝ BALÍK PRE ZDRAVOTNÍCKYCH
PodrobnejšieStelara, INN-ustekinumab
PRÍLOHA I SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU 1 1. NÁZOV LIEKU STELARA 130 mg koncentrát na infúzny roztok 2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE Jedna injekčná liekovka obsahuje 130 mg ustekinumabu
PodrobnejšieOcrevus, INN-ocrelizumab
SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
PodrobnejšieAdcetris, INN-brentuximab vedotin
PRÍLOHA I SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU 1 Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje,
PodrobnejšieEdukačný materiál pre zdravotníckych pracovníkov k lieku Lenalidomid Sandoz RMP verzia 6.0 ŠÚKL schválil dňa: Lenalidomid Sandoz Informačný
Edukačný materiál pre zdravotníckych pracovníkov k lieku Lenalidomid Sandoz RMP verzia 6.0 Lenalidomid Sandoz Informačný balík pre zdravotníckych pracovníkov Tento balík obsahuje informácie a materiály
PodrobnejšieInformačný list predmetu Vysoká škola: Slovenská zdravotnícka univerzita v Bratislave Fakulta: Lekárska fakulta Zubné lekárstvo Kód predmetu: ZL 044A
Kód predmetu: ZL 044A Názov predmetu: Konzervačné zubné lekárstvo (1) Prednáška: 14/ týždenne 1 hod. Cvičenie: 28/týždenne 2 hod. Metóda prezenčná Odporúčaný semester/trimester štúdia: 5. semester Podmieňujúce
PodrobnejšieKyprolis, INN-carfilzomib
PRÍLOHA I SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU 1 Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje,
PodrobnejšieWP summary
TESTOVANIE PRAVDEPODOBNOSTNÉHO ROZDELENIA PREDIKČNÝCH CHÝB MARIÁN VÁVRA NETECHNICKÉ ZHRNUTIE 3/2018 Národná banka Slovenska www.nbs.sk Imricha Karvaša 1 813 25 Bratislava research@nbs.sk júl 2018 ISSN
PodrobnejšieŽiadosť A1N
Žiadosť o zaradenie lieku do zoznamu kategorizovaných liekov a úradné určenie ceny lieku Liek, ktorý svojou charakteristikou nepatrí do žiadnej referenčnej skupiny zaradenej v zozname kategorizovaných
PodrobnejšieNávrh
Žiadosť o podmienené zaradenie lieku do zoznamu kategorizovaných liekov a úradné určenie ceny lieku Typ žiadosti A1P Časť A Údaje o žiadateľovi 1. Držiteľ registrácie: Meno a priezvisko alebo obchodné
PodrobnejšiePlatný od: OPIS ŠTUDIJNÉHO ODBORU MOLEKULÁRNA CYTOLÓGIA
Platný od: 22.2.2017 OPIS ŠTUDIJNÉHO ODBORU MOLEKULÁRNA CYTOLÓGIA (a) Názov študijného odboru: Molekulárna cytológia (anglický názov "Molecular Cytology") (b) Stupne vysokoškolského štúdia, v ktorých sa
PodrobnejšiePrednáška 8 Základné princípy biologickej evolúcie
Prednáška 8 Základné princípy biologickej evolúcie Rozdelenie úloh biomakromolekúl v súčasných živých systémoch DNA Kopírujúci sa polymér kódujúci informáciu RNA Proteíny Štruktúra a funkcia Fenotyp ako
PodrobnejšieOnkohematologické repetitórium 365 Úloha patológa v manažmente chronickej lymfocytovej leukémie MUDr. Tomáš Balhárek, PhD. 1, 2, prof. MUDr. Lukáš Pla
365 Úloha patológa v manažmente chronickej lymfocytovej leukémie MUDr. Tomáš Balhárek, PhD. 1, 2, prof. MUDr. Lukáš Plank, CSc. 1, 2 1 Ústav patologickej anatómie JLF UK a UNM, Martin 2 Martinské bioptické
PodrobnejšiePROGRAM_INFO_ONKO-URO_Sympozium_2019.indd
ONKO program 5/6 apríl 2019 UROLOGICKÉ Residence Hotel & Club Donovaly sympózium ONKO UROLOGICKÉ MIESTO KONANIA: Residence Hotel & Club, Donovaly TERMÍN KONANIA: 5. 6. apríl 2019 5/6 apríl 2019 sympózium
PodrobnejšieKoncepcia detskej pneumologie
KONCEPCIA DETSKEJ PNEUMOLÓGIE A FTIZEOLÓGIE Detská pneumológia a ftizeológia je organickou súčasťou pediatrie a zároveň jej nadstavbovým odborom. Jej význam je vyjadrený epidemiologickou závažnosťou ochorení
PodrobnejšieSTAYVEER, INN- bosentan
1. NÁZOV LIEKU STAYVEER 62,5 mg filmom obalené tablety STAYVEER 125 mg filmom obalené tablety 2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE STAYVEER 62,5 mg filmom obalené tablety Každá filmom obalená tableta
Podrobnejšie