Žiadosť o podmienené zaradenie lieku do zoznamu kategorizovaných liekov a úradné určenie ceny lieku Typ žiadosti A1P Časť A Údaje o žiadateľovi 1. Drž

Prepis

1 Žiadosť o podmienené zaradenie lieku do zoznamu kategorizovaných liekov a úradné určenie ceny lieku Typ žiadosti A1P Časť A Údaje o žiadateľovi 1. Držiteľ registrácie: Meno a priezvisko alebo obchodné meno: Adresa (ulica, číslo, PSČ, mesto, štát): 2. Splnomocnený zástupca držiteľa registrácie (ak je určený): Meno a priezvisko alebo obchodné meno: Adresa (ulica, číslo, PSČ, mesto, štát): 3. Osoba oprávnená konať za držiteľa registrácie: Novartis Europharm Limited Vista Building, Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Írsko Novartis Slovakia s.r.o Žižkova 22B Bratislava Slovenská republika Meno a priezvisko: MVDr. Magdalena Petrová, MPH ová adresa: magdalena.petrova@novartis.com Telefónne číslo (pevná linka, mobil): , Časť B Údaje o lieku 1. Kód ŠÚKL-u, názov lieku, lieková forma, cesta podania, veľkosť balenia a sila: 8939C, Aimovig 70 mg injekčný roztok v naplnenom pere, s.c., sol inj 1x1 ml/70 mg (striek.inj.skl.v napl.pere) 2. ATC kód liečiva: N02CX07 3. Identifikácia lieku uvedením položky alebo podpoložky colného sadzobníka: Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie lieku s uvedením všetkých v ňom obsiahnutých liečiv: Každé naplnené pero obsahuje 70 mg erenumabu. Erenumab je plne humánna IgG2 monoklonálna protilátka vyrábaná pomocou technológie rekombinantnej DNA v bunkách ovárií čínskeho škrečka (CHO). 5. Typ lieku: ORIGINÁLNY LIEK 1. GENERICKÝ LIEK 2. GENERICKÝ LIEK 3. GENERICKÝ LIEK 1. BIOLOGICKY PODOBNÝ LIEK 2. BIOLOGICKY PODOBNÝ LIEK 3. BIOLOGICKY PODOBNÝ LIEK 1

2 6. Registračné číslo: EU/1/18/1293/001 Dátum ukončenia platnosti rozhodnutia o registrácii lieku: Návrh úradne určenej ceny lieku (cena od výrobcu alebo dovozcu): 430,10 8. Prepočet navrhovanej úradne určenej ceny na maximálnu cenu lieku vo verejnej lekárni: 510,59 Časť C Štandardná dávka liečiva (ŠDL) 1. Veľkosť dennej definovanej dávky (DDD) určenej Svetovou zdravotníckou organizáciou: 2. Návrh veľkosti ŠDL: 1 DF 3. Počet navrhovaných ŠDL v jednom balení lieku: 28 Nie je určená 4. Odôvodnenie návrhu štandardnej dávky liečiva, ak sa návrh odlišuje od dennej definovanej dávky liečiva určenej Svetovou zdravotníckou organizáciou: Metodika stanovenia ŠDL je použitá podľa 3 ods. 5 vyhlášky MZ SR č. 435/2011 Z.z ( Ak denná definovaná dávka liečiva nie je Svetovou zdravotníckou organizáciou určená alebo sa pre charakter indikácie liečiva denná definovaná dávka liečiva nezohľadňuje, štandardná dávka liečiva sa určuje podľa odporúčanej dávky liečiva uvedenej v súhrne charakteristických vlastností lieku alebo ako priemerná dávka liečiva v bežnej terapeutickej praxi ) a je v súlade s dávkovaním uvedeným v SPC lieku. Odporúčaná dávka je 70 mg erenumabu každé 4 týždne. Pre niektorých pacientov môže byť prospešná dávka 140 mg každé 4 týždne. Časť D Návrh zaradenia lieku v zozname kategorizovaných liekov 1. Návrh maximálnej výšky úhrady zdravotnej poisťovne za liek: Úhrada 410,00 za balenie lieku, čo zodpovedá úhrade 14,643 za ŠDL. Spôsob úhrady S, 80,2993 % úhrada, DOP: 100,59 V zmysle 89 ods. 4 písm. c) zákona č. 363/2011 Z.z. sa 89 ods. 1 zákona č. 363/2011 Z.z. (poznámka fixný pomer úhrady zdravotnej poisťovne a doplatku poistenca za liek) neuplatňuje pre liek, ktorého doplatok poistenca je vyšší ako 5 % z priemernej mesačnej mzdy zamestnanca v hospodárstve Slovenskej republiky zistenej Štatistickým úradom Slovenskej republiky za kalendárny rok, ktorý dva roky predchádza kalendárnemu roku, v ktorom sa určuje úhrada (pozn.: priemerná mesačná mzda za kalendárny rok 2017 je 954, z nej 5 % je 47,70 ). 2. Odôvodnenie návrhu maximálnej výšky úhrady zdravotnej poisťovne za liek: Metodika stanovenia úhrady bola použitá v súlade s definovanými legislatívnymi podmienkami uvedenými v zákone č. 363/2011 Z.z., vyhláške MZ SR č. 435/2011 Z.z. a vyhláške MZ SR 93/2018 Z.z. Na základe výsledkov farmako-ekonomickej analýzy je výška tejto úhrady v súlade s pravidlami Metodickej pomôcky pre vykonávanie farmako-ekonomického rozboru lieku. Navrhujeme zaradenie lieku do Zoznamu kategorizovaných liekov so spôsobom úhrady S. 3. Návrh indikačného obmedzenia: Hradená liečba sa môže indikovať na profylaxiu migrény u dospelých pacientov, ktorí majú minimálne 4 dni migrény za mesiac pri splnení nasledujúcich kritérií: a) spĺňajú kritériá pre začatie profylaktickej liečby migrény podľa odporúčaní EHF (European Headache Federation) a 2

3 b) predchádzajúca liečba minimálne dvomi účinnými látkami na profylaxiu migrény bola nedostatočne účinná alebo kontraindikovaná alebo pri nej došlo k výskytu nežiaducich reakcií alebo intolerancie/neznášanlivosti. Každému pacientovi je hradená jedna subkutánna injekcia každé 4 týždne. Ak sa po 12 týždňoch od začatia podávania erenumabu nedosiahne redukcia počtu migrenóznych dní o 50 % v porovnaní so stavom pred začatím liečby erenumabom, ďalšia liečba nie je hradenou liečbou. Hradená liečba podlieha predchádzajúcemu súhlasu zdravotnej poisťovne. 4. Návrh preskripčného obmedzenia na špecializačný odbor lekára alebo zubného lekára: NEU 5. Návrh obmedzenia úhrady zdravotnej poisťovne na jej predchádzajúci súhlas: Áno Časť E Úradne určená cena lieku v iných členských štátoch EÚ Uvádza sa v príslušnej národnej mene. Prepočet cien na menu euro sa vykoná na základe kurzu vypočítaného ako aritmetický priemer denných referenčných výmenných kurzov vyhlásených Európskou centrálnou bankou za obdobie dvanástich mesiacov predchádzajúcich mesiacu, v ktorom sa žiadosť podáva. 1. Belgicko EUR 2. Bulharsko BGN EUR 3. Česká republika CZK EUR 4. Cyprus EUR 5. Dánsko 3193,00 DKK 428,41 EUR 6. Estónsko EUR 7. Fínsko EUR 8. Francúzsko EUR 9. Grécko EUR 10. Holandsko EUR 11. Chorvátsko HRK EUR 12. Írsko EUR 13. Litva EUR 14. Lotyšsko EUR 15. Luxembursko 440,36 EUR 16. Maďarsko HUF EUR 17. Malta EUR 18. Nemecko 535,76 EUR 19. Poľsko PLN EUR 20. Portugalsko EUR 21. Rakúsko 445,00 EUR 22. Rumunsko RON EUR 23. Slovinsko 425,02 EUR 24. Španielsko EUR 25. Spojené kráľovstvo 386,50 GBP 436,87 EUR 26. Švédsko SEK EUR 27. Taliansko EUR Európska referenčná cena lieku 430,10 EUR 3

4 Časť F Zoznam členských štátov EÚ, v ktorých má liek úradne určenú cenu spolu s uvedením overiteľných zdrojov údajov o cene lieku podľa 94 ods. 8 zákona Vypĺňa sa, ak ide o liek podľa 16 ods. 7 zákona, t.j. ak predmetom žiadosti je originálny liek a v žiadnom členskom štáte EÚ nie sú registrované lieky iných držiteľov registrácie, ktoré by sa vyznačovali rovnakou kombináciou liečiva, liekovej formy a množstva liečiva v jednej dávke lieku. Na účely preukazovania úradne určenej ceny originálneho lieku podľa 16 ods. 7 zákona sa na počet kusov liekovej formy v balení lieku neprihliada. 1. členský štát: Overiteľný zdroj údajov: 2. členský štát: Overiteľný zdroj údajov: 3. členský štát: Overiteľný zdroj údajov: 4. členský štát: Overiteľný zdroj údajov: 5. členský štát: Overiteľný zdroj údajov: 4

5 Časť G Podmienená úhrada V zmysle 15 ods. 3 písm. b) zákona č. 363/2011 Z. z. o rozsahu a podmienkach úhrady liekov, zdravotníckych pomôcok a dietetických potravín na základe verejného zdravotného poistenia a o zmene a doplnení niektorých zákonov v znení neskorších predpisov návrh maximálnej sumy úhrad zdravotných poisťovní za liek na 12 po sebe nasledujúcich mesiacov od nadobudnutia vykonateľnosti rozhodnutia o zaradení lieku do zoznamu kategorizovaných liekov: V zmysle 15 ods. 3 písm. a) v spojení s 10 ods. 3 písm. i) zákona č. 363/2011 Z. z. o rozsahu a podmienkach úhrady liekov, zdravotníckych pomôcok a dietetických potravín na základe verejného zdravotného poistenia a o zmene a doplnení niektorých zákonov v znení neskorších predpisov návrh maximálnej sumy úhrad zdravotných poisťovní za liek na 24 po sebe nasledujúcich mesiacov od nadobudnutia vykonateľnosti rozhodnutia o zaradení lieku do zoznamu kategorizovaných liekov: V zmysle 15 ods. 3 písm. c) zákona č. 363/2011 Z. z. o rozsahu a podmienkach úhrady liekov, zdravotníckych pomôcok a dietetických potravín na základe verejného zdravotného poistenia a o zmene a doplnení niektorých zákonov v znení neskorších predpisov návrh maximálnej sumy úhrad zdravotných poisťovní za liek na 36 po sebe nasledujúcich mesiacov od nadobudnutia vykonateľnosti rozhodnutia o zaradení lieku do zoznamu kategorizovaných liekov: Odôvodnenie sumy úhrad: Suma úhrad v nasledujúcich mesiacoch od zaradenia lieku Aimovig do ZKL Suma úhrad, počet balení a pacientov mesiac mesiac mesiac mesiac mesiac Suma úhrad za liek Aimovig Počet balení lieku Aimovig Počet pacientov, ktorí začnú liečbu liekom Aimovig* *Predpokladáme postupný nábeh pacientov a pokračovanie liečby po 12-týždňoch u tých pacientov, ktorí dosiahnu po úvodnej liečbe terapeutickú odpoveď na liečbu liekom Aimovig. Predpokladaný nábeh pacientov na začatie liečby Aimovigom v jednotlivých mesiacoch v období 12, 24 a 36 mesiacov po zaradení do ZKL: Obdobie Aug Sep Okt Nov Dec Jan Feb Mar Apr Máj Jún Júl mesiac (aug 2019 júl 2020) mesiac (aug 2020 júl 2021) mesiac (aug 2021 júl 2022) Časť H Zmluva so zdravotnou poisťovňou ÁNO NIE 5

6 Príloha č.1 Údaje o účinnosti lieku podložené výsledkami klinických skúšok MIGRÉNA ZÁKLADNÉ ÚDAJE O OCHORENÍ AIMOVIG KLINICKÝ PRÍNOS Celosvetovo podľa odhadov trpí migrénou >10 % populácie (Vos T., et al., 2016), (Woldeamanuel YW., Cowan RP., 2017). Migréna sa 2-krát častejšie vyskytuje u žien ako u mužov. Prevalencia u žien predstavuje 13,8 % a u mužov 6,9 % (Woldeamanuel YW., Cowan RP., 2017). Migréna je pomerne často sa vyskytujúce chronické ochorenie s typickým začiatkom už v detstve alebo adolescencii. Vrchol dosahuje okolo roku života, potom má klesajúcu tendenciu (Petrovičová A., 2005). Migréna sa prejavuje opakujúcou sa jednostrannou bolesťou hlavy stredne ťažkej až ťažkej intenzity, ktorá môže byť popísaná ako pulzujúca. Môže byť sprevádzaná ďalšími symptómami ako sú nevoľnosť, poruchy videnia, fonofóbia a fotofóbia. V medzizáchvatovom období je pacient úplne bez ťažkostí. Migréna môže mať genetický podklad (Petrovičová A., 2005), (IHS, 2013), (Russo AF., 2015). Výskyt a frekvencia záchvatov sú dané reakciou centrálneho nervového systému na špecifické vyvolávajúce faktory tzv. spúšťače (napr. určité potraviny, hormóny, stres, expozícia svetla a hluku). Vrodené abnormality u migrenikov znižujú prah odpovede CNS na provokačné faktory. Spúšťacím faktorom samotného migrenózneho záchvatu je aktivácia kmeňových štruktúr, tzv. migrenického centra (locus coeruleus, serotonínergné jadrá a periaquaeduktálna sivá hmota) vonkajšími alebo vnútornými vplyvmi. Z neho sa prostredníctvom eferentných dráh môže vyvolať aktivácia neurónov okcipitálneho laloku. Výsledkom je vývoj šíriacej sa kôrovej depresie spontánnej elektrickej aktivity. Následne dôjde k podráždeniu vlákien nervov inervujúcich intrakraniálne cievy. Z ich zakončení sa uvoľnia chemické látky ako CGRP (calcitonin gene-related peptid), neurokinín A, leukotriény, neuropeptid Y ako aj NO. Účinkom neurotransmiterov a aktivovaných mediátorov akútnej zápalovej reakcie dochádza k tzv. neurogénnemu sterilnému zápalu. Bolestivé impulzy po aktivácii trigeminovaskulárneho systému a po rozvoji sterilného zápalu prechádzajú trigeminovou dráhou až do mozgu. Uvoľnený CGRP neuropeptid, ktorý moduluje nociceptívnu signalizáciu a vazodilatátor, sa spája s patofyziológiou migrény. Na rozdiel od iných neuropeptidov sa ukázalo, že hladiny CGRP významne stúpajú počas migrény a po ustúpení bolesti hlavy sa vracajú do normálu. Intravenózna infúzia CGRP spúšťa u pacientov migrenóznu bolesť hlavy (Petrovičová A., 2005), (Kotas R., 2017), (SPC Aimovig). Samotný záchvat migrény má 4 štádiá: prodromálnu fázu, fázu aury, štádium bolesti hlavy a terminálnu (postdromálnu) fázu, Obrázok 1. Prodromálne príznaky sú jemné zmeny, ktoré upozorňujú na blížiaci sa záchvat. Typickými prejavmi sú: podráždenosť, nesústredenosť, depresia, apatia, bolesti svalov, zápcha, hnačka, časté močenie, ťažkosti s vyjadrovaním, nadmerná chuť do jedla. Záchvat migrény môže byť s aurou alebo bez aury, toto štádium sa vyskytuje asi u 30 % pacientov a trvá do 60 minút. Aura je charakterizovaná ložiskovými neurologickými príznakmi. Najčastejším typom je vizuálna aura. Ďalšími príznakmi môžu byť parestézie, dysartria, dysfázia. Samotné štádium bolesti hlavy, ak je neliečené alebo neúspešne liečené, trvá 4 72 hodín. V štádiu bolesti hlavy je typický záchvatovitý charakter. Bolesť hlavy je stredne ťažká až veľmi intenzívna a pulzujúca. Lokalizovaná je väčšinou jednostranne. Pre toto štádium je typická precitlivenosť na svetlo a zvuk, nauzea a zvracanie. Pri akejkoľvek bežnej fyzickej námahe dôjde k zosilneniu bolesti. Záchvaty sa opakujú priemerne 2 5 krát za mesiac. V terminálnom štádiu už bolesť ustúpi, ale prichádza únava, spánok. Niekoľko hodín až dní môže pacient pociťovať vyčerpanosť, bolesti svalov (Petrovičová A., 2005), (Marková J., Kotas R., 2018), (IHS, 2018). U pacienta trpiaceho migrénou môže samotná bolesť hlavy trvať 4 72 hodín. Ak k tomu prirátame ťažkosti sprevádzajúce ďalšie fázy migrény, zneschopnenie pri jednom záchvate môže trvať dlhšie ako 3 dni. Je však nutné zohľadniť aj fakt, že záchvaty sa opakujú priemerne dva až päťkrát za mesiac. Okrem zníženej kvality života pacienta to má aj značné ekonomické dôsledky, nakoľko sa často jedná o ľudí v produktívnom veku, ktorí môžu byť z dôvodu migrenózneho ataku práceneschopní (Gdovinová Z., 2018), (Petrovičová A., 2005). 6

7 Obrázok 1 Štádiá migrenózneho záchvatu Klasifikácia migrény Migréna patrí do skupiny primárnych bolestí hlavy. Podľa Medzinárodnej spoločnosti pre bolesť hlavy IHS (International Headache Society) klasifikujeme migrénu ako (IHS, 2018): 1. MIGRÉNA 1.1. Migréna bez aury 1.2. Migréna s aurou Migréna s typickou aurou Migréna z kmeňových štruktúr Hemiplegická migréna Retinálna migréna 1.3. Chronická migréna 1.4. Komplikácie migrény Status migrenosus Migrénový infarkt 1.5. Pravdepodobná migréna 1.6. Epizodické syndrómy, ktoré môžu byť spojené s migrénou Diagnostické kritériá (IHS, 2018) Migréna bez aury: A. Najmenej 5 záchvatov spĺňajúcich nasledujúce kritériá B-D B. Bolesť hlavy trvá 4 72 hodín (ak je neliečená alebo neúspešne liečená) C. Bolesť hlavy má najmenej 2 z nasledujúcich príznakov: unilaterálna lokalizácia pulzujúca kvalita stredná až prudká intenzita zhoršenie pri bežnej fyzickej aktivite D. Počas bolesti hlavy najmenej 1 z nasledujúcich príznakov nauzea a/alebo zvracanie fotofóbia a fonofóbia E. Nedá sa vysvetliť inou ICHD-3 diagnózou Migréna s aurou: A. Najmenej 2 záchvaty spĺňajúce nasledujúce kritériá B a C B. 1 alebo viac z nasledujúcich plne reverzibilných príznakov aury: vizuálne senzorické poruchy reči 7

8 motorické kmeňové retinálne C. Najmenej 3 príznaky z nasledujúcich 6 charakteristík: najmenej 1 príznak aury sa postupne rozširuje na 5 a viac minút 2 alebo viac symptómov aury sa vyskytujú postupne každá individuálna aura trvá 5 60 minút najmenej jedna je unilaterálna najmenej 1 symptóm aury je pozitívny auru sprevádza alebo nasleduje bolesť hlavy po menej ako 60 minútach D. Nedá sa lepšie vysvetliť inou ICHD-3 diagnózou Liečebné postupy migrény Liečbu migrény delíme na akútnu, cieľom ktorej je čo najrýchlejšie zastavenie alebo zmiernenie práve prebiehajúceho ataku migrény a preventívnu (profylaktickú), cieľom ktorej je postupné zníženie frekvencie, intenzity, trvania atakov migrény a redukcia počtu dní s migrénou za mesiac. Platí, že čím skôr sa liek podá, tým je u pacienta väčšia pravdepodobnosť dobrého účinku lieku (Marková J., Kotas R., 2018), (Gdovinová Z., 2018), (Donáth V., 2018). Medzi lieky, ktoré sa používajú najčastejšie v akútnej fáze migrény patria: analgetiká, nesteroidné antireumatiká, triptány. Profylaktická liečba migrény je indikovaná u pacientov, ktorí trpia častými alebo dlhotrvajúcimi záchvatmi, v prípadoch (Rizzoli PB., 2012): ak sa záchvaty migrény vyskytujú 3 a viac-krát za mesiac ak záchvaty migrény interferujú s bežnými dennými aktivitami ak je akútna liečba neefektívna, kontraindikovaná alebo nadmerne užívaná ak sa pri akútnej liečbe vyskytujú nežiaduce účinky ak pacient sám žiada o preventívnu liečbu pri špeciálnych okolnostiach ako je vysoký vek, gravidita a pediatrická populácia Cieľom profylaktickej liečby je okrem zníženia frekvencie a intenzity záchvatov a počtu dní s migrénou za mesiac aj zníženie spotreby akútnej medikácie a tým zníženie rizika nadmerného užívania akútnych liekov a predídeniu bolesti hlavy z nadužívania liekov a prechodu do chronickej fázy ochorenia (Marková J., Kotas R., 2018), (Rizzoli PB., 2012). Profylaktická liečba sa považuje za úspešnú, ak poklesne frekvencia záchvatov o 50 % a viac (Marková J., Kotas R., 2018). Pri zahájení profylaktickej liečby je preto veľmi dôležité varovať pacientov pred nerealistickými očakávaniami úplného potlačenia záchvatov (Medová E., 2005). Účinnosť profylaktickej liečby sa má posúdiť asi po 2 3 mesiacoch. Ak je liečba účinná, pokračuje 6 12 mesiacov, ukončuje sa postupne po stabilizácii migrény (Petrovičová A., 2005), (Medová E., 2005). Ak po 2 3 mesiacoch liečba účinná nie je, zvolíme inú skupinu liekov s indikáciou profylaxia migrény (Medová E., 2005). Odporúčania pre zastavenie súčasnej preventívnej liečby (Silberstein SD., 2015): - objavenie sa netolerovateľných nežiaducich udalostí alebo iná závažná lieková reakcia - liek nepreukazuje požadovanú účinnosť, pričom sa vylúčili príznaky akútneho nadmerného užívania liekov - preukázaný významný benefit liečby bolesti hlavy sú dobre kontrolované najmenej 6 mesiacov, liečbu je potrebné redukovať postupne a ak je to možné, prerušiť 8

9 Medzinárodné odporúčania pre profylaktickú liečbu migrény Neexistuje jednotný, štandardne prijatý liečebný postup v profylaxii migrény (Antonaci et al., 2010). Európske aj iné medzinárodné odporúčania sa líšia v názoroch na celkový manažment profylaktickej liečby (zahájenie liečby, dĺžka trvania, zhodnotenie účinnosti ako aj jednoznačný výber vhodných liečiv). Každá krajina má iný zaužívaný postup, ktorý vychádza najmä z dlhodobých klinických skúseností. Dokonca aj európske odporúčania pre profylaktickú liečbu migrény podľa Európskej neurologickej federácie EFNS (European Federation of Neurological Sciences) a Európskej federácie pre bolesť hlavy EHF (European Headache Federation) sa líšia a naposledy boli aktualizované pred viac ako 10 rokmi (EHF, 2007), (Evers S., et al., 2009), (Steiner TJ., Martelletti P., 2007), Error! Not a valid bookmark self-reference., Tabuľka 1. Obrázok 2 Európske odporúčania pre profylaktickú liečby migrény podľa EFNS a EHS (EHF, 2007), (Evers S et al., 2009), (Steiner TJ., Martelletti P., 2007) Tabuľka 1 EFNS odporúčania pre profylaktickú liečby migrény úrovne liečby stanovené na základe klinicky podloženej účinnosti (EHF, 2007), (Evers S., et al., 2009), (Brainin M., Barnes M., et al., 2004) Profylaktická liečba migrény odporúčania Úroveň A Úroveň B Úroveň C Metoprolol Propranolol Flunarizín Valproát Topiramát Amitriptylín Venlafaxín Naproxén Deväťsil lekársky (Petasites) Bisoprolol Kyselina acetylsalicylová Gabapentín Magnézium Tanacetum parthenium Riboflavín Koenzým Q10 Candesartan Lisinopril Methysergid Úroveň A stanovená ako účinné: mali by sa ponúknuť pacientom vyžadujúcim profylaxiu migrény Úroveň B stanovená ako pravdepodobne účinné: mali by sa zvážiť u pacientov vyžadujúcich profylaxiu migrény Úroveň C stanovená ako možno účinné: môžu sa zvážiť u pacientov vyžadujúcich profylaxiu migrény Zdroj: (Evers S., et al., 2009), (Brainin M., Barnes M., et al., 2004) 9

10 V najnovšej aktualizovanej verzii EHF odporúčaní z januára 2019 sa uvádza stanovisko odborníkov o použití monoklonálnych protilátok v liečbe migrény (Sacco S., et al., 2019). Odborníci odporúčajú profylaktickú liečbu anti-cgrp monoklonálnymi protilátkami u týchto pacientov s migrénou: U pacientov s epizodickou migrénou, ktorí zlyhali najmenej na dvoch predchádzajúcich dostupných liečbach alebo u pacientov, ktorí nie sú vhodní na indikovanie inej profylaktickej liečby z dôvodu komorbidít, vedľajších účinkov alebo nedostatočnej compliance, sa odporúča liečba erenumabom, fremanezumabom alebo galcanezumabom U pacientov s chronickou migrénou, ktorí zlyhali najmenej na dvoch predchádzajúcich dostupných liečbach alebo u pacientov, ktorí nie sú vhodní na indikovanie inej profylaktickej liečby z dôvodu komorbidít, vedľajších účinkov alebo nedostatočnej compliance, sa odporúča liečba erenumabom, fremanezumabom alebo galcanezumabom V Slovenskej republike je v súčasnosti registrovaných a dostupných 6 liekov metoprolol, naproxén, pizotifén, topiramát, amitriptylín a botulotoxín, ktoré sú indikované aj ako prevencia, profylaxia migrény (SPC Egilok), (SPC Nalgesin Forte), (SPC Sandomigran), (SPC Amitriptylin-Slovakofarma), (SPC Topamax), (SPC BOTOX Allergan Units). Botulotoxín však nie je zaradený v zozname kategorizovaných liekov a topiramát sa podľa platných indikačných obmedzení môže indikovať len u pacientov, u ktorých liečba základnými antiepileptikami je neúčinná alebo nedostatočne účinná (MZ SR, 2019). Metoprolol (beta-blokátor) Metoprolol je selektívny beta-blokátor, ktorý sa používa v dávke mg/deň v rozdelených dávkach. Všetky betablokátory sa môžu spájať s nežiaducimi behaviorálnymi príznakmi ako ospalosť, únava, letargia, depresie a poruchy pamäti. K ostatným nežiaducim príznakom patria gastrointestinálne problémy, ortostatická hypotenzia a bradykardia. U pacientov s migrénou s aurou užívajúcich beta-blokátory existuje riziko predĺženia aury a možnej ischemickej mozgovej príhody. V týchto prípadoch sú beta-blokátory v pozícii liečby prvej voľby problematické. K ďalším nežiaducim príznakom patrí zvyšovanie hmotnosti a zvýšenie rizika diabetes mellitus. Pred návrhom terapie betablokátormi je vhodné zvážiť konzultáciu kardiológom, pretože ide primárne o kardiologický liek, ktorý je určený na liečbu arteriálnej hypertenzie, koronárneho ochorenia srdca a srdcového zlyhávania. Pri nesprávnom nasadení tohto lieku môže dôjsť k závažnej poruche rytmu alebo k symptomatickej hypotenzii (Marková J., Kotas R., 2018), (Donáth V., 2018), (SPC Egilok). Naproxén (nesteroidné antireumatikum) Na prevenciu migrenóznych bolestí sa odporúča dávka 550 mg dvakrát denne. Ak sa frekvencia, intenzita a trvanie migrenóznej bolesti nezníži do 4 až 6 týždňov, užívanie lieku sa má prerušiť. K častým nežiaducim účinkom patria: gastrointestinálne obtiaže (zápcha, nauzea, abdominálna bolesť, hnačka), bolesť hlavy, ospalosť, závrat, poruchy videnia, tinnitus, poruchy sluchu, dyspnoe, smäd a potenie. Nežiaduce účinky, ako sú gastrointestinálne príznaky, peptický vred a renálnu toxicitu referovalo 13 až 23 % pacientov. Pri dlhodobom užívaní nesteroidných antireumatík existuje obava zo zvýšenia rizika kardiovaskulárneho ochorenia. Kvôli tomuto riziku a nežiaducim účinkom sú nesteroidné antiflogistiká vhodnejšie pre intermitentnú liečbu (Donáth V., 2018), (SPC Nalgesin Forte). Pizotifén (antimigrenikum) Liečba sa začína dávkou 0,5 mg denne a dávkovanie sa postupne zvyšuje. Priemerná udržiavacia dávka je 1,5 mg denne. Najčastejšími nežiaducimi účinkami sú zvýšenie chuti do jedla, zvýšenie telesnej hmotnosti, útlm vrátane somnolencie a únavy, závraty a nausea (SPC Sandomigran). Topiramát (antiepileptikum) Topiramát je na Slovensku v súčasnosti najpoužívanejší liek v profylaktickej liečbe migrény so všetkými svojimi pozitívnymi i negatívnymi vlastnosťami (Turčáni P., 2018). Topiramát je podľa platného SPC lieku indikovaný u dospelých pacientov na profylaxiu migrenóznych bolestí hlavy až po starostlivom zvážení iných možností alternatívnej liečby. Podľa indikačných obmedzení platných v SR sa môže indikovať len u pacientov, u ktorých liečba základnými antiepileptikami je neúčinná alebo nedostatočne účinná (SPC Topamax), (MZ SR, 2019). Antiepileptiká by mali byť liekom voľby u migrenikov, ktorí súčasne trpia aj iným ochorením ako napríklad epilepsiou, bipolárnou chorobou 10

11 (Medová E., 2005). K najčastejším nežiaducim účinkom patria depresie, pokles kognitívnych funkcií, parestézie, ťažkosti s koncentráciou a pamäťou, jazykové problémy, únava, zníženie chuti do jedla, nevoľnosť, hnačka, obličkové kamene, zníženie hmotnosti a bolesť brucha (Gdovinová Z., 2018), (Donáth V., 2018). Amitriptylín (antidepresívum) Odporúčaná dávka je mg denne. Na začiatok liečby sa má amitriptylín používať v dávke mg denne. Podľa znášanlivosti sa môžu dávky každých 3 7 dní zvýšiť o mg. Analgetický účinok nastupuje zvyčajne po 2 4 týždňoch. Odporúča sa pravidelné prehodnocovanie liečby, aby sa potvrdilo, či pokračovanie v liečbe je pre pacienta vhodné (SPC Amitriptylin- Slovakofarma). Tricyklické antidepresíva môžu mať závažné nežiaduce účinky zo strany kardiovaskulárneho aparátu (Gdovinová Z., 2018). K veľmi častým nežiaducim účinkom patrí agresivita, somnolencia, tremor, ospalosť, zápcha. K častým stavy zmätenosti, poruchy pozornosti, poruchy močenia, erektilná dysfunkcia atď. (SPC Amitriptylin-Slovakofarma). NENAPLNENÁ MEDICÍNSKA POTREBA Medicínske a ekonomické úskalia spojené s profylaktickou liečbou pacientov s migrénou Klinické skúsenosti ukazujú, že nie každý pacient reaguje rovnako na ten istý liek. Navyše s ohľadom na rozdielnosť terapeutického zamerania týchto liekov, je nutné starostlivo zvážiť ich použitie v profylaxii migrény, pretože nie každý pacient môže užívať všetky schválené lieky (Donáth V., 2018). Treba podotknúť, že žiadna doteraz užívaná preventívna liečba nezasahovala do samotného mechanizmu rozvoja migrény a pravdepodobne preto nebola účinná u všetkých pacientov, navyše, pre nežiaduce účinky ju bolo potrebné prerušiť (Gdovinová Z., 2018). Na základe klinických štúdií sa miera prerušenia tejto liečby pohybuje od 43 % do 45 % a podľa observačných štúdií v praxi dosahuje až 56 % (Hepp Z., Dodick DW., et al., 2017), (Blumenfeld AM., Bloudek LM., et al., 2013). Po 6 mesiacoch klesá adherencia k úvodnej profylaktickej liečbe (p.o.) o viac ako 70 %, po 12 mesiacoch je jej pokles ešte výraznejší (Hepp Z., Dodick DW., et al., 2017). Z klinickej praxe tiež vyplýva, že u pacientov, ktorí užívali 2 rôzne lieky ako profylaxiu migrény a liečba nebola účinná, sú odborníci pri ďalšej liečbe dostupnými liekmi skeptickí. Dôvodom je jednak neuspokojivá účinnosť, tiež nežiaduce účinky, čo má za následok riziko nízkej adherencie a preto veľmi kriticky zvažujú prípadnú, v poradí ďalšiu, dnes dostupnú liečbu (Donáth V., 2018). Diagnostika a liečba migrény je nedostatočná, čo má za následok horšiu kvalitu života pacientov hlavne v produktívnom veku, ako aj ekonomické dôsledky. Neefektívna liečba prináša straty dvakrát. Raz nákladmi na lieky, ktoré sú neúčinné a druhýkrát predĺžením počtu hodín a dní práceneschopnosti (Gdovinová Z., 2018). Ani jedna z doteraz používaných terapií nepredstavuje v profylaxii migrény fungujúci liek alebo funguje len veľmi krátko a prináša so sebou veľmi veľa nežiaducich účinkov (Turčáni P., 2018), (Gdovinová Z., 2018), (Donáth V., 2018). Možno aj preto, že nezasahujú do samotného mechanizmu rozvoja migrény (Gdovinová Z., 2018). Práve kvôli nízkej účinnosti a nežiaducim účinkom dostupnej terapie existuje naliehavá potreba silnejších liečiv určených priamo na liečbu migrény pri minimalizovaní vedľajších účinkov (Donáth V., 2018). V praxi tak vyvstáva urgentná potreba profylaktickej liečby migrény, ktorá: by priamo ovplyvňovala patofyziológiu migrény; sa vyznačuje vyššou účinnosťou v zmysle redukcie frekvencie záchvatov, migrenóznych dní a zmiernenia intenzity očakávaných príznakov; je dobre tolerovaná; má priaznivejší bezpečnostný profil, v dôsledku ktorého sa zvýši adherencia k liečbe a zníži pravdepodobnosť jej prerušenia; by bola dlhodobá a vhodná pre väčšinu pacientov a jej účinok by pretrvával; vedie k zníženiu spotreby akútnej medikácie a k zníženiu rizika nadužívania akútnych liekov; zlepšuje celkovú kvalitu života; redukuje náklady na zdravotnú starostlivosť. Nájsť skutočne fungujúci liek na dlhodobú profylaktickú liečbu je to, čo sa dá pomenovať ako zásadný pokrok v manažmente pacientov s migrénou (Turčáni P., 2018). 11

12 Použitím monoklonálnych protilátok v liečbe migrény sa začína nová éra liečby. Táto profylaktická liečba ovplyvňuje samotný mechanizmus vzniku migrény. Otázkou je, kde bude miesto tejto liečby. Určite to nie je liečba pre pacientov so zriedkavou migrénou reagujúcou na antimigreniká, ale je to liečba určená pre pacientov so stredne ťažkou a ťažkou migrénou pri zlyhaní inej profylaktickej liečby, ale nemala by sa zbytočne odďaľovať, pretože skrátenie počtu dní zneschopnenia pacientov s migrénou má priaznivý vplyv na kvalitu života pacientov, ale aj ekonomický dosah na zníženie počtu dní práceneschopnosti (Gdovinová Z., 2018). Z tohto pohľadu významný klinický prínos v manažmente profylaktickej liečby migrény predstavuje a tieto požiadavky spĺňa liek AIMOVIG (erenumab), prvá plne humánna monoklonálna protilátka, indikovaná na profylaxiu migrény u dospelých pacientov, ktorí majú minimálne 4 dni migrény za mesiac. MECHANIZMUS ÚČINKU AIMOVIG (erenumab) Iniciálnym dejom pri záchvate migrény je kôrovo šíriaca sa depresia (cortical spreading depression CSD). CSD spôsobuje prechodné zastavenie synaptickej aktivity neurónov. V priebehu CSD sa masívne uvoľňuje glutamát a K +. CSD šíriaca sa po mozgovej kôre je schopná depolarizovať (stimulovať) trigeminové vlákna. Pri depolarizácii trigeminovaskulárneho systému (TGVS) sa z perivaskulárnych nervových zakončení uvoľňujú vazoaktívne neurotransmitery, (calcitonin gene related peptid CGRP, substancia P a neurokinin A). Tieto vedú k vazodilatácii meningeálnych ciev a k sterilnému perivaskulárnemu zápalu, čoho následkom je migrenózna bolesť. Experimentálne údaje nasvedčujú tomu, že práve CGRP, nachádzajúci sa na miestach relevantných pre migrénu, zohráva významnú úlohu v patofyziológii migrény (Kotas R., 2017). Aimovig (erenumab) je humánna monoklonálna protilátka, ktorá sa viaže na receptor kalcitonínovému génu príbuzného peptidu (CGRP). Erenumab silne a špecificky súperí s CGRP vo väzbe a inhibuje jeho pôsobenie na CGRP receptore, nemá však žiadnu významnú aktivitu proti iným receptorom kalcitonínovej skupiny (SPC Aimovig). Na rozdiel od iných anti-cgrp monoklonálnych protilátok vyvinutých v súčasnosti, ktoré redukujú nadbytok CGRP nachádzajúci sa v perivaskulárnych vláknach nervus trigeminus (Gdovinová Z., 2018). Mechanizmus účinku erenumabu znázorňuje Obrázok 3. Obrázok 3 Mechanizmus účinku lieku Aimovig (erenumab) Pozn.: modifikované podľa (Russo AF., 2015). Aimovig je určený na subkutánne použitie. Aimovig injekčný roztok v naplnenom pere obsahuje 70 mg erenumabu. Aplikuje sa raz za mesiac, odporúčaná dávka je 70 mg erenumabu každé 4 týždne. Podať sa má celý obsah naplneného pera s Aimovigom. Každé naplnené pero je na jednorazové použitie a navrhnuté tak, aby sa podal celý jeho obsah bez toho, aby v pere zostal zvyšný obsah. Pre niektorých pacientov môže byť prospešná dávka 140 mg každé 4 týždne. Každá 140 mg dávka sa podáva ako dve subkutánne injekcie po 70 mg (SPC Aimovig). 12

13 Erenumab má dlhý biologický polčas, je možné ho podávať raz za mesiac. Počas obdobia podávania je erenumab eliminovaný najmä nešpecifickou proteolytickou cestou s efektívnym polčasom 28 dní (SPC Aimovig). Keďže sa erenumab, ako humánna monoklonálna protilátka, nemetabolizuje enzýmami cytochrómu P450 a hepatálny klírens nie je hlavnou cestou klírensu erenumabu, nepredpokladajú sa jeho hepatotoxické nežiaduce účinky. Neprechádza cez hematoencefalitickú bariéru, preto sa nepredpokladajú ani jeho centrálne účinky (SPC Aimovig). AIMOVIG KLINICKÝ PRÍNOS Klinická účinnosť, profylaktický účinok Aimovigu (erenumabu) proti migréne a bezpečnosť bola preukázaná vo viacerých štúdiách v oblasti chronickej a epizodickej migrény. Sledovala sa redukcia počtu migrenóznych dní, dosiahnutie 50 % zníženia počtu dní s migrénou za mesiac od začiatku liečby, ako aj zmena od začiatku liečby v počte dní s liečbou určenou na akútnu migrénu za mesiac. Najdôležitejšie klinické štúdie epizodická migréna: A) Pivotná štúdia STRIVE (štúdia ) multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy III, ktorá pokračuje re-randomizáciou do fázy aktívnej liečby (Goadsby PJ., Reuter U., et al., 2017), (Goadsby PJ., Paemeleire K., et al., 2017) B) Štúdia LIBERTY (štúdia 334A2301) multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy III (Reuter U., Goadsby PJ., et al., 2018) Najdôležitejšie klinické štúdie chronická migréna: Pivotná štúdia multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy II (Tepper S., Ashina M., et al., 2017) Pivotná štúdia STRIVE multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy III, ktorá pokračuje re-randomizáciou do fázy aktívnej liečby (Goadsby P. J., Reuter U., et al., 2017), (Goadsby P. J., Paemeleire K., et al., 2017) Aimovig sa vyhodnocoval ako profylaxia epizodickej migrény v randomizovanej, multicentrickej, 6 mesačnej, placebom-kontrolovanej, dvojito zaslepenej štúdii u pacientov trpiacich migrénou s aurou alebo bez aury. 955 pacientov bolo randomizovaných v pomere 1:1:1, aby dostávali 140 mg (n=319) alebo 70 mg (n=317) erenumabu alebo placebo (n=319). Počas štúdie mohli pacienti užívať akútnu liečbu na bolesť hlavy a dodatok protokolu umožňoval aj zaradenie pacientov, ktorí užívali sprievodnú preventívnu liečbu migrény v stabilnej dávke 2 mesiace pred alebo počas trvania štúdie. Do štúdie boli zaradení pacienti vo veku 18 až 65 rokov, s históriou migrény s aurou alebo bez aury počas 12 mesiacov pred skríningom (podľa Medzinárodnej klasifikácie porúch s bolesťou hlavy 3. vydanie ICHD-3; beta verzia) a priemerne s 4 až <15 dňami s migrénou za mesiac a s <15 dňami s bolesťou hlavy za mesiac v priebehu 3 mesiacov pred skríningom a počas 4-týždňovej fázy na začiatku liečby. Pacienti, ktorí spĺňali nasledujúce kritériá, boli zo štúdie STRIVE vylúčení: vek >50 rokov pri nástupe migrény, s históriou hemiplegickej migrény alebo klastrovej bolesti hlavy, bez terapeutickej odpovede na >2 kategórie preventívnej liečby migrény, pacienti, ktorí užívali botulotoxín v predchádzajúcich 4 mesiacoch a pacienti s použitím prístrojov alebo procedúr na prevenciu migrény v priebehu 2 mesiacov pred fázou vstupu. Vstupné charakteristiky pacientov v štúdii sú uvedené v Tabuľke 2 a Tabuľke 3. Priemerný počet migrenóznych dní za mesiac bol pri vstupe do štúdie 8,3 dňa. 13

14 Tabuľka 2 Vstupné charakteristiky pacientov v štúdii STRIVE Tabuľka 3 Vstupné charakteristiky pacientov v štúdii STRIVE a Triptány a deriváty ergotamínu Štúdia STRIVE pozostávala zo 4 fáz: skríningovej, dvojito zaslepenej liečby, aktívnej liečby a fázy sledovania bezpečnosti, Obrázok 4. Obrázok 4 Dizajn štúdie STRIVE 14

15 Migrenózny deň bol definovaný ako každý kalendárny deň v mesiaci, počas ktorého sa u pacienta vyskytla migrenózna bolesť s aurou alebo bez aury, ktorá trvala najmenej 30 minút a vyskytli sa aspoň 2 typické znaky migrény. Každý kalendárny deň s užitím akútnej medikácie bol považovaný za migrenózny deň. Ciele: Primárnym cieľom štúdie bola zmena v priemernom počte dní s migrénou za mesiac. Sekundárnymi cieľmi bolo dosiahnutie 50 % zníženia počtu dní s migrénou za mesiac od začiatku liečby (t.j. 50 % miera odpovede) a aj zmena od začiatku liečby v priemernom počte dní s užívaním liekov určených na akútnu liečbu migrény za mesiac. Klinická účinnosť výsledky štúdie STRIVE (Goadsby PJ., Reuter U., et al., 2017) (Goadsby PJ., Paemeleire K., et al., 2017): Z 955 pacientov ukončilo 6-mesačnú dvojito zaslepenú fázu 858 pacientov (89,8 %). U pacientov liečených Aimovigom v dávke 70 mg a 140 mg došlo ku klinicky relevantnému a štatisticky významnému zníženiu počtu dní s migrénou za mesiac (MMD) o viac než 3 dni v priemernej hodnote od 4. do 6. mesiaca v porovnaní so vstupom do štúdie, na rozdiel od pacientov užívajúcich placebo. Priemerný počet migrenóznych dní za mesiac bol pri vstupe do štúdie 8,3 dňa. U pacientov liečených Aimovigom v dávke 70 mg sa počet dní s migrénou znížil o 3,2 a u pacientov liečených dávkou 140 mg o 3,7 dní. Zatiaľ čo v skupine placebo iba o 1,8 dňa (p<0.001 pre každú skupinu oproti placebu), Obrázok 5 (Goadsby PJ., Reuter U., et al., 2017). Obrázok 5 Štúdia STRIVE zmena v počte dní s migrénou za mesiac u pacientov s epizodickou migrénou p<0,001 pre každú skupinu oproti placebo. Priemer cieľových ukazovateľov v mesiacoch 4, 5 a 6. PBO placebo, MMD (monthly migraine days) počet dní s migrénou za mesiac. Najmenej 50 % redukcia v počte migrenóznych dní za mesiac bola dosiahnutá u 43,3 % pacientov, ktorí užívali Aimovig v dávke 70 mg, u 50 % pacientov užívajúcich Aimovig v dávke 140 mg v porovnaní s placebom, kedy 50 % redukciu počtu MMD dosiahlo len 26,6 % pacientov, Obrázok 6. Šance dosiahnuť 50 % zníženie počtu dní s migrénou boli signifikantne vyššie pri Aimovigu ako v skupine s placebom 2,1 krát vyššie v skupine Aimovig 70 mg a 2,8 krát vyššie v skupine Aimovig 140 mg (Goadsby PJ., Reuter U., et al., 2017). 15

16 Obrázok 6 Štúdia STRIVE dosiahnutie 50 % zníženia počtu dní s migrénou za mesiac od začiatku liečby *p<0,001 pre každú skupinu oproti placebu (PBO). Priemer cieľových ukazovateľov v mesiacoch 4, 5 a 6. V štúdii STRIVE došlo aj k významnej redukcii počtu dní s užitou akútnou liečbou. Priemerný počet dní s užitím akútnej medikácie bol redukovaný o 1,1 dňa pri 70 mg Aimovigu, o 1,6 dňa pri 140 mg Aimovigu v porovnaní s placebom, kde bola pozorovaná redukcia o 0,2 dňa, Obrázok 7 (Goadsby PJ., Reuter U., et al., 2017). Obrázok 7 Štúdia STRIVE redukcia počtu dní potrebných na liečbu určenú na akútnu migrénu od začiatku liečby Aimovigom za mesiac *p<0,001 pre každú skupinu oproti placebu. Cieľový ukazovateľ je priemerom za mesiace 4, 5 a 6. Z post-hoc analýzy štúdie STRIVE u preddefinovaných podskupín pacientov vyplýva, že v skupine pacientov po zlyhaní 1 predchádzajúcej preventívnej liečby došlo u pacientov užívajúcich Aimovig v dávke 70 mg k redukcii MMD o 2,6 dňa a v skupine Aimovig 140 mg o 3,2 dňa v porovnaní s placebom (redukcia počtu MMD o 0,6 dňa). Aj v skupine pacientov, ktorí už zlyhali na 2 predchádzajúcich terapiách došlo pri dávke 140 mg k významnej redukcii počtu MMD a to o 3 dni v porovnaní s placebom (redukcia počtu MMD o 0,2 dňa), Obrázok 8 (Goadsby PJ., Paemeleire K., et al., 2017). 16

17 Obrázok 8 Post-hoc analýza podskupín štúdie STRIVE zníženie počtu dní s migrénou (MMD) u pacientov, ktorí zlyhali na predchádzajúcich profylaktických liečbach Uvedené hodnoty sú priemery za mesiace 4, 5 a 6, mesiace 1 3 nie sú uvedené. a Štatistická významnosť bola stanovená po úprave o multipilicity pre celkovú populáciu. b Upravená analýza využíva všeobecný lineárny zmiešaný model, ktorý zahŕňa liečbu, návštevu, interakciu liečby a návštevy stratifikačné faktory a vstupné hodnoty ako kovarianty. ** Nominálne p<0,001. Klinická bezpečnosť výsledky štúdie STRIVE (Goadsby PJ., Reuter U., et al., 2017): Frekvencia a závažnosť nežiaducich udalostí ako aj nežiaducich udalostí vedúcich k prerušeniu liečby boli porovnateľné medzi skupinami s Aimovigom a placebovou skupinou ako je uvedené v Tabuľka 4. Výskyt nežiaducich udalostí bol pozorovaný u 57,3 % pacientov liečených Aimovigom 70 mg a u 55,5 % pacientov užívajúcich Aimovig v dávke 140 mg, zatiaľ čo v skupine placebo to bolo 63 % pacientov. Závažné nežiaduce udalosti sa pozorovali u 2,5 % pacientov liečených Aimovigom 70 mg a u 1,9 % pacientov liečených dávkou 140 mg v porovnaní s 2,2 % pacientov v skupine placebo. Z dôvodu výskytu nežiaducich účinkov muselo liečbu prerušiť 2,2 % pacientov liečených Aimovigom v oboch skupinách 70 mg aj 140 mg a 2,5 % pacientov na placebe. Tabuľka 4 Zhrnutie nežiaducich udalostí v štúdii STRIVE 17

18 Štúdia LIBERTY multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy III (Reuter U., Goadsby PJ., et al., 2018) Cieľom tejto štúdie bolo preukázať účinnosť a bezpečnosť erenumabu 140 mg v porovnaní s placebom u pacientov s epizodickou migrénou, u ktorých zlyhali 2 4 predchádzajúce možnosti profylaktickej liečby v minulosti. 246 pacientov spĺňajúcich kritériá bolo randomizovaných v pomere 1:1, aby subkutánne dostávali Aimovig v dávke 140 mg (n=121) alebo placebo (n=125) každé 4 týždne počas 12 týždňov, Obrázok týždňová otvorená fáza štúdie prebieha, sleduje sa aj adherencia k liečbe z dlhodobejšieho pohľadu. Do štúdie boli zaradení pacienti vo veku rokov, ktorí mali diagnózu migréna s aurou alebo bez aury najmenej 12 mesiacov pred zaradením do štúdie. Ďalšími kritériami pri vstupe do štúdie bol počet dní s migrénou za mesiac (4 14) a zlyhanie 2 4 možností profylaktickej liečby v minulosti. Podiel pacientov, u ktorých zlyhali 2, 3 alebo 4 možnosti profylaktickej liečby, bol v ramene s Aimovigom 36 %, 36 % a 27 %, v placebovom ramene 42 %, 39 % a 18 %. Obrázok 9 Dizajn štúdie LIBERTY Ciele: Primárnym cieľom štúdie bol podiel pacientov s 50 % redukciou počtu dní s migrénou za mesiac (MMD) liečených Aimovigom v dávke 140 mg v porovnaní s placebom v týždni liečby. Sekundárne ciele zahŕňajú: zmenu počtu migrenóznych dní (MMD) v týždni, zmenu od začiatku liečby v priemernom počte dní s užívaním liekov určených na akútnu liečbu migrény za mesiac, dosiahnutie 75 % a 100 % zníženia oproti východiskovej hodnote MMD v 3. mesiaci, zmenu vo fyzickej výkonnosti a zmenu v každodenných aktivitách od vstupu a v týždni reportovanú na základe pacientskych diárov MPFID (Migraine Physical Function Impact Diary). Klinická účinnosť výsledky štúdie LIBERTY (Reuter U., Goadsby PJ., et al., 2018): Podiel pacientov, ktorí dosiahli 50 % redukciu v počte dní s migrénou za mesiac (MMD) v 12. týždni od začiatku liečby, bol signifikantne vyšší u pacientov, ktorí užívali Aimovig 140 mg (30,3 %) ako u pacientov zaradených do placebo ramena (13,7 %). Tento pozitívny efekt bol pozorovaný u takmer štvrtiny pacientov liečených Aimovigom už po 4 týždňoch liečby (23,5 % pacientov v skupine Aimovig 140 mg vs 4,8 % pacientov v skupine placebo), Obrázok 10 (Reuter U., Goadsby PJ., et al., 2018). 18

19 Obrázok 10 Štúdia LIBERTY dosiahnutie 50 % zníženia počtu dní s migrénou za mesiac od začiatku liečby OR (odds ratio) pomery šancí Taktiež najmenej 75 % alebo 100 % redukciu v počte migrenóznych dní za mesiac dosiahol vyšší počet pacientov liečených Aimovigom 140 mg v porovnaní s placebom po 12 týždňoch liečby ( 75% redukcia MMD u 11,8 % pacientov, 100 % redukcia MMD u 5,9 % pacientov na liečbe Aimovig 140 mg), Tabuľka 5 (Reuter U., Goadsby PJ., et al., 2018). Tabuľka 5 Štúdia LIBERTY dosiahnutie 75 % a 100 % zníženia počtu dní s migrénou za mesiac po 12 týždňoch od začiatku liečby Dosiahnutie miery odpovede (%) Výsledky Rozdiel (95% CI)* p hodnota# Erenumab 140 mg vs placebo 75 % 14/119 (11.8) vs 5/124 (4.0) OR3.16 (1.11, 9.01) % 7/119 (5.9) vs 0/124 OR-** -** *Erenumab vs placebo; # všetky hodnoty p sú nominálne; CI: interval spoľahlivosti; **OR (Odds ratio) pomery šancí nebolo možné stanoviť, nakoľko v skupine placebo sa u žiadneho pacienta nedosiahla 100 % redukcia počtu MMD. Rate difference = 0.06 bol štatisticky signifikantný (p=0.007). U pacientov liečených Aimovigom 140 mg došlo k vyššej redukcii počtu dní s migrénou za mesiac (MMD) v porovnaní s placebovou skupinou už po prvých 4 týždňoch liečby. V 12. týždni sa v skupine pacientov liečených Aimovigom v dávke 140 mg počet MMD znížil o 1,8 dňa v porovnaní od vstupu do štúdie. Po 12 týždňoch liečby bol rozdiel v znížení počtu MMD 1,6 dňa v prospech Aimovigu v porovnaní s placebom (p=0,004 pre Aimovig oproti placebu), Tabuľka 6, (Reuter U., Goadsby PJ., et al., 2018). Tabuľka 6 Štúdia LIBERTY zmena v počte dní s migrénou za mesiac (MMD) u pacientov s epizodickou migrénou Týždeň 1 4 Týždeň 5 8 Týždeň 9 12 Erenumab 140 mg miera odpovede (SE) Placebo miera odpovede (SE) Odds ratio (95% CI) Erenumab 140 mg Miera odpovede (SE) Placebo miera odpovede (SE) Odds ratio (95% CI) Erenumab 140 mg Miera odpovede (SE) Placebo miera odpovede (SE) Odds ratio (95% CI) Zmena v počte MMD -1,8 (0,4) 0, 1 (0,3) -1,8 (-2,7, -0,9); p<0,001-2,3 (0,4) 0,1 (0,4) -2,4 (-3,4, -1,4); p<0,001 Počet pacientov v skupine placebo, n=124, počet pacientov v skupine erenumab, n=119 n=118, n= ,8 (0,4) -0,2 (0,4) -1,6 (-2,7, -0,5); p=0,004 19

20 U pacientov liečených Aimovigom 140 mg došlo aj k významnejšej redukcii počtu dní s užitou akútnou liečbou migrény v porovnaní s placebom. Po 12 týždňoch liečby sa priemerný počet dní s užitím akútnej medikácie skrátil o 1,3 dňa pri Aimovigu 140 mg, zatiaľ čo u pacientov v skupine placebo sa doba potreby užívania akútnej medikácie migrény predĺžila o 0,5 dňa, Tabuľka 7 (Reuter U., Goadsby PJ., et al., 2018). Tabuľka 7 Štúdia LIBERTY zmena od začiatku liečby v redukcii počtu dní s liečbou určenou na akútnu migrénu za mesiac (MSMD), epizodická migréna Týždeň 1 4 Týždeň 5 8 Týždeň 9 12 Zmena v počte MSMD Erenumab 140 mg miera odpovede (SE) Placebo miera odpovede (SE) -1,1 (0,2) 0,3 (0,2) Odds ratio (95% CI) -1,4 (-2,0, -0,8); p<0,001 Erenumab 140 mg Miera odpovede (SE) Placebo miera odpovede (SE) -1,3 (0,2) 0,6 (0,3) Odds ratio (95% CI) -1,9 (-2,6, -1,2); p<0,001 Počet pacientov v skupine placebo, n=124, počet pacientov v skupine erenumab, n=119 n=118, n=120. Erenumab 140 mg Miera odpovede (SE) Placebo miera odpovede (SE) -1,3 (0,2) 0,5 (0,3) Odds ratio (95% CI) -1,7 (-2,4, -1,0); p<0,001 Klinická bezpečnosť výsledky štúdie LIBERTY (Reuter U., Goadsby PJ., et al., 2018): Frekvencia a závažnosť nežiaducich udalostí boli porovnateľné v skupine liečenej Aimovigom a placebo skupine, Tabuľka 8. Nežiaduce účinky pozorované v štúdii boli najčastejšie mierneho až stredne závažného charakteru. Najčastejší bol výskyt nazofaryngitídy, bolestí v mieste vpichu a bolestí chrbta. Počas dvojito zalepenej fázy štúdie nedošlo k žiadnemu úmrtiu. Závažné nežiaduce udalosti sa pozorovali iba u 2 pacientov (2 %) liečených Aimovigom 140 mg a u jedného pacienta (1 %) v skupine placebo. Žiaden pacient v ramene užívajúcom Aimovig nemusel prerušiť liečbu kvôli nežiaducej udalosti. U žiadneho pacienta liečeného Aimovigom nedošlo k rozvoju anti-erenumab protilátok. Tabuľka 8 Zhrnutie nežiaducich udalostí v štúdii LIBERTY 20

21 Pivotná štúdia multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy II (Tepper S., Ashina M., et al., 2017) Aimovig (erenumab) sa vyhodnocoval ako monoterapia na profylaxiu chronickej migrény v randomizovanej, multicentrickej, 12-týždňovej, placebom kontrolovanej, dvojito zaslepenej štúdii u pacientov trpiacich na migrénu s aurou alebo bez aury. 667 pacientov bolo randomizovaných v pomere 3:2:2, aby dostávali placebo (n = 286) alebo 70 mg (n=191) alebo 140 mg (n=190) erenumabu. Počas štúdie mohli pacienti užívať akútnu liečbu na bolesť hlavy. Do štúdie boli zaradení pacienti: muži a ženy vo veku rokov s chronickou migrénou s aurou alebo bez aury. V každom z 3 mesiacov pred skríningom museli mať pacienti 15 a viac dní s bolesťou hlavy za mesiac, z ktorých 8 a viac dní bolo na podklade migrény a 5 atakov migrény v minulosti podľa diagnostických kritérií. Pacienti, ktorí spĺňali nasledujúce kritériá, boli z tejto štúdie vylúčení: vek viac ako 50 rokov pri nástupe migrény, klastrová alebo hemiplegická migrenózna bolesť hlavy v minulosti, chronická migréna s kontinuálnou bolesťou, bez terapeutickej odpovede na profylaxiu migrény u >3 kategórií liekov, používanie zakázaných liekov, prístrojov alebo postupov na profylaxiu migrény a aplikácia botulínového toxínu v oblasti hlavy a/alebo krku v priebehu 4 mesiacov predchádzajúcich skríningu. Preventívna terapia bola v štúdii zakázaná, taktiež aj jej užívanie 2 mesiace pred vstupom do štúdie. Štúdia pozostávala z 3 fáz: skríningovej, dvojito zaslepenej liečby a fázy sledovania bezpečnosti, Obrázok 11. Obrázok 11 Dizajn štúdie Základné vstupné charakteristiky sú uvedené v Tabuľka 9 a Tabuľka 10. Tabuľka 9 Vstupné charakteristiky pacientov v štúdii pre chronickú migrénu a Vrátane pacientov bez predchádzajúcej liečby a pacientov, ktorí užívali v minulosti profylaktickú medikáciu, ale nezlyhala v dôsledku nedostatočného účinku alebo nežiaducich udalostí. b Zlyhanie v dôsledku nedostatočného účinku alebo nežiaducich udalostí. 21

22 Tabuľka 10 Vstupné charakteristiky pacientov v štúdii pre chronickú migrénu c Iba triptány a ergotamíny Ciele: Primárnym cieľom štúdie bola zmena v priemernom počte dní s migrénou za mesiac. Sekundárnymi cieľmi bolo dosiahnutie 50 % zníženia počtu dní s migrénou za mesiac od začiatku liečby (t.j. 50 % miera odpovede) a aj zmena od začiatku liečby v priemernom počte dní s užívaním liekov určených na akútnu liečbu migrény za mesiac. Klinická účinnosť výsledky štúdie (Tepper S., Ashina M., et al., 2017): U pacientov liečených Aimovigom 70 mg a 140 mg došlo ku klinicky relevantnému a štatisticky významnému zníženiu počtu dní s migrénou za mesiac (MMD) v porovnaní s placebovou skupinou. V oboch skupinách pacientov liečených Aimovigom v dávke 70 mg aj 140 mg sa počet MMD pri CM znížil viac ako v skupine placebo a to priemerne o 6,6 dňa v 3. mesiaci v porovnaní od vstupu do štúdie. To znamená, že po 12 týždňoch liečby bol rozdiel v znížení počtu MMD o takmer 2,5 dňa v prospech Aimovigu (obe dávky) v porovnaní s placebom (p<0.001 pre každú dávku Aimovigu oproti placebu), Obrázok 12 (Tepper S., Ashina M., et al., 2017). Obrázok 12 Štúdia zmena v počte dní s migrénou za mesiac *p<0,001 pre každú skupinu oproti placebu PBO-placebo, MMD (monthly migraine days) počet dní s migrénou za mesiac Najmenej 50 % redukcia v počte migrenóznych dní za mesiac bola dosiahnutá u 40 % pacientov, ktorí užívali Aimovig v dávke 70 mg, u 41 % pacientov užívajúcich Aimovig v dávke 140 mg v porovnaní s placebom, kedy 50 % redukciu počtu MMD dosiahlo len 23 % pacientov, Obrázok 13 (Tepper S., Ashina M., et al., 2017). 22

23 Obrázok 13 Štúdia dosiahnutie 50 % zníženia počtu dní s migrénou za mesiac od začiatku liečby *p<0,001 pre každú skupinu oproti placebu V štúdii došlo aj k významnej redukcii počtu dní s užitou akútnou liečbou. Priemerný počet dní s užitím akútnej medikácie bol redukovaný o 3,5 dňa pri 70 mg Aimovigu, o 4,1 dňa pri 140 mg Aimovigu v porovnaní s placebom, kde bola pozorovaná redukcia o 1,6 dňa, Obrázok 14 (Tepper S., Ashina M., et al., 2017). Obrázok 14 Štúdia zmena od začiatku liečby v redukcii počtu dní s liečbou určenou na akútnu migrénu za mesiac *p<0,001 pre každú skupinu oproti placebo Klinická bezpečnosť výsledky štúdie (Tepper S., Ashina M., et al., 2017): Frekvencia a závažnosť nežiaducich udalostí ako aj nežiaducich udalostí vedúcich k prerušeniu liečby boli porovnateľné medzi skupinami s Aimovigom a placebovou skupinou ako je uvedené v Tabuľka 11. Výskyt nežiaducich udalostí bol pozorovaný u 44 % (83/190) pacientov liečených Aimovigom 70 mg a u 47 % (88/188) pacientov užívajúcich Aimovig v dávke 140 mg, v skupine placebo to bolo u 39 % (110/282) pacientov. Závažné nežiaduce účinky sa pozorovali u 7 pacientov v placebovej skupine, u 6 pacientov liečených Aimovigom 70 mg a u 2 pacientov liečených dávkou 140 mg Aimovigu. K najčastejším nežiaducim účinkom liečby Aimovig patrili bolesť v mieste vpichu, infekcie horných dýchacích ciest a nausea. 23

24 Tabuľka 11 Zhrnutie nežiaducich udalostí v štúdii u pacientov s chronickou migrénou ZÁVER: Diagnostika a liečba migrény je nedostatočná, čo vedie k horšej kvalite života pacientov a k ďalším ekonomickým dôsledkom (Gdovinová Z., 2018). Súčasne dostupná liečba v profylaxii migrény je primárne určená na liečbu iných ochorení a prináša so sebou mnoho úskalí a nežiaducich účinkov. Práve kvôli neuspokojivému efektu, nežiaducim účinkom a tým nízkej adherencii k liečbe je nutné starostlivo zvážiť ich použitie v profylaxii migrény (Donáth V., 2018). Neexistuje jednotný, štandardne prijatý liečebný postup v profylaxii migrény. V najnovšej aktualizovanej verzii odporúčaní Európskej federácie pre bolesť hlavy EHF z januára 2019, aktualizovanej po viac než 10 rokoch, sa uvádza stanovisko odborníkov o použití nových monoklonálnych protilátok v liečbe migrény (Sacco S., et al., 2019). Aimovig (erenumab) bol vyvinutý ako prvá humánna monoklonálna protilátka špeciálne určená na preventívnu liečbu tohoto ochorenia. Viaže sa na receptor kalcitonínovému génu príbuzného peptidu (CGRP), čím ovplyvňuje samotný mechanizmus vzniku migrény. Aimovig predstavuje významný pokrok v preventívnej liečbe migrény s preukázateľne lepšou účinnosťou a vyššou bezpečnosťou v porovnaní s doteraz dostupnou liečbou. Výsledky klinických štúdií potvrdili vyššiu účinnosť a bezpečnosť Aimovigu v porovnaní s placebom u pacientov ako s chronickou, tak aj epizodickou migrénou, nakoľko (Goadsby P. J., Reuter U., et al., 2017), (Goadsby P. J., Paemeleire K., et al., 2017), (Reuter U., Goadsby PJ., et al., 2018), (Tepper S., Ashina M., et al., 2017): signifikantne redukuje počet dní s migrénou za mesiac; u významného počtu pacientov sa dosiahne najmenej 50 % redukcia v počte migrenóznych dní za mesiac; vedie k zníženiu spotreby akútnej medikácie a tým k zníženiu rizika nadužívania akútnych liekov; je dobre tolerovaný; má priaznivý bezpečnostný profil podobný placebu, v dôsledku čoho sa zvyšuje adherencia k liečbe a znižuje pravdepodobnosť jej prerušenia; nie je hepatotoxický, nezistili sa žiadne kardiovaskulárne riziká a keďže neprechádza cez hematoencefalitickú bariéru, nepredpokladajú sa ani jeho centrálne účinky. Výsledky klinických štúdií potvrdili významný prínos Aimovigu v preventívnej liečbe migrény jednak u pacientov bez predchádzajúcej preventívnej liečby, ale aj u tých, u ktorých predchádzajúca liečba minimálne dvomi účinnými látkami na profylaxiu migrény zlyhala z dôvodu nedostatočnej účinnosti alebo pri nej došlo k výskytu nežiaducich reakcií alebo intolerancie/neznášanlivosti. 24