Žiadosť o zaradenie lieku do zoznamu liekov

Prepis

1 Farmako-ekonomický rozbor lieku (na účely kategorizácie liekov) Časť A Údaje o žiadateľovi 1. Žiadateľ (držiteľ registrácie alebo zdravotná poisťovňa): Meno a priezvisko alebo obchodné meno: Pfizer Corporation Austria GmbH Adresa (ulica, číslo, PSČ, mesto, štát): Floridsdorfer Hauptstrasse Viedeň Rakúsko 2. Splnomocnený zástupca (ak je určený): Meno a priezvisko alebo obchodné meno: PFIZER LUXEMBOURG SARL, organizačná zložka Adresa (ulica, číslo, PSČ, mesto, štát): Pribinova Bratislava Slovenská republika 3. Osoba oprávnená konať za žiadateľa: Meno a priezvisko: Miroslav Lednár ová adresa: miroslav.lednar@pfizer.com Telefónne číslo (pevná linka, mobil): , Časť B Údaje o lieku 1. Kód ŠÚKL-u, názov lieku, lieková forma, cesta podania, veľkosť balenia a sila: 7931C, Caltrate D3 500 mg/1000 IU žuvacie tablety, tbl mnd, p.o., 60x500 mg/1000 IU (strip laminát/al/papier) 2. ATC kód liečiva: A12AX 3. Liečivo obsiahnuté v lieku: vápnik a cholekalciferol Časť C Farmako-ekonomický rozbor lieku 1. Indikácie lieku podľa platného rozhodnutia o registrácii lieku: Caltrate D mg/1 000 IU žuvacie tablety sú indikované: - na prevenciu a liečbu nedostatku vitamínu D a vápnika u starších pacientov - ako vitamín D a vápniková suplementácia ako doplnok špecifickej liečby osteoporózy u pacientov ohrozených nedostatkom vitamínu D a vápnika 2. Indikácie lieku, ktoré sú predmetom tohto farmako-ekonomického rozboru: - V prípade potreby sa uvedie aj návrh preskripčného obmedzenia. Predmetom tohto farmako-ekonomického rozboru sú indikácie zhodné v súlade s SPC 3. Epidemiologické údaje: Osteoporóza je systémové metabolické ochorenie, ktoré sa vyznačuje znížením obsahu kostnej hmoty a porušením mikroarchitektúry kosti, čo zapríčiňuje zvýšenú fragilitu kostí, a tým zvýšené riziko fraktúr už pri minimálnej traume (1). Vzhľadom na celosvetovú prevalenciu sa osteoporóza považuje za vážny problém verejného zdravia. V súčasnosti sa odhaduje, že týmto ochorením globálne trpí viac ako 200 miliónov ľudí (2). Približne 30 % všetkých postmenopauzálnych žien v Spojených štátoch amerických a v Európe má osteoporózu. Najmenej 40 % týchto žien (3) a % mužov (4) utrpí jednu alebo viac zlomenín. Starnutie populácie na celom svete bude zodpovedné za výrazné zvýšenie výskytu osteoporózy (5). Ukázalo sa, že predchádzajúca zlomenina je hlavným rizikovým faktorom pre novú zlomeninu. U týchto ľudí predstavuje počiatočná zlomenina o 86 % vyššie riziko vzniku ďalšej zlomeniny (6). 1

2 Taktiež pacienti so zlomeninou stavcov majú 2,3-krát vyššie riziko budúcej zlomeniny bedrového kĺbu a 1,4-krát vyššie riziko zlomeniny distálneho predlaktia (7). Predpokladá sa, že do roku 2050 celosvetový výskyt zlomeniny bedrového kĺbu v dôsledku osteoporózy vzrastie o 240 % u žien a 310 % u mužov (8). Odhadovaný počet zlomenín bedrového kĺbu vzrastie z 1,66 milióna v roku 1990 na 6,26 milióna v roku 2050 a to aj pri predpoklade stabilnej miery vekovo-špecifickej incidencie (obrázok nižšie) (9). Obrázok 1: Odhadovaný výskyt zlomeniny bedrového kĺbu do roku 2050 (2) Total number of hip fractures- celkový počet zlomenín bedrového kĺbu, Estimated number of hip fractures (1000s)- odhadovaný počet zlomenín bedrového kĺbu (na 1000 obyvateľov). Najčastejšie miesta zlomenín pri osteoporóze sú: proximálny femur, stavce a predlaktie. Podľa literárnych údajov má 50-ročná žena až 39 % riziko osteoporotickej zlomeniny a rovnako starý muž asi 13 % (tabuľka nižšie) (3). Celoživotné riziko úmrtia následkom zlomeniny femuru je porovnateľné s rizikom úmrtia na rakovinu prsníka a dokonca 4-násobne vyššie ako na rakovinu maternice (tabuľka nižšie) (10). Tabuľka 1: Celoživotné riziko zlomeniny u 50-ročnej populácie v USA (10) Miesto zlomeniny Ženy Muži Proximálny femur 17,5 (16,8 18,2) 6,0 (5,6 6,5) Stavce (klin. diagnostika) 15,6 (14,8 16,3) 5,0 (4,6 5,4) Distálne predlaktie 16,0 (15,7 16,7) 2,5 (2,2 3,1) Aspoň jedna lokalizácia 39,7 (38,7 40,6) 13,1 (12,4 13,7) USA- Spojené štáty Americké Tabuľka 2: Riziko úmrtia u 50-ročnej ženy v USA (10) Choroba Riziko (%) Ischemická choroba srdca 31,0 Zlomenina krčku stehennej kosti 2,8 Karcinóm prsníka 2,8 Karcinóm maternice 0,7 USA- Spojené štáty Americké Deficiencia vitamínu D je viazaná na špecifickú populáciu, pričom ide predovšetkým o starších pacientov umiestnených v zariadeniach pre seniorov (tabuľka nižšie) (11). Tabuľka 3: Prevalencia deficiencie vitamínu D v bežnej populácií pacientov (hladina kalcidiolu pod 25 nmol/l) (12) Populácia Podiel Obyvatelia domova seniorov, priemerný vek 81 rokov % Staršie ambulantné pacientky, vek nad 80 rokov 44 % Ženy s osteoporózou, vek rokov 30 % Pacienti s fraktúrou krčku femuru, priemerný vek 77 rokov 23 % Dospelí hospitalizovaní pacienti, priemerný vek 62 rokov 57 % Incidencia a prevalencia choroby v Slovenskej republike: V roku 2010 sa na Slovensku evidovalo mužov a žien vo veku 50 a viac rokov. Túto populáciu možno považovať za rizikovú z hľadiska vzniku osteoporózy. Z tohto počtu malo podľa WHO definovanú osteoporózu mužov a žien. V rovnakom roku bol počet novodiagnostikovaných zlomenín v súvislosti s osteoporózou na úrovni

3 u mužov a u žien. U mužov vo veku 50 a viac rokov išlo o novodiagnostikovanú zlomeninu v oblasti bedrového kĺbu (1 927 prípadov), rebra (2 683 prípadov), predlaktia (1 606 prípadov) a iných zlomenín ( prípadov). Počet mužov vo veku 50 a viac rokov s predchádzajúcou zlomeninou v oblasti bedrového kĺbu bol prípadov a prípadov sa viazalo na zlomeninu rebier. V prípade žien vo veku 50 a viac rokov išlo o novodiagnostikovanú zlomeninu v oblasti bedrového kĺbu (3 899 prípadov, rebra (3 395 prípadov), predlaktia (5 147 prípadov) a iných zlomenín (9 655 prípadov). Počet žien s predchádzajúcou zlomeninou bedrového kĺbu bol na úrovni prípadov a prípadov sa viazalo na zlomeninu rebier. Zlomeniny súvisiace s osteoporózou sa kauzálne podieľajú na predčasných úmrtiach. Predpokladá sa, že v roku 2010 malo 307 prípadov úmrtí mužov a 268 prípadov úmrtí žien na Slovensku priamy súvis s udalosťami spojenými so zlomeninou (13). Prevalencia zlomenín stavcov sa sledovala v rámci štúdie EVOS (European Vertebral Osteoporosis Study). Výsledky získané rôznymi metodikami (definícia deformity stavca podľa Eastella a McCloskeyho) sú uvedené v tabuľke nižšie. Na Slovensku bol zaznamenaný nižší výskyt oproti európskemu priemeru (14). Tabuľka 4: Prevalencia vertebrálnej deformity v štúdií EVOS (%) (10) Eastell McCloskey Európa muži ženy muži ženy Priemer 20,2 20,2 12,2 12,0 Rozsah Slovensko (Piešťany) muži ženy muži ženy Priemer 15,1 16,3 8,7 9,6 Štandardná odchýlka 2,1 2,2 1,7 1,8 EVOS- European Vertebral Osteoporosis Study Na základe denzitometrického vyšetrenia náhodne vybranej vzorky osôb v rámci štúdie EVOS bol zistený výskyt osteoporózy v oblasti femuru u 15,5 % žien a u 11,8 % mužov, čo predstavuje asi žien a mužov a jedná sa o najrizikovejšiu subpopuláciu ohrozenú zlomeninou femuru (15). Podľa údajov o uhradených liekoch v súvislosti s diagnózami M80-85, dostupných na vyžiadanie z NCZI (zdrojom údajov sú zdravotné poisťovne, ktoré tieto údaje do NCZI zasielajú) sa najväčší počet pacientov (n= ) v roku 2017 zaznamenal pri výdajoch liekov v súvislosti s diagnózou Postmenopauzálna osteoporóza na viacerých miestach (MKCH 10 kód M81.00). Na základe rovnakých údajov je možné konštatovať, že lieky v súvislosti s dg. Nedostatok vitamínu D, bližšie neurčený (MKCH 10 kód E55.9) boli predpisované najvyššiemu počtu pacientov (n=76 738) spomedzi všetkých ochorení sprevádzaných nedostatkom vitamínu D (16). Opis cieľovej skupiny pacientov, prípadných podskupín pacientov a ich charakteristika: Predmetom tohto farmako-ekonomického rozboru sú pacienti s charakteristikami definovanými v SPC lieku Caltrate D mg/1 000 IU (v súlade so schválenou indikáciou). Jedná sa teda o starších pacientov s nedostatkom vitamínu D a vápnika a o pacientov s osteoporózou s nedostatkom vitamínu D a vápnika. Predpokladaný počet liečených pacientov v roku, v ktorom sa farmako-ekonomický rozbor predkladá: V súlade s platnou legislatívou je najskorší možný termín zaradenia lieku Caltrate D mg/1 000 IU žuvacie tablety do Zoznamu kategorizovaných liekov k , preto sa v roku predkladania rozboru predpokladá liečba 809 pacientov. Predpokladaný počet liečených pacientov v nasledujúcich piatich rokoch: Na základe údajov o spotrebe liekov dostupných na vyžiadanie z Národného centra zdravotníckych informácií a pri predpokladanom využití lieku Caltrate D mg/1 000 IU v klinickej praxi v SR sa odhaduje, že od augusta roku 2019 do konca roku 2019 bude týmto liekom liečených 809 pacientov a počet liečených pacientov sa zvýši na do roku Tabuľka 5: Počet pacientov liečených liekom Caltrate D mg/1 000 IU v rokoch Rok 2019* Počet pacientov *predpokladané zaradenie do ZKL od augusta

4 4. Klinický prínos liečby liekom preukázaný významným upravením merateľných parametrov, ktoré majú vzťah k patogenéze choroby: Nedostatok vápnika a vitamínu D prispieva k tvorbe osteoporózy, ktorej výskyt narastá a predstavuje závažný zdravotnícky problém. Osteoporóza, ako aj deficiencia vitamínu D sa častejšie vyskytuje u staršej populácie. Najzávažnejšími komplikáciami osteoporózy sú zlomeniny, predovšetkým v oblasti bedrového kĺbu, ale aj iné nevertebrálne zlomeniny, ktoré majú vplyv na skrátenie očakávanej dĺžky života. Liečba osteoporózy je zameraná na suplementáciu vápnika a vitamínu D v definovanej dennej dávke. Súčasné smernice Európskych agentúr na liečbu osteoporózy odporúčajú dennú dávku vápnika mg/deň a dávku vitamínu D IU/deň. Liek Caltrate D mg/1 000 IU sa indikuje u starších pacientov na prevenciu a liečbu nedostatku vitamínu D a vápnika a ako suplementácia vitamínu D a vápnika pri doplnkovej liečbe osteoporózy u pacientov ohrozených nedostatkom vitamínu D a vápnika. Klinické dôkazy o účinnosti suplementácie vápnika a vitamínu D sú založené na množstve klinických štúdií, ktoré preukazujú klinickú účinnosť ako aj bezpečnosť vápnika a vitamínu D v rôznych dávkach v liečbe a prevencii osteoporózy a deficiencii vitamínu D. Suplementáciou vápnika a vitamínu D v rôznych dávkach bola preukázaná štatisticky významná redukcia zlomenín bedrového kĺbu u starších žien po menopauze (p=0,043). U pacientov liečených vápnikom a vitamínom D došlo vo viacerých štúdiách k štatisticky signifikantnému zvýšeniu hladiny 25(OH)D v sére, ako aj k zníženiu koncentrácie parathormónu (PTH) v sére. Pacienti, ktorí boli liečení suplementáciou vápnika a vitamínu D z dôvodu liečby kortikosteroidmi, dosiahli vyššiu hladinu hustoty kostenej hmoty (BMD) v porovnaní so skupinou pacientov, ktorí boli liečení placebom. Liečba kombináciou monokomponentov ako aj fixnou kombináciou vápnika a vitamínu D viedla k zvýšeniu koncentrácie 25(OH)D v sére a k zníženiu koncentrácie PTH v sére. V súčasnosti je na Slovensku dostupných množstvo fixných kombinácií vápnika a vitamínu D v rôznych silách, ako aj v rôznych liekových formách, avšak ani jeden liek v súčasnosti zaradený v ZKL nemá požadovanú dávku vitamínu D a taktiež ani kombináciou týchto liekov nie je možné túto dávku dosiahnuť. Liek Caltrate D mg/1 000 IU napĺňa túto nenaplnenú potrebu a poskytuje pre pacientov v jednej dávke dennú potrebu vitamínu D podľa aktuálnych odporúčaní. Osteoporóza definícia a dôsledky Osteoporóza sa definuje ako systémové ochorenie skeletu charakterizované znížením obsahu kostnej hmoty a narušením mikroarchitektúry kosti, ktoré sú príčinou zvýšenej fragility kostí, a tým aj zvýšeného rizika fraktúr vznikajúcich už pri minimálnej traume (17). Osteoporóza je charakterizovaná znížením pevnosti kosti, ktoré predurčuje postihnutú osobu k zvýšenému riziku zlomenín (18). Názory na etiopatogenézu osteoporózy nie sú úplne jednotné. V prípade sekundárnej osteoporózy sú príčiny v základnej chorobe (endokrinné ochorenia, imobilita, ochorenie pečene, obličiek, diabetes mellitus alebo iatrogénne vyvolaná osteoporóza). Pojem primárna osteoporóza zahŕňa predovšetkým involučnú osteoporózu (postmenopauzálnu a senilnú) (19; 17). K exogénnym, teda ovplyvniteľným faktorom osteoporózy patrí predovšetkým skorá menopauza, terapia kortikoidmi, fajčenie, nadmerná konzumácia alkoholu, imobilita, sedavý spôsob života, nedostatok pohybu a nízky príjem vápnika a vitamínu D (19; 17). Najčastejším subjektívnym symptómom pacientov s osteoporózou bývajú bolesti chrbtice. V dôsledku mikrofraktúr a kompresie stavcov dochádza k vystupňovaniu hrudníkovej kyfózy, predsunutej hlavy, zvýrazneniu krčnej a bedrovej lordózy. Príčinou bolesti sú predovšetkým reflexné spazmy paravertebrálnych svalov a ich ischemizácia spolu so zvýšeným napätím interspinálnych ligamentov (19). Najzávažnejšou komplikáciou osteoporózy sú zlomeniny krčku stehnovej kosti. Vyžadujú si hospitalizáciu, spôsobujú závažnú imobilitu chorých a môžu viesť k 10 % - 20 % zvýšenej mortalite v prvom roku po zlomenine. Najčastejšou príčinou zlomenín je pád. Pri 80 % dochádza k pádom u žien a v 90 % ide o ľudí starších ako 50 rokov. Väčšina zlomenín predlaktia a zápästia sa vyskytuje u žien starších ako 65 rokov (17). 4

5 Osteoporotické zmeny chrbtice sa preukážu na RTG snímke chrbtice až pri 30 % úbytku kostnej hmoty. Najpresnejšie informácie o kostnej denzite (BMD bone mineral density) poskytuje osteodenzitometria. Princípom tejto metódy je meranie úbytku rtg žiarenia dvoch rôznych energetických hladín pri prechode meranou oblasťou. Matematickým spracovaním získaných údajov je stanovená hustota kostných minerálov v meranej oblasti (obvykle bedrová chrbtica a proximálny femur). Hodnoty kostnej denzity sú udávané pomocou Z-skóre, alebo T-skóre (jedná sa o štatistické údaje). Z-skóre je počet smerodajných odchýlok (SD) nad alebo pod strednú hodnotu BMD u jedinca rovnakého veku ako je meraná osoba. T-skóre je počet SD nad alebo pod hodnotu BMD u mladých jedincov. Hodnota BMD pod 2,5 SD je stanovená ako hranica osteoporózy (19). Vápnik a vitamín D Vápnik (kalcium) je jedným z kľúčových prvkov pre správne fungovanie organizmu. Pokiaľ nie je sérová koncentrácia vitamínu D adekvátna, vápnik nemôže byť v adekvátnom množstve resorbovaný v čreve a musí sa získať náhradnou cestou a to predovšetkým odoberaním vápnika z kostí, čo má veľmi nepriaznivý vplyv na ich štruktúru a pevnosť. Takto ovplyvnené kosti sa ľahko lámu, kvalita života (predovšetkým starších pacientov) v dôsledku toho výrazne klesá a opakované zlomeniny, predovšetkým krčku stehnovej kosti vedú k protrahovaným hospitalizáciám a k skrátenej dobe dožitia. Pre prevenciu osteoporózy je potrebný dostatočný denný príjem vápnika v strave. Hlavné výhody vápnika spočívajú v jeho ľahkom užívaní a v tom, že liečba nemusí byť príliš monitorovaná, nakoľko ju chorí dobre tolerujú a ochotne uskutočňujú. U väčšiny pacientov je príjem vápnika bezpečný pri dávke mg/deň. Riziko liečby vápnikom je zanedbateľné. Kontraindikovaná liečba vápnikom je u chorých so zvýšenou črevnou resorpciou vápnika, napríklad pri hyperkalciurickej nefrolitiáze alebo sarkoidóze (17). Normálna celková hladina plazmatického vápnika sa pohybuje v rozmedzí 2,25 2,75 mmol/l a je výsledkom mnohých regulačných procesov (20). Kľúčovým účinkom vitamínu D je podpora vstrebávania vápnika a fosforu v čreve, regulácia stálosti týchto prvkov v organizme utlmením sekrécie parathormónu a kontrola kostnej mineralizácie. K významnému účinku kalcitriolu patrí potlačenie sekrécie parathormónu. 90 % vitamínu D sa získava prostredníctvom slnečného žiarenia a potravy. Za normálnych podmienok je možné vitamín D získať dvoma spôsobmi z potravy a prostredníctvom slnečného žiarenia. V potrave je vitamín D obsiahnutý predovšetkým v morských rybách, ktorých konzumácia v zodpovedajúcom množstve býva v našich podmienkach (a na základe miestnych stravovacích zvyklostí) problematická (17). Menšie množstvo je v mäse, vo vaječnom žĺtku, pečeni, tukoch a mliečnych výrobkoch. Samotné kravské mlieko neobsahuje veľa vitamínu D a jeho množstvo závisí od ročného obdobia a kvality krmiva. V rastlinách sa takmer nenachádza (tabuľka nižšie). Preto sa niektoré potraviny, napríklad cereálie, rastlinné tuky a mliečne výrobky vitamínom D umelo obohacujú (fortifikujú) (21). Zdravá expozícia slnečnému žiareniu je v našich podmienkach druhou kľúčovou podmienkou získania vitamínu D. Vitamín D má dve formy ergokalciferol (vitamín D 2 ) a cholekalciferol (vitamín D 3 ). Forma D 2 je v tele 4-krát menej účinná. Vitamín D 2 sa bežne vyskytuje v hubách a niektorých plesniach a v koži pôsobením slnečného žiarenia. U starších ľudí je kožný enzymatický aparát väčšinou menej funkčný, preto tvorba dennej dávky vitamínu D prostredníctvom kože nie je dostatočná, čo vedie k chronickému nedostatku vitamínu D. K zaisteniu optimálnych hodnôt je potrebné cielené dopĺňanie vitamínu D 3. Už minútový pobyt na slnku postačuje v našich podmienkach k vytvoreniu dennej dávky vitamínu D (17). Tabuľka 6: Obsah vitamínu D v niektorých potravinách (21) Potravina Vitamín D (IU/100 g) Potravina Vitamín D (IU/100 g) Kravské mlieko 0,3 54 Tresčia pečeň Materské mlieko 0 10 Losos Syr Gouda 40 Sardinky Syr Ementál 120 Hovädzia pečeň 8 40 Biely jogurt 3,5 % 2,4 Hydinová pečeň Vajcia 28 Špenát 0,2 Ako už bolo uvedené, nedostatkom vápnika a vitamínu D sú ohrození predovšetkým starší ľudia, nakoľko sú medzi nimi osoby, ktoré sú nedostatočne exponované slnečnému žiareniu, majú obmedzený perorálny príjem alebo poruchu vstrebávania stravy. Imobilné osoby sú navyše ohrozené vznikom osteoporózy a všetkými jej následkami. Z tohto dôvodu je u týchto pacientov dôležité venovať zvýšenú pozornosť dostatočnému prísunu vápnika a vitamínu D a tak preventívne prispieť k udržaniu stavu kostnej hustoty vo vyššom veku (20). Vápnik je základnou zložkou skeletu. Jeho dostatočné množstvo je potrebné nielen v mladosti, 5

6 v strednom veku ale aj v starobe pre udržanie stavu kostnej hmoty. Nízky príjem vápnika, vitamínu D, nedostatok pohybu a fyzickej aktivity sú základné rizikové faktory pre vznik osteoporózy (20). Možnosti medikamentóznej liečby osteoporózy Hormonálna substitučná terapia je najúčinnejšia liečba a prevencia postmenopauzálnej osteoporózy, predovšetkým u žien s intaktnou maternicou (19). Dôležitou skupinou v oblasti hormonálnej terapie sú selektívne modulátory estrogénových receptorov (napr. tamoxifen) (19). Na liečbu možno použiť aj bisfosfonáty (napr. alendronát), čo sú deriváty kyseliny difosforečnej, ktoré znižujú úroveň osteoresorpcie (19). Kalcitonín je hormón, ktorý inhibuje zvýšenú osteoklastickú aktivitu. Je výhodný u žien, ktoré nemôžu užívať estrogény. Nemal by sa podávať bez vápnika (19). Fluoridové soli patria medzi lieky zvyšujúce novotvorbu kostnej hmoty. Fluorid sodný je stimulátorom aktivity osteoblastov a znižuje osteoresorpciu. Často užívanými preparátmi sú aj monofluorofosfát a vápnik a preparáty, ktoré obsahujú nátriumfluorid. Podávanie fluoridov by malo byť sprevádzané adekvátnou dávkou vápnika a vitamínu D (19). Vápnik je hlavným nehormonálnym liekom pri liečbe osteoporózy. Preparáty vápnika existujú na trhu v podobe rôznych solí (Calcium carbonicum, Calcium lacticum). Tieto preparáty je v odôvodnených prípadoch možné podávať aj ako intravenózne infúzie (19). Úlohou vitamínu D je zvýšenie resorpcie podaného vápnika. K dispozícii sú preparáty v rôznych liekových formách (19). Akákoľvek medikamentózna liečba osteoporózy by mala byť riadená a korigovaná v špecializovaných ambulanciách. Na indikovaní liečby by sa mal podieľať gynekológ, endokrinológ a samozrejme praktický lekár a erudovaný fyzioterapeut. Osteoporóza a jej komplikácie sú možné liečiť len multidisciplinárnymi programami, ktoré obsahujú taktiež edukáciu, zmenu prostredia a individuálny cvičebný program (19). Optimálne dávky vápnika a vitamínu D podľa odborných spoločností Svetové odborné organizácie ako napríklad Endocrine Society Clinical Practice Guideline Committee (22), European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) a Committee of Scientific Advisors of the International Osteoporosis Foundation (IOF) (23) a US National Osteoporosis Foundation v súčasnosti vykonali revíziu odporúčaní pre liečbu vitamínom D a zvýšili odporúčané denné dávky vitamínu D, čo malo za následok zmenu v klinickej praxi. U starších pacientov je odporúčaná denná dávka vitamínu D IU. Dávka IU vitamínu D 3, ktorá bola odporúčaná donedávna, nepokryje dennú potrebu vitamínu D 3 na požadovanú hladinu ukazovateľa 25-hydroxyvitamínu D [25(OH)D 3 ] v plazme na úroveň aspoň >20 ng/ml (>50 nmol/l), ktorá je definovaná ako horná hranica deficiencie vitamínu D. (24). Naproti tomu predchádzajúca cieľová dávka vápnika dodaného za účelom prevencie a liečby osteoporózy bola nastavená skôr príliš vysoko. Dostatočnou dávkou vitamínu D 3 spolu s mg vápnika (požitých v strave aj doplnených pomocou suplementácie) denne sa zabezpečí primeraná mineralizácia kostí a zabráni sa tak vzniku tzv. kostného prevratu. Požiadavky na vápnik u starších ľudí sú teraz špecifikované najmä konzumáciou stravy bohatej na vápnik, ktorá zahŕňa aj minerálne vody s vysokým obsahom vápnika (23; 24; 25). Absorpcia a využitie vápnika je závislé od adekvátnych hladín vitamínu D. Na základe vyjadrenia Medzinárodnej nadácie pre osteoporózu (26) z roku 2010, ktoré sa týka odporúčaní dávkovania vitamínu D, možno stanoviť požadovanú dávku, ktorá by nemala byť nižšia ako 20 µg/deň (800 IU) u starších osôb, ktoré majú pravidelnú expozíciu slnečnému žiareniu. V prípade osôb, ktoré sú obézne alebo majú osteoporózu, prípadne obmedzenú expozíciu slnečnému žiareniu, malabsorpciu alebo vysokú deficienciu vitamínu D je možné dennú dávku upraviť na 50 µg/deň (2 000 IU). Nedávna zmena v základnom liečebnom režime osteoporózy, ktorá zahŕňa zníženie suplementácie vápnika a zvýšenie dávky vitamínu D (uvedené v odporúčaniach DVO z roku 2009), je podporená viacerými novšími metaanalýzami (27; 28; 29). Odporúčania Americkej geriatrickej spoločnosti taktiež uvádzajú, že lekári by mali dôsledne odporučiť suplementáciu vitamínu D v kombinácii s vápnikom všetkým starším pacientom ( 65 rokov), hlavne v inštitúciách sociálneho zariadenia na prevenciu zlomenín a pádov (30). Tabuľka nižšie sumarizuje odporúčania niektorých organizácií v Európe a Spojených štátoch amerických. Vyplýva 6

7 z nich, že odporúčaná dávka vápnika sa pohybuje medzi mg/deň a odporúčaná dávka vitamínu D sa pohybuje na úrovni od 600 IU IU/deň. Tabuľka 7: Odporúčania na liečbu osteoporózy v Európe a USA Organizácia Vápnik Vitamín D IOF + ESCEO mg/deň IU/deň USPSTF mg/deň IU/deň IOF- International Osteoporosis Foundation 2013 (26; 31); ESCEO- European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis 2013 (32); USPSTF- United States Preventive Services Task Force (33) Caltrate D 3 500/1 000 žuvacie tablety Liek Caltrate D mg/1 000 IU je indikovaný na prevenciu a liečbu nedostatku vitamínu D a vápnika u starších pacientov a ako vitamín D a vápniková suplementácia ako doplnok špecifickej liečby osteoporózy u pacientov ohrozených nedostatkom vitamínu D a vápnika (34). Caltrate D mg/1 000 IU žuvacie tablety sú fixnou kombináciou vápnika a vitamínu D 3. Vitamín D 3 sa podieľa na metabolizme vápnika a fosforu. Umožňuje aktívnu absorpciu vápnika a fosforu z tenkého čreva a ich príjem kosťami. Suplementácia vápnika a vitamínu D 3 koriguje latentný deficit vitamínu D a sekundárny hyperparatyroidizmus. Suplementácia vápnika a vitamínu D znižuje riziko zlomeniny bedrového kĺbu u starších žien po menopauze (35). U žien liečených vápnikom (1 200 mg/deň) a vitamínom D (800 IU/deň) došlo v randomizovanej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii k zníženiu počtu zlomenín bedrového kĺbu o 43 % (p=0,043) v porovnaní s pacientkami, ktoré boli liečené placebom, kde bola redukcia zlomenín bedrového kĺbu na úrovni 32 % (p=0,015). U žien, liečených vápnikom (1 200 mg/deň) a vitamínom D (800 IU/deň) bolo na konci štúdie pozorované zlepšenie koncových ukazovateľov ako priemerná koncentrácia PTH v sére, hladina 25(OH)D v sére a hustota kostí v proximálnom femure (35). Priemerná koncentrácia PTH v sére sa po 18 mesiacoch v skupine liečenej aktívnou liečbou v randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii znížila o hodnotu 44 % (p<0,001) v porovnaní s hodnotou na začiatku štúdie a hladina 25(OH)D v sére sa zvýšila o 162 % (p<0,001) v porovnaní s hodnotou na začiatku štúdie. Hustota kostí proximálneho femuru sa v skupine liečenej aktívnou liečbou zvýšila o 2,7 % a v skupine liečenej placebom poklesla o 4,6 % (p<0,001). Pravdepodobnosť zlomenín bola u pacientiek liečených suplementáciou vápnika (1 200 mg/deň) a vitamínu D (800 IU/deň) redukovaná aj po 36. mesiacoch liečby (36). U pacientov liečených aktívnou liečbou bol výskyt nevertebrálnych zlomenín v randomizovanej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii o 17,2 % nižší v porovnaní s placebom (255 vs. 308, p<0,02). Podobne pri zlomenine bedrového kĺbu bol výskyt nižší u pacientov liečených aktívnou liečbou v porovnaní s placebom (23 %, 137 vs. 178, p<0,02). Suplementácia vitamínu D v množstve IU na deň znižuje riziko zlomenín bedrového kĺbu alebo akejkoľvek nevertebrálnej zlomeniny (37). Dávka vitamínu D IU/deň bola spojená s redukciou rizika zlomeniny bedrového kĺbu o 26 % (3 randomizované klinické štúdie [RCT] s pacientami; zlúčené relatívne riziko [RR]: 0,74; 95 % CI: 0,61 0,88) a redukciou akejkoľvek nevertebrálnej zlomeniny o 23 % (5 RCT s pacientami; zlúčené RR: 0,77; 95 % CI: 0,68 0,87) v porovnaní so samostatným vápnikom alebo placebom. U starších pacientiek po menopauze malo pridanie vápnika (1 000 mg/deň) spolu s vitamínom D (400 IU/deň) vplyv na štatisticky významné zlepšenie hustoty kostí bedrového kĺbu (38). Hustota kosti bedrového kĺbu bola v randomizovanej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii u pacientov liečených aktívnou liečbou 1,06 % vyššia v porovnaní s placebom (p<0,01). Pacienti na liečbe kortikosteroidmi mali po suplementácii vitamínom D a vápnikom nárast BMD hodnoty v porovnaní s pacientami, ktorým bolo podané placebo (39). Pacienti, ktorým bol podaný prednizón a ako liečba placebo, mali v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii zaznamenanú stratu BMD v oblasti lumbálnej chrbtice a bedrového kĺbu na úrovni 2,0 % a 0,9 % (v tomto poradí) za rok v porovnaní s pacientami, ktorým bola podaná suplementácia vitamínu D (500 IU/deň) a vápnika (1 000 mg/deň). Títo pacienti mali nárast BMD na úrovni 0,72 % a 0,85 % (v tomto poradí) za rok. 7

8 Liečba starších žien suplementáciou vápnika a vitamínu D po 18 mesiacoch preukázala štatisticky významné zvýšenie hladiny 25(OH)D a štatisticky významné zníženie hladiny PTH (35). V sére starších žien liečených 18 mesiacov denne vitamínom D 3 (800 IU) a vápnikom (1 200 mg) sa v randomizovanej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii preukázalo štatisticky signifikantné zvýšenie hladiny 25(OH)D 3 v sére o 162 % (p<0,001), pričom hladina 25(OH)D 3 po liečbe placebom zostala nezmenená. V skupine pacientov liečených suplementáciou vitamínu D a vápniku bola koncentrácia PTH v sére o 44 % nižšia v porovnaní s hodnotou na začiatku štúdie (p<0,001). V skupine pacientov liečených placebom došlo počas 18 mesiacov k štatisticky významnému zvýšeniu koncentrácie PTH v sére o 12 %. Počas 18 mesiacov liečby sa hladina vápnika v sére starších pacientiek liečených suplementáciou vápnika a vitamínu D nezmenila (35). Hladina vápnika v sére sa u pacientov liečených suplementáciou vitamínu D (800 IU/deň) a vápnika (1 200 mg/deň) nezmenila, avšak u pacientov liečených placebom došlo k štatisticky významnému zníženiu (p<0,01). Rozdiel v hladine vápnika v sére pri liečbe suplementáciou v porovnaní s placebom počas 18 mesiacov štúdie bol štatisticky významný na úrovni p=0,005. Liečba fixnou kombináciou vápnika (1 200 mg/deň) a vitamínu D (800 IU/deň) ako aj monoterapiou týchto zložiek viedla v multicentrickej, randomizovanej, dvojito maskovanej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii k zvýšeniu hladiny 25(OH)D v sére ako aj k zníženiu hladiny PTH v porovnaní s placebom (40). V oboch ramenách s aktívnou liečbou sa dosiahlo zvýšenie hladiny 25(OH)D v sére a zníženie hladiny PTH, pričom hladina oboch ukazovateľov sa vrátila na normálnu hodnotu po 6 mesiacoch liečby. Zhrnutie V súčasnosti liečba osteoporózy a nedostatku vitamínu D na Slovensku zahŕňa množstvo dostupných fixných kombinácií vápnika a vitamínu D v rôznych silách, ako aj v rôznych liekových formách. Napriek tomu však v klinickej praxi absentuje fixná kombinácia vápnika a vitamínu D o sile 500 mg/1 000 IU, ktorá je obsiahnutá v lieku Caltrate D mg/1 000 IU. Podľa posledných odporúčaní Medzinárodnej nadácie pre osteoporózu by denná dávka vitamínu D mala byt IU, pričom ani jeden liek v súčasnosti zaradený v Zozname kategorizovaných liekov platnom k nemá požadovanú dávku vitamínu D a taktiež ani kombináciou týchto liekov nie je možné túto dávku dosiahnuť. Preto liek Caltrate D mg/1 000 IU napĺňa túto nenaplnenú potrebu a poskytuje pre pacientov v jednej dávke dennú potrebu vitamínu D podľa aktuálnych odporúčaní. 5. Porovnanie odhadovaných nákladov verejného zdravotného poistenia: - Zvolí sa liek, iná medicínska intervencia alebo ich kombinácia, ktorá je štandardne používaná v podmienkach bežnej terapeutickej praxe, môže byť plne alebo čiastočne nahradená použitím posudzovaného lieku a vo vzťahu k verejnému zdravotnému poisteniu je nákladovo najefektívnejšia. Na mechanizmus účinku liečiv sa neprihliada. Rozdiely v dĺžke liečby a dávkovaní liekov sa zohľadnia primerane. - Porovnanie sa vykoná za jeden liečebný cyklus, ak ide o lieky určené na liečbu akútnych chorôb alebo za jeden mesiac alebo rok liečby, ak ide o lieky určené na liečbu chronických chorôb. Porovnanie odhadovaných nákladov verejného zdravotného poistenia pri použití lieku s odhadovanými nákladmi na doterajšiu liečbu liekmi, ktoré obsahujú rovnaké liečivo: Vzhľadom na platnú indikáciu podľa SPC lieku má fixná kombinácia vápnika a vitamínu D 3 uplatnenie v prevencii a liečbe nedostatku vitamínu D a vápnika u starších pacientov a ako vitamín D a vápniková suplementácia ako doplnok špecifickej liečby osteoporózy u pacientov ohrozených nedostatkom vitamínu D a vápnika. V ZKL sa v súčasnosti nachádza referenčná skupina (A12AX) s fixnými kombináciami vápnika a vitamínu D s nasledujúcimi obsahmi týchto zložiek: Caltrate Plus (ŠÚKL: 34205; vápnik 600 mg; vitamín D 200 IU), Calcichew-D3 Citron 500 mg/400 IU (ŠÚKL: 3101A, 3106A; vápnik 500 mg; vitamín D 400 IU), Caltrate 600 mg/400 IU (ŠÚKL: 78784; vápnik 600 mg; vitamín D 400 IU), Kombi-Kalz 500 mg/800 (ŠÚKL: 1828A, 1832A; vápnik 500 mg; vitamín D 800 IU), Calcichew-D3 Citron mg/800 8

9 IU (ŠÚKL: 3118A; vápnik mg; vitamín D 800 IU) a Kombi-Kalz mg/880 IU (ŠÚKL: 13189; vápnik mg; vitamín D 880 IU). Náklady na liečbu liekom Caltrate D mg/1 000 IU sa porovnali s nákladmi na liečbu liekom Kombi-Kalz 500 mg/800 IU, ktorý má rovnakú indikáciu ako posudzovaný liek a zároveň predstavuje obsahom účinných látok najbližší liek. Rozdiel medzi posudzovaným liekom Caltrate D mg/1 000 IU a komparátorom Kombi-Kalz 500 mg/800 IU (bez ohľadu na inú liekovú formu) predstavuje množstvo obsiahnutého vitamínu D v jednej tablete. Jedna žuvacia tableta lieku Caltrate D mg/1 000 IU obsahuje 500 mg vápnika a IU vitamínu D. Jedna filmom obaľovaná tableta lieku Kombi-Kalz 500 mg/800 IU obsahuje 500 mg vápnika a 800 IU vitamínu D. Napriek vyššiemu množstvu vitamínu D v lieku Caltrate D mg/1 000 IU sa v analýze konzervatívne predpokladá, že účinnosť oboch liekov je rovnaká. Náklady na porovnávanú liečbu vychádzajú z aktuálne platného Zoznamu kategorizovaných liekov (k ). Tabuľka 8: Náklady na komparátora (ZKL platný k ) ÚZP2 ATC/ ŠÚKL Liečivo/ Liek Doplnok názvu ÚZP Vápnik, kombinácie s inými p.o. komb. s vitamínom D3 500 mg/800 A12AX 0,120 liečivami IU (30 ks) Kombi-Kalz 500 mg/800 IU 1828A tbl flm 30x500 mg/800 IU (obal HDPE) 3,60 filmom obalené tablety Vápnik, kombinácie s inými p.o. komb. s vitamínom D3 500 mg/800 A12AX 0,120 liečivami IU (90 ks) Kombi-Kalz 500 mg/800 IU 1832A tbl flm 90x500 mg/800 IU (obal HDPE) 10,80 filmom obalené tablety ATC- ; ŠÚKL- Štátny ústav pre kontrolu liečiv; ÚZP- úhrada zdravotnej poisťovne; ZKL- zoznam kategorizovaných liekov Pozn.: štandardná dávka liečiva (ŠDL) predstavuje 1 DF (t.j. 1 tableta) Pri výpočte ročných nákladov na lieky sa vychádzalo z SPC jednotlivých liekov. Podľa SPC je odporúčané denné dávkovanie lieku Kombi-Kalz 500 mg/800 IU u dospelých a starších pacientov 1 tableta denne (41). Liek Caltrate D mg/1 000 IU sa podľa SPC podáva u dospelých a starších pacientov v dávke 1 tableta denne (34). Úhrada za liek Caltrate D mg/1 000 IU žuvacie tablety (tbl mnd 60x500 mg/1 000 IU [strip laminát/al/papier], ŠÚKL kód: 7931C) sa navrhuje vo výške 7,14 eur za balenie, čo predstavuje výšku úhrady za ŠDL 0,119 (7,14 /60 ŠDL v balení). Porovnanie ročných nákladov na jednotlivé liečebné režimy (liek Caltrate D mg/1 000 IU a Kombi- Kalz 500 mg/800 IU) vyjadrené na jedného pacienta pri 100 % kompliancii je uvedené v tabuľke nižšie. Tabuľka 9: Porovnanie denných, mesačných a ročných nákladov na liečbu jedného pacienta s osteoporózou alebo deficienciou vápnika liekom Caltrate D mg/1 000 IU a komparátorom Kombi-Kalz 500 mg/800 IU (ZKL platný k ). Liek ÚZP2 Náklady na Náklady na mesiac* liečby rok** liečby Caltrate D mg/1 000 IU 0,119 3,62 43,46 Kombi-Kalz 500 mg/800 IU 0,120 3,65 43,83 Rozdiel Caltrate D mg/1 000 IU vs. komparátor -0,001-0,03-0,37 ÚZP2- úhrada zdravotnej poisťovne za dennú dávku liečiva; ZKL- zoznam kategorizovaných liekov Pozn.: Náklady sú prezentované na 2, prípadne 3 desatinné čísla, preto pri spätnom prepočte môže dôjsť k miernym odchýlkam *30,44 dní; **365,25 dní Z vyššie uvedenej tabuľky vyplýva, že náklady na ročnú liečbu liekom Caltrate D mg/1 000 IU sú nižšie, ako náklady na liečbu komparátorom Kombi-Kalz 500 mg/800 IU (rozdiel v ročných nákladoch na jedného pacienta je vo výške -0,37 eur) pričom liek Caltrate D mg/1 000 IU poskytuje vyššiu dávku vitamínu D. s odhadovanými nákladmi na doterajšiu liečbu liekmi, ktoré obsahujú iné liečivo: s odhadovanými nákladmi na doterajšiu liečbu inými medicínskymi intervenciami: 9

10 6. Typ farmako-ekonomickej analýzy, odôvodnenie jej výberu a výsledky vrátane diskontácie a analýzy citlivosti: analýza minimalizácie nákladov analýza efektívnosti nákladov analýza užitočnosti nákladov - Diskontná sadzba pre náklady verejného zdravotného poistenia aj prínosy spojené s použitím lieku je 5 % ročne. - Analýza citlivosti pozostáva z modelov vychádzajúcich z a) najpravdepodobnejších hodnôt neurčitých parametrov, b) najpravdepodobnejších hodnôt neurčitých parametrov znížených najmenej o 30 % a c) najpravdepodobnejších hodnôt neurčitých parametrov zvýšených najmenej o 30 %. - Ak predmetom žiadosti o zmenu charakteristík referenčnej skupiny je zrušenie indikačného obmedzenia alebo rozšírenie indikačného obmedzenia, vyžaduje sa analýza minimalizácie nákladov alebo analýza užitočnosti nákladov. CIEĽ ANALÝZY Analýza je pripravená za účelom splnenia požiadaviek potrebných pre zaradenie lieku Caltrate D mg/1 000 IU (ŠUKL kód 7931C) do ZKL s účinnosťou od Cieľom analýzy je preukázanie nákladovej efektívnosti lieku Caltrate D mg/1 000 IU v porovnaní s komparátorom, ktorý je v súčasnosti hradený na základe verejného zdravotného poistenia u pacientov s osteoporózou alebo s deficienciou vápnika. METODIKA Analýza bola vypracovaná v súlade s požiadavkami Zákona MZ SR č. 363/2011 o rozsahu a podmienkach úhrady liekov, zdravotníckych pomôcok a dietetických potravín na základe verejného zdravotného poistenia a o zmene a doplnení niektorých zákonov, Vyhlášky MZ SR č. 422/2011 o podrobnostiach farmako-ekonomického rozboru lieku a s Metodickou pomôckou pre vykonávanie farmako-ekonomického rozboru lieku a medicínsko-ekonomického rozboru zdravotníckej pomôcky a dietetickej potraviny. Analýza bola vykonaná z pohľadu (perspektívy) platcu, t.j. zdravotných poisťovní a boli použité len priame náklady na liečbu. Typ analýzy, časový horizont a komparátor V analýze sa predpokladá, že liek Caltrate D mg/1 000 IU bude nahrádzať liek Kombi-Kalz 500 mg/800 IU, ktorý má rovnakú indikáciu ako posudzovaný liek a zároveň predstavuje obsahom účinných látok najbližšiu referenčnú skupinu. Rozdiel medzi posudzovaným liekom Caltrate D mg/1 000 IU a komparátorom Kombi-Kalz 500 mg/800 IU (bez ohľadu na inú liekovú formu) predstavuje množstvo obsiahnutého vitamínu D v jednej tablete. Jedna žuvacia tableta lieku Caltrate D mg/1 000 IU obsahuje 500 mg vápnika a IU vitamínu D. Jedna filmom obaľovaná tableta lieku Kombi-Kalz 500 mg/800 IU obsahuje 500 mg vápnika a 800 IU vitamínu D. Napriek vyššiemu množstvu vitamínu D v lieku Caltrate D mg/1 000 IU sa v analýze konzervatívne predpokladá, že účinnosť oboch liekov je rovnaká. Z toho dôvodu sa za relevantného komparátora zvolil liek Kombi-Kalz 500 mg/800 IU. Podobný prístup bol zo strany Ministerstva zdravotníctva Slovenskej republiky (MZSR) akceptovaný pri žiadosti o zaradenie lieku Kalium Chloratum Biomedica (ID 10968) do ZKL (42), kde zaraďovaný liek mal odlišné množstvo účinnej látky v porovnaní s komparátorom. V tomto prípade však zaraďovaný liek mal nižší obsah účinnej látky ako komparátor, a pri predpoklade rovnakej účinnosti preukázal nižšie náklady. Takejto žiadosti MZSR vyhovelo a liek zaradilo do ZKL (42). V súlade so zákonom 363/ odsek 2 písm. a) bod 3 v zozname kategorizovaných liekov môže byť liek zaradený ak analýza minimalizácie nákladov preukáže, že náklady vynaložené z verejného zdravotného poistenia pri použití posudzovaného lieku sú nižšie ako náklady vynaložené z verejného zdravotného poistenia pri použití inej medicínskej intervencie, ktorá má štatisticky nevýznamný rozdiel v účinnosti a bezpečnosti v porovnaní s posudzovaným liekom a liek nemá významný vplyv na prostriedky verejného zdravotného poistenia. Na základe veľkého množstva klinických štúdií, v ktorých sa preukázala účinnosť a bezpečnosť liečby suplementáciou vápnika a vitamínu D v rôznych dávkach bola v tomto rozbore zvolená Analýza minimalizácie nákladov. Vo viacerých štúdiách sa preukázala účinnosť suplementácie vápnika a vitamínu D u pacientov s primárnou alebo sekundárnou osteoporózou alebo s deficienciou vápnika (43; 44; 37; 45; 38; 39; 46; 47; 35; 40) (48). Z dôvodu podobného obsahu účinných látok a predpokladaného rovnakého účinku medzi posudzovaným liekom Caltrate D mg/1 000 IU 10

11 a komparátorom Kombi-Kalz 500 mg/800 IU bola zvolená Analýza minimalizácie nákladov. Vzhľadom na použitý typ analýzy sa za vhodný považoval krátkodobý (jednoročný) časový horizont. Nebola aplikovaná diskontná sadzba. Populácia pacientov Populácia pacientov, ktorí sú predmetom tohto rozboru, je definovaná v SPC lieku. Jedná sa o starších pacientov s nedostatkom vitamínu D a vápnika a o pacientov s osteoporózou. Náklady na lieky V analýze sa brali do úvahy len priame náklady na liečbu, t.j. náklady spojené s výdavkami na lieky, pričom náklady na liečbu vychádzajú z kategorizácie platnej k Pri výpočte nákladov sa vychádzalo z SPC posudzovaného lieku Caltrate D mg/1 000 IU a komparátora. Dávkovanie lieku Caltrate D mg/1 000 IU podľa SPC je 1 žuvacia tableta denne (34). Rovnaké dávkovanie má aj liek Kombi-Kalz 500 mg/800 IU (1 filmom obalená tableta raz za deň) (41). VÝSLEDKY ANALÝZY MINIMALIZÁCIE NÁKLADOV Výsledky analýzy minimalizácie nákladov sú uvedené v tabuľke nižšie. Vzhľadom na predpokladanú rovnakú účinnosť a bezpečnosť porovnávaných liečebných alternatív sa nepredpokladajú rozdiely v prežívaní a konzervatívne sa nepredpokladajú ani rozdiely v kvalite života vyplývajúce z vyššieho obsahu účinnej látky v posudzovanom lieku v porovnaní s komparátorom. Avšak vzhľadom na nižšiu navrhovanú úhradu pre liek Caltrate D mg/1 000 IU sa v analýze pozoruje úspora nákladov na deň, mesiac a rok liečby jedného pacienta liečeného liekom Caltrate D mg/1 000 IU v porovnaní s komparátorom Kombi-Kalz 500 mg/800 IU (-0,37 /rok/pacient), Tabuľka 10: Výsledky analýzy minimalizácie nákladov v dennom, mesačnom a ročnom časovom horizonte, vyjadrené na jedného pacienta Liek Deň liečby* Mesiac liečby** Rok liečby*** Caltrate D mg/1 000 IU 0,119 3,62 43,46 Kombi-Kalz 500 mg/800 IU 0,120 3,65 43,83 Rozdiel -0,001-0,03-0,37 Pozn.: náklady sú prezentované na 2, prípadne 3 desatinné čísla, preto pri spätnom prepočte môže dôjsť k miernym odchýlkam ÚZP2- úhrada zdravotnej poisťovne *ÚZP2; ** vypočítané ako ÚZP2 * 1 mesiac (365,25/12=30,44); *** vypočítané ako ÚZP2 * rok (365,25) Hodnotenie nákladov bolo vykonané v časovom horizonte kratšom ako jeden rok, preto nebolo potrebné vykonať diskontáciu nákladov a prínosov. ANALÝZA SENZITIVITY Nakoľko sa predpokladá, že účinnosť a bezpečnosť oboch porovnávaných liekov je rovnaká, v analýze minimalizácie nákladov sa porovnávajú len náklady na lieky. Preto sú aj výsledné hodnoty porovnania nákladov oboch liečebných alternatív v analýze senzitivity závislé len od ceny liekov. ZÁVER Na preukázanie nákladovej efektívnosti lieku Caltrate D mg/1 000 IU bola vykonaná analýza minimalizácie nákladov pričom sa preukázalo, že pri očakávanej rovnakej účinnosti bude liek Caltrate D mg/1 000 IU predstavovať menej nákladnú liečebnú stratégiu v porovnaní s komparátorom Kombi-Kalz 500 mg/800 IU (úspora 0,37 eur/rok/pacient). Tento typ analýzy možno považovať za konzervatívny prístup, nakoľko liek Caltrate D mg/1 000 IU ma v porovnaní s komparátorom vyšší obsah účinnej látky v jednej tablete (Caltrate D 3 : 500 mg/1 000 IU vs. Kombi- Kalz 500 mg/800 IU) a tým možno predpokladať v prípade lieku Caltrate D mg/1 000 IU aj vyššiu účinnosť. 7. Výsledky analýzy vplyvu na rozpočet verejného zdravotného poistenia v roku, v ktorom sa farmako-ekonomický rozbor predkladá a nasledujúcich piatich rokoch: CIEĽ Analýza dopadu na rozpočet je pripravená za účelom splnenia podmienok pre zaradenie lieku Caltrate D mg/1 000 IU do Zoznamu kategorizovaných liekov od v indikácii liečby pacientov v súlade s SPC. Analýza bola vykonaná z pohľadu platcu, t. j. zdravotných poisťovní a boli použité len priame náklady na liečbu. 11

12 METODIKA Analýza dopadu na rozpočet vychádza z kalkulácie rozdielu výdavkov v dvoch sledovaných scenároch: 1. bez zavedenia lieku Caltrate D mg/1 000 IU do Zoznamu kategorizovaných liekov 2. po zavedení lieku Caltrate D mg/1 000 IU do Zoznamu kategorizovaných liekov od Dopad na rozpočet bol počítaný na roky a vychádzal z predpokladu, že liek Caltrate D mg/1 000 IU bude uvedený do klinickej praxe od V analýze sa brali do úvahy len priame náklady na liečbu, t. j. náklady spojené s výdavkami na lieky, pričom náklady na liečbu vychádzajú z platných úhrad k Počet pacientov vhodných na liečbu Pre odhad veľkosti cieľovej populácie (v súlade s SPC) sa použili údaje o spotrebe lieku Kombi-Kalz 500 mg/800 IU z Národného centra zdravotníckych informácií za plávajúci rok (3Q Q 2018). V tabuľke nižšie je uvedená spotreba lieku Kombi-Kalz 500 mg/800 IU v baleniach (balenie 30 tabliet a 90 tabliet). V nasledujúcich rokoch sa predpokladá medziročný nárast pacientov o 1 %. Tabuľka 11: Spotreba lieku Kombi-Kalz 500 mg/800 IU za plávajúci rok (3Q Q 2018) Počet balení Počet Počet pacientov Liek Počet pacientov* (rok) ŠDL spolu Kombi-Kalz 500 mg/800 IU (30 tbl) Kombi-Kalz 500 mg/800 IU (90 tbl) *vypočítané ako počet balení za rok * počet ŠDL / 365,25. Pozn.: čísla sú prezentované na celé čísla, preto pri spätnom prepočte môžu nastať mierne odchýlky Náklady V analýze sa brali do úvahy len priame náklady na liečbu, t.j. náklady spojené s výdavkami na lieky, pričom náklady na liečbu vychádzajú z úhrady platnej k Pri výpočte nákladov na liečbu sa vychádzalo z údajov uvedených v SPC. Porovnanie nákladov je uvedené v časti 5 tohto farmako-ekonomického rozboru. Z porovnania vyplýva, že pri liečbe liekom Caltrate D mg/1 000 IU možno v porovnaní s liečbou liekom Kombi-Kalz 500 mg/800 IU očakávať úsporu nákladov. V prípade zaradenia lieku Caltrate D mg/1 000 IU do ZKL predpokladáme, že sa bude v klinickej praxi využívať v rozsahu od 15 % v roku 2019 do 50 % v roku VÝSLEDKY ANALÝZY DOPADU NA ROZPOČET Vzhľadom na nižšiu navrhovanú úhradu za liek Caltrate D mg/1 000 IU v porovnaní s komparátorom Kombi-Kalz 500 mg/800 IU sa v analýze pozoruje úspora výdavkov verejného zdravotného poistenia, ktorá dosahuje za obdobie rokov približne eur (5 % diskontná sadzba). Tabuľka 12: Dopad na rozpočet (Caltrate D mg/1 000 IU vs. Kombi-Kalz 500 mg/800 IU) 2019* Scenár pred zavedením lieku Caltrate D mg/1 000 IU do klinickej praxe Počet pacientov Náklady na Kombi-Kalz 500 mg/800 IU ( ) Scenár po zavedení lieku Caltrate D mg/1 000 IU do klinickej praxe Podiel Kombi-Kalz 500 mg/800 IU 85 % 75 % 65 % 55 % 50 % 50 % Podiel Caltrate D mg/1 000 IU 15 % 25 % 35 % 45 % 50 % 50 % Počet pac. Kombi-Kalz 500 mg/800 IU Počet pac. Caltrate D mg/1 000 IU Náklady Kombi-Kalz 500 mg/800 IU ( ) Náklady na Caltrate D mg/1 000 IU ( ) Náklady spolu ( ) Rozdiel ( ) Rozdiel 5 % DS ( ) Údaje, vrátane počtu pacientov sú prezentované na celé číslo, preto pri spätnom prepočte môžu vzniknúť drobné odchýlky. *predpokladané zaradenie lieku Caltrate D mg/1 000 IU do ZKL od augusta 2019 ZÁVER Z analýzy vyplýva, že po zavedení lieku Caltrate D mg/1 000 IU do ZKL možno v súvislosti s nižšou navrhovanou úhradou za liečbu očakávať zníženie výdavkov v systéme verejného zdravotného poistenia. Pacientom spĺňajúcim indikáciu sa zároveň sprístupní liečivo s vyšším obsahom účinnej látky v porovnaní s komparátorom. 12

13 8. Predpokladaná spotreba lieku v roku, v ktorom sa farmako-ekonomický rozbor predkladá a nasledujúcich piatich rokoch vyjadrená počtom a veľkosťou balení lieku: Tabuľka 13: Predpokladaná spotreba lieku Caltrate D mg/1 000 IU za roky Počet balení 2019* Caltrate D mg/1 000 IU (ŠÚKL 7931C) *od Pozn.: prezentované na najbližšie celé číslo. Vypočítané ako rok (365,25) / počet ŠDL v balení (60) * počet pacientov v danom roku. Suma úhrad za prvých 24 mesiacov od predpokladaného dátumu zaradenia lieku Caltrate D mg/1 000 IU do ZKL je uvedená v tabuľke nižšie. Tabuľka 14: Predpokladaná suma úhrad za prvých 24 mesiacov od zaradenia lieku Caltrate D mg/1 000 IU do ZKL Rok 2019* Spolu Počet mesiacov Náklady , , , ,34 *od ; rok= 365,25 dní; ZKL- Zoznam kategorizovaných liekov Pozn.: suma úhrad je prezentovaná na 2 desatinné čísla, preto pri spätnom prepočte môže dôjsť k miernym odchýlkam. 9. Zdroje použitých údajov vrátane metodiky, v prípade extrapolácie aj jej odôvodnenie: 1. WHO Assessment od fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis, WHO Technical report series, Geneva, WHO, Cooper C, Campion G, Melton LJ.: 3rd. Hip fractures in the elderly: a world-wide projection. Osteoporos Int Nov;2(6): Melton III LJ, a kol.: Perspective: How many women have osteoporosis? J Bone Miner Res 1992;7: Randell A, a kol.: Direct clinical and welfare costs of osteoporotic fractures in elderly men and women. Osteoporosis Int 1995;5: Reginster JY. Burlet N.: Osteoporosis: A still increasing prevalence. Bone 2006;38: S4-S9. 6. Kanis JA, a kol.: A meta-analysis of previous fracture and subsequent fracture risk. Bone 2004;35(2): Melton III LJ, a kol.: Vertebral fractures predict subsequent fractures. Osteoporosis Int 1999;10: Gullberg B, a kol.: Worldwide projections for hip fracture. Osteoporosis Int. 1997;7: Sambrook P, Cooper C.: Osteoporosis. Lancet 2006;367: Masaryk P.: Epidemiológia osteoporózy. Via pract., 2005, roč. 2 (11): Hrdý P., Novosad P.: Nové poznatky o funkci vitaminu D. Prakt. lékáren. 2015; 11(2): Kennel KA, a kol.: Vitamin D deficiency in adults: when to test and how to treat. Mayo Clin Proc 2010; 85: Svedbom A., a kol.: Osteoporosis in the European Union: a compendium of country-specific reports. Arch Osteoporos, 2013;8:137. doi: /s O Neill TW, a ko.: The prevalence of vertebral deformity in European men and women: The European vertebral osteoporosis study, J Bone miner res, 1996; 11: Masaryk P, a kol.: Prevalence of hip osteoporosis in Slovakia, Ann Rheum Diss, 1999; (Suppl. 1): Národné centrum zdravotníckych informácii: Žiadosť o poskytnutie údajov, zaslaná , žiadosť NCZI Broulík P.: Význam suplementace kalcia a vitaminu D v léčbě osteoporózy. Remedia, ročník 26; 1/ Jenšovský J.: Osteoporóza , JAMA-CS, 2004: 12, Němcová J., Korsa J.: Komplexní léčba a prevence osteoporózy - postavení a význam pohybové aktivity a léčebné rehabilitace. Med. Pro Praxi 2008; 5(4): Bretšnajdrová M., a kol.: Kalcium a vitamin D u seniorů. Med. praxi 2011; 8(4): Račanská E.: Vitamín D - hormón, ktorý ným chýba. Prakt. lekárn., 2014; 4(2-3): Holick MF, a kol.: Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011;96: Kanis JA, a kol.: European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporosis International 2013;24: Harvey NC, a kol.: The role of calcium supplementation in healthy musculoskeletal ageing. Osteoporosis International 2016: Cosman F, a kol.: Clinician s Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis. Osteoporosis International 2014;25: Dawson-Hughes B, a kol.: IOF position statement: vitamin D recommendations for older adults. Osteoporos Int 2010;21: Chung M, a kol.: Vitamin D with or without calcium supplementation for prevention of cancer and fractures: an updated metaanalysis for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2011;155: Bischoff-Ferrari HA, a kol.: A pooled analysis of vitamin D dose requirements for fracture prevention. N Engl J Med 2012;367: Bischoff-Ferrari HA, a kol.: Prevention of nonvertebral fractures with oral vitamin D and dose dependency: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2009;169: American Geriatrics Society Workgroup on Vitamin D Supplementation for Older Adults. Recommendations abstracted from the American Geriatrics Society Consensus Statement on vitamin D for Prevention of Falls and Their Consequences. J Am Geriatr Soc Jan;62(1): doi: /jgs Epub 2013 Dec Mithan A., a kol.: Impact of nutrition on muscle mass, strength, and performance in older adults. Osteoporos Int May;24(5): doi: /s y. Epub 2012 Dec Rizzoli R., a kol.: Vitamin D supplementation in elderly or postmenopausal women: a 2013 update of the 2008 recommendations from the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO). Curr Med Res Opin Apr;29(4): doi: / Epub 2013 Feb 7. 13

14 33. Moyer VA., a kol.: Vitamin D and calcium supplementation to prevent fractures in adults: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. 34. SPC lieku Caltrate D3 500 mg/1000 IU žuvacie tablety. 35. Chapuy MC, a kol.: Vitamin D3 and calcium to prevent hip fractures in the elderly women. N Engl J Med 1992; 327(23): Chapuy MC, a kol.: Effect of calcium and cholecalciferol treatment for three years on hip fractures in elderly women. BMJ 1994; 308(6936): Bischoff-Ferrari HA, a kol.: Fracture prevention with vitamin D supplementation: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2005; 293(18): Jackson RD, a kol.: Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of fractures. N Engl J Med 2006; 354(7): Buckley LM, a kol.: Calcium and vitamin D3 supplementation prevents bone loss in the spine secondary to low-dose corticosteroids in patients with rheumatoid arthritis. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1996 Dec 15;125. (12): Chapuy MC, a kol.: Combined calcium and vitamin D3 supplementation in elderly women: confirmation of reversal of secondary hyperparathyroidism and hip fracture risk: the Decalyos II study. Osteoporos Int 2002; 13(3): SPC lieku Kombi-Kalz 500 mg/800 IU filmom obalované tablety. 42. Ministerstvo zdravotníctva Slovenskej republiky: Kategorizácia liekov a úradné určenie cien liekov, ktoré nie sú zaradené v zozname kategorizovaných liekov; žiadosť ID [online, citované dňa ], dostupné na: Dawson-Hughes B, a kol.: Effect of calcium and vitamin D supplementation on bone density in men and women 65 years of age or older. N Engl J Med 1997; 337(10): Di Daniele N, a kol.: Effect of supplementation of calcium and vitamin D on bone mineral density and bone mineral content in peri- and post-menopause women; a double-blind, randomized, controlled trial. Pharmacol Res 2004; 50(6): Boonen S, a kol.: Need for additional calcium to reduce the risk of hip fracture with vitamin d supplementation: evidence from a comparative metaanalysis of randomized controlled trials. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92(4): Adachi JD, a kol.: Vitamin D and calcium in the prevention of corticosteroid induced osteoporosis: a 3 year followup. J Rheumatol 1996; 23(6): De Sevaux RG, a kol.: Treatment with vitamin D and calcium reduces bone loss after renal transplantation: a randomized study. J Am Soc Nephrol 2002; 13(6): Payer J., a kol.: Význam suplementácie kalcia a vitamínu D v liečbe osteoporózy - výsledky multicentrickej prospektívnej štúdie. Via pract., 2010, 7 (6): Cummings SR, a kol.: Risk factors for hip fracture in white women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. N Engl J Med 1995;332(12): Centers for Disease Control and Prevention (CDC).: Fatalities and injuries from falls among older adults--united States, and MMWR Surveill Summ 2006; 55(45): Thomas MK, a kol.: Hypovitaminosis D in medical inpatients. N Engl J Med 1998; 338(12): Tinetti ME, a kol.: Risk factors for falls among elderly persons living in the community. N Engl J Med 1988; 319(26): Bischoff HA, a kol.: Effects of vitamin D and calcium supplementation on falls: a randomized controlled trial. J Bone Miner Res 2003; 18(2): Pfeifer M, a kol.: Effects of a long-term vitamin D and calcium supplementation on falls and parameters of muscle function in community-dwelling older individuals. Osteoporos Int 2009; 20(2): Pfeifer M, a kol.: Effects of a short-term vitamin D and calcium supplementation on body sway and secondary hyperparathyroidism in elderly women. J Bone Miner Res 2000; 15(6): Bischoff-Ferrari HA, a kol.:effect of cholecalciferol plus calcium on falling in ambulatory older men and women: a 3-year randomized controlled trial. Arch Intern Med 2006; 166(4): Grant WB, a kol.: Benefits and requirements of vitamin D for optimal health: a review. Altern Med Rev 2005; 10(2): Bischoff-Ferrari HA, a kol.: Effect of Vitamin D on falls: a meta-analysis. JAMA 2004; 291(16): Boonen S, a kol.: Evidence for hip fracture risk reduction with calcium and vitamin D from a comparative meta-analysis of randomized controlled trials, including RECORD and WHI. J Bone Miner Res 2006; 21(Suppl 1):S Bischoff-Ferrari HA, a kol.: Calcium intake and hip fracture risk in men and women: a meta-analysis of prospective cohort studies and randomized controlled trials. Am J Clin Nutr 2007; 86(6): Broe KE, a kol.: A higher dose of vitamin d reduces the risk of falls in nursing home residents: a randomized, multiple-dose study. J Am Geriatr Soc 2007; 55(2): Prince RL, a kol.: Effects of calcium supplementation on clinical fracture and bone structure: results of a 5-year, double-blind, placebo-controlled trial in elderly women. Arch Intern Med 2006; 166(8): Francis RM.: Calcium, vitamin D and involutional osteoporosis. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2006; 9(1): Izaks GJ.: Fracture prevention with vitamin D supplementation: considering the inconsistent results. BMC Musculoskelet Disord 2007; 8: Boonen S, a kol.: Calcium and vitamin D in the prevention and treatment of osteoporosis - a clinical update. J Intern Med 2006; 259(6): Compston JE, a kol.: Recommendations for the registration of agents used in the prevention and treatment of glucocorticoidinduced osteoporosis. Calcif Tissue Int 1996; 59(5): Kanis JA, a kol.: Guidelines for diagnosis and management of osteoporosis. Osteoporos Int 1997; 7(4): Výška úhrady lieku na základe verejného zdravotného poistenia v iných členských štátoch Európskej únie vyjadrená v percentách: Liek nemá evidovanú úhradu v žiadnej krajine Európskej únie. 11. Výsledky klinických skúšok realizovaných na princípoch medicíny založenej na dôkazoch preukazujúce účinnosť a bezpečnosť lieku: - Vyžadujú sa najmä výsledky klinických skúšok, ktoré porovnávajú dosiahnutie klinicky relevantných cieľových parametrov s iným liekom alebo inou medicínskou intervenciou, ktoré môžu byť posudzovaným liekom v podmienkach bežnej terapeutickej praxe plne alebo čiastočne nahradené a sú podkladom pre farmako-ekonomický rozbor. 14

15 Kombinácia (fixná, alebo ako monokomponenty) obsahujúca vápnik a vitamín D sa označuje pojmom Calcium-D 3 a je v klinickej praxi bežne používaná. Je preto nepravdepodobné, že by dodatočné klinické štúdie zamerané na klinickú účinnosť a bezpečnosť tejto kombinácie viedlo k odlišným výsledkom, ako už boli počas klinického programu stanovené. Preto je nasledujúca kapitola zameraná na poskytnutie zhrnutia aktuálne dostupných klinických skúšok, kde bola hodnotená kombinácia vápnika a vitamínu D na liečbu viacerých indikácií. Zároveň tieto štúdie slúžia na odôvodnenie navrhovaného dávkovacieho režimu. Klinické údaje o účinnosti PODPORNÁ LIEČBA OSTEOPORÓZY Podporná liečba primárnej osteoporózy Vhodným parametrom na posúdenie účinnosti suplementácie vitamínu D a vápnika v liečbe primárnej osteoporózy je miera zlomenín kostí v populácii pacientov. Niekoľko štúdií preukázalo, že pridanie vitamínu D a vápnika najmä vo vyšších dávkach viedlo k poklesu miery zlomenín (populácia starších pacientov s nízkym príjmom vápnika, nízkou expozíciou slnečnému žiareniu a nedostatkom vitamínu D). V štúdii realizovanej vo Francúzsku bol hodnotený účinok podávaného vápnika (1 200 mg/deň) a vitamínu D (800 IU/deň) na výskyt zlomenín bedrového kĺbu a iných nevertebrálnych zlomenín u starších žien ( rokov, priemer 84±6 rokov) počas 18 mesiacov v porovnaní s placebom v randomizovanej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii. Príjem vápnika zo stravy bol u oboch skupín nízky a menej ako 1 % pacientov dostalo po menopauze estrogénovú substitučnú terapiu. Koncentrácie parathormónu (PTH) a 25(OH)D boli merané u 142 žien a hustota kostnej hmoty (BMD) femuru na začiatku štúdie a po 18 mesiacoch bola stanovená u 56 žien. Z celkového počtu žien, ktoré dokončili štúdiu bol počet zlomenín bedrového kĺbu v skupine liečenej vápnikom a vitamínom D o 43 % nižší (p=0,043) v porovnaní s 32 % v skupine liečenej placebom (p=0,015). Priemerná koncentrácia PTH v sére sa po 18 mesiacoch v skupine liečenej aktívnou liečbou znížila o hodnotu 44 % (p<0,001) v porovnaní s hodnotou na začiatku štúdie a hladina 25(OH)D v sére sa zvýšila o 162 % (p<0,001) v porovnaní s hodnotou na začiatku štúdie. Hustota kostí proximálneho femuru sa v skupine liečenej aktívnou liečbou zvýšila o 2,7 % a v skupine liečenej placebom poklesla o 4,6 % (p<0,001). Výsledky tejto štúdie preukázali, že suplementácia vitamínu D a vápnika znižuje riziko zlomenín u starších žien (35). V predĺženej fáze vyššie uvedenej štúdie (randomizovaná, placebom kontrolovaná klinická štúdia), ktorá hodnotila koncové ukazovatele po dobu 36 mesiacov, bola pravdepodobnosť zlomenín bedrového kĺbu a nevertebrálne zlomeniny signifikantne redukovaná v skupine pacientov, ktorí užívali aktívnu liečbu (vápnik mg/deň a vitamín D 800 IU/deň) (p<0,01). Analýza údajov populácie ITT preukázala, že u pacientov liečených aktívnou liečbou bol výskyt nevertebrálnych zlomenín o 17,2 % nižší v porovnaní s placebom (255 vs. 308, p<0,02). Podobne pri zlomenine bedrového kĺbu bol výskyt nižší u pacientov liečených aktívnou liečbou v porovnaní s placebom (23 %, 137 vs. 178, p<0,02) (36). Ďalšia randomizovaná, placebom kontrolovaná klinická štúdia, ktorá zahŕňala 176 mužov a 213 žien vo veku 65 a viac rokov porovnávala účinok trojročnej doplnkovej liečby vápnikom (500 mg/deň) a vitamínom D 3 (700 IU/deň) v porovnaní s placebom na BMD, kostný metabolizmus a výskyt nevertebrálnych zlomenín. Denný bazálny príjem vápnika a vitamínu D bol u pacientov približne mg/deň a 200 IU/deň. Priemerné zmeny v BDM vo všetkých skeletárnych miestach po jednom roku sledovania boli výrazne vyššie v skupine pacientov liečených aktívnou liečbou v porovnaní s placebom. V druhom a treťom roku sledovania sa celková telesná hodnota BMD výrazne zvýšila. Z celkového počtu 37 nevertebrálnych zlomenín bolo 26 v skupine liečenej placebom a 11 v skupine s aktívnou liečbou vápnikom a vitamínom D (p=0,02) (43). Autori Di Daniel a kolektív zrealizovali dvojito zaslepenú, randomizovanú, placebom kontrolovanú klinickú štúdiu na reprezentatívnej vzorke peri- a postmenopauzálnych žien, ktorej cieľom bolo zhodnotiť účinok dennej dávky vápnika (500 mg/denne) a vitamínu D (200 IU/deň) na BMD a obsah minerálov v kostiach (BMC). Do štúdie bolo zaradených celkovo 120 žien vo veku 45 a viac rokov. Dĺžka štúdie bola 30 mesiacov. Celková hustota kostného tkaniva a obsah minerálov v kostiach boli merané pomocou rtg vyšetrenia na začiatku štúdie a každých 15 mesiacov. Medzi skupinou liečenou aktívnou liečbou a placebom boli pozorované štatisticky významné rozdiely v BMD (p<0,005). Strata 15

16 celkovej hodnoty BMD u pacientov liečených placebom bola približne 0,4 % ročne. Výsledky tejto štúdie preukázali pozitívny účinok suplementácie vápnika a vitamínu D u žien v peria postmenopauzálnom období (44). Prevencia primárnej osteoporózy V súlade so smernicou pre hodnotenie nových liekov a liečebných postupov pri primárnej osteoporóze (CPMP/EWP/552/95 Rev. 2) je BMD považovaný za primárny ukazovateľ v klinických štúdiách zaoberajúcich sa prevenciou osteoporózy. V nasledujúcich štúdiách je BMD používané ako parameter na hodnotenie účinnosti suplementácie vápnika a vitamínu D s alebo bez pridania hormonálnej liečby u postmenopauzálnych žien. Syndróm deficiencie vitamínu D je spojený s vyšším rizikom pádov (49; 50) a zlomenín (51; 52). Vo viacerých štúdiách realizovaných na starších jedincoch s deficienciou vitamínu D bola suplementácia vitamínu D v závislosti od dávky asociovaná so zvýšením sily, funkcie, rovnováhy a pohyblivosti (53; 54; 55). Na základe vysokokvalitných klinických štúdií a meta-analýz randomizovaných klinických štúdií (RCT) možno povedať, že výskyt zlomenín pri pádoch je závislé od dávky suplementácie (56; 57; 58; 59; 60; 45; 54; 61; 62). Autori Bischoff-Ferrari a kolektív vykonali meta-analýzu na odhadnutie účinnosti suplementácie vitamínu D v prevencii zlomenín bedrového kĺbu a nevertebrálnych zlomenín u starších pacientov. Do analýzy boli zaradené iba dvojito zaslepené štúdie, kde bol starším pacientom perorálne podaný vitamín D s alebo bez suplementácie vápnika v porovnaní s pridaním len vápnika alebo placeba. Zaraďovacie kritéria spĺňalo 5 štúdií, ktoré sledovali zlomeniny bedrového kĺbu (n= 9 294) a 7 štúdií, ktoré sledovali nevertebrálne zlomeniny (n= 9 820). Všetky tieto štúdie používali na liečbu cholekalciferol. Dávka vitamínu D IU/deň bola spojená s redukciou rizika zlomeniny bedrového kĺbu o 26 % (3 RCT s pacientami; poolované relatívne riziko [RR]: 0,74; 95 % CI: 0,61 0,88) a redukciou akejkoľvek nevertebrálnej zlomeniny o 23 % (5 RCT s pacientami; zlúčené RR: 0,77; 95 % CI: 0,68 0,87) v porovnaní so samostatným vápnikom alebo placebom. Pri dávke 400 IU/deň neboli pozorované žiadne štatisticky významné rozdiely. Tieto údaje naznačujú, že perorálne podanie vitamínu D v dávke IU/deň redukuje riziko vzniku zlomeniny bedrového kĺbu a nevertebrálne zlomeniny u starších pacientov. Vysoké dávky vitamínu D môžu byť účinné u staršej populácie, ale pravdepodobne u bežnej populácie nie sú potrebné (37). Predpokladá sa, že dávka 400 IU/deň nemá dostatočný vplyv na prevenciu zlomenín (37; 63; 64). Autori Boonen a kolektív vykonali predĺženie vyššie spomenutej meta-analýzy, kde pozorovali účinok perorálne podaného vitamínu D s alebo bez pridania vápnika v porovnaní s placebom alebo bez liečby u postmenopauzálnych starších žien a/alebo starších mužov s vyšším rizikom zlomenín. Na základe 4 randomizovaných klinických skúšok (RCT) (9 083 pacientov) bolo zlúčené RR pre zlomeninu bedrového kĺbu pri liečbe samotným vitamínom D na úrovni 1,10 (95 % CI: 0,89 1,36). Medzi porovnávanými štúdiami nebola pozorovaná žiadna heterogenita. Pri 6 RCT ( pacientov) bolo pri liečbe vitamínom D spolu s vápnikom pozorované zlúčené RR pre zlomeninu bedrového kĺbu na úrovni 0,82 (95 % CI: 0,71 0,94). Ani medzi týmito štúdiami nebola pozorovaná žiadna heterogenita. Pri adjustovanom nepriamom porovnaní RR z dvoch meta-analýz, RR pre zlomeninu bedrového kĺbu pri liečbe vitamínu D spolu s vápnikom v porovnaní so samotným vitamínom D bolo 0,75 (95 % CI: 0,58 0,96) (45). Randomizovaná, placebom kontrolovaná klinická štúdia bola vykonaná na hodnotenie účinnosti vápnika spolu s vitamínom D v prevencii zlomenín bedrového kĺbu a iných zlomenín u zdravých postmenopauzálnych žien. Do štúdie bolo zaradených spolu postmenopauzálnych žien vo veku od 50 do 79 rokov. Pacientky boli randomizáciou zaradené do jedného z dvoch liečebných ramien. Rameno s aktívnym liečivom predstavovalo použitie vápnika v sile mg/denne spolu s vitamínom D 400 IU/deň, kontrolné rameno predstavovalo použitie placeba. Sledovanie trvalo 7 rokov. Ako jeden z ukazovateľov účinnosti bola zvolená hustota kostného tkaniva. Hustota kosti bedrového kĺbu bola u pacientov liečených aktívnou liečbou 1,06 % vyššia v porovnaní s placebom (p<0,01). Riziko vzniku obličkových kameňov vzrástlo pri užívaní suplementácie vápnika spolu s vitamínom D (pomer rizík [HR]: 0,17; 95 % CI: 1,02 1,34). Podľa výsledkov štúdie možno predpokladať, že u zdravých žien má pridanie vitamínu D spolu s vápnikom malé, ale významné zlepšenie hustoty bedrového kĺbu, pričom však výrazne neznižuje riziko zlomeniny bedrového kĺbu. Liečba suplementáciou je však spojená so zvýšenou tvorbou obličkových kameňov (38). 16

17 Podporná liečba sekundárnej osteoporózy indukovanej glukokortikoidmi Liečba glukokortikoidmi je hlavnou príčinou vzniku sekundárnej osteoporózy u pacientov vo veku 20 až 45 rokov a u všetkých ostatných vekových skupín. Terapia glukokortikoidmi je spojená s rýchlou stratou kostnej hmoty so zvýšeným rizikom vzniku zlomenín (následkom nízkej BMD). Intestinálna aj obličková absorbcia vápnika je potlačená, čo následkom je potlačená funkcia osteoblastov a tvorba kosti, zatiaľ čo sa vápnik vylučuje močom vo zvýšenom množstve. Pri poklese hladiny vápnika sa vyvinie sekundárna hyperparatyreóza, ktorá stimuluje tzv. kostný prevrat a resorbciu. Riziko zlomenín pri užívaní glukokortikoidov je závislé od prijatej dávky. Napríklad riziko vzniku zlomeniny bedrového kĺbu je 0,99 pri liečbe glukokortikoidmi pri dávke pod 2,5 mg/deň; 1,77 pri dávke 2,5 7,5 mg/deň a zvyšuje sa až na 2,27 pri dávke vyššej ako 7,5 mg/deň. Podľa súčasných odporúčaní Americkej asociácie reumatológov by pacienti mali počas liečby glukokortikoidmi užívať aj vápnik s vitamínom D (800 IU/deň). Odporúčania z Veľkej Británie uvádzajú, že pri liečbe glukokortikoidmi by mala byť zvážená udržiavacia liečba vápnikom a vitamínom D. Súčasné usmernenia z Belgickej osteoporotickej spoločnosti odporúčajú vápnik a vitamín D ako prvolíniovú liečbu pri liečbe glukokortikoidmi navodenej osteoporóze (65). Aj iné odporúčania uvádzajú pri liečbe glukokortikoidmi nasadenie podpornej liečby vo forme vápnika a vitamínu D (Skupina GREES, EFFO) (66; 67). Na hodnotenie účinnosti suplementácie vitamínu D (500 IU/deň) a vápnika (1 000 mg/deň) v porovnaní s placebom bola vykonaná randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia, do ktorej bolo zaradených 96 pacientov s reumatoidnou artritídou. Z tohto počtu pacientov sa 56 liečilo prednizónom o priemernej dávke 5,6 mg/deň. Primárnym ukazovateľom štúdie bolo BMD. Pacienti, ktorým bol podaný prednizón a ako liečba placebo mali stratu BMD v oblasti lumbálnej chrbtice a bedrového kĺbu na úrovni 2,0 % a 0,9 % (v tomto poradí) za rok v porovnaní s pacientami, ktorým bola podaná suplementácia vitamínu D a vápnika. Títo pacienti mali nárast BMD na úrovni 0,72 % a 0,85 % (v tomto poradí) za rok. Suplementácia vitamínu D a vápnika nezlepšil MBD u pacientov, ktorým nebol podaný prednizón (39). Cieľom dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdie bolo zhodnotiť účinnosť vitamínu D ( IU/týždenne, t.j IU/deň) a vápnika (1 000 mg/deň) na prevenciu osteoporózy navodenej kortikosteroidmi u pacientov liečených na reumatickú polymyalgiu, artritídu, astmu, systémový lupus erytematosus. Suplementácia vitamínu D a vápnika preukázala pozitívny trend pri strate kostnej hmoty v lumbálnej chrbtici v porovnaní s placebom počas 3 rokov sledovania, hoci rozdiely neboli štatisticky významné (46). Liečba vitamínom D a vápnikom sa taktiež preukázala ako pozitívna u 111 pacientov po transplantácii obličiek, ktorí mali následkom liečby kortikosteroidmi stratu kostnej hmoty v oblasti lumbálnej chrbtice a proximálneho femuru (47). LIEČBA DEFICIENCIE VÁPNIKA A VITAMÍNU D U STARŠÍCH ĽUDÍ V štúdii, v ktorej bolo starších žien s priemerným vekom 84 rokov žijúcich v opatrovateľských zariadeniach s vysokým PTH v sére a nízkym 25(OH)D 3 v sére, liečených 18 mesiacov denne vitamínom D 3 (800 IU) a vápnikom (1 200 mg) sa preukázalo štatisticky signifikantné zvýšenie hladiny 25(OH)D 3 v sére o 162 % (p<0,001), pričom hladina 25(OH)D 3 po liečbe placebom zostala nezmenená. V skupine pacientov liečených suplementáciou vitamínu D a vápniku bola koncentrácia PTH v sére o 44 % nižšia v porovnaní s hodnotou na začiatku štúdie (p<0,001). V skupine pacientov liečených placebom došlo počas 18 mesiacov k štatisticky významnému zvýšeniu koncentrácie PTH v sére o 12 %. Hladina vápnika v sére sa u pacientov liečených suplementáciou vitamínu D a vápnika nezmenila, avšak u pacientov liečených placebom došlo k štatisticky významnému zníženiu (p<0,01). Rozdiel v hladine vápnika v sére pri liečbe suplementáciou v porovnaní s placebom počas 18 mesiacov štúdie bol štatisticky významný na úrovni p=0,005. Tieto výsledky naznačujú, že liečba suplementáciou vitamínu D a vápnika dokáže ovplyvniť kombinovanú deficienciu vitamínu D a vápnika (35). Autor Chapuy a kolektív vykonali 2 ročnú, multicentrickú, randomizovanú, dvojito-zastretú, placebom kontrolovanú štúdiu s názvom Decalyos II, ktorej sa zúčastnili staršie ženy (n= 583, priemerný vek 85,2 rokov, SD= 7,1; ITT populácia) randomizované do troch ramien. V prvom ramene bolo 199 ženám podaná fixná kombinácia vitamínu D 3 a vápnika, v druhom ramene bolo 190 ženám podaná voľna kombinácia vitamínu D 3 a vápnika (obe ramená: mg/800 IU) a v treťom ramene bolo 194 ženám podané placebo. V oboch ramenách s aktívnou liečbou sa dosiahlo zvýšenie hladiny 25(OH)D v sére a zníženie hladiny PTH, pričom hladina oboch ukazovateľov sa vrátila na normálnu hodnotu po 6 mesiacoch liečby. V podskupine 114 pacientiek bola zaznamenaná redukcia BMD v skupine liečenej placebom, pričom v skupine liečenej aktívnou liečbou zostala hladina BMD nezmenená. Relatívne riziko vzniku zlomeniny bedrového kĺbu v skupine liečenej placebom 17

18 v porovnaní s aktívnou liečbou bolo na úrovni 1,69 (95 % CI: 0,96 3,0), čo je podobné výsledkom štúdie Decalyos I (RR: 0,7; 95 % CI: 1,0 2,8). Výsledky tejto štúdie naznačujú, že vápnik s vitamínom D3 redukujú stratu hmoty v bedrovej kosti, ako aj redukujú riziko zlomeniny bedrového kĺbu u starších žien (40). Štúdia Caltrate plus v porovnaní s liekom Osteogenon (48) Cieľom 3-mesačnej, prospektívnej, multicentrickej štúdie bolo porovnať tolerabilitu a bezpečnosť dvoch najčastejšie používaných prípravkov na suplementáciu vápnika a vitamínu D. Štúdia sa realizovala v 3 centrách na Slovensku (Bratislava, Ľubochňa, Košice). Išlo o súbor 59 pacientov, ktorí boli rozdelení na dve ramená. Prvé rameno (n= 28) užívalo prípravok Caltrate Plus (600 mg/200 IU) a pacienti v druhom ramene (n= 31) užívali prípravok Osteogenon (1 tableta obsahuje 178 mg vápnika). Priemerný vek pacientov bol 62,3 rokov. Išlo o pacientov s osteopéniou (denzitometricky verifikovanou), ktorí neužívali žiadnu antiporotickú liečbu. Dávkovacie schémy liekov podávaných pacientom boli na základe odporučení uvedených v SPC pre jednotlivé preparáty: Caltrate Plus 1 tableta 2-krát denne (ráno a večer), Osteogenon 3 tablety 2-krát denne (ráno a večer). Dávkovacie schémy boli zvolené tak, aby bola zachovaná ekvivalentná dávka vápnika v jednotlivých ramenách súboru. U pacientov sa pri vstupe do štúdie zrealizovala denzitometria DXA. Do štúdie boli zaradení pacienti s hodnotou T-skóre v pásme -2 až -2,5 SD. Pacientom sa taktiež na vstupnej vizite odobrala krv, v ktorej boli stanovené hladiny vitamínu 25(OH)D 3, vápnika, fosforu a magnézia v sére aj moči, parathormón, renálne parametre (urea, kreatinín). Parametre boli stanovené v lokálnych laboratóriách. Vylúčení boli pacienti s hyperkalciémiou a renálnou insuficienciou, u ktorých je vo všeobecnosti podávanie preparátov vápnika kontraindikované. Rovnaké odbery sa realizovali aj po treťom mesiaci liečby. Hodnotenie chuti prípravku (dobré, veľmi dobré, zlé, veľmi zlé), tolerability a nežiaducich účinkov bolo realizované dotazníkovou metódou po 3 mesiacoch liečby. Pri nežiaducich účinkoch sme dotazníkovou metódou zisťovali výskyt nafukovania, nauzey, obstipácie, hnačky, pyrózy a bolestí brucha. Tolerabilita liečby (obrázok nižšie) bola u prípravku Caltrate Plus dobrá a veľmi dobrá v 97 %, pričom až v 29 % bol preparát veľmi dobre tolerovaný. Preparát Osteogenon bol v 71 % dobre tolerovaný a asi 30 % pacientov opisovalo zlú až veľmi zlú tolerabilitu. Obrázok 2: Tolerabilita liečby liekom Caltrate Plus v porovnaní s liekom Osteogenon Výskyt nežiaducich účinkov bol signifikantne (p= 0,02) častejší u preparátu Osteogenon (64,5 %) v porovnaní s preparátom Caltrate Plus (21,4 %). Najčastejšie u oboch preparátov išlo o gastrointestinálne ťažkosti ako obstipácia (28,8 %), nauzea (16,9 %) a meteorizmus (11,8 %). Lepšiu chuť prípravku opisovali pacienti u prípravku Caltrate Plus. V ramene pacientov, ktorí užívali Caltrate Plus, prerušilo liečbu 11 % pacientov, v ramene pacientov, ktorí užívali Osteogenon, 34 % pacientov. Medzi najčastejšie príčiny prerušenia liečby pacienti uvádzali intoleranciu liekov (22,5 %), nežiaduce gastrointestinálne účinky ako aj množstvo užívaných tabliet (9,7 %). Výsledky zmien biochemických parametrov sú uvedené v tabuľke nižšie. Ako vidíme, došlo k miernemu vzostupu vitamínu D a poklesu hladiny parathormónu, avšak tieto zmeny boli štatisticky nesignifikantné (p= 0,65). Aj ostatné biochemické parametre boli bez signifikantného rozdielu v hodnotách medzi vstupnou a výstupnou hodnotou. 18