Žiadosť o zaradenie lieku do zoznamu kategorizovaných liekov a úradné určenie ceny lieku Liek, ktorý svojou charakteristikou nepatrí do žiadnej refere

Prepis

1 Žiadosť o zaradenie lieku do zoznamu kategorizovaných liekov a úradné určenie ceny lieku Liek, ktorý svojou charakteristikou nepatrí do žiadnej referenčnej skupiny zaradenej v zozname kategorizovaných liekov Typ žiadosti A1N Časť A Údaje o žiadateľovi 1. Držiteľ registrácie: Meno a priezvisko alebo obchodné meno: Amgen Europe B.V. Adresa (ulica, číslo, PSČ, mesto, štát): Minervum 7061, P.O.Box 3345 Breda 4817 ZK Breda Holandsko 2. Splnomocnený zástupca držiteľa registrácie (ak je určený): Meno a priezvisko alebo obchodné meno: Amgen Slovakia s.r.o. Adresa (ulica, číslo, PSČ, mesto, štát): Einsteinova Bratislava Slovenská republika 3. Osoba oprávnená konať za držiteľa registrácie: Meno a priezvisko: MUDr. Ľudovít Jureček ová adresa: ljurecek@amgen.com Telefónne číslo (pevná linka, mobil): Časť B Údaje o lieku 1. Kód ŠÚKL-u, názov lieku, lieková forma, cesta podania, veľkosť balenia a sila: 1897C, Parsabiv 5 mg injekčný roztok, sol inj 6x 1 ml (liek.inj.skl.), intravenózne použitie, v jednom balení je 6 injekčných liekoviek, každá injekčná liekovka obsahuje 5 mg etelkalcetidu (vo forme hydrochloridu) v 1 ml roztoku. 2. ATC kód liečiva: H05BX04 3. Identifikácia lieku uvedením položky alebo podpoložky colného sadzobníka: Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie lieku s uvedením všetkých v ňom obsiahnutých liečiv: Parsabiv5 mg injekčný roztok Každá injekčná liekovka obsahuje 5 mg etelkalcetidu (vo forme hydrochloridu) v 1 ml roztoku. Každý ml obsahuje 5 mg etelkalcetidu. Zoznam pomocných látok: chlorid sodný kyselina jantarová voda na injekciu kyselina chlorovodíková (na úpravu ph) hydroxid sodný (na úpravu ph) 1

2 5. Typ lieku: ORIGINÁLNY LIEK GENERICKÝ LIEK BIOLOGICKY PODOBNÝ LIEK 6. Registračné číslo: EU/1/16/1142/006 Dátum ukončenia platnosti rozhodnutia o registrácii lieku: Návrh úradne určenej ceny lieku (cena od výrobcu alebo dovozcu): 175,95 EUR 8. Prepočet navrhovanej úradne určenej ceny na maximálnu cenu lieku vo verejnej lekárni: 211,99 EUR Časť C Štandardná dávka liečiva (ŠDL) 1. Veľkosť dennej definovanej dávky (DDD) určenej Svetovou zdravotníckou organizáciou: 2,1 mg 2. Návrh veľkosti ŠDL: 2,1 mg 3. Počet navrhovaných ŠDL v jednom balení lieku: 14, Odôvodnenie návrhu štandardnej dávky liečiva, ak sa návrh odlišuje od dennej definovanej dávky liečiva určenej Svetovou zdravotníckou organizáciou: Návrh je stanovený podľa dennej definovanej dávky liečiva určenej Svetovou zdravotníckou organizáciou. Zdroj: Časť D Návrh zaradenia lieku v zozname kategorizovaných liekov 1. Návrh maximálnej výšky úhrady zdravotnej poisťovne za liek: 198,30 EUR za balenie lieku, čo zodpovedá úhrade 13,881 EUR UZP2 2. Odôvodnenie návrhu maximálnej výšky úhrady zdravotnej poisťovne za liek: Na základe výsledkov farmako-ekonomickej analýzy je výška tejto úhrady v súlade s legislatívnymi požiadavkami zákona 363/2011, vyhlášky 435/2011 a pravidlami Metodickej pomôcky pre vykonávanie farmako-ekonomického rozboru lieku a medicínsko-ekonomického rozboru zdravotníckej pomôcky a medicínsko-ekonomického rozboru dietetickej potraviny. 3. Návrh indikačného obmedzenia: Hradenú liečbu môže indikovať nefrológ pacientom s chronickou renálnou insuficienciou liečených mimotelovými eliminačnými metódami na liečbu závažných foriem sekundárnej hyperparatyreózy (SHPT), kde pri liečbe vitamínom D a viazačmi fosfátu alebo cinakalcetom, prípadne u ktorých je liečba cinakalcetom klinicky nevhodná alebo kontraindikovaná, sa nedosiahnu odporúčané hodnoty parathormónu 300 pikogramov/ ml alebo 15,9 až 31,8 pikomólov/l pomocou analýzy intaktného parathormónu; koncentrácia vápnika sa odporúča udržiavať v rozsahu 2,1 až 2,4 mmol/ l alebo fosforu 1,1 až 1,7 mmol/l; Podmienkou hradenej liečby je podávanie na dialyzačných pracoviskách. 4. Návrh preskripčného obmedzenia na špecializačný odbor lekára: NEF 5. Návrh obmedzenia úhrady zdravotnej poisťovne na jej predchádzajúci súhlas: NIE Časť E Úradne určená cena lieku v iných členských štátoch EÚ Uvádza sa v príslušnej národnej mene. Prepočet cien na menu euro sa vykoná na základe kurzu vypočítaného ako aritmetický priemer denných referenčných výmenných kurzov vyhlásených Európskou centrálnou bankou za obdobie 2

3 dvanástich mesiacov predchádzajúcich mesiacu, v ktorom sa žiadosť podáva. 1. Belgicko EUR 2. Bulharsko BGN EUR 3. Česká republika CZK EUR 4. Cyprus EUR 5. Dánsko 1315,28 DKK 176,84 EUR 6. Estónsko EUR 7. Fínsko EUR 8. Francúzsko EUR 9. Grécko 181,74 EUR 10. Holandsko 181,44 EUR 11. Chorvátsko HRK EUR 12. Írsko EUR 13. Litva LTL EUR 14. Lotyšsko EUR 15. Luxembursko EUR 16. Maďarsko HUF EUR 17. Malta EUR 18. Nemecko EUR 19. Poľsko PLN EUR 20. Portugalsko EUR 21. Rakúsko 192,00 EUR 22. Rumunsko RON EUR 23. Slovinsko 195,61 EUR 24. Španielsko 241,02 EUR 25. Spojené kráľovstvo 163,92 GBP 187,94 EUR 26. Švédsko 1632,48 SEK 169,58 EUR 27. Taliansko EUR Európska referenčná cena lieku 175,95 EUR Časť F Zoznam členských štátov EÚ, v ktorých má liek úradne určenú cenu spolu s uvedením overiteľných zdrojov údajov o cene lieku podľa 94 ods. 8 zákona Vypĺňa sa, ak ide o liek podľa 16 ods. 7 zákona, t.j. ak predmetom žiadosti je originálny liek a v žiadnom členskom štáte EÚ nie sú registrované lieky iných držiteľov registrácie, ktoré by sa vyznačovali rovnakou kombináciou liečiva, liekovej formy a množstva liečiva v jednej dávke lieku. Na účely preukazovania úradne určenej ceny originálneho lieku podľa 16 ods. 7 zákona sa na počet kusov liekovej formy v balení lieku neprihliada. 1. členský štát: Spojené kráľovstvo Overiteľný zdroj údajov: 2. členský štát: Švédsko Overiteľný zdroj údajov: 3. členský štát: Dánsko Overiteľný zdroj údajov: 4. členský štát: Grécko Overiteľný zdroj údajov: 5. členský štát: Holandsko Overiteľný zdroj údajov: členský štát: Rakúsko Overiteľný zdroj údajov: 7. členský štát: Slovinsko Overiteľný zdroj údajov: 3

4 8. členský štát: Švédsko Overiteľný zdroj údajov: Príloha č.1 Údaje o účinnosti lieku podložené výsledkami klinických skúšok Klinický prínos liečby etelkalcetidom bol vyhodnotený v dvoch dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách fázy 3 a jednej dvojito zaslepenej, aktívnym liekom kontrolovanej štúdii. Placebom kontrolované štúdie Uskutočnili sa dve 6-mesačné, dvojito zaslepené, placebom kontrolované klinické štúdie s pacientmi so sekundárnou hypoparatyreózou (SHPT) a chronickým ochorením obličiek (CKD), ktorí dostávali hemodialýzu 3-krát týždenne (n = 1 023) štúdie a Pacientom bol podávaný Parsabiv alebo placebo v začiatočnej dávke 5 mg 3-krát týždenne na konci hemodialýzy a s cieľom dosiahnuť cieľovú hladinu PTH 300 pg/ml bol titrovaný každé 4 týždne až do 17. týždňa na maximálnu dávku 15 mg 3-krát týždenne. Medián priemernej týždennej dávky Parsabivu počas obdobia hodnotenia účinnosti (OHÚ) bol 20,4 mg (6,8 mg na jedno podanie). Pacienti s nižšími hladinami PTH pri skríningu zvyčajne vyžadovali nižšie dávky (medián priemernej týždennej dávky 15,0 mg pre pacientov s hladinami PTH pri skríningu < 600 pg/ml, 21,4 mg s hladinami PTH pri skríningu 600 až pg/ml a 27,1 mg s hladinami PTH pri skríningu > pg/ml). Koncentrácia vápnika v dialyzáte bola u pacientov udržiavaná na hodnotách 2,25 meq/l. Primárnym koncovým ukazovateľom v každej štúdii bol podiel pacientov s >30 % znížením hladiny PTH v porovnaní s východiskovými hodnotami počas OHÚ (OHÚ definované ako 20. až 27. týždeň vrátane). Sekundárnymi koncovými ukazovateľmi boli podiel pacientov s priemernou hladinou PTH 300 pg/ml počas OHÚ a percentuálna zmena pri PTH, Ca kor a fosfátoch v sére a pri súčine vápnika a fosforu (Ca x P) počas OHÚ oproti východiskovej hodnote. Demografické a základné charakteristiky v oboch skupinách v každej štúdii boli podobné. Priemerný vek pacientov v 2 štúdiách bol 58,2 (rozpätie 21 až 93) rokov. Priemerné (SE, štandardná odchýlka) východiskové koncentrácie PTH v 2 štúdiách boli 846,9 (21,8) pg/ml pre skupinu s Parsabivom a 835,9 (21,0) pg/ml pre skupinu s placebom, pričom približne 21 % účastníkov zaradených v oboch štúdiách malo východiskové hladiny PTH >1 000 pg/ml. Priemerné trvanie hemodialýzy pred vstupom do štúdie bolo 5,4 roka a 68 % pacientov užívalo pri vstupe do štúdie steroly vitamínu D, pričom 83 % užívalo viazače fosfátu. Obe štúdie preukázali, že Parsabiv znížil hladiny PTH a súčasne znížil aj hladiny korigovaného vápnika, fosfátu a súčin Ca x P. Výsledky všetkých primárnych a sekundárnych koncových ukazovateľov boli štatisticky signifikantné (p<0,001) a výsledky boli v oboch štúdiách zhodné. Tabuľka 1 Účinnosť Parsabivu na PTH, korigovaný sérový vápnik, fosfát a Ca x P v 6-mesačných placebom kontrolovaných štúdiách Štúdia 1 Štúdia 2 Parsabiv (N = 254) Placebo (N = 254) Parsabiv (N = 255) Placebo (N = 260) 4

5 PTH Pacienti s >30 % znížením PTH počas OHÚ, n (%) Pacienti s <300 pg/ml PTH počas OHÚ, n (%) Priemerná percentuálna zmena počas OHÚ, % (SE) Korigovaný sérový vápnik Priemerná percentuálna zmena počas OHÚ, % (SE) Fosfát Priemerná percentuálna zmena počas OHÚ, % (SE) Ca x P Priemerná percentuálna zmena OHÚ, % (SE) 188 (74,0) a 126 (49,6) a -55,11 (1,94) a 21 (8,3) 13 (5,1) 13,00 (2,81) 192 (75,3) a 136 (53,3) a - 57,39 (1,91) a 25 (9,6) 12 (4,6) 13,72 (2,50) -7,29 (0,53) a 1,18 (0,29) -6,69 (0,55) a 0,58 (0,29) -7,71 (2,16) b -1,31 (1,42) -9,63 (1,61) a -1,60 (1,42) -14,34 (2,06) a -0,19 (1,44) -15,84 (1,57) a -1,06 (1,42) a p < 0,001 verzus placebo b p = 0,003 verzus placebo Obrázok 1 Podiel pacientov s >30% znížením PTH z východiskovej hodnoty počas OHÚ Obrázok 2 Podiel pacientov s priemernou hodnotou PTH 300 pg/ml počas OHÚ 5

6 Parsabiv znížil hladiny PTH bez ohľadu na východiskovú hodnotu PTH, trvanie dialýzy a to, či pacienti užívali steroly vitamínu D alebo nie. Bolo pravdepodobnejšie, že pacienti s nižšími hladinami PTH pri skríningu dosiahnu počas OHÚ PTH 300 pg/ml. Obe placebom kontrolované štúdie boli rovnako dizajnové s jednou výnimkou hodnotenia: v prvej štúdii boli vykonané hodnotenia EKG, laboratórnych parametrov a farmakokinetických údajov pred dialýzou aj po dialýze, kým v druhej štúdii boli tieto sledované len pred dialýzou (1), (2). Aktívnym liekom kontrolovaná štúdia 6-mesačná, dvojito zaslepená, aktívnym liekom kontrolovaná štúdia ( ) porovnávala účinnosť a bezpečnosť Parsabivu s cinakalcetom u 683 pacientov so SHPT a CKD liečených hemodialýzou. Režim dávkovania Parsabivu bol podobný režimu dávkovania v štúdiách kontrolovaných placebom (začiatočná dávka 5 mg titrovaná každé 4 týždne s 2,5 mg až 5 mg prírastkami na maximálnu dávku 15 mg 3-krát týždenne). Začiatočná dávka cinakalcetu bola 30 mg denne, titrovaná každé 4 týždne s 30 mg prírastkami alebo 60 mg pri poslednej titrácii smerom nahor na maximálnu dávku 180 mg denne podľa súhrnu charakteristických vlastností pre cinakalcet. Medián priemernej týždennej dávky Parsabivu počas OHÚ bol 15,0 mg (5,0 mg na jedno podanie) a cinakalcetu 360,0 mg (51,4 mg na jedno podanie). Primárnym koncovým ukazovateľom bola noninferiorita pri podiele pacientov, ktorí dosiahli >30% zníženie priemernej hodnoty PTH počas OHÚ oproti východiskovej hodnote (20. až 27. týždeň). Hlavné sekundárne koncové ukazovatele boli podiel pacientov, ktorí dosiahli >50% a >30% zníženie priemerného PTH oproti východiskovej hodnote počas OHÚ a priemerný počet dní s dávením alebo nauzeou za týždeň v prvých 8 týždňoch, následne overované na superioritu. Priemerné (SE) východiskové koncentrácie PTH boli 1 092,12 (33,8) v skupine s Parsabivom a 1 138,71 (38,2) pg/ml v skupine s cinakalcetom. Demografické a iné základné charakteristiky boli podobné ako v placebom kontrolovaných štúdiách. Parsabiv bol noninferiórny oproti cinakalcetu pri primárnom koncovom ukazovateli a bol superiórny oproti cinakalcetu pri sekundárnych koncových ukazovateľoch: podiel pacientov dosahujúcich >30% zníženie priemerného PTH počas OHÚ v porovnaní s východiskovými hodnotami (68,2% Parsabiv verzus 57,7% cinakalcet; OR [95% CI] 1,59 [1,16, 2,17]; p = 0,004; ) a podiel pacientov dosahujúcich >50% zníženie priemerného PTH počas OHÚ v porovnaní s východiskovými hodnotami (52,4% Parsabiv verzus 40,2% cinakalcet; OR [95% CI] 1,65 [1,21, 2,23]; p = 0,001). V týchto dvoch skupinách nebol pri sekundárnom koncovom ukazovateli hodnotiacom priemerný počet dní s dávením alebo nauzeou za týždeň v prvých 8 týždňoch pozorovaný žiadny štatisticky významný rozdiel. Obrázok 3 Podiel pacientov s >30% a >50% znížením PTH oproti východiskovej hodnote PTH počas OHÚ analýza superiority 6

7 Výsledky vyhodnotenia ostatných sekundárnych koncových ukazovateľov: pacienti, ktorým bol podávaný Parsabiv, dosiahli väčšiu priemernú (SE) percentuálnu zmenu oproti východiskovým hodnotám korigovaného vápnika počas OHÚ v porovnaní s hodnotami pacientov liečených cinakalcetom (-9,83% [0,49%] oproti -6,28% [0,44%]). Podobný podiel pacientov dosiahol v priebehu OHÚ priemernú koncentráciu fosfátov 4,5 mg/dl v skupinách Parsabiv a cinakalcet (32,1% vs 29,2%). Switch štúdia Výsledky zo štúdie, ktorá vyhodnocovala zmeny v hladinách korigovaného sérového vápnika pri prechode pacientov z cinakalcetu na Parsabiv preukázali, že liečba Parsabivom v začiatočnej dávke 5 mg by sa po 7-dňovom prerušení podávania cinakalcetu mohla bezpečne začať za predpokladu, že korigovaný sérový vápnik je 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l). Otvorené predĺženie štúdie K placebom kontrolovaným štúdiám a switch štúdii uvedeným vyššie sa uskutočnila 52-týždňová predĺžená štúdia s jedným ramenom s cieľom charakterizovať dlhodobú bezpečnosť a účinnosť Parsabivu u 891 pacientov so SHPT a CKD na hemodialýze. Všetci účastníci dostávali Parsabiv v začiatočnej dávke 5 mg 3-krát týždenne. Dávka Parsabivu mohla byť titrovaná 5., 9., 17., 25., 33., 41. a 49. týždeň na maximálnu dávku 15 mg, aby sa dosiahli cieľové hladiny PTH 300 pg/ml pri zachovaní sérových koncentrácií korigovaného Ca. Na konci 52. týždňa sa Parsabiv nespájal so žiadnymi novými zisteniami z hľadiska bezpečnosti a preukázal udržanie liečebného účinku, o čom svedčí zníženie hodnôt PTH pred dialýzou o >30% v porovnaní s východiskovými hodnotami u 2/3 pacientov. Okrem toho Parsabiv znížil hodnoty PTH pred dialýzou na 300 pg/ml u viac ako 50% pacientov a znížil priemerné hodnoty PTH, Ca kor, Ca kor x P a fosfátu v porovnaní s východiskovými hodnotami. Zhrnutie klinického prínosu lieku Parsabiv: Parsabiv predstavuje inovatívnu liečbu sekundárnej hyperparatyreózy. Pôsobí na iných miestach receptoru citlivého na vápnik v hlavných bunkách prištítnych teliesok než vápnik alebo cinakalcet. Klinické štúdie preukázali vyššiu účinnosť Parsabivu v porovnaní s placebom aj v porovnaní s cinakalcetom v % znížení hodnôt PTH, v % počte pacientov, ktorí dosiahli zníženie hodnôt PTH, v znížení hodnôt korigovaného vápnika, kalcium 7

8 fosfátového súčinu, hodnôt fosfátu. Parsabiv preukázal dlhodobú účinnosť. 77% pacientov, ktorí boli dlhodobo liečení Parsabivom, dosahovalo cieľovú hodnotu PTH počas 12 mesiacov. Parsabiv je prvý parenterálne podávaný liek s kalcimimetickým účinkom, indikovaný na liečbu sekundárnej hyperparatyreózy u pacientov s chronickou chorobou obličiek liečených hemodialýzou. Parenterálne podávanie zdravotníckym pracovníkom na záver dialýzy uľahčuje dodržiavanie liečebného režimu a odstraňuje non-compliance pacienta. Keďže sa jedná o permanentnú celoživotnú liečbu, intravenózne aplikovaný Parsabiv prispieva k zvýšenej adherencii a perzistencii, ktorá sa v praxi nedá dosiahnuť liečbou perorálnymi kalcimimetikami. Parsabiv má potenciál stať sa doteraz jedinou cielenou kalcimimetickou liečbou, ktorá poskytuje dlhodobú kontrolu závažného ochorenia a to nielen vďaka odlišnému mechanizmu účinku ale aj vďaka i.v. liekovej forme spojenej práve s vysokou mierou adherencie a perzistencie k liečbe. Referencie: Block GA, Bushinsky DA, Cunningham J, et al. Effect of etelcalcetide vs placebo on serum parathyroid hormone in patients receiving hemodialysis with secondary hyperparathyroidism: two randomized clinical trials. JAMA. 2017;317: Chen P, Olsson Gisleskog P, Perez-Ruixo JJ, et al. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of the calcimimetic etelcalcetide in chronic kidney disease and secondary hyperparathyroidism receiving hemodialysis. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2016;5: Alexander, S.T., et al., Critical cysteine residues in both the calcium-sensing receptor and the allosteric activator AMG 416 underlie the mechanism of action.. Molecular Pharmacology, (5): p Martin, K.J. and e. al. Interim analysis of a multicentre single-arm extension study to describe the longterm sfatey of etelcalcetide (AMG 416) in the treatment of secondary hyperparathyroidism in subjects with chronic kidney disease on hemodialysis. in Americal Society of Nephrology Kidney Week Chicago, US. Martin KJ, Bell G, Pickthorn K, Huang S, Vick A, Hodsman P, et al. Velcalcetide (AMG 416), a novel peptide agonist of the calcium-sensing receptor, reduces serum parathyroid hormone and FGF23 levels in healthy male subjects. Nephrol Dial Transplant 2014;29(2): Stollenwerk, B., et al., Modelling etelcalcetide effectiveness on health outcomes: Relating biochemical outcomes to mortality, cardiovascular events, fractures and parathyroidectomy, in Society for Medical Decision Making (SMDM), 16th Biennial European Conference. 2016: London European Medicines Agency, CHMP Assessment Report: Parsabiv Amgen, AMG 416 Summary of Clinical Efficacy Amgen data on file, Indirect comparison analysis

9 Amgen, Clinical Study Report Cozzolino M, Galassi A, Conte F, Mangano M, Di Lullo L, Bellasi A. Treatment of secondary hyperparathyroidism: the clinical utility of etelcalcetide. Ther Clin Risk Manag Jun 1;13: doi: /TCRM.S ecollection Review. Príloha č.2 Prehľad významných porovnávacích klinických skúšok Block GA, Bushinsky DA, Cunningham J, et al. Effect of etelcalcetide vs placebo on serum parathyroid hormone in patients receiving hemodialysis with secondary hyperparathyroidism: two randomized clinical trials. JAMA. 2017;317: Block GA, Bushinsky DA, Cheng S, Cunningham J, Dehmel B, Drueke TB, et al. Effect of etelcalcetide vs cinacalcet on serum parathyroid hormone in patients receiving hemodialysis with secondary hyperparathyroidism: a randomized clinical trial. Jama ;317(2): : s.n. Chen P, Olsson Gisleskog P, Perez-Ruixo JJ, et al. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of the calcimimetic etelcalcetide in chronic kidney disease and secondary hyperparathyroidism receiving hemodialysis. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2016;5: Cozzolino M, Galassi A, Conte F, Mangano M, Di Lullo L, Bellasi A. Treatment of secondary hyperparathyroidism: the clinical utility of etelcalcetide. Ther Clin Risk Manag Jun 1;13: doi: /TCRM.S ecollection Review. Martin, K.J. and e. al. Interim analysis of a multicentre single-arm extension study to describe the long-term sfatey of etelcalcetide (AMG 416) in the treatment of secondary hyperparathyroidism in subjects with chronic kidney disease on hemodialysis. in Americal Society of Nephrology Kidney Week Chicago, US. Stollenwerk, B., et al., Modelling etelcalcetide effectiveness on health outcomes: Relating biochemical outcomes to mortality, cardiovascular events, fractures and parathyroidectomy, in Society for Medical Decision Making (SMDM), 16th Biennial European Conference. 2016: London European Medicines Agency, CHMP Assessment Report: Parsabiv Amgen, AMG 416 Summary of Clinical Efficacy Amgen data on file, Indirect comparison analysis Amgen, Clinical Study Report

10 Príloha č.3 Významné súhrnné články z odbornej literatúry 1. Arbor Research Collaborative for Health Annual Report of the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study: Hemodialysis Data (access date June 2015). 2012;. Available from: : s.n. 2. Lee, A., et al., Costs of Treatment and Clinical Events for Secondary Hyperparathyroidism. Am J Pharm Benefits, (2): p. e24-e Danese, M.D., et al., Refining the definition of clinically important mineral and bone disorder in hemodialysis patients.. Nephrol Dial Transplant (8): p Block, G.A., et al., CKD-mineral and bone disorder and risk of death and cardiovascular hospitalization in patients on hemodialysis. Clin J Am Soc Nephrol, (12): p Danese, M.D., et al., Consistent control of mineral and bone disorder in incident hemodialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol, (5): p Malindretos, P., et al., A study of the association of higher parathormone levels with health-related quality of life in hemodialysis patients. Clin Nephrol, (3): p Shantouf, R.S., et al., Total and individual coronary artery calcium scores as independent predictors of mortality in hemodialysis patients. Am J Nephrol, (5): p Block, G.A., et al., Mineral metabolism, mortality, and morbidity in maintenance hemodialysis. J Am Soc Nephrol, (8): p Floege, J., et al., Serum ipth, calcium and phosphate, and the risk of mortality in a European haemodialysis population. Nephrol Dial Transplant, (6): p Natoli, J.L., et al., Is there an association between elevated or low serum levels of phosphorus, parathyroid hormone, and calcium and mortality in patients with end stage renal disease? A metaanalysis. BMC Nephrol, (14): p Jadoul, M., et al., Incidence and risk factors for hip or other bone fractures among hemodialysis patients in the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study. Kidney Int, (7): p Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group, KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of Chronic Kidney Disease- Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD).. Kidney Int Suppl, (Suppl 113): p. S : s.n. 13. Tentori, F., et al., Recent changes in therapeutic approaches and association with outcomes among patients with secondary hyperparathyroidism on chronic hemodialysis: the DOPPS study. Clin J Am Soc Nephrol, (1): p DOPPS. Practice Monitor Data; April April June 2016]; Available from: Block GA, Martin KJ, De Francisco A, al e. Cinacalcet for Secondary Hyperparathyroidism in Patients Receiving Hemodialysis. The New England journal of medicine. 2004;350: Gincherman, Y., et al., Assessment of adherence to cinacalcet by prescription refill rates in hemodialysis patients. Hemodial Int, (1): p Lee, A., et al., Association of cinacalcet adherence and costs in patients on dialysis. J Med Econ, (6): p Park, H., et al., Adherence and persistence to prescribed medication therapy among Medicare part D beneficiaries on dialysis: comparisons of benefit type and benefit phase. J Manag Care Pharm, (8): p Reams, B., et al., Dynamics of cinacalcet use and biochemical control in hemodialysis patients: A Retrospective New-User Cohort Design. BMC Nephrology, : p de Francisco, A.L., et al., Anti-parathyroid treatment effectiveness and persistence in incident haemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism.. Nefrologia (2): p Ureña, P., et al., Cinacalcet and achievement of the NKF/K-DOQI recommended target values for 10

11 bone and mineral metabolism in real-world clinical practice--the ECHO observational study. Nephrol Dial Transplant, (9): p Amgen data on file, Mimpara presistence and compliance: Italy. IMS Health Project Belozeroff, V., et al., Healthcare use and costs before and after parathyroidectomy in patients on dialysis. BMC Health Serv Res, : p Ishani, A., et al., Clinical outcomes after parathyroidectomy in a nationwide cohort of patients on hemodialysis. Clin J Am Soc Nephrol, (1): p Wetmore, J.B., et al., Changes in secondary hyperparathyroidism-related biochemical parameters and medication use following parathyroidectomy. Nephrol Dial Transplant, (1): p Hauber, B., J. Posner, and K. Moon, Preferences for the Management of Anemia and Secondary Hyperparathyroidism in Patients With Chronic Renal Failure Undergoing Hemodialysis: SHPT Results Memorandum. RTI-HS Project No Amgen, Clinical Study Report Alexander, S.T., et al., Critical cysteine residues in both the calcium-sensing receptor and the allosteric activator AMG 416 underlie the mechanism of action. Molecular Pharmacology, (5): p European Medicines Agency, CHMP Assessment Report: Parsabiv (DRAFT) European Medicines Agency, CHMP Assessment Report: Parsabiv Amgen, AMG 416 Summary of Clinical Efficacy Amgen data on file, Indirect comparison analysis Amgen, Clinical Study Report Chen P, Olsson Gisleskog P, Perez-Ruixo JJ, et al. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of the calcimimetic etelcalcetide in chronic kidney disease and secondary hyperparathyroidism receiving hemodialysis. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2016;5: