S OKC- ID15303

Vážená pani PharmDr. Miriam Vulevová, MBA riaditeľka odboru kategorizácie a cenotvorby Ministerstvo zdravotníctva SR Limbová 2 837 52 Bratislava Bratislava, 15.2.2019 VEC: Odpoveď na výzvu na doplnenie žiadosti alebo príloh Dňa 8. 2. 2019 zverejnilo Ministerstvo zdravotníctva SR (ďalej len Ministerstvo ) na svojej webovej stránke v zmysle ustanovenia 75 ods. 7 zákona č. 363/2011 Z. z. o rozsahu a podmienkach úhrady liekov, zdravotníckych pomôcok a dietetických potravín na základe verejného zdravotného poistenia a o zmene a doplnení niektorých zákonov v znení neskorších predpisov (ďalej len zákon ) výzvu na doplnenie žiadosti alebo príloh v súlade s 10 zákona č. S05752-2019-OKC- ID15303, aby spoločnosť Gilead Sciences Ireland UC (ďalej len Gilead ) prostredníctvom svojho splnomocneného zástupcu v zákonom určenej sedemdňovej lehote od doručenia tejto výzvy (pričom sa za deň doručenia považuje deň nasledujúci po dni jej zverejnenia na webovom sídle Ministerstva) odstránila nedostatky svojej žiadosti o zaradenie lieku Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg filmom obalené tablety, tbl flm 30x50 mg/200 mg/25 mg (fľ.hdpe) (ďalej len Biktarvy ) do zoznamu kategorizovaných liekov (ďalej aj ako ZKL ) a úradné určenie ceny lieku Konanie ID 15303 (http://kategorizacia.mzsr.sk/lieky/common/details/15303). Táto výzva vyplýva z požiadavky Odbornej pracovnej skupiny pre farmako-ekonomiku, klinické výstupy a hodnotenie zdravotníckych technológií. Ide o nasledovné požiadavky: 1. vysvetlenie nesúladu v navrhovanom znení indikačného obmedzenia a údajov v časť 4.4 v SmPC o osobitných upozorneniach a opatreniach pri používaní lieku Biktarvy u pacientov súbežne infikovaných vírusom HIV-1 a vírusom hepatitídy C, Navrhované znenie indikačného obmedzenia: Hradenú liečbu môže indikovať infektológ v AIDS centre 1. pre podskupiny pacientov infikovaných HIV 1 ako liek prvej voľby u pacientov, ktorí sú zároveň infikovaní vírusom hepatitídy typu B, vírusom hepatitídy typu C alebo tuberkulózou,.... Strana 1 z 21

V časti 4.4 v SmPC osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní lieku Biktarvy je uvedené K dispozícii sú obmedzené údaje o bezpečnosti a účinnosti Biktarvy u pacientov súbežne infikovaných vírusom HIV-1 a vírusom hepatitídy C (HCV), 2. prehodnotenie voľby komparátorov pri preukazovaní nákladovej efektívnosti lieku Biktarvy. Voľba komparátorov v podaní pre MZ SR sa odlišuje od voľby komparátorov v podaní pre SMC, 3. preukázanie nákladovej efektívnosti lieku Biktarvy osobitne pre indikáciu podskupiny pacientov infikovaných HIV 1 ako liek prvej voľby u pacientov, ktorí sú zároveň infikovaní vírusom hepatitídy typu B, vírusom hepatitídy typu C alebo tuberkulózou, u pacientov so zdokumentovanými závažnými neurologickými alebo psychiatrickými ochoreniami, u pacientov so zvýšeným kardiovaskulárnym rizikom podľa skórovacieho systému SCORE s 5% a vyššou pravdepodobnosťou úmrtia na kardiovaskulárne ochorenie v najbližších 10 rokoch, 4. preukázanie nákladovej efektívnosti lieku Biktarvy osobitne pre indikáciu liek druhej voľby v liečbe pacientov infikovaných HIV 1, u ktorých zlyhal klasický doterajší antiretrovírusový režim alebo ktorí netolerovali antiretrovírusový liečebný režim zahŕňajúci aspoň jeden liek z nasledujúcich tried antiretrovírusových látok: inhibítorov proteáz, nenukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy a nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy. I. Odpovede k jednotlivým bodom výzvy Spoločnosť Gilead Sciences Ireland UC prostredníctvom svojho splnomocneného zástupcu v zákonom určenej sedemdňovej lehote od doručenia tejto výzvy predkladá doplnenia podľa požiadavky citovanej vyššie: K bodu 1: V časti 4.4 v SmPC Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní lieku Biktarvy je uvedené: K dispozícii sú obmedzené údaje o bezpečnosti a účinnosti Biktarvy u pacientov súbežne infikovaných vírusom HIV-1 a vírusom hepatitídy C (HCV). B / F / TAF bol primárne hodnotený u naivných a predliečených pacientov s HIV infekciou a nebol primárne hodnotený u HIV / HCV koinfikovaných pacientov. (3) Registračné štúdie fázy III 1489, 1490, 1844, 1878 však umožňovali zaradenie aj pacientov s HCV infekciou, ale účinnostná a porovnávajúca analýza tejto populácie s HIV / HCV koinfekciou nebola kvôli malému počtu koinfikovaných pacientov (1%) vykonaná. (3, 22, 23, 24, 29) Pre úplnosť uvádzame bezpečnostné dáta z FDA analýzy: V hodnotení FDA sa uvádza (1): V štúdii 1489, na začiatku štúdie, v skupine ABC/DTG/3TC mali HIV/HCV koinfekciu štyria jedinci (1%) vs nikto skupine B/F/TAF. Títo pacienti mali abnormality funkcie pečene 1. alebo 2. stupňa. Strana 2 z 21

U troch pacientov v skupine ABC/DTG/3TC sa vyvinula možná akútna infekcia HCV. Všetci traja pacienti mali v priebehu štúdie nezávažné nežiaduce príhody spojené s hepatitídou C alebo akútnou hepatitídou C; dvaja z troch pacientov mali abnormality ALT a / alebo AST 3. alebo 4. stupňa. Jeden z týchto dvoch pacientov liečbu prerušil. Žiadna z nežiaducich príhod spojených s HCV infekciou neviedla k ukončeniu štúdie a žiadna z nich nebola považovaná za súvisiacu so študovanými liekmi. Nežiaduce príhody spojené s HCV boli hlásené ako prebiehajúce u dvoch subjektov. V tejto skupine pacientov sa nevyskytli žiadne ďalšie nežiaduce príhody súvisiace s funkciou pečene. V štúdii 1490, na začiatku liečby, bolo celkovo 10 pacientov súčasne infikovaných HIV/HCV a to 5 (2%) pacientov v oboch liečebných ramenách. Osem z 10 osôb s HIV/HCV koinfekciou pokračovalo v štúdii až do 48. týždňa, jeden pacient liečbu prerušil (stratil sledovanie) a jeden pacient prerušil liečbu v dôsledku zvýšených pečeňových testov, ale následne pokračoval v liečbe liekom určeným v štúdii. Jeden subjekt z každého liečebného ramena s koinfekciou HIV/HCV v základnej línii zaznamenal abnormalitu hepatálnych laboratórnych funkcií stupňa 3 alebo 4, kým u ostatných pacientov sa pozorovali zmeny v hladinách ALT a/alebo AST stupňa 1 alebo 2. V štúdii 1844 mal jeden pacient východiskovú HCV koinfekciu v ramene ABC/DTG/3TC bez vývoja abnormalít funkcie pečene alebo hepatálnych nežiaducich príhod. V štúdii 1878 malo päť pacientov (2%) na začiatku liečby v každom ramene HCV infekciu. U všetkých desiatich pacientov nedošlo k žiadnym hepatálnym nežiaducim príhodám bez nutnosti prerušenia štúdie lieku. Jeden pacient na B/F/TAF s koinfekciou HCV od začiatku štúdie a jeden pacient so vzniknutou HCV v priebehu štúdie dosiahol eleváciu ALT a/alebo AST 3. alebo 4. stupňa. Jeden pacient na B/F/TAF s HCV koinfekciou od začiatku štúdie dostal počas liečby HCV liečbu ledipasvirom/sofosbuvirom a u tohto pacienta bola hlásená abnormalita ALT 1. stupňa. Jeden pacient v ramene SBR mal zvýšenie ALT stupňa 3 a bol liečený kombináciou sofosbuvir / velpatasvir. V klinických štúdiách bol zaradený malý počet pacientov s HIV-1 s akútnymi alebo chronickými infekciami hepatitídy A, B alebo C, títo pacienti vo všeobecnosti tolerovali antiretrovírusovú liečbu dobre, nebolo preukázané zvýšené hepatobiliárne riziko a vo väčšine prípadov mohli pokračovať v hodnotení lieku bez prerušenia alebo ukončenia liečby v klinických štúdiách fázy 3. U týchto pacientov boli pozorované v štúdiách fázy III. abnormality ALT, AST a/alebo bilirubínu stupňa 3. alebo 4. Pri registrácii liekov určených na liečbu pacientov s infekciou HIV venuje EMA zvýšenú pozornosť u HIV/HCV koinfikovaných pacientov predovšetkým liekovým interakciám medzi HIV a HCV liečebnými režimami. Na základe EMA / CPMP / EWP / 633/02 / Rev.3 dostupné na https://www.ema.europa.eu/documents/scientific-guideline/guideline-clinical-development-medicinalproducts-treatment-hiv-infection_en.pdf), sa neočakáva, že v čase zavedenia lieku do praxe budú preštudované všetky liekové interakcie súvisiace s liekom. EMA odporúča, aby sa v iniciálnom klinickom skúšaní HIV lieku investigátori zamerali na liekové interakcie s liekmi, ktoré sa používajú v liečbe koinfekcií (napríklad HCV, HCB, invazívne antimykotiká, antibakteriálne lieky vrátane mykobaktériálnych infekcií). Takéto štúdie interakcií boli uskutočnené medzi liečivami obsiahnutými v prípravku Biktarvy a vybranými režimami DAA (priamo účinkujúcich antivirotík používaných v liečbe HCV) a sú uvedené v SmPC prípravku Biktarvy. Podľa SmPC Biktarvy nebola zaznamenaná významná interakcia medzi liekom Biktarvy a Harvoni (SOF / LDV), Epclusa (SOF / VEL) a Vosevi (SOF / VEL / VOX). (3,4) Výhoda lieku Biktarvy spočíva v jeho minimálnom interakčnom potenciále s DAA (priamo účinkujúcimi antivirotikami), tak ako je uvedené vyššie a nižšie aj v prehľade liekových interakcií. Pri HIV/HCV koinfikovaných pacientoch nie sú očakávané významné liekové interakcie medzi Biktarvy a DAA liečbou Strana 3 z 21

Harvoni (SOF / LDV), Epclusa (SOF / VEL) a Vosevi (SOF / VEL / VOX). S niektorými ďalšími priamo účinkujúcimi antivirotikami sú zdokladované len potencionálne slabé interakcie nevyžadujúce úpravu dávkovania. (3,4,5) Obr.1 Možné liekové interakcie používaných antiretrovirotík pri liečbe HIV s DAA (priamo účinkujúcimi antivirotikami) v prípade koinfekcie HIV/HCV. (5) Biktarvy - BIC/FTC/TAF Genvoya - ELV/C/FTC/TAF Tivicay - DTG Triumeq DTG/ABC/3TC Isentress - RAL Vo všeobecnosti je počet pacientov súčasne súbežne infikovaných vírusom HIV a HCV je podľa príslušných SmPC prípravkov v predkladaných registračných štúdiách nízky a často prebieha zlučovanie do skupiny koinfikovaných HIV s HBV alebo HCV. Z tohto dôvodu nebýva podrobne analyzovaný. Niektoré prípravky môžu mať podporné dáta z ďalších štúdií, ktoré ale nie sú obsiahnuté v textoch SmPC. Vzhľadom na to, že držiteľ registrácie lieku Biktarvy požaduje rovnaké indikačné obmedzenie (vrátane pacientov s infekciou HCV) ako majú ostatné, už kategorizované lieky s obsahom integrázových inhibítorov (okrem lieku Stribild), dovoľujeme si uviesť pre porovnanie príslušné časti v SmPC iných integrázových inhibítorov. Odkazujeme na texty SmPC: Triumeq, časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní: U pacientov s už existujúcou dysfunkciou pečene vrátane chronickej aktívnej hepatitídy sa počas kombinovanej antiretrovírusovej liečby častejšie vyskytujú abnormality funkcie pečene a treba ich Strana 4 z 21

sledovať v súlade so štandardnými postupmi. Ak sa u takýchto pacientov preukáže zhoršovanie ochorenia pečene, musí sa zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby. Pacienti s chronickou hepatitídou B alebo C a liečení kombinovanou antiretrovírusovou liečbou majú zvýšené riziko ťažkých a potenciálne smrteľných hepatálnych nežiaducich reakcií. V prípade súbežnej antivírusovej liečby hepatitídy B alebo C je potrebné riadiť sa príslušnými SmPC týchto liekov. (6) Genvoya, časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní: Bezpečnosť a účinnosť Genvoye u pacientov súbežne infikovaných HIV-1 a vírusom hepatitídy C (HCV) neboli stanovené. Súbežná infekcia vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C: Farmakokinetické vlastnosti emtricitabínu a tenofovir-alafenamidu neboli dostatočne vyhodnotené u pacientov súbežne infikovaných vírusom hepatitídy B a/alebo C. Obmedzené údaje z populačnej farmakokinetickej analýzy (n = 24) naznačujú, že infekcia vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C nemá žiadny klinicky významný účinok na expozíciu zosilneného elvitegraviru. (7) Tivicay, časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní: U niektorých pacientov, ktorí boli súbežne infikovaní vírusom hepatitídy B a/alebo C, boli na začiatku liečby dolutegravirom pozorované vzostupy biochemických parametrov funkcie pečene zodpovedajúce syndrómu imunitnej reaktivácie. U pacientov so súbežnou infekciou vírusom hepatitídy B a/alebo C sa odporúča sledovanie biochemických parametrov funkcie pečene. (8) Isentress, časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní: Pacienti súbežne infikovaní vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C. V klinických štúdiách sa raltegravirom v kombinácii s inými liečivami proti HIV-1 liečilo 79 pacientov súbežne infikovaných hepatitídou B, 84 pacientov súbežne infikovaných hepatitídou C a 8 pacientov súbežne infikovaných hepatitídou B a C. Vo všeobecnosti bol bezpečnostný profil raltegraviru u pacientov súbežne infikovaných vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C podobný profilu u pacientov bez súbežnej infekcie vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C, hoci miery abnormalít AST a ALT boli o niečo vyššie v podskupine so súbežnou infekciou vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C (SmPC lieku Isentress, revízia textu r. 2018). Ako vyplýva z vyššie uvedeného spoločnosť Gilead v žiadosti uviedla návrh indikačného obmedzenia tak, ako je toto indikačné obmedzenie uvedené v ZKL pri porovnateľných liekoch Triumeq, Tivicay, Genvoya a Isentress 400mg (viď príloha č.3). Spoločnosť Gilead teda pri návrhu indikačného obmedzenia vychádzala z podobných prípadov, a teda postupovala v súlade so stavom, ktorý akceptovalo Ministerstvo v minulosti. K bodu 2: Požiadavka na prehodnotenie voľby komparátorov pri preukazovaní nákladovej efektívnosti lieku Biktarvy. Voľba komparátorov pre MZ SR sa odlišuje od voľby komparátorov v podaní pre SMC. Podanie žiadosti o posúdenie prínosov lieku Biktarvy pre pacientov infikovaných HIV, agentúrou SMC a tým aj o úhradu zo zdrojov NHS Scotland, vychádzalo z rovnakých klinických údajov ako bolo realizované na Slovensku a s posúdeným a akceptovaným hradením lieku Biktarvy pre celú skupinu pacientov infikovaných HIV (tak predtým neliečených, ako aj predtým liečených) s jediným obmedzením a to vo vzťahu bez známeho súčasného alebo minulého dôkazu vírusovej rezistencie voči triede Strana 5 z 21

integrázových inhibítorov, emtricitabínu alebo tenofoviru, rovnako ako je to uvedené v časti 4.1. Súhrnu charakteristických vlastností lieku Biktarvy (2). V časti Summary of comparative health economic evidence sa uvádza v hodnotení SMC (3): predkladajúca spoločnosť predložila analýzu minimalizácie nákladov porovnajúc Biktarvy s liekmi Genvoya a Triumeq v registrovanej indikácii. Voľba bola založená na stanovisku expertov a údajov z trhu, ktoré preukázali, že ide o hlavných terapeutických komparátorov, okrem toho spoločnosť predložila doplňujúci scenár verzus blended komparátor založený na váženom priemere širokého spektra terapeutických možností. Pri podaní žiadosti na Slovensku spoločnosť Gilead predložila porovnanie verzus identickí komparátori ako pre SMC, teda Genvoya a Triumeq. Navyše bola predložená aj napriek existujúcim non-inferiórnym údajom akceptovaným SMC, aj analýza nákladovej užitočnosti verzus Genvoya a verzus Triumeq. Spoločnosť Gilead vo svojom podaní vychádzala z aktuálne platnej zákonnej úpravy a výber porovnávacieho prvku sa vzťahoval pri analýze užitočnosti nákladov na v súčasnosti akceptovanú štandardnú liečbu/-y, ktorú mieni Biktarvy nahradiť, pričom referenčná liečba/-y je rutinne používaná štandardná liečba/-y v bežnej praxi (zlatý štandard), ktorá by mala byť nahradená novou potenciálne nákladovo efektívnou alternatívou. Ak existuje niekoľko často používaných alternatívnych spôsobov liečby s rovnakou účinnosťou, ako referenčná liečba sa použije najlacnejšia alternatíva. Vo výsledkoch prieskumu, ktorý zadávala Slovenská spoločnosť infektológov SLS, bol jednoznačne najčastejším režimom s rovnakým IO ako navrhované pre Biktarvy, liečba liekom Genvoya (z 695 pacientov 108 liečených liekom Genvoya) a následne liekom Triumeq (z 695 pacientov 103 liečených liekom Triumeq). Navrhované indikačné obmedzenie bolo v čase podania žiadosti v časti B ZKL uvedené pre lieky Triumeq, Genvoya, Tivicay a Isentress 400 mg. Liek Tivicay a Isentress 400 mg sa vždy používajú v kombinácii s iným liekom / liekmi, pričom liek Tivicay je v akomkoľvek režime (kombinácii) drahšou alternatívou ako Biktarvy v navrhovanej cene. Výsledky prieskumu hovoria teda o aktuálnej preferencii tzv. single tablet režimov v liečbe HIV. Tento fakt potvrdili odborníci na liečbu HIV v spomenutom prieskume, ale aj prezident Slovenskej spoločnosti infektológov a hlavný odbormík MZ pre infekčné a tropické choroby; toto potvrdenie je súčasťou tejto odpovede na výzvu MZ (príloha č.2). K výberu tzv. single tablet režimov ako komparátorov pre účely farmako-ekonomického rozboru lieku Biktarvy je potrebné uviesť, že účinnosť HIV liečby je podmienená viacerými faktormi, medzi ktoré patrí najmä adherencia k liečbe. Zatiaľ čo mnohí jednotlivci infikovaní vírusom HIV sú schopní úspešne užívať ARV lieky podľa predpisu, viac ako tretina (37%) osôb infikovaných vírusom HIV v rozvinutých krajinách má ťažkosti udržiavať potrebnú úroveň adherencie (11; 12). Jednou z bariér adherencie je pritom komplikovaný ARV režim a takisto aj vysoký počet liekov v ARV liečbe (12). Adherencia k ART je druhým najsilnejším prediktorom progresie AIDS a úmrtia po počte CD4 (13; 14; 15). Polyfarmácia a zložitosť liečby sú najčastejšími a preukázanými dôvodmi non-adherencie u pacientov s HIV (16). V prípade, že by spoločnosť Gilead predložila indikačné obmedzenie, ktorým by žiadala o zaradenie do celej populácie, určite by predložila porovnanie s terapeutickým mixom so zahrnutím všetkých HIV liečebných intervencií. Spoločnosť Gilead rešpektovala v rámci podania špecifiká slovenskej legislatívy a systému ako aj doterajšiu prax a postupy pri hodnotení iných liekov určených na liečbu pacientov infikovaných HIV na Slovensku. Na podklade požiadavky Ministerstva spoločnosť Gilead dopĺňa ešte scenár hodnotenia identicky ako pre SMC a to analýzu minimalizácie nákladov verzus blended komparátor, kde išlo o ART režimy určené na liečbu v rovnakom IO (v Škótsku všetky, na Slovensku len obsahujúce inhibítor integrázy, keďže iba tieto majú zúžené IO v identickom znení ako je navrhované znenie pre Biktarvy). Strana 6 z 21

K bodu 3: Preukázanie nákladovej efektívnosti lieku Biktarvy osobitne pre indikáciu podskupiny pacientov infikovaných HIV 1 ako liek prvej voľby u pacientov, ktorí sú zároveň infikovaní vírusom hepatitídy typu B, vírusom hepatitídy typu C alebo tuberkulózou; u pacientov so zdokumentovanými závažnými neurologickými alebo psychiatrickými ochoreniami; u pacientov so zvýšeným kardiovaskulárnym rizikom podľa skórovacieho systému SCORE s 5% a vyššou pravdepodobnosťou úmrtia na kardiovaskulárne ochorenie v najbližších 10 rokoch. V už predloženej analýze užitočnosti nákladov s komparátormi Triumeq a Genvoya Gilead zdokumentoval nákladovú efektívnosť lieku Biktarvy v skupine pacientov, ktorí podliehajú tým istým indikačným obmedzeniam platným pre oboch komparátorov. Jedná sa teda o zdokumentovanie nákladovej efektívnosti u rovnakej skupiny pacientov pre všetky vyššie uvedené lieky. Vo výsledku je liečba liekom Biktarvy dominantnou stratégiou, s nižšími nákladmi a vyššou užitočnosťou, viď Farmakoekonomický rozbor lieku Biktarvy a príslušné prílohy. Náklady QALY Inkrementálne náklady Inkrementálne QALY Inkrementálne ICER ( /QALY) Biktarvy 195.818,90 8,723593123-71330,51992-2.440,21 0,034209963 Triumeq 198.259,12 8,68938316 Dominantná Biktarvy 195.818,90 8,723593123-484416,0106-9.631,42 0,019882536 Genvoya 205.450,32 8,703710587 Dominantná Osobitnú selekciu pacientov, ktorí sú zároveň infikovaní vírusom hepatitídy typu B, vírusom hepatitídy typu C alebo tuberkulózou; u pacientov so zdokumentovanými závažnými neurologickými alebo psychiatrickými ochoreniami; u pacientov so zvýšeným kardiovaskulárnym rizikom podľa skórovacieho systému SCORE s 5% a vyššou pravdepodobnosťou úmrtia na kardiovaskulárne ochorenie v najbližších 10 rokoch, nie je možné do analýzy užitočnosti nákladov vyselektovať. Dôvodom je nedostupnosť údajov pre tieto osobitné a špecifické skupiny pacientov a to nielen u lieku Biktarvy, ale v celej skupine liekov s obsahom integrázových inhibítorov. Podporné stanovisko Slovenskej spoločnosti infektológov a hlavného odborníka pre infektológiu a tropické medicíny uvádzame v prílohe č.2. Návrh indikačného obmedzenia na liek Biktarvy pre skupinu doteraz neliečených pacientov Držiteľ registrácie navrhuje pre liek Biktarvy pre skupinu naivných, doteraz neliečených pacientov (ako liek prvej voľby) nasledovné indikačné obmedzenie: Hradenú liečbu môže indikovať infektológ v AIDS centre: 1. pre podskupiny pacientov infikovaných HIV 1 ako liek prvej voľby - u pacientov, ktorí sú zároveň infikovaní vírusom hepatitídy typu B, vírusom hepatitídy typu C alebo tuberkulózou, - u pacientov so zdokumentovanými závažnými neurologickými alebo psychiatrickými ochoreniami, Strana 7 z 21

- u pacientov so zvýšeným kardiovaskulárnym rizikom podľa skórovacieho systému SCORE s 5% a vyššou pravdepodobnosťou úmrtia na kardiovaskulárne ochorenie v najbližších 10 rokoch, Hradená liečba podlieha predchádzajúcemu súhlasu zdravotnej poisťovne. Návrh znenia indikačného obmedzenia pre túto skupinu pacientov je totožný s platným indikačným obmedzením pre všetky liečivá a lieky s obsahom integrázového inhibítora. Návrhom indikačného obmedzenia na liek Biktarvy si držiteľ registrácie teda zúžil skupiny pacientov, ktoré je možné potencionálne liečiť liekom Biktarvy podľa platnej indikácie lieku na selektované skupiny pacientov a to tak, aby selektované skupiny pacientov v návrhu indikačného obmedzenia boli totožné s indikačnými obmedzeniami platnými pre celú skupinu liekov ktoré obsahujú integrázový inhibítor). Pri tomto návrhu indikačného obmedzenia Gilead vychádzal okrem iného aj z nižšie uvedených faktov: identické indikačné obmedzenie platí pre celú skupinu liekov s obsahom integrázových inhibítorov na Slovensku dlhodobo, selekciu pacientov, vhodných na liečbu liekmi s obsahom integrázových inhibítorov navrhla v minulosti Kategorizačná komisia a samotné Ministerstvo, v minulosti bolo zámerom samotného Ministerstva zjednotiť indikačné obmedzenia pre celú skupinu integrázových inhibítorov. Ministerstvo zdravotníctva dňa 29.2.2016 iniciovalo začatie konania z podnetu Ministerstva ID 8306, vo veci zmeny charakteristík referenčných skupín liekov zaradených v zozname kategorizovaných liekov pre referenčné skupiny J05AR13 Lamivudín, abakavir, dolutegravir p.o. 50/600/300 mg a J05AX12 Dolutegravir p.o. 50 mg s cieľom zjednotenia indikačných obmedzení pre všetky lieky s obsahom integrázového inhibítora. Predmetné konanie je dostupné na kategorizačnom portáli Ministerstva: http://kategorizacia.mzsr.sk/lieky/common/details/8306. Ministerstvo ako navrhovateľ požadovalo vykonanie zmeny na základe dohovoru zo zasadnutia Kategorizačnej komisie zo dňa 30.9.2015 a Kategorizačnej rady zo dňa 31.7.2015 ako aj v zmysle Memoranda odborníkov v liečbe HIV/AIDS zo dňa 19.9.2015 a na základe podnetu Slovenskej spoločnosti infektológov SLS, prof. MUDr. Pavla Jarčušku, PhD., prezidenta SSI SLS zo dňa 15.12.2015, ktorý je dostupný na kategorizačnom portáli Ministerstva: http://kategorizacia.mzsr.sk/lieky/common/details/8306. Genézu nastavenia indikačných obmedzení pre skupinu liekov s integrázovými inhibítormi potvrdzuje aj stanovisko Slovenskej spoločnosti infektológov ako aj hlavného odborníka pre infekčné a tropické ochorenia MZ SR (viď príloha č. 2). Ministerstvo v konaní ID 6510 (viď kategorizacia.mzsr.sk/lieky/common/details/6510) a rozhodnutím z 15.8.2015 akceptovalo pre dané terapeutické a indikačné obmedzenie u predtým neliečených pacientov predložené non inferiórne klinické štúdie SINLGLE (7) a ARIA (8), ktoré nesledovali uvedené podskupiny. K bodu 3 uvádzame, že ako bolo uvedené k bodu 2, dopĺňame hodnotenie o scenár blended komparátor ako pre SMC, zložený z režimov s rovnakým IO, ako je navrhované IO pre liek Biktarvy, teda obsahujúcich inhibítory integrázy, pričom z prieskumu, kde boli zahrnutí všetci pacienti, ide o tieto režimy u predtým neliečených pacientov: Strana 8 z 21

Režimy I.linia Podiely UZP2 UZP *podie Triumeq (len selektovaní pacienti podľa IO) 63 0,249012 28,253 7,035332 Genvoya (len selektovaní pacienti podľa IO) 63 0,249012 30,662 7,635202 Stribild (len selektovaní pacienti podľa IO) 9 0,035573 32,766 1,165589 Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka + Tivicay (len selektovaní pacienti podľa IO Tivicay) 38 0,150198 30,006 4,50683 Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka + Isentress (400 aj 600 mg; 1:1; len selektovaní pacienti podľa IO Isentress) 78 0,3083 28,1825 8,688676 Kivexa + Isentress 400mg 2 0,007905 31,982 0,252822 Vážený priemer je 29,28445 EUR, pri porovnaní s Biktarvy je liečba liekom Biktarvy u rovnakej skupiny pacientov (identické IO v čase podania, viď príloha č. 3) nákladovo šetriaca: Komparátor "Blended" komparátor s rovnakým IO v populácii treatment naive Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg filmom obalené tablety Priemerný počet dní roku 365 365 Počet dní v liečbe (cca 10 mesiacov) 304 304 Náklady na liek 0 Náklady na 1 deň liečby 29,284 EUR 28,253 EUR Náklady na 30 dní 878,534 EUR 847,560 EUR 10,13333333 Náklady na liek za 1 rok na 1 pacienta 8.902,47 EUR 8.588,61 EUR ROZDIEL -313,86 EUR 0 Analýza citlivosti pre treatment naive 1 0,7 1,3-30% +30% Náklady na liek za 1 rok na 1 pacienta pri použití lieku "Blended" komparátor s rovnakým IO v populácii treatment naive 8.902,47 6.231,73 11.573,21 Náklady na liek za 1 rok na 1 pacienta pri použití lieku Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg filmom obalené tablety 8.588,61 6.012,03 11.165,19 Rozdiel - 313,86-219,71-408,02 Medicínske informácie k použitiu Biktarvy u pacientov s koinfekciou HIV / HCV: viď odpoveď k bodu 1 (HCV koinfikovaní pacienti). Medicínske informácie k použitiu Biktarvy u pacientov s koinfekciou HIV / HBV: Biktarvy obsahuje tenofovir-alafenamid a emtricitabín, obidve liečivá sú účinné proti vírusu hepatitídy B (HBV). (3) V štúdii GS-US-380-1490 malo 7 z 8 pacientov so súbežnou infekciou HIV/HBV vo východiskovom bode, ktorí boli randomizovaní na liečbu B/F/TAF, supresiu HBV (HBV DNA < 29 IU/ml) a v 48. týždni mali HIV-1 RNA < 50 kópií/ml. U jedného pacienta chýbali údaje o HBV DNA v 48. týždni. V štúdii GS-US-380-1878 si v 48. týždni 100 % (8 z 8) pacientov v liečebnej skupine s B/F/TAF, ktorí boli súbežne infikovaní vírusmi HIV/HBV vo východiskovom bode, udržali hodnoty HBV DNA < 29 IU/ml (chýbajúce = vylúčené z analýzy) a HIV RNA < 50 kópií/ml. Bezpečnostný profil Biktarvy bol v týchto štúdiách podobný ako u pacientov s monoinfekciou HIV-1 (3) Strana 9 z 21

S odkazom na Európske odporúčania by všetci pacienti infikovaní HIV a HBV mali byť súčasne liečení i na infekciu HBV a to režimom obsahujúcim TDF alebo TAF. (5) Vzhľadom na fakt, že už schválené a na Slovensku kategorizované lieky s obsahom integrázového inhibítora majú schválené identické indikačné obmedzenie ako držiteľ registrácie požaduje pre Biktarvy, pre porovnanie uvádzame údaje o liečbe pacientov súbežne infikovaných vírusom hepatitídy B. Tivicay: Súbežná infekcia vírusom hepatitis B alebo C: Populačná farmakokinetická analýza poukázala na to, že súbežná infekcia vírusom hepatitídy C nemala žiaden klinicky významný vplyv na expozíciu dolutegraviru. K dispozícii sú obmedzené údaje týkajúce sa osôb so súbežnou infekciou vírusom hepatitídy B. Bezpečnostný profil u pacientov súbežne infikovaných vírusom hepatitídy B a/alebo C bol celkovo podobný ako bezpečnostný profil pozorovaný u pacientov bez súbežnej infekcie vírusom hepatitídy B a/alebo C, hoci výskyt abnormalít AST a ALT bol vyšší v podskupine pacientov so súbežnou infekciou vírusom hepatitídy B a/alebo C vo všetkých liečebných skupinách. U niektorých pacientov so súbežnou infekciou vírusom hepatitídy B a/alebo C boli na začiatku liečby Tivicayom pozorované vzostupy biochemických parametrov funkcie pečene zodpovedajúce syndrómu imunitnej reaktivácie, hlavne u tých, u ktorých bola liečba proti hepatitíde B ukončená. (8) Triumeq: Triumeq obsahuje lamivudín, ktorý je účinný voči vírusu hepatitídy B. Abakavir a dolutegravir takýto účinok nemajú. Lamivudín v monoterapii sa zvyčajne nepovažuje za dostatočnú liečbu hepatitídy B, pretože riziko vzniku rezistencie vírusu hepatitídy B je vysoké. Preto je zvyčajne potrebný ďalší antivírusový liek, ak sa Triumeq používa u pacientov súbežne infikovaných vírusom hepatitídy B. Ak sa liečba Triumeqom ukončí u pacientov súbežne infikovaných vírusom hepatitídy B, odporúča sa pravidelné sledovanie funkčných vyšetrení pečene ako aj markerov replikácie HBV, pretože vysadenie lamivudínu môže mať za následok akútnu exacerbáciu hepatitídy. U niektorých pacientov, ktorí boli súbežne infikovaní vírusom hepatitídy B a/alebo C, boli na začiatku liečby dolutegravirom pozorované vzostupy biochemických parametrov funkcie pečene zodpovedajúce syndrómu imunitnej reaktivácie. U pacientov so súbežnou infekciou vírusom hepatitídy B a/alebo C sa odporúča sledovanie biochemických parametrov funkcie pečene. (6) Genvoya: Bezpečnosť a účinnosť Genvoye u pacientov súbežne infikovaných HIV-1 a vírusom hepatitídy C (HCV) neboli stanovené.tenofovir-alafenamid je aktívny voči vírusu hepatitídy B (HBV). Ukončenie liečby Genvoyou u pacientov súbežne infikovaných HIV a HBV sa môže spájať so závažnými akútnymi exacerbáciami hepatitídy. Pacienti súbežne infikovaní HIV a HBV, u ktorých sa ukončí liečba Genvoyou, sa majú dôkladne sledovať na základe klinických a laboratórnych vyšetrení najmenej niekoľko mesiacov po ukončení liečby. Pacienti súbežne infikovaní HIV a vírusom hepatitídy B alebo C: Tenofovir-alafenamid je aktívny voči vírusu hepatitídy B (HBV). Ukončenie liečby Genvoyou u pacientov súbežne infikovaných HIV a HBV Strana 10 z 21

sa môže spájať so závažnými akútnymi exacerbáciami hepatitídy. Pacienti súbežne infikovaní HIV a HBV, u ktorých sa ukončí liečba Genvoyou, sa majú dôkladne sledovať na základe klinických a laboratórnych vyšetrení najmenej niekoľko mesiacov po ukončení liečby. Súbežná infekcia vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C Farmakokinetické vlastnosti emtricitabínu a tenofovir-alafenamidu neboli dostatočne vyhodnotené u pacientov súbežne infikovaných vírusom hepatitídy B a/alebo C. Obmedzené údaje z populačnej farmakokinetickej analýzy (n = 24) naznačujú, že infekcia vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C nemá žiadny klinicky významný účinok na expozíciu zosilneného elvitegraviru. (7) Isentress: Pacienti súbežne infikovaní vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C V klinických skúšaniach sa raltegravirom v kombinácii s inými liečivami proti HIV-1 liečilo 79 pacientov súbežne infikovaných hepatitídou B, 84 pacientov súbežne infikovaných hepatitídou C a 8 pacientov súbežne infikovaných hepatitídou B a C. Vo všeobecnosti bol bezpečnostný profil raltegraviru u pacientov súbežne infikovaných vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C podobný profilu u pacientov bez súbežnej infekcie vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C, hoci miery abnormalít AST a ALT boli o niečo vyššie v podskupine súbežne infikovanej vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C. U pacientov, ktorí už mali skúsenosť s liečbou, sa abnormálne laboratórne hodnoty stupňa 2 alebo vyššieho, čo vyjadruje stupeň zhoršenia oproti východiskovým hodnotám AST, ALT alebo celkového bilirubínu, vyskytli v 96. týždni u 29 %, 34 %, resp. 13 % súbežne infikovaných pacientov liečených raltegravirom, oproti 11 %, 10 %, resp. 9 % všetkých ostatných pacientov liečených raltegravirom. U predtým neliečených pacientov sa abnormálne laboratórne hodnoty stupňa 2 alebo vyššieho, čo vyjadruje stupeň zhoršenia oproti východiskovým hodnotám AST, ALT alebo celkového bilirubínu, vyskytli v 240. týždni u 22 %, 44 %, resp. 17 % súbežne infikovaných pacientov liečených raltegravirom, oproti 13 %, 13 %, resp. 5 % všetkých ostatných pacientov liečených raltegravirom. (9) Medicínske informácie k použitiu Biktarvy u pacientov s koinfekciou TBC Biktarvy je kontraindikovaný u HIV/TBC, pokiaľ má byť pacient liečený v kombinácii s rifampicínom alebo rifabutínom. (3) Rifampicín, podobne aj rifabutín znižujú účinné plazmatické koncentrácie integrázových inhibítorov. Podobné obmedzenie ko-administrácie rifampicinu sú uvedené aj pri ostatných integrázových inhibítoroch. Vzhľadom na fakt, že už schválené a na Slovensku kategorizované lieky s obsahom integrázového inhibítora majú schválené identické indikačné obmedzenie ako držiteľ registrácie požaduje pre Biktarvy, pre porovnanie uvádzame údaje o interakciách s rifampicínom a rifabutinom. Tab.1 Porovnanie ovplyvňovania hladín rifampicínu a rifabutínu podľa SmPC príslušných liekov: (3,6,7,8,9) Biktarvy Rifampicín biktegravir: AUC: 75 % Cmax: 28 % Interakcia s tenofoviralafenamidom sa neskúmala. Súbežné podávanie rifampicínu môže znížiť plazmatické koncentrácie tenofoviralafenamidu. Rifabutin biktegravir: AUC: 38 % Cmin: 56 % Cmax: 20 % Interakcia s tenofoviralafenamidom sa neskúmala. Súbežné podávanie rifabutínu môže znížiť plazmatické koncentrácie Strana 11 z 21

Genvoya Súbežné podávanie Genvoye a niektorých liekov, ktoré indukujú CYP3A, ako je rifampicín môže viesť k výraznému zníženiu plazmatických koncentrácií kobicistátu a elvitegraviru, ktoré môže spôsobiť stratu terapeutického účinku a vznik rezistencie Triumeq Dolutegravir AUC 54 % Cmax 43 % Cτ 72 % (indukcia enzýmov UGT1A1 a CYP3A) Keďže dávka dolutegraviru je 50 mg dvakrát denne, keď sa podáva súbežne s rifampicínom, súbežné podávanie rifampicínu s Triumeqom sa neodporúča. Tivicay Dolutegravir AUC 54 % Cmax 43 % Cτ 72 % (indukcia enzýmov UGT1A1 a CYP3A) Odporúčaná dávka dolutegraviru pre dospelých je 50 mg dvakrát denne, keď sa podáva súbežne s rifampicínom v neprítomnosti rezistencie na inhibítory integrázy. Isentress 400 mg AUC raltegraviru 40 % C12 h raltegraviru 61 % Cmax raltegraviru 38 % Pri súbežnom podávaní raltegraviru so silnými induktormi uridíndifosfátglukuronozyltransferázy (UGT) 1A1 (napr. rifampicín) je potrebná opatrnosť. Rifampicín znižuje plazmatické hladiny raltegraviru; vplyv na účinnosť raltegraviru nie je známy. Ak sa však nedá vyhnúť súbežnému podávaniu s rifampicínom, môže sa u dospelých zvážiť zdvojnásobenie dávky raltegraviru. Isentress 1200 mg Súbežné podávanie raltegraviru (1 200 mg jedenkrát denne) sa neodporúča. tenofovir-alafenamidu. elvitegravir: AUC: 21 % Cmin: 67 % Cmax: Súbežné podávanie rifabutínu, silného induktora CYP3A, môže významne znížiť plazmatické koncentrácie kobicistátu a elvitegraviru, čo môže spôsobiť stratu terapeutického účinku a vznik rezistencie. Súbežné podávanie Genvoye a rifabutínu sa neodporúča. Ak je táto kombinácia nevyhnutná, odporúčaná dávka rifabutínu je 150 mg 3-krát týždenne v stanovené dni (napríklad v pondelok, stredu a piatok). Vyžaduje sa zvýšené sledovanie nežiaducich účinkov spojených s rifabutínom vrátane neutropénie a uveitídy z dôvodu očakávaného zvýšenia expozície desacetyl-rifabutínu. Ďalšie zníženie dávky rifabutínu sa neskúmalo. Treba pamätať na to, že dávka 150 mg dvakrát týždenne nemusí poskytovať optimálnu expozíciu rifabutínu a môže viesť k riziku rezistencie voči rifamycínu a zlyhaniu liečby. Dolutegravir AUC 5 % Cmax 16 % Cτ 30 % (indukcia enzýmov UGT1A1 a CYP3A) Nie je potrebná žiadna úprava dávky. Dolutegravir AUC 5 % Cmax 16 % Cτ 30 % (indukcia enzýmov UGT1A1 a CYP3A) Nie je potrebná žiadna úprava dávky. Menej silné induktory (napr. rifabutín,) sa môžu používať s odporúčanou dávkou raltegraviru Neurologické a psychiatrické nežiaduce účinky Pre porovnanie neurologických a psychiatrických nežiaducich účinkov, uvádzame plné znenie hodnotenia SMC z pohľadu nežiaducich účinkov, z čoho je zrejmé, že neurologické, psychiatrické ani KV nežiaduce účinky neboli častými nežiaducimi účinkami a Biktarvy je preto vhodné bez potreby špecifického dôkazu aj pre užšiu skupinu, ktorú spoločnosť Gilead vymedzila v navrhovanom IO. Predkladáme tak v pôvodnom znení ako aj v preklade plné znenie tejto časti hodnotenia SMC. (10) Strana 12 z 21

Common adverse events in the treatment-naïve phase III studies (1489 and 1490) within the combined bictegravir group, dolutegravir-abacavir-lamivudine and dolutegravir - emtricitabine-tenofovir AF groups were diarrhoea (12%, 13% and 12%) headache (12%, 14% and 12%), nausea (9%, 23% and 9%), nasopharyngitis (7%, 9% and 10%), fatigue (6%, 9% and 8%) and upper respiratory tract infection (6%, 11% and 7%). Overall, treatment-related adverse events in the bictegravir group were similar to comparator groups, with the notable difference of higher rates of nausea in the dolutegravir-emtricitabinetenofovir AF group (18% versus 3% to 5%). The FDA review noted that the rate of nausea in study 1489 with this medicine was higher than the reported rate in its registrational study (<1%). Overall the adverse events reported in virologically-suppressed treatment groups (studies 1844 and 1879) were generally similar to the treatment naïve population, although adverse events were less frequently reported in general across all treatment groups in virologically-suppressed population.2 Serious adverse events were reported by similar proportions of patients across all treatment groups in the phase III studies, with rates in studies 1489 and 1490 of 9.2% in the combined bictegravir group, 7.9% with dolutegravir-abacavir-lamivudine and 7.1% with dolutegravir-emtricitabine-tenofovir AF. In study 1844 the rate was 5.3% in the bictegravir group and 7.8% with dolutegravir-lamivudine-abacavir and in study 1878 it was 6.5% in the bictegravir group and 7.7% in the comparator group. The most frequently reported class of serious adverse events was infections and infestations, reported by 3% to 4% of patients across all treatment groups. Discontinuations due to adverse events were low across the phase III studies, only 1% to 2% of patients in any treatment group. Časté nežiaduce udalosti v štúdiách fázy III (1489 a 1490), u pacientov ktorí neboli v minulosti liečení v rámci kombinovanej liečby obsahujúcej biktegravir, liečby s dolutegravirom-abakavirom-lamivudínom a dolutegravirom-emtricitabínom-tenofovirom, boli hnačka (12%, 13% a 12% (9%, 23% a 9%), nazofaryngitída (7%, 9% a 10%), únava (6%, 9% a 8%) a infekcie horných dýchacích ciest (6%, 11% a 7%). Celkovo boli nežiaduce udalosti súvisiace s liečbou v skupine s biktegravirom podobné porovnávaným skupinám, s výrazným rozdielom vyšších mier nevoľnosti v skupine s dolutegraviromemtricitabínom-tenofovirom AF (18% oproti 3% až 5%). V prehľade FDA sa zistilo, že miera nauzey v štúdii 1489 s týmto liekom bola vyššia ako zaznamenaná frekvencia v registračnej štúdii (<1%). Celkovo nežiaduce udalosti hlásené v skupinách predtým liečených (štúdie 1844 a 1879) boli vo všeobecnosti podobné s neliečenými populáciami, aj keď nežiaduce príhody boli menej často hlásené vo všetkých liečebných skupinách virologicky potlačenej populácie. Závažné nežiaduce udalosti boli hlásené podobným podielom pacientov vo všetkých liečebných skupinách v štúdiách fázy III v štúdiách 1489 a 1490, s mierou 9,2% v kombinovanej skupine s bictegravirom, 7,9% s dolutegravirom-abakavirom-lamivudínom a 7,1% s dolutegravirom- emtricitabíntenofovir AF. V štúdii 1844 bol výskyt 5,3% v skupine s bictegravirom a 7,8% s dolutegravirlamivudínom-abakavirom a v štúdii 1878 bol v skupine s bictegravirom 6,5% a v porovnávanej skupine 7,7%. Najčastejšie hlásenou skupinou závažných nežiaducich účinkov boli infekcie a nákazy, ktoré hlásili u 3 až 4% pacientov vo všetkých skupinách liečby. Prerušenie liečby v dôsledku nežiaducich účinkov bolo v priebehu štúdií fázy III nízke, iba u 1% až 2% pacientov v akejkoľvek skupine s liečbou. V štúdiách, B/F/TAF oproti ABC/3TC/DTG - u naivných pacientov (štúdia 1489) a predliečených pacientov (štúdia 1844) sa hodnotila subjektívne znášanlivosť liečby pacientov (Patient reported outcome PRO). Pacienti vypĺňali dotazník, ako sami vnímajú znášanlivosť novej liečby: Naprieč oboma štúdiami sa ich pýtali na obťažujúce symptómy, ktoré boli hodnotené v dotazníkoch: HIV Symptoms Distress Strana 13 z 21

Module (HIV-SI), Pittsburgh Sleep Quality index (PSQI), Short Form (SF-36 ) a Work Productivity and Activity (WPAI) s analýzou v dvoch alebo viacerých časových okamihoch Celkove v obidvoch štúdiách hlásili pacienti menej obťažujúcich symptómov pri liečbe B/F/TAF ako pri liečbe režimom ABC//3TC/DTG: U naivných pacientov to boli u B/F/TAF menej často: slabosť, strata energie, nausea, zvracanie, závrat a poruchy spánku. U predliečených pacientov to boli u B/F/TAF menej často: nausea, zvracanie, neuropsychiatrické príznaky, znížená kvalita spánku. (27) Kardio-vaskulárne nežiaduce udalosti Pacienti s HIV infekciou majú zvýšené riziko kardiovaskulárnych príhod, ktoré je dané samotnou infekciou HIV, chronickou aktiváciou imunitného systému ale aj expozíciu antiretrovirotík. (28) V súlade s SPC prípravok Biktarvy je indikovaný pre pacientov vrátane tých, ktorí sú vo zvýšenom kardiovaskulárnym riziku. Z tohto pohľadu nie je potrebné pozerať na túto populáciu ako na zvláštnu podskupinu ale naopak táto podskupina bude patriť vždy do celej množiny HIV liečených, pre ktorých je prípravok práve vhodný. Ponúka teda výhodu, ktorú má napríklad oproti schválenému lieku Triumeq alebo režimom na báze ABC/3TC, u ktorých sa kardiovaskulárne riziko odporúča zvážiť pred zahájením liečby, keď je riziko CVD > 20% (pozri odporúčanie EACS a upozornenie na zvýšené riziko infarktu myokardu pozri SPC Triumeq). (5,6) Pri hodnotení vplyvu lieku Biktarvy na QT interval EMA v hodnotení štúdie GS-US-120-0107 (hodnotiacej kardiovaskulárnu bezpečnosť) uviedla, že neboli zaznamenané žiadne predĺženia QT intervalu (3) FDA pri hodnotení lieku Triumeq uvádza, že bola zaznamenaná maximálna zmena QTcF pri dolutegravire 250 mg 2,4 msec, ale obe hranice v CI boli do 10 msec. Efekt ABC ako single tablet režimu na QT nebol hodnotený. Obdobne to konštatovala EMA (6): Maximálna zmena QTc bola 1,99 msec (1- sided 95% upper CI: 4.53 msec). (6) K bodu 4: Preukázanie nákladovej efektívnosti lieku Biktarvy osobitne pre indikáciu liek druhej voľby v liečbe pacientov infikovaných HIV 1, u ktorých zlyhal klasický doterajší antiretrovírusový režim alebo ktorí netolerovali antiretrovírusový liečebný režim zahŕňajúci aspoň jeden liek z nasledujúcich tried antiretrovírusových látok: inhibítorov proteáz, nenukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy a nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy. Indikácia lieku Biktarvy Účinnosť a bezpečnosť Biktarvy u predtým neliečených dospelých pacientov infikovaných vírusom HIV- 1 sú založené na údajoch z dvoch 48-týždňových randomizovaných, dvojito zaslepených, aktívnou látkou kontrolovaných štúdií GS-US-380-1489 (n = 629) a GS-US-380-1490 (n = 645). Účinnosť a bezpečnosť Biktarvy u dospelých pacientov infikovaných vírusom HIV-1 s virologickou supresiou sú založené na údajoch zo 48-týždňovej randomizovanej, dvojito zaslepenej, aktívnou látkou kontrolovanej štúdie GS- US-380-1844 (n = 563) a randomizovanej, otvorenej, aktívnou látkou kontrolovanej štúdie GS-US-380- Strana 14 z 21

1878 (n = 577). Na základe všetkých dostupných klinických dát Európska lieková agentúra určila indikáciu pre liek Biktarvy v nasledovnom znení: Biktarvy je indikovaný na liečbu dospelých, ktorí sú infikovaní vírusom ľudskej imunodeficiencie typu 1 (HIV-1) bez známeho súčasného alebo minulého dôkazu vírusovej rezistencie voči triede integrázových inhibítorov, emtricitabínu alebo tenofoviru (3). V súlade so smernicou Guideline on the clinical development of medicinal products for the treamtent of HIV infection (2) sa schválený rozsah indikácie vzťahuje aj na pacientov u ktorých zlyhal klasický doterajší antiretrovírusový režim (logicky, okrem pacientov s dôkazom vírusovej rezistencie voči triede integrázových inhibítorov, emtricitabínu a tenofoviru, čo vyplýva z indikácie lieku Biktarvy) alebo ktorí netolerovali antiretrovírusový režim zahŕňajúci aspoň jeden liek z tried inhibítorov proteáz, nenukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy a nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy. Uvedená smernica Európskej liekovej agentúry a to na základe schválenej indikácie, umožňuje liek Biktarvy podávať u pacientov po zlyhaní predchádzajúcej liečby v prípade, ak zlyhanie predchádzajúcej liečby nie je spôsobené dôkazom rezistencie na liečivá obsiahnuté v samotnom lieku. Biktarvy sa nemôže indikovať u pacientov s dokázanou rezistenciou na niektorý z integrázových inhibítorov (podotýkame, že táto skupina pacientov nie je v návrhu indikačného obmedzenia pre liek Biktarvy zahrnutá) a v prípade rezistencie na emtricitabín a tenofovir (podotýkame, že tieto skupiny pacientov sú z potencionálneho indikovania lieku Biktarvy vylúčené automaticky a to na základe indikácie lieku). Tá istá smernica Európskej liekovej agentúry umožňuje indikáciu lieku Biktarvy aj pre pacientov na predchádzajúcej liečbe, bez dôkazu rezistencie na ktorékoľvek liečivo pre liečbu HIV, ktorí potrebujú zmenu liečby kvôli netolerancii predchádzajúcej liečby. Liek Biktarvy je teda indikovaný na liečbu dospelých, ktorí sú infikovaní vírusom ľudskej imunodeficiencie typu 1 (HIV-1) bez známeho súčasného alebo minulého dôkazu vírusovej rezistencie voči triede integrázových inhibítorov, emtricitabínu alebo tenofoviru. Schválená indikácia podporuje a umožňuje použitie lieku Biktarvy aj pre pacientov s predchádzajúcim zlyhaním liečby (okrem pacientov s dokázanou rezistenciou na liečivá obsiahnuté v Biktarvy a iné integrázové inhibítory) a u pacientov s intoleranciou predchádzajúcej liečby a to na základe registračných klinických štúdií, ktoré sú podrobne opísané v žiadosti o zaradenie lieku Biktarvy do ZKL. Takáto indikácia lieku bola v plnom rozsahu akceptovaná SMC a je hradená zo zdrojov NHS Scotland. Návrh indikačného obmedzenia na liek Biktarvy pre skupinu predliečených pacientov Držiteľ registrácie navrhuje pre liek Biktarvy nasledovné indikačné obmedzenie: Hradenú liečbu môže indikovať infektológ v AIDS centre: 2. ako liek druhej voľby v liečbe pacientov infikovaných HIV 1, u ktorých zlyhal klasický doterajší antiretrovírusový režim alebo ktorí netolerovali antiretrovírusový liečebný režim zahŕňajúci aspoň jeden liek z nasledujúcich tried antiretrovírusových látok: inhibítorov proteáz, nenukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy a nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy. Hradená liečba podlieha predchádzajúcemu súhlasu zdravotnej poisťovne. Návrh znenia indikačného obmedzenia je totožný s platným indikačným obmedzením pre všetky liečivá a lieky s obsahom integrázového inhibítora (okrem lieku Stribild). Návrhom indikačného obmedzenia na Strana 15 z 21

liek Biktarvy si držiteľ registrácie teda zúžil skupiny pacientov, ktoré je možné potencionálne liečiť liekom Biktarvy podľa platnej indikácie lieku na selektované skupiny pacientov a to tak, aby selektované skupiny pacientov v návrhu indikačného obmedzenia boli totožné s indikačnými obmedzeniami platnými pre celú skupinu liekov ktoré obsahujú integrázový inhibítor (okrem lieku Stribild). Pri tomto návrhu indikačného obmedzenia Gilead vychádzal okrem iného aj z nižšie uvedených faktov: identické indikačné obmedzenie platí pre celú skupinu liekov s obsahom integrázových inhibítorov (okrem lieku Stribild) na Slovensku dlhodobo, selekciu pacientov, vhodných na liečbu liekmi s obsahom integrázových inhibítorov navrhla v minulosti Kategorizačná komisia a samotné Ministerstvo, v minulosti bolo zámerom samotného Ministerstva zjednotiť indikačné obmedzenia pre celú skupinu integrázových inhibítorov. Ministerstvo zdravotníctva dňa 29.2.2016 iniciovalo začatie konania z podnetu Ministerstva ID 8306, vo veci zmeny charakteristík referenčných skupín liekov zaradených v zozname kategorizovaných liekov pre referenčné skupiny J05AR13 Lamivudín, abakavir, dolutegravir p.o. 50/600/300 mg a J05AX12 Dolutegravir p.o. 50 mg s cieľom zjednotenia indikačných obmedzení pre všetky lieky s obsahom integrázového inhibítora. Predmetné konanie je dostupné na kategorizačnom portáli Ministerstva: http://kategorizacia.mzsr.sk/lieky/common/details/8306. Ministerstvo ako navrhovateľ požadovalo vykonanie zmeny na základe dohovoru zo zasadnutia Kategorizačnej komisie zo dňa 30.9.2015 a Kategorizačnej rady zo dňa 31.7.2015 ako aj v zmysle Memoranda odborníkov v liečbe HIV/AIDS zo dňa 19.9.2015 a na základe podnetu Slovenskej spoločnosti infektológov SLS, prof. MUDr. Pavla Jarčušku, PhD., prezidenta SSI SLS zo dňa 15.12.2015, ktorý je dostupný na kategorizačnom portáli Ministerstva: http://kategorizacia.mzsr.sk/lieky/common/details/8306. Posledné schválené a akceptované porovnanie (ID konania 6510, http://kategorizacia.mzsr.sk/lieky/common/details/6510) v porovnaní použitia v liečbe pacientov infikovaných HIV 1, u ktorých zlyhal klasický doterajší antiretrovírusový režim alebo ktorí netolerovali antiretrovírusový liečebný režim zahŕňajúci aspoň jeden liek z nasledujúcich tried antiretrovírusových látok: inhibítorov proteáz, nenukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy a nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy, predložil žiadateľ analýzu minimalizácie nákladov, ktorú založil na štúdiách non-inferiority porovnávajúce iba jednu zložku dolutegravir a raltegravir (9), resp dolutegravir vs raltegravir a alebo elvitegravir (10), s extrapoláciou na celý trojzložkový režim, čo bolo akceptované a rozhodnutím zo dňa 15.8.2015 bol liek Triumeq zaradený v Zozname kategorizovaných liekov. Záverom k bodu 4 v snahe preukázať opodstatnenosť zaradenia lieku Biktarvy, na podklade požiadavky Ministerstva použiť komparátorov ako pre SMC, ako bolo uvedené k bodu 2, dopĺňame hodnotenie o scenár blended komparátor ako pre SMC, zložený z režimov obsahujúcich inhibítory integrázy, pričom z prieskumu, kde boli zahrnutí všetci pacienti, ide o tieto režimy pre pacientov predtým predliečených: Strana 16 z 21

Režimy II.linia rezisii.linia iny III.linia rezi III.linia iny SPOLU Podiely UZP2 UZP *podie Triumeq 14 25 7 4 50 0,26738 28,253 7,554278 Genvoya 17 29 8 2 56 0,299465 30,662 9,182203 Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka + Tivicay 4 8 16 1 29 0,15508 30,006 4,653337 Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka + Isentress 400 mg 7 16 4 2 29 0,15508 28,134 4,363027 Prezista 800 mg + Tivicay 4 0 3 0 7 0,037433 28,448 1,064898 Darunavir Krka 800 mg + Tivicay 2 0 3 0 5 0,026738 28,448 0,760642 Combivir + Isentress (400 aj 600 mg; 1:1) 1 0 0 0 1 0,005348 21,1095 0,112885 Genvoya + Prezista 800 mg 1 0 0 0 1 0,005348 38,296 0,204791 Truvada+ Isentress (400 aj 600 mg; 1:1) 0 1 0 0 1 0,005348 28,1825 0,150709 Intelence + Isentress 400mg + Prezista 800 mg 0 0 1 0 1 0,005348 40,521 0,21669 Tivicay + Prezista 800 mg + Viread 0 0 2 0 2 0,010695 33,671 0,360118 Tivicay + Edurant 0 0 1 0 1 0,005348 29,108 0,155658 Tivicay + Epivir 0 0 1 0 1 0,005348 23,02 0,123102 Kaletra + Isentress (400 aj 600 mg; 1:1) + Intelence 0 0 0 1 1 0,005348 44,1805 0,236259 Vážený priemer je 29,29135 EUR, pri porovnaní s Biktarvy je liečba liekom Biktarvy u rovnakej skupiny pacientov (identické IO v čase podania, viď príloha č. 3) nákladovo šetriaca: Komparátor "Blended" komparátor s rovnakým IO v populácii predliečených pacientov Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg filmom obalené tablety Priemerný počet dní roku 365 365 Počet dní v liečbe (cca 10 mesiacov) 304 304 Náklady na liek 0 Náklady na 1 deň liečby 29,291 EUR 28,253 EUR Náklady na 30 dní 878,740 EUR 847,560 EUR 10,13333333 Náklady na liek za 1 rok na 1 pacienta 8.904,57 EUR 8.588,61 EUR ROZDIEL -315,96 EUR 0 Analýza citlivosti pre predliečených 1 0,7 1,3-30% +30% Náklady na liek za 1 rok na 1 pacienta pri použití lieku "Blended" komparátor s rovnakým IO v populácii predliečených pacientov 8.904,57 6.233,20 11.575,94 Náklady na liek za 1 rok na 1 pacienta pri použití lieku Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg filmom obalené tablety 8.588,61 6.012,03 11.165,19 Rozdiel - 315,96-221,17-410,75 V nadväznosti na výzvu na doplnenie žiadosti alebo príloh v súlade s 10 zákona č. S05752-2019-OKC- ID15303 doručenú dňa 9.2.2019 predkladáme po aktualizácii vysvetlenia prílohu Farmakoekonomický rozbor lieku Biktarvy, ako prílohou tejto odpovede na výzvu č. S05752-2019-OKC- ID15303. II. Rozdielny postup Ministerstva pri posudzovaní žiadostí o kategorizáciu podobných liekov a s tým súvisiace nezachovanie kontinuity rozhodovania V súvislosti s konaním si dovoľujeme upozorniť na nerovnaký postup Ministerstva pri posudzovaní žiadostí o kategorizáciu podobných liekov Triumeq, Tivicay, Genvoya a Isentress 400mg. Napriek tomu, že sa jedná o podobné lieky, ktorých farmako-ekonomika je založená na podobných predpokladoch, v dôsledku čoho by vo vzťahu k nej mali uplatniť pri jej posudzovaní podobné východiská, Ministerstvo na rozdiel od vyššie uvedených liekov požadovalo v rámci aktuálneho konania týkajúceho sa lieku Biktarvy preukázanie nákladovej efektívnosti lieku Biktarvy osobitne pre indikáciu vybraných podskupín pacientov infikovaných HIV 1 ako liek prvej voľby (bod č. 3 výzvy) a preukázanie nákladovej efektívnosti lieku Biktarvy osobitne pre indikáciu liek druhej voľby v liečbe pacientov infikovaných HIV Strana 17 z 21