Farmako-ekonomický rozbor lieku (na účely kategorizácie liekov) Časť A Údaje o žiadateľovi 1. Žiadateľ (držiteľ registrácie alebo zdravotná poisťovňa)

Prepis

1 Farmako-ekonomický rozbor lieku (na účely kategorizácie liekov) Časť A Údaje o žiadateľovi 1. Žiadateľ (držiteľ registrácie alebo zdravotná poisťovňa): Meno a priezvisko alebo obchodné meno: Adresa (ulica, číslo, PSČ, mesto, štát): 2. Splnomocnený zástupca (ak je určený): Meno a priezvisko alebo obchodné meno: Adresa (ulica, číslo, PSČ, mesto, štát): 3. Osoba oprávnená konať za žiadateľa: AbbVie Ltd Vanwall Business Park, Vanwall Road, Maidenhead Berkshire SL6 4XE Veľká Británia AbbVie s.r.o. CBC II Karadžičova Bratislava Slovenská republika Meno a priezvisko: MUDr. Nataša Hudecová, MPH ová adresa: natasa.hudecova@abbvie.com Telefónne číslo (pevná linka, mobil): Časť B Údaje o lieku 1. Kód ŠÚKL-u, názov lieku, lieková forma, cesta podania, veľkosť balenia a sila: 4819C Maviret 100 mg/40 mg filmom obalené tablety tbl flm 84 (4x21)x100 mg/40 mg (blis.pvc/pe/pctfe/al) 2. ATC kód liečiva: J05AP57 3. Liečivo obsiahnuté v lieku: Každá filmom obalená tableta obsahuje 100 mg glecapreviru a 40 mg pibrentasviru. Pomocná látka so známym účinkom Každá filmom obalená tableta obsahuje 7,48 mg laktózy (vo forme monohydrátu laktózy).. Časť C Farmako-ekonomický rozbor lieku 1. Indikácie lieku podľa platného rozhodnutia o registrácii lieku: Maviret je indikovaný na liečbu chronickej infekcie vírusom hepatitídy C (HCV) u dospelých. 2. Indikácie lieku, ktoré sú predmetom tohto farmako-ekonomického rozboru: - V prípade potreby sa uvedie aj návrh preskripčného obmedzenia. 1

2 Maviret je indikovaný na liečbu chronickej infekcie vírusom hepatitídy C (HCV) u dospelých: a) pacientov s genotypom 1, 4, 5, 6 bez cirhózy v dĺžke 8 týždňov alebo v štádiu kompenzovanej cirhózy 12 týždňov, b) pacientov s genotypom 2 nevhodných na liečbu interferónom bez cirhózy v dĺžke 8 týždňov alebo v štádiu kompenzovanej cirhózy 12 týždňov, c) doteraz neliečených pacientov s genotypom 3 bez cirhózy v dĺžke 8 týždňov alebo v štádiu kompenzovanej cirhózy (okrem triedy C podľa Child-Pugha) v dĺžke 12 týždňov, d) predtým liečených pacientov s genotypom 3, ktorí majú ochorenie bez cirhózy alebo v štádiu kompenzovanej cirhózy (okrem triedy C podľa Child-Pugha), v dĺžke 16 týždňov. Hradená liečba sa môže indikovať na týchto pracoviskách: a) infektologické pracoviská 1. Klinika infektológie a geografickej medicíny Lekárskej fakulty UK a Univerzitnej nemocnice, Bratislava, 2. Infekčná klinika Fakultnej nemocnice, Nitra, 3. Klinika infektológie a cestovnej medicíny Univerzitnej nemocnice, Martin, 4. Infekčné oddelenie Fakultnej nemocnice s poliklinikou F.D. Roosevelta, Banská Bystrica, 5. Infekčné oddelenie Všeobecnej nemocnice s poliklinikou n.o., Lučenec, 6. Klinika infektológie a cestovnej medicíny Univerzitnej nemocnice L. Pasteura, Košice, 7. Oddelenie infektológie Fakultnej nemocnice s poliklinikou J.A. Reimana, Prešov, 8. Infekčná klinika Fakultnej nemocnice Trnava, b) hepatologické a gastroenterologické pracoviská 1. Hepatologická ambulancia, 1. interná klinika SZU a Univerzitnej nemocnice, Bratislava Kramáre, 2. Hepatologická ambulancia, 3. interná klinika Lekárskej fakulty UK a Univerzitnej nemocnice, Bratislava Kramáre, 3. Hepatologická ambulancia, 5. interná klinika Lekárskej fakulty UK a Univerzitnej nemocnice, Bratislava Ružinov, 4. Gastroenterologicko - hepatologické centrum THALION, Bratislava, 5. Hepatologická ambulancia, Interné oddelenie Fakultnej nemocnice, Trenčín, 6. Hepatologická ambulancia, Fakultná nemocnica, Nitra 7. Hepatologická ambulancia, Klinika vnútorného lekárstva II Fakultnej nemocnice s poliklinikou, Nové Zámky, 8. Hepatologická ambulancia, Interná klinika Fakultnej nemocnice F.D. Roosevelta, Banská Bystrica, 9. Hepatologická ambulancia, Interné oddelenie Nemocnica Poprad a.s., Poprad, 10. Hepatologická ambulancia, 1. interná klinika UNLP a Lekárskej fakulty UPJŠ, Košice, 11. Hepatologická ambulancia Polikliniky SZU/Ústav farmakológie, klinickej a experimentálnej farmakológie LF SZU, Bratislava Hradená liečba podlieha predchádzajúcemu súhlasu zdravotnej poisťovne. Preskripčné obmedzenie: HEP, INF 3. Epidemiologické údaje: Incidencia a prevalencia choroby v Slovenskej republike: Epidemiológia vírusovej hepatitídy C (HCV): Infekcia vírusom hepatitídy C (HCV) je jednou z hlavných príčin chronických ochorení pečene vo svete 1. Dlhodobý dopad HCV infekcie je veľmi variabilný, od minimálnych histologických zmien v pečeni po rozsiahlu fibrózu a cirhózu s alebo bez progresie do hepatocelulárneho karcinómu (HCC). Počet chronicky infikovaných osôb na celom svete sa odhaduje na približne 180 2

3 miliónov 2,3, pričom väčšina infikovaných si nie je vedomá, že toto ochorenie má. 3 Na rozdiel od HBV infekcie,v oveľa vyššom percente (až 80%) vedie k chronickej infekcii s prechodom až do cirhózy počas rokov. V štádiu cirhózy pečene je infekcia hepatitídou C schopná ročne indukovať vznik hepatocelulárneho karcinómu (HCC) u 1-4% pacientov. 4 HCV je jednou z najčastejších príčin vzniku cirhózy pečene (25 %) a hepatocelulárneho karcinómu (27 %) na svete. 5 Podľa globálnej správy WHO 2017 o hepatitíde sa odhaduje, že v roku 2015 žilo na celom svete s chronickou hepatitídou C až 71 miliónov osôb. Prístup k cenovo dostupným testom na skríning hepatitídy C je obmedzený. Nových infekcií hepatitídy C bolo v roku 2015 celosvetovo zaznamenaných 1,75 miliónov, pričom bolo viac nových HCV infekcií ako pacientov, ktorí začali liečbu hepatitídy C v roku 2015 (7,4%). 6,7 Ročne zomrie na dôsledky HCV približne ľudí (WHO, 2017). 6 Tabuľka č 1.: V tabuľke je uvedená epidemiológia HCV (2016 údaje) v porovnaní s odhadovanými údajmi WHO pre rok Údaje za rok 2016 sú kombináciou 91 krajín, v ktorých boli k dispozícii údaje a 109 krajín, na ktorých boli odhadnuté epidemiologické údaje WHO o regionálnej prevalencii. 7 Prevalencia hepatitídy C na svete je rôzna v závislosti od regiónu (tabuľka č. 2). 8 Tabuľka č. 2: Prevalencia hepatitidy C podľa regiónov sveta 8 3

4 4

5 Najvyššia prevalencia je v oblasti centrálnej a východnej časti Ázie, severnej Afrike a na Strednom Východe. Pričom najväčší počet infikovaných má práve centrálna a východná časť Ázie. 8 Vírus hepatitídy C bol identifikovaný v r Patrí medzi RNA vírusy (čeľaď Flavoviridiae) a je charakterizovaný vysokou sekvenčnou heterogenitou. Zatiaľ bolo detekovaných sedem hlavných genotypov HCV a veľké množstvo subtypov. HCV genotyp 1 je najrozšírenejším genotypom celosvetovo, zahŕňajúc 83,4 milióna prípadov (46,2% prípadov HCV). HCV podtypy 1a a 1b sú najčastejšie v USA a Európe, genotyp 3 je ďalším najrozšírenejším genotypom u 54,3 miliónoch prípadov (30,1%) na celom svete. Vysoká prevaha HCV genotypu 3 je problém, pretože v porovnaní s inými genotypmi, HCV genotyp 3 prináša zvýšené riziko 5

6 závažných hepatálnych komplikácií a celkovej mortality u všetkých pacientov infikovaných HCV. 8,9 Genotypy 2, 4 a 6 predstavujú 22,8% prípadov HCV a genotyp 5 prispieva <1%. HCV genotyp 1 je prevažujúci typ v 85% zo 117 krajín; HCV genotyp 3 je bežný na juhu Ázie a relatívne zriedkavý v Afrike; frekvencia genotypu 4 je najvyššia v strednej Afrike, na Blízkom východe; genotyp 5 prevažuje iba v južnej Afrike; genotyp 6 je tiež relatívne zriedkavý, s najvyššou frekvenciou vo východnej a juhovýchodnej Ázii a je dominantným genotypom len v Laose. 8 HCV infekcia sa prenáša predovšetkým infikovanou krvou a telesnými tekutinami, pohlavným stykom (netradičné sexuálne praktiky) s infikovaným partnerom, z matky na dieťa počas pôrodu (riziko prenosu je 5-15%), používaním spoločných ihiel intravenóznymi užívateľmi drog, tetovaním, piercingom, používaním spoločných zubných kefiek a žiletiek, poranením infikovaným ostrým predmetom. K osobám so zvýšeným rizikom nákazy patria ľudia s vrodenou krvácavosťou (hemofíliou), pacienti po operáciách a matky po ťažkých pôrodoch s podanou transfúziou (predovšetkým v minulosti), darcovia a príjemcovia krvi pred rokom 1992, osoby po transplantácii orgánov alebo tkanív, dialyzovaní pacienti, zdravotnícki pracovníci, sexuálni partneri a rodinní príslušníci HCV pozitívnych osôb. 10 Od roku 1992, kedy bolo aj na Slovensku zavedené screeningové vyšetrovanie všetkých darcovských vzoriek krvi na prítomnosť protilátok anti HCV, došlo k výraznému poklesu prenosu hepatitídy C krvnými preparátmi. 11 Literatúra: 1. Lavanchy D.: Evolvingepidemiology of hepatitis C virus. Clin Microbiol Infect 2011;17: Messina JP, etal.: Global distribution and prevalence of hepatitis C virus genotypes. Hepatology 2015; 61: European Association for the Study of the Liver. EASL recommendations on treatment of hepatitis C J Hepatol. 2014;61(2): Oltman M, Kužela L: Vírus hepatidídy C a imunitný systém Trendy v hepatológii. 2010,2: WHO Global Hepatitis Report, Available at: eng.pdf 6. Mohamed AA, Elbedewy TA, El Serafy M, El Toukhy N, Ahmed W, Ali El Din Z. Hepatitis C virus: A global view. World J Hepatol 2015; 7(26): DOI: dx.doi.org/ /wjh.v7.i Andrew M Hill: The road to elimination of hepatitis C: analysis of cures versus new infections in 91 countries Journal of Virus Eradication 2017; 3: Thrift A.P et al.: Global epidemiology and burden of HCV infection and HCV-related disease, Gastroenterology & Hepatology 2017; 14: Kanwal, F.et al.: HCV genotype 3 is associated with an increased risk of cirrhosis and hepatocellular cancer in a national sample of US Veterans with HCV. Hepatology 60, (2014). 10.Kristian P, Mikas J, Schréter I.: Epidemiológia hepatitídy C. Trendy v hepatológii. 2010,2: Paraličová Z., Kristian P., Schréter I. : Epidemiologický prehľad hepatitídy C na Klinike infektológie a cestovnej medicíny v Košiciach. Epidemiol. Mikrobiol. Imunol. 2009;58(4): Zhrnutie incidencie a prevalencie v SR: Incidencia: V rokoch 2006 až 2012 bolo na Slovensku priemerne diagnostikovaných približne 270 prípadov chronickej hepatitídy C ročne. 1 V roku 2016 bolo novozistených 237 prípadov ochorenia na chronickú HCV (chor. 4,4/100000), čo predstavuje pokles oproti roku 2015 o 25,9% (EPIS 2016) 2 Graf č.1: Graf výskytu chronickej vírusovej hepatitídy typu C - trend za 20 rokov 6

7 Prevalencia: Na Slovensku boli realizované dve séroprevalenčné štúdie sledujúce epidemiológiu chronickej HCV. V prvej štúdii, ktorá analyzovala zbytkových sér z epidemiologických prehľadov v rokoch 1997 (1 484 sér) a 2002 (2 124 sér) od náhodne vybraných osôb vo veku nad 15 rokov z celého Slovenska. ktorý reprezentuje bežnú populáciu Slovenska, bolo potvrdených 24 (0,67%) HCV RNA pozitívnych sér, čo po prerátaní na celkovú populáciu Slovenska predstavuje približne osôb s aktívnou replikáciou vírusu. 3 Druhá štúdia potvrdila tieto výsledky, keď vo vzorke 4596 sér získaných od pacientov z celého Slovenska v priebehu rokov 2010 až to 2011, bola HCV RNA potvrdená u 0,7% vzoriek, čo po zohľadnení vekovej distribúcie, predstavuje približne osôb s aktívnou replikáciou vírusu. 1 Prevalencia chronickej HCV sa podľa najnovších dostupných údajov pohybuje v nižších hladinách v rámci rozptylu, ktorý je pozorovaný v krajinách EU a dosahuje hodnotu 0,6%. 1,4 Tabuľka č.3: Modelovaná prevalencia vírusovej hepatitídy C v roku 2015, chronicky infikovaná populácia (všetky vekové skupiny) a rozdelenie genotypov Dominujúcim genotypom HCV na Slovensku je genotyp 1. Najktuálnejšie údaje o výskyte hepatitídy C na Slovensku poskytuje prieskum realizovaný Slovenskou hepatologickou spoločnosťou, ktorý udáva 400 diagnostikovaných pacientov za posledných 12 mesiacov (2016 /2017), pričom 56% pacientov je s GT1 a 25,5% pacientov s GT3, 1,5% pacientov má genotyp GT2 alebo GT4, avšak až 17% pacientov nemá genotyp zistený (12%) alebo nebol v zbere uvedený (5%) (podľa vyžiadaného stanoviska SHS, 7

8 uvedené nižšie v plnom znení). Najčastejším spôsobom prenosu infekcie HCV na Slovensku podľa realizovaného prieskumu je transfúzia, pričom najväčšia skupina pacientov nemá pôvod infekcie objasnený: Graf č.2: Najčastejšie spôsoby prenosu infekcie HCV na Slovensku 3,5 v grafe neznámy ypsilon opraviť Podľa EPIS 2016 v epidemiologickej anamnéze chorých bolo zistená i.v. aplikácia drog 97 x, výkony v ZZ 25x,transfúzia v minulosti 12x, tetovanie 18x, percing 1x, 84x neobjasnená. 2 Literatúra 1. Saraswat V, S. Norris S, de Knegt RJ et al. Historical epidemiology of hepatitis C virus (HCV) in select countries volume 2. J Viral Hepat 2015; 22(S1): EPIS 2016 :ANALÝZA EPIDEMIOLOGICKEJ SITUÁCIE V SLOVENSKEJ REPUBLIKE ZA ROK 2016, ( navštívené dňa ) 3. Schréter I, Kristián P, Klement C et al. Prevalencia infekcie vírusom hepatitídy C v Slovenskej republike. Klin Mikrobiol Inf Lék 2007;13(2): The Polaris Observatory HCV Collaborators* Global prevalence and genotype distribution of hepatitis C virus infection in 2015: a modelling study Lancet Gastroenterol Hepatol 2017; 2: Paraličová Z., Kristian P., Schréter I. Epidemiologický prehľad hepatitídy C na Klinike infektológie a cestovnej medicíny v Košiciach. Epidemiol. Mikrobiol. Imunol. 2009;58(4): Opis cieľovej skupiny pacientov, prípadných podskupín pacientov a ich charakteristika: Akútna hepatitída C má prevažne asymptomatický priebeh a u väčšiny osôb uniká diagnóze. V 15-30% prípadoch sa objavia len nešpecifické príznaky ako je únava, nechutenstvo a bolesti svalov, flulike syndróm, bolesti brucha, nauzea a zvracanie. Ikterus sa vyvinie u menej ako 1% osôb. Objektívny nález býva fyziologický a diagnózu možno stanoviť len laboratórne - vyšetrením aminotranferáz (AST, ALT), anti HCV protilátok a virémie HCV RNA % osôb sa spontánne uzdraví, u zvyšných (75-85%) infekcia prechádza do chronickej infekcie. 1,2 Nekomplikovaný priebeh chronickej infekcie je taktiež málo charakteristický, symptómy sú nekonštatné a mierne. (Tab č.4) Väčšina pacientov má trvale alebo intermitentne zvýšenú aktivitu aminotransferáz v sére, 25% pacientov s chronickou hepatitídou C môže mať trvale fyziologické hodnoty pečeňových testov. 2 V neskorších fázach ochorenia môže dôjsť k rozvoju portálnej hypertenzie a s ňou spojenou 8

9 splenomegáliou, tvorbou ezofageálnych varixov, ktoré sú rizikové z pohľadu krvácania. U časti pacietov sú prítomné extrahepatálne prejavy. Tabuľka č.4: Prehľad príznakov hepatitídy C v skorších a neskorších fázach ochorenia V posledných rokoch sa chronická hepatitída C považuje za systémové ochorenie. V literatúre sa uvádza, že okrem hepatálnych prejavov má viac ako 74% pacientov extrahepatálne prejavy. Koža patrí medzi najčastejšie postihnutý orgán. Na základe registrov sa predpokladá, že až 17% pacientov s HCV má aspoň jeden kožný prejav, ktorý priamo alebo nepriamo súvisí s HCV. Extrahepatálne s hepatitídou C. 2 prejavy hepatitídy C môžeme rozdeliť do 4 veľkých skupín podľa asociácie Tabuľka č.5: Klasifikácia extrahepatálnych prejavov podľa významnosti asociácie 3 Závažnosť chronickej hepatitídy C kolíše od ľahkého hepatálneho poškodenia, pričom zápalový proces spôsobený prítomnosťou a replikáciou vírusu vedie k pomalému rozvoju fibrózy a cirhózy, až 9

10 po rýchlo progredujúci zápal so skorou cirhotickou prestavbou a rozvojom hepatocelulárneho karcinómu. Progresiu zápalu urýchľuje: genotyp vírusu, vyšší vek v čase infekcie, mužské pohlavie, koinfekcia HBV alebo HIV, obezita, príjem alkoholu, diabetes mellitus, tuková choroba pečene. Eradikácia vírusu hepatítídy C pomocou priamo pôsobiacich antivirotík redukuje riziko hepatocelulárneho karcinómu o 71%. Výskyt HCC bol najvyšší u pacientov s cirhózou a zlyhaním liečby (3,25 na 100 paciento-rokov), následne v ramene s pacientami s cirhózou a dosiahnutím SVR trvalej virologickej odpovede) (1,97), potom u pacientov bez cirhózy a zlyhaním liečby (0,87) a najmenší výskyt bol zaznamenaný v ramene bez cirhózy a dosiahnutím SVR (0,24). 4 Graf č.2: Kaplan-Meierove krivky prežívania bez HCC stratifikované podľa cirhózy a dosiahnutia SVR (trvalej virologickej odpovede) po antivírusovej liečbe DAA ( direct acting anti virals): SVR je spojená so znížením rizika HCC u pacientov s cirhózou aj u pacientov bez cirhózy Prvá rozsiahla štúdia, ktorá sledovala efekt DAA (direct acting antiviral drug) na mortalitu a prežívanie, bola nedávno publikovaná, kde liečba dvoma používanými režimami DAA,( paritaprevir /ritonavir, ombitasvir, dasabuvir ) a LDV/SOF) sa spájala so signifikantným zlepšením prežívania počas prvých 18 mesiacov liečby v porovnaní s demograficky a klinicky podobnými neliečenými kontrolami infikovanými HCV. Liečba buď paritaprevirom /ritonavir, ombitasvirom, dasabuvirom (PrOD) alebo LDV/SOF bola spojená s 57% znížením úmrtnosti a dosiahnutie SVR sa spájalo so 43% znížením úmrtnosti. 5 Graf č.3: Kaplan-Meierove krivky prežívania u pacientov užívajúcich paritaprevir/ritonavir, ombitasvir, dasabuvir (PrOD), ledipasvir / sofosbuvír (LDV / SOF) a neliečených kontrol. (P <0,001). 5 10

11 Literatúra: 1. Urbánek et al.: Hepatitída C, Mladá fronta 2017: , ISBN Lovrantová E: Prirodzený priebeh HCV infekcie: Trendy v hepatológii 2010: 1, Cacoub P, Gragnani L, Comarmond C, Zignego AL. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C virus infection. Dig Liver Dis. 2014;46(S5):S Ioannou G,et. al: HCV eradication induced by direct-acting antiviral agents reduces the risk of hepatocellular carcinoma, J Hepatol Sep Butt AA: Effect of paritaprevir/ritonavir/ombitasvir/dasabuvir and ledipasvir/sofosbuvir regimens on survival compared with untreated hepatitis C virus-infected persons: results from ERCHIVES, Clinical Infectious Diseases, 2017;00(00):1 6 Diagnostika Diagnóza chronickej hepatitídy C je založená na detekcii obidvoch anti-hcv protilátok a HCV RNA. Screeningovou metódou HCV infekcie je stanovenie anti - HCV protilátok, diagnózu potvrdzuje pozitívny dôkaz HCV RNA v krvi hostiteľa. Pre správnu voľbu optimálneho liečebného postupu je potrebné určenie genotypu a subtypu HCV,, ďalej sa hodnotí neinvazívne stav fibrózy. 1 11

12 Liečba Hlavným cieľom liečby chronickej hepatitídy C je dosiahnutie trvalej virologickej odpovede (SVR), definovanej ako nedetekovateľná HCV RNA v krvi 12 týždňov (SVR12) alebo 24 týždňov (SVR24) po ukončení terapie. SVR12 a SVR24 boli prijaté ako cieľové ukazovatele liečby zo strany regulátorov v USA a Európe, keďže korelujú vo viac ako 99%. Podľa dlhodobých štúdií SVR zodpovedá za definitívne vyliečenie infekcie HCV u viac ako 99% prípadov. 1 Podľa EASL odporúčaní na liečbu hepatitídy C je cieľom liečby vyliečiť infekciu HCV, aby sa predišlo cirhóze pečene, dekompenzácii cirhózy, HCC, závažným extrahepatálnym prejavom a smrti. 1 Podľa najnovších európskych odporúčaní zo septembra 2016 (EASL guidelines 2016) sú IFN free režimy najlepšou voľbou pre všetkých pacientov s chronickou hepatitídou C (CHC), nezávisle od genotypu vírusu, pre ich virologickú účinnosť, jednoduchú aplikáciu a dobrú znášanlivosť. 1,2 Usmernenie, publikované v januári 2017, je založené na princípe vyvinutom podskupinou Národného poradného výboru pre sexuálne zdravie a vírusovú ochorenia krvi (HCV Treatment and Therapies), v ktorej sa uvádza, že pacienti majú očakávať pravdepodobnosť vyliečenia už počiatočnou liečbou najmenej v 90% prípadov a malo by sa to dosiahnuť s minimálnymi vedľajšími účinkami 3. V terapii chronickej hepatitídy C (CHC) sa v poslednom období výrazne zmenili liečebné možnosti zavedením celého radu nových, priamo pôsobiacich antivirotík. Tieto liečivá, respektíve ich kombinácie, nahrádzajú donedávna štandardnú liečbu pegylovanými interferónmi a ribavirínom. Prinášajú pritom nielen úspech v liečbe pri oveľa vyššom podiele vyliečených pacientov, ale aj výrazné skrátenie trvania liečby pri menšom výskyte nežiaducich účinkov, ako aj možnosť liečby tzv. problémových pacientov. Až do roku 2011 bolo možné za zlatý štandard v liečbe CHC považovať pegylovaný interferón (PegIFN) v kombinácii s ribavirínom (RBV). Úspešnosť liečby bola pomerne nízka, napr. úspešnosť liečby, u nás najčastejšieho genotypu 1 HCV, bola SVR nižšia ako 50 % 2. Podľa cieľového miesta účinku ich rozdeľujeme do niekoľkých skupín: NS3/4A proteázové inhibítory, nukleozidové a nenukleozidové polymerázové NS5B inhibítory a inhibítory NS5A 2. V Európskej únii sú aktuálne registrované: simeprevir, paritaprevir/ritonavir, grazoprevir, glecaprevir a voxilaprevir (inhibítory proteáz), sofosbuvir a dasabuvir (NS5B inhibítory) a ledipasvir, ombitasvir, daclatasvir, velpatasvir, elbasvir a pibrentasvir (inhibítory NS5A). Nové DAA boli spočiatku skúšané v kombinácii s PegIFN a RBV. Najnovším trendom liečby chronickej hepatitídy C v duchu uvedených usmernení je však použitie kombinácie viacerých DAA bez interferónu, tzv. bezinterferónové alebo IFN free režimy. Tieto liečebné režimy priniesli: nárast účinnosti liečby na > 90 % SVR (v niektorých prípadoch až 100 %), účinnosť na viaceré alebo aj všetky genotypy HCV, nárast bezpečnosti liečby a výrazný pokles nežiaducich účinkov, tým aj možnosť použitia u pacientov s dekompenzovanou cirhózou, po transplantácii pečene alebo pri iných doteraz kontraindikovaných a ťažko liečiteľných skupinách pacientov, skrátenie liečebných režimov z 24, respektíve 48 týždňov na 12, respektíve 8 týždňov, zjednodušené - výlučne perorálne podávanie, zjednodušenie monitorovania pacienta počas liečby a jednotné liečebné režimy (žiadne predčasné ukončenie alebo úprava dĺžky liečby podľa virologickej odpovede 2. Indikácie a výber liečebných režimov je závislý od genotypu HCV, subtypu HCV a stupňa pokročilosti pečeňového postihnutia. Tie isté bezinterferónové režimy možno použiť u pacientov súčasne HIV koinfikovaných ako u pacientov bez infekcie HIV, pretože virologické výsledky liečby sú identické. Tabuľka č.6: EASL guidelines 2016 genotyp HCV 1 Bezinterferónové režimy dostupné ako možnosti pre každý 12

13 Pri výbere liečebného režimu je potrebné zvažovať subtyp HCV, hladinu virémie, prítomnosť rezistentných variantov vírusu (RAVs), zlyhanie predchádzajúcej liečby, prítomnosť alebo neprítomnosť cirhózy. Tabuľky č.7.a 8 uvádzajú detailný rozpis liečebných možností podľa EASL 2016 guidelines na liečbu hepatitídy C u jednotlivých subpopulácií pacientov. 1 Tabuľka č.7.: Odporúčania na liečbu pacientov s monoinfekciou HCV alebo koinfekciou HIV s chronickou hepatitídou C bez cirhózy vrátane pacientov, ktorí zatiaľ neboli liečení a pacientov, u ktorých bola liečba na báze pegylovaného IFN-α a ribavirínu (pacienti, ktorí už boli liečení, no nedostávali DAA) neúspešná. 1 Tabuľka č.8: Odporúčania na liečbu pacientov s monoinfekciou HCV alebo koinfekciou HIV s chronickou hepatitídou C s kompenzovanou (Child-Pugh A) cirhózou vrátane pacientov, ktorí zatiaľ neboli liečení a pacientov, u ktorých bola liečba na báze pegylovaného IFN-α a ribavirínu (pacienti, ktorí už boli liečení, no nedostávali DAA) neúspešná 1 13

14 Prehľad liečebných možností Posledné publikované EASL guidelines 2016 nezahŕňaju posledné EMA schválené DAA režimy ako je glecaprevir/ pibrentasvir a sofosbuvir/ velpatasvir/ voxilaprevir, Ich aktualizácia sa očakáva v 4Q Q Podľa odporúčania AASLD / IDSA na testovanie a liečbu hepatitídy C, ktoré boli aktualizované 21. septembra 2017 s cieľom zahrnúť novoschválené režimy DAA, glecaprevir/ pibrentasvir a sofosbuvir/ velpatasvir/ voxilaprevir, je glecaprevir/ pibrentasvir odporúčaný režim: - u naivných (TN) pacientov s infekciou hepatitídy C s genotypom GT1-6 bez cirhózy počas 8 týždňov, vrátane CKD a koinfekcie HIV, - u naivných (TN) pacientov s GT1-6 s kompenzovanou cirhózou počas 12 týždňov vrátane CKD a koinfekcie HIV - s predchádzajúcou liečbou (peg INF- RBV)bez cirhózy alebo s kompenzovanou cirhózou po dobu 8 alebo 12 týždňov - u pacientov infikovaných hepatitídou C genotypu GT1-6 po transplantácii pečene alebo obličiek počas 12 týždňov 34 Genotyp 1 podľa EASL guidelines na liečbu hepatitídy C 1 Fixná kombinácia sofosbuvir + ledipasvir sa skúmala v klinických štúdiách ION 1,2, 3 a 4. V štúdii ION- 1 (naivní pacienti, 16% pacientov s kompenzovanou cirhózou pečene) bola SVR12 99% (211/214) v skupine pacientov bez RBV a 97% (211/217) v skupine s RBV. Liečba bola rovnako účinná pri dĺžke podávaní 12 a 24 týždňov. 4 V štúdii ION-3 medzi doteraz neliečenými pacientami bez cirhózy (F3 bola prítomná len u 13% pacientov) bola SVR12 94% (202/215) bez RBV pri dĺžke podávania 8 týždňov, 93% (201/216)s RBV pri rovnakej dĺžke liečby. Pri liečbe bez RBV po dobu 12 týždňov bola SVR12 95% (205/216). 5,6 V ramenách s 8 týždňovou liečbou bolo však zaznamenané väčšie množstvo relapsov. Následné analýzy ukázali, že faktorom negatívne determinujúcim efekt liečby trvajúcej 8 týždňov bola virémia 6 miliónov IU / ml. Štúdia ION-2 skúmala účinok tejto kombinácie u pacientov v minulosti neúspešne liečených. Zahrnutí boli pacienti liečení kombináciou PEG-IFN + RBV, ale aj PEG-IFN + RBV + boceprevir alebo telaprevir. 20% pacientov malo cirhózu pečene. SVR12 bola v skupine s kombináciou s RBV 94% (102/109), bez RBV 96% (107/111). Po 24 týždňoch bola SVR12 v oboch prípadoch 99%. 7 Odporúčanie fixnej kombinácie sofosbuvir + velpatasvir je založené na výsledkoch štúdie ASTRAL- 1. V štúdii fázy 3 s názvom ASTRAL-1 u pacientov infikovaných genotypom HCV 1, ktorí boli liečení touto 14

15 kombináciou počas 12 týždňov bez RBV bola dosiahnutá SVR12 98% (323/328), u HCV GT 1a SVR12 98% a u 1b 99%. 8 Kombinácia paritaprevir + ombitasvir + dasabuvir (3D) bola skúmaná v rozsiahlom klinickom programe. Štúdia SAPHIRE-I skúmala SVR u pacientov doteraz neliečených bez cirhózy pečene. Liečení boli kombináciou 3D s ribavirínom po dobu 12 týždňov a SVR12 bola 95% ( 307/322) pri genotype 1a a 98% (148/151)pri genotype 1b. 9 V štúdii PEARL-IV (pacienti s genotypom 1a) bola SVR12 bez RBV 90% (185/205) a 97% (97/100) s RBV. V štúdii PEARL-III u pacientov doteraz neliečených bez cirhózy pečene infikovaných genotypom 1 b bola SVR12 bez RBV 99% (207/209) a s RBV takisto 99% (209/210). 10 U pacientov bez cirhózy pečene v minulosti neúspešne liečených PEG-IFN a RBV liečených kombináciou 3D s RBV v štúdii SAPHIRE-II bola SVR12 u genotypu 1a 96% (166/173) a pri genotype 1b 97% (199/123). 11 Súhrnne u relapsérov bola SVR12 95%, 100% u pacientov s čiastočnou odpoveďou a 95% u predchádzajúcich nulových responderov. V štúdii PEARL-II bola SVR12 100% (91/91) u pacientov infikovaných genotypom 1b a liečených 3D bez RBV a 97% (85/88) u osôb liečených 3D s RBV. 12 U doteraz neliečených pacientov a pacientov v minulosti neúspešne liečených s kompenzovanou cirhózou bola SVR12 92% (191/208) po 12 týždňovej liečbe a 96% (165/172) po 24-týždňovej liečbe s ribavirínom (štúdia TURQUOISE-II). U pacientov infikovaných genotypom 1a bola SVR12 92% a pri genotype 1b bola SVR12 99%. 13 Štúdia TURQUOISE-III preukázala dosiahnutie 100% (60/60) vyliečenia pacientov infikovaných genotypom 1b a s prítomnosťou kompenzovanej cirhózy bez pridania RBV. 14 Ďalej je potrebné spomenúť štúdiu GARNET, kde boli liečení pacienti s genotypom 1b a miernou až stredne ťažkou fibrózou po dobu 8 týždňov opäť bez RBV a dosiahli SVR 12 99,3%. 15 Ďalšia liečebnou variantom je fixná kombinácia grazoprevir + elbasvir. Štúdia C-EDGE-TN zahŕňala pacientov bez predchádzajúcej lôiečby infikovaných genotypom HCV 1a alebo 1b, ktorí boli liečení touto kombináciou po dobu 12 týždňov bez RBV. SVR12 bola u GT 1a 92% (144/157) a 99% (129/131) u GT 1b. Výsledok nebol ovplyvnený prítomnosťou cirhózy pečene. 16 Pacienti s predchádzajúcou liečbou boli cieľovou populáciou štúdie C-EDGE-TE, liečebný režim bol grazoprevir + elbasvir bez RBV po dobu 12 týždňov a SVR12 u HCV GT1a bola 92% (55/60), u HCV GT1b 100% (34/34). Rovnaký režim s RBV mal SVR12 u GT 1a 93% (56/60) a GT 1b 97% (28/29). 16 týždenné podávanie kombinácie bez RBV viedlo k SVR12 u GT 1a v 94% (45/48), u GT 1b v 98% (46/47)prípadov. Pri podaní 16 týždňov s RBV bola u oboch GT SVR12 100%. 17 Dosiahnutie SVR12 v prípade použitia tohto liečebného postupu je v priamom vzťahu k hladine virémie a prítomnosti významných RAS pred začatím liečby. Ak je hladina virémie HCV RNA> IU / ml a RAVs sú prítomné, klesá miera SVR 12 na 52% u naivných GT1a pacientov resp. na 29% u už predtým liečených GT1a. 18 U pacientov so stupňom fibrózy F0 až F3 (Metavir) a CC polymorfizmom IL28B sa stále používa pegylovaný interferón + ribavirín. Štúdia Hazdyanisa 2004 potvrdila, že na liečbu chronickej hepatitídy C s genotypom 1 je nutná aspoň 48 týždňová liečba s dávkami ribavirínu mg denne, pre liečbu chronickej hepatitídy C pri genotype 2 a 3 stačí 24 týždňová liečba s nižšou dávkou ribavirínu (800 mg denne). 22 Tabuľka č.1: SVR pri liečbe PEG IFN α2a + ribavirínom v závislosti od dĺžky trvania liečby a dávky ribavirínu 22 15

16 Genotyp 2 podľa EASL guidelines na liečbu hepatitídy C 1 Liečba pegylovaným interferónom plus ribavirín viedla k dosiahnutiu SVR u 65% pacientov (genotyp 2/3) pri 16- týždňovom režime a 76% (genotyp 2/3) v 24- týždňovom režime. 35 Až donedávna bol štandardom liečby pre GT2 sofosbuvir (SOF)/ribavirín (RBV); hodnoty SVR12 pre tento režim boli v rozsahu %. 19 V štúdii FISSION sa porovnával 12- týždňový režim SOF/RBV a IFN+RBV 24 týždňov u naivných pacientov s alebo bez cirhózy, SVR 12 bol 97% (68/70) pre SOF/RBV a 78% (52/67) pre INF+RBV. Lepšia odpoveď bola u pacientov bez cirhózy ako u cirhotikov ( 97% vs 83%). V štúdii POSITRON, kde boli pacienti s intoleraciou IFN pri 12 týždňovom režime SOV/RBV bolo SVR 12 93%. 20 Podľa EASL odporúčaní 2016 je však režim SOF+RBV suboptimálny na základe výsledkov klinických štúdií a štúdií z reálnej klinickej praxe. 1,36 Tabuľka č.2: Štúdie režimov bez interferónu u pacientov infikovaných HCV genotypom 2 a SOF- sofosbuvir Podľa súčasných odporúčaní je vhodným režimom 12 týždňový režim sofosbuvir/ velpatasvir alternatívnym režimom je sofosbuvir/daclatasvir. Odporúčanie sa opiera sa o výsledky štúdie fázy 3 ASTRAL-2. Uvedený režim (sofosbuvir/ velpatasvir ) počas 12 týždňov bez ribavirínu dosiahol u pacientov (14% s kompenzovanou cirhózou, 86% naivných, 14% s predchádzajúcou liečbou) s HCV genotypom 2 SVR12 v 99% (133/134) prípadoch. 21 Genotyp 3 podľa EASL guidelines na liečbu hepatitídy C 1 V liečbe pacientov infikovaných HCV s genotypom 3, je kombinácia SOF+RBV suboptimálna a nemala by sa používať. 1 Fixná kombinácia sofosbuvir + velpatasvir je vhodným variantom pre liečbu pacientov s GT3. Odporúčanie vychádza z výsledkov štúdie fázy 3 ASTRAL III, kedy boli liečení pacienti (29% s kompenzovanou cirhózou, 74% naivných a 26% s predchádzajúcou liečbou) po dobu 12 týždňov bez RBV. U naivných osôb bez cirhózy bola SVR12 98%, 93% u naivných osôb s kompenzovanou cirhózou, u opakovane liečených pacientov bez cirhózy bola SVR12 91% a u pacientov s cirhózou 89%. 21 Iná liečebná možnosť je kombinácia sofosbuvir + daclatasvir. V štúdii fázy 3 ALLY-3 boli pacienti liečení touto kombináciou po dobu 12 týždňov. SVR12 bola 97% (73/75) medzi doteraz neliečenými ne-cirhotikmi a 58% (11/19) medzi doteraz neliečenými pacientami s cirhózou. Medzi pacientami s predchádzajúcou liečbou bez cirhózy bola SVR12 94% (32/34) a s predchádzajúcou liečbou a cirhózou pečene bola SVR12 69%(9/13)

17 Pre túto skupinu je stále ešte používaný interferonový režim, a síce kombinácie pegylovaného interferónu s ribavirínom, kde SVR pri 24-týždňovej liečbe bola 81-84% a 48-týždňovej liečbe 79-80%. 22,24 Genotyp 4 podľa EASL guidelines na liečbu hepatitídy C 1 Použitie fixnej kombinácia sofosbuvir + ledipasvir sa opiera predovšetkým o výsledky štúdie SYNERGY. SVR12 bola po 12 týždňovej liečbe 95% (20/21 - jeden pacient ukončil štúdiu predčasne v 4. týždni). 25 Fixná kombinácia sofosbuvir + velpatasvir je ďalšou možnou variantou, pričom opodstatnenie vychádza z výsledkov štúdie fázy 3 s názvom ASTRAL Ďalšou dôležitou terapeutickou variantou pre liečbu genotypu 4 je fixná kombinácia paritaprevir + ombitasvir s RBV (2D). Pacienti s genotypom 4 boli sledovaní v štúdiách PEARL- 1 a AGATE- 1. Do štúdie PEARL-1 boli zaradení pacienti naivní aj s predchádzajúcou liečbou, bez cirhózy a v oboch ramenách 12. týždňový režim viedol k dosiahnutiu 100% SVR (42/42 a 49/49). V štúdii AGATE-1 boli liečení pacienti s kompenzovanou cirhózou (51% naivná, 49%- s predchádzajúcou liečbou) po dobu 12 alebo 16 týždňov. Výsledná SVR je 97% resp. 98%. 27,28 Ďalšou terapeutickou možnosťou grazoprevir a elbasvir, odporúčanie je založené na výsledkoch klinickej štúdie fázy III C-EDGE-TN, ktorá zahŕňala malý počet infikovaných pacientov s genotypom 4. V štúdii C-EDGE-TN SVR12 bola 100% (18/18) u pacientov predtým neliečených s genotypom 4, ktorí dostávali grazoprevir a elbasvir počas 12 týždňov bez ribavirínu. 29 Iné možnosti sú ešte fixné kombinácie sofosbuvir + daclatasvir a sofosbuvir + simeprevir. Genototyp 5,6 podľa EASL guidelines na liečbu hepatitídy C 1 Kombinácia SOF- INF+ RBV bola hodnotená v klinickej štúdii fázy III NEUTRINO u pacientov bez predchádzajúcej liečby : jeden pacient s genotypom 5 a všetkých šesť pacientov s genotypom 6 dosiahlo SVR Pre túto skupinu pacientov sú v súčasnej dobe podľa EASL 2016 odporúčané dve varianty liečby, a síce sofosbuvir + ledipasvir a sofosbuvir + velpatasvir. 1 Sofosbuvir + ledipasvir bol hodnotený v klinickej štúdii fázy II, kde u 41 (naivných aj predtým liečených, pacientov infikovaných HCV genotypom 5 liečených sofosbuvírom a ledipasvirom bez ribavirínu počas 12 týždňov, bola SVR 12 95% (39/41), genotyp 6 poskytol mieru trvalej odpovede SVR 12 96% (24/25). 31,32 Kombinácia SOF/VEL je odporúčaná na základe výsledkov štúdie ASTRAL-1 fázy III u pacientov s HCV genotypom 5 (14% s cirhózou, 69% predtým neliečených, 31% liečených) alebo genotypu 6 (15% s cirhózou, 93% predtým neliečených,17% liečených pacientov) liečených kombináciou fixných dávok sofosbuvíru a velpatasviru počas 12 týždňov bez ribavirínu, ukazujúci SVR12 v 97% (34/35) a 100% (41/41). 33 Literatúra 1. Odporúčania EASL týkajúce sa liečby hepatitídy C Trendy Hepatol. 2017;9 (Suppl 1): Kristian, P et al: Novinky v liečbe chronickej hepatitídy C, Via practica 2017; 14(1), Healthcare Improvement Scotland. National Clinical Guidelines for the treatment of HCV in adults version 3.0, January Afdhal et al.:ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection.n Engl J Med 2014;370: Kowdley K V et al.ledipasvir and sofosbuvir for 8 or 12 weeks for chronic HCV without cirrhosis. N Engl J Med 2014; 370: Curry M,et al: Real- world effectiveness of ledipasvir/sofosbuvir(ldv/sof)in treatment-experienced cirrhotic genotype 1 patients with chronic hepatitis C:a comparative analysis of Gilead sponsored trials with 4 real-world cohorts.j Hepatol 2016; 64:S79 7.Townsend KS,e tal.:high efficacy of sofosbuvir/ledipasvir for the treatment of HCV genotype 1 in patients co infected with HIV on and off antiretroviral therapy:resultsfrom the NIAID ERADICATE trial. Hepatology 2014;60:240A 241A. 8. Feld J J, et al.: Sofosbuvir and velpatasvir for HCV genotype 1,2,4,5, and 6 infection. N Engl J Med 2015;373:

18 9.Feld J J, Kowdley KV, Coakley E, et al. Treatment of HCV with ABT-450/r Ombitasvir and Dasabuvir with Ribavirin. N Engl J Med. 2014;370: Ferenci I. et al.abt-450/r- ombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV.N Engl J Med 2014;370: Zeuzem S etal.:retreatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin.n Engl J Med 2014; 370: Andreone P,etal.: ABT-450,ritonavir,ombitasvir,and dasabuvir achieves 97% and 100% sustained virologic response with or without ribavirin in treatment-experienced patients with HCV genotype 1b infection.gastroenterology 2014;147: e Poordad F,et al.:abt-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis. N Engl J Med 2014;370: Feld JJ,etal:Sustained virologic response of 100% in HCV genotype 1b patients with cirrhosis receiving ombitasvir/paritaprevir/r and dasabuvir for 12 weeks.j Hepatol 2016; 64: Welzel, Tania M et al.: Ombitasvir, paritaprevir, and ritonavir plus dasabuvir for 8 weeks in previously untreated patients with hepatitis C virus genotype 1b infection without cirrhosis (GARNET): a single-arm, open-label, phase 3b trial, The Lancet Gastroenterology & Hepatology, Rockstroh JK, etal.: Efficacy and safety of grazoprevir(mk-5172) and elbasvir(mk-8742) in patients with hepatitis C virus and HIV co-infection (C-EDGE CO-INFECTION):a non-randomised,open-label trial. Lancet HIV 2015;2:e319 e Kwo P,etal.: Efficacy and safety of grazoprevir/elbasvir plus or minus RBV for12weeks in patients with HCV G1 or G4 infection who previously failed peginterferon/rbv:c- EDGE Treatment-Experienced trial.j Hepatol 2015;62:S674 S Zeuzem S, etal.:predictors of response to grazoprevir/elbasvir among HCV genotype 1(GT1)-infected patients:integrated analysis of Phase2 3trials.Hepatology 2015;62:554A 555A. 19.Jacobson IM, et al. Sofosbuvir for hepatitis C genotype 2 or 3 in patients without treatment options.n 19. Engl J Med 2013; 368: Zeuzem, et al. Sofosbuvir and Ribavirin in HCV Genotypes 2 and 3 N Engl J Med 2015; 373: DOI: /NEJMoa Foster GR etal.: Sofosbuvir and velpatasvir for HCV genotype 2 and 3 infection. N Engl J Med 2015 ;373: Hadziyannis SJ, Sette H, Morgan TR et al. Peginterferon- 2a and Ribavirin Combination Therapy in Chronic Hepatitis C. A Randomized Study of Treatment Duration and Ribavirin Dose. Ann Intern Med 2004;140(5): Nelson DR, etal.: All-Oral 12- week treatment with daclatasvir plus sofosbuvir in patients with hepatitis C virus genotype 3 infection: ALLY-3 Phase 3 Study.Hepatology 2015;61: Pegasys, Súhrn charakteristických vlastostí lieku, dátum revízie textu: 18/10/ Kapoor R, et al.:all- oral treatment for genotype 4 chronic hepatitis C infection with sofosbuvir and ledipasvir :interim results from the NIAID SYNERGY trial. Hepatology 2014; 60:321A 26. Feld JJ, et al.:sofosbuvir and velpatasvir for HCV genotype 1,2,4,5, and 6 infection. N Engl J Med 2015;373: Pol S., et al:.interferon-free regimens of ombitasvir and ABT-450 /r with or without ribavirin in patients with HCV genotype 4 infection: PEARL-I study results.hepatology 2014; 60:1129A. 28. Asselah T et al.:high SVR rates in patients with genotype 4 chronic hepatitis C infection and compensated cirrhosis with ombitasvir/paritaprevir/ritonavir co-administered with ribavirin (AGATE-I).J Hepatol 2016; 64:S Zeuzem S: Grazoprevir Elbasvir Combination Therapy for Treatment-Naive Cirrhotic and Noncirrhotic Patients With Chronic Hepatitis C Virus Genotype 1, 4, or 6 Infection: A Randomized Trial Ann Intern Med Jul 7;163(1):1-13. doi: /M Lawitz,E et al: Sofosbuvir for Previously Untreated Chronic Hepatitis C Infection N Engl J Med 2013;368: Abergel A et al.: Ledipasvir-sofosbuvir in patients with hepatitis C virus genotype 5 infection : an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 study.lancet Infect Dis 2016 ;16: Gane EJ et al.: High efficacy of LDV/SOF regimens for 12 weeks for patients with HCV genotype 3 or 6 infection. Hepatology 2014 ;60:1274A. 33. Feld JJ, et al.:sofosbuvir and velpatasvir for HCV genotype 1,2,4,5, and 6 infection. N Engl J Med 2015;373: AASLD guidelines: Shiffman et al: Peginterferon Alfa-2a and Ribavirin for 16 or 24 Weeks in HCV Genotype 2 or 3 N Engl J Med 357;2 36. Muhammad Umar and Tayyab Saeed Akhter: New Direct Acting Antiviral Agents for the Treatment of Hepatitis C: 2016 and Beyond Journal of the College of Physicians and Surgeons Pakistan 2016, Vol. 26 (10): Predpokladaný počet liečených pacientov Predpokladaný počet liečených pacientov v roku v ktorom sa farmakoekonomický rozbor predkladá: V roku 2017 žiadny pacient. Predpokladaný počet liečených pacientov v nasledujúcich piatich rokoch: 18

19 Počet pacientov 2018 Počet pacientov 2019 Počet pacientov 2020 Počet pacientov 2021 Počet pacientov 2022 celkovo Klinický prínos liečby liekom preukázaný významným upravením merateľných parametrov, ktoré majú vzťah k patogenéze choroby: SÚHRN KLINICKÉHO PRÍNOSU LIEČBY A. Z pohľadu výsledkov medicíny založenej na dôkazoch Zatiaľ jediná pangenotypická liečba chronickej hepatitídy C liekom Maviret preukázala významne vysokú úspešnosť liečby v dosiahnutí SVR súhrnne rozmedzí % /všetkých genotypov, stavov fibrózy / cirhózy, liečených/neliečených pacientov/. Excelentná bezpečnosťou liečby je ďalšou výhodou, vrátane možnosti použitia aj u ťažkých porúch renálnych funkcií. Všetky tieto významné klinické prínosy sú dosiahnuté u väčšinovej populácie neliečených pacientov bez cirhózy len v 8- týždňovom liečebnom cykle. Uvedené charakteristiky liečby spĺňajú presne aktuálne odporúčané a očakávané vysoké nároky na výsledky liečby HCV / viac ako 90% úspešnosť v iniciálnej liečbe/ pri maximálnej bezpečnosti, navyše u Maviretu zväčša aj vo veľmi krátkom liečebnom režime. B. Z pohľadu hodnotenia prínosov klinickými expertmi Liečba a eradikácia HCV je zdravotnou prioritou EÚ a WHO podľa týchto inštitúcií by mala každá krajina pripraviť a prijať Národný program eradikácie HCV do roku Sprístupnenie nových pangenotypových režimov, ktoré predstavuje aj prípravok Maviret, predsatvuje v smernici WHO kľúčový krok; pri správnom zacielení skríningových stratégií sa jeho prostredníctvom omôže tento cieľ priblížiť aj pacientom v SR. Preto vyjadrujeme súhlasné stanovisko k zaradeniu pangenotypového a bezinterferónového prípravku Maviret (glecapervir/pibrentasvir) tbl flm 84 (4x21) 100mg/ 40mg na liečbu chronickej hepatitídy C do zoznamu hradených liekov v SR. MUDr. Ľubomír Skladaný, PhD. prezident SHS SLS, doc. MUDr. Pavol Kristian, PhD. vedecký sekretár SSI SLS. C. Z pohľadu prínosov pre pacientov, zdravotnických pracovníkov a dotknutých skupín z povahy výkonu ich povolania *MUDr. Jaroslav Rosenberger, PhD., medicínsky riaditeľ FMC-dialyzačné služby s.r.o./člen výboru Slovenskej nefrologickej spoločnosti 19

20 Ester Ďuráková, predsedníčka Správnej rady Hep HELP Klubu D. Z pohľadu platnej legislatívy v SR, farmakoekomického hodnotenia, hodnôt za peniaze Výsledky hodnotenia nákladovej efektivity pangenotypickej liečby chronickej hepatitídy C liekom Maviret preukázali bezpochyby jeho nákladovú efektivitu pre podmienené zaradenie lieku do zoznamu kategorizovaných liekov v zmysle aktuálneho striktného zákona. Maviret vo väčšine populácií dominoval nad komparátormi bol účinnejší a lacnejší, s významnými úsporami pre verejné zdroje voči liečbe komparátormi. V menšej časti subpopulácií bol významne účinnejší a nákladovo efektívny s inkrementálnymi nákladmi spĺňajúcimi štandardné zaradenie do úhrady v limite do EUR za 1QALY. Len v jednej subpopulácii veľmi konzervatívne modelovaný výpočet ICER mierne prekročil hranicu pre štandardné zaradenie, ale z dôvodu komplexného prínosu lieku vo všetkých 6 genotypoch je žiadosť o zaradenie lieku do úhrady podaná ako podmienené zaradenie, keďže platná legislatíva neumožňuje podmienene zaradiť len jednu subindikáciu lieku A. Klinický prínos z pohľadu výsledkov medicíny založenej na dôkazoch Mechanizmus účinku Maviret je kombinácia dvoch pangenotypových, priamo pôsobiacich antivirotík v pevne stanovenom pomere, menovite glecapreviru (inhibítor proteázy NS3/4A) a pibrentasviru (inhibítor NS5A) cielených proti viacerým krokom životného cyklu vírusu HCV. Glecaprevir Glecaprevir je pangenotypovým inhibítorom proteázy HCV NS3/4A, ktorá je nevyhnutná pre proteolytické štiepenie polyproteínu HCV (kódovaného do zrelej formy proteínov NS3, NS4A, NS4B, NS5A, a NS5B) a je nevyhnutná pre vírusovú replikáciu. GLE- in vitro sú hodnoty jeho maximálnej účinnej koncentrácie (EC50) 5 nanomolov pri použití naprieč všetkými genotypmi HCV a vykazuje menej ako 5-násobné zníženie účinnosti proti najvýznamnejším substitúciám asociovaným s rezistenciou (RAVs) v porovnaní s doposiaľ používanými proteázovými inhibítormi, ako sú R155 a D168. Pibrentasvir Pibrentasvir je pangenotypový inhibítor proteínu HCV NS5A, ktorý je nevyhnutný pre replikáciu vírusovej RNA a pre zoskupovanie viriónov. Mechanizmus účinku pibrentasviru bol charakterizovaný na základe antivírusovej aktivity bunkovej kultúry a štúdií mapovania rezistencie na liek. PIB má hodnoty maximálnej účinnej koncentrácie (EC50) 5 nanomolov pri použití naprieč všetkými genotypmi HCV. Jeho protivírusová aktivita zostáva zachovaná i v prítomnosti NS5A RAVs Y93H (6,7x vyššia EC50), ktorá je spojená so zníženou citlivosťou HCV k ostatným NS5A inhibítorom, ako sú ledipasvir (3294 násobné zvýšenie EC50), daclatasvir (1600násobné zvýšenie EC50) a velpatasvir (609 násobné zvýšenie EC50) 1,2 V tabuľke č.9 sú zhrnuté klinické štúdie uskutočnené s Maviretom u pacientov s infekciou HCV 20

21 genotypu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6. 1,2 (TN neliečení pacienti, TE už liečení pacienti) genotyp (GT) Klinická štúdia Súhrn dizajnu štúdie SVR 12/% pacientov Pacienti TN a TE bez cirhózy GT1 ENDURANCE-1 Maviret počas 8 týždňov (n = 351) alebo 12 týždňov (n = 352) 99% /100% SURVEYOR-1 Maviret počas 8 týždňov (n = 34) 97%/ 100% (mitt) GT2 ENDURANCE-2 Maviret (n = 202) alebo placebo (n = 100) počas 12 týždňov 99,50% SURVEYOR-2 Maviret počas 8 týždňov (n = 199) alebo 12 týždňov (n = 25) 98%/96% GT3 ENDURANCE-3 Maviret počas 8 týždňov (n = 157) alebo 12 týždňov (n = 233) 95%/97% Sofosbuvir + daklatasvir počas 12 týždňov (n = 115) 95% SURVEYOR-2 Maviret počas 8 týždňov (iba TN, n = 29) alebo 12 týždňov (n = 76) 97%/ 92% alebo 16 týždňov (len TE, n = 22) 96% GT 4,5,6 ENDURANCE-4 Maviret počas 12 týždňov (n = 121) 99% SURVEYOR-1 Maviret počas 12 týždňov (n = 34) 100% SURVEYOR-2 Maviret počas 8 týždňov (n = 54) 100% (mitt) TN a TE pacienti s cirhózou GT1,2,4,5,6 EXPEDITION-1 Maviret počas 12 týždňov (n = 146) 99% GT3 SURVEYOR-2 Pacienti s CKD stupeň 4 a 5 s cirhózou alebo bez nej Maviret počas 12 týždňov (iba TN, n = 64) alebo 16 týždňov (len TE, n =47) 98%/96% GT1-6 EXPEDITION-4 Maviret počas 12 týždňov (n = 104) 98% Pacienti liečení inhibítorom NS5A a/alebo PI s cirhózou alebo bez nej Maviret počas 12 týždňov (n = 66) alebo 16 GT1, 4 MAGELLAN-1 týždňov (n = 47) 97% /90% Klinické štúdie u doteraz neliečených pacientov a pacientov s predchádzajúcou liečbou peginterferónom (peginf), ribavirínom (RBV) a/alebo sofosbuvirom bez cirhózy ENDURANCE-1 doteraz neliečení pacienti a pacienti s predchádzajúcou liečbou s genotypom 1 bez cirhózy (SPC Maviret, Zeuzem 2016) 1,3 ENDURANCE 1 - bola randomizovaná, multicentrická, otvorená štúdia fázy 3, hodnotiaca bezpečnosť a účinnosť 8- vs 12-týždňovej liečby Maviretom u naivných dospelých pacientov, alebo s predchádzajúcou liečbou, s chronickou HCV GT1 infekciou bez cirhózy a s alebo bez HIV-1 koinfekcie. 70% malo non CC IL28 genotyp, 40% pacientov bolo s predchádzajúcou liečbou, 40% s GT1a. Pacienti v ENDURANCE 1 boli randomizovaní 1:1 do otvoreného ramena s podávaním 8- týždňového alebo 12- týždňového režimu Maviretu. Ko-primárnym cieľom štúdie bolo % dosiahnutia trvalej virologickej odpovede v 12. týždni po ukončení 12- týždňového režimu Maviretom v ITT- PS populácii ( ITT - populácia so zámerom liečiť, s vylúčením pacientov s HIV/HCV koinfekciou, s predchádzajúcou liečbou SOF) (SVR12- HCV RNA pod 15 medzinárodných jednotiek na mililiter dvanásť týždňov po poslednej dávke štúdiového lieku bez potvrdenia merateľnej hodnoty po liečbe až do 12 týždňov po liečbe), porovnanie s historickou 21

22 hodnotou 91% SVR 12 a non-inferiorita 8 -týždňového režimu vs 12 - týždňového režimu. Dizajn štúdie: *G/P - glecaprevir/ pibrentasvir Vstupné charakteristiky pacientov 1,3 : G/P - glecaprevir/ pibrentasvir PPI- inhibítor protónovej pumpy BMI -index telesnej hmotnosti HCV - vírus hepatitídy C ART- antiretroviral treatment IFN- interferón 22

23 Výsledok primárneho cieľa v štúdii ENDURANCE I: % pacientov infikovaných GT1 bez cirhózy dosiahlo SVR12 s 8- alebo 12-týždňovou liečbou glecapreviru/pibrentasviru (G/P). 8-týždňová liečba bola non-inferiórna k 12-týždňovej liečbe, SVR12 hodnoty boli vysoké bez ohľadu na HIV-1 koinfekciu, predchádzajúcu skúsenosť s liečbou, virologickú nálož, prítomnosť východiskových polymorfizmov, alebo iných faktorov. Jeden pacient mal virologické zlyhanie počas liečby, 1 pacient ukončil liečbu na 2. deň z dôvodu nespolupráce, 1 pacientovi chýbali SVR12 údaje. Zo 703 pacientov infikovaných genotypom 1 došlo k virologickému zlyhaniu počas liečby u jedného pacienta (v ramene s 8-týždňovým režimom), nezaznamenali sa relapsy. V primárnom súbore pacientov bola SVR 12 pri 8-týždňovom režime = 99,1 %(98% CI 98,1-100) vs 12-týždňový režim a 99,7% (95% CI 99,1-100),resp. Miera SVR12 v populácii podľa protokolu bola 100%, bez ohľadu na dĺžku trvania liečby. Všetci pacienti s HIV-1 koinfekciou (N = 33), alebo v minulosti užívajúci sofosbuvir (N = 3) dosiahli SVR % pacientov infikovaných GT1 bez cirhózy dosiahlo SVR12 s 8- alebo 12- týždňovou liečbou Maviretom, 8-týždňová liečba bola non-inferiórna k 12-týždňovej liečbe (všetky 3 primárne cieľové ukazovatele boli dosiahnuté), SVR12 hodnoty boli vysoké bez ohľadu na HIV-1 koinfekciu, predchádzajúcu skúsenosť s liečbou, virologickú nálož, prítomnosť východiskových polymorfizmov, alebo iných faktorov. Maviret bol dobre znášaný; NÚ vedúce k prerušeniu liečby boli ojedinelé (0,1 %). Žiadny pacient neukončil liečbu predčasne z dôvodu laboratórnych abnormalít. Bezpečnosť bola podobná u pacientov monoinfikovaných HCV GT1 ako u pacientov s koinfekciou HIV-1/HCV GT1. ENDURANCE 2- doteraz neliečení pacienti a pacienti s predchádzajúcou liečbou s genotypom 2 bez cirhózy (SPC Maviret, Kowdley 2016) 1,4 23

24 ENDURANCE-2 (NCT ) je randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, multicentrická klinická štúdia fázy 3 skúmajúca bezpečnosť a účinnosť 12-týždňového režimu G/P u naivných pacientov, alebo s predchádzajúcou liečbou, ktorí trpia chronickou HCV GT2 infekciou bez cirhózy. Primárnym cieľom štúdie bolo hodnotenie non-inferiority SVR12 (HCV RNA <15 IU/mL 12 týždňov po ukončení liečby) v populácii pacientov liečených G/P s vylúčením pacientov s predchádzajúcim zlyhaním na SOF a porovnanie s historickou hodnotou 95 % SVR12 štandardnej liečby (tj. SOF + RBV). Pacienti boli randomizovaní do skupiny s placebom, dostávali placebo počas 12 týždňov; po tomto období dostávali v otvorenej fáze (formou open-label) Maviret. 30% bolo s predchádzajúcou liečbou, s 50% non CC genotypu IL28. Dizajn štúdie: G/P- glecaprevir/pibrentasvir Vstupné charakteristiky pacientov: 1,4 24

25 G/P - glecaprevir/ pibrentasvir PPI- inhibítor protónovej pumpy BMI - index telesnej hmotnosti HCV - vírus hepatitídy C INF- interferón Výsledok primárneho cieľa v štúdii ENDURANCE II: 99 % pacientov s GT2 infekciou liečených pomocou G/P počas 12 týždňov dosiahlo SVR12, bez virologických zlyhaní, pričom dosiahnutie SVR12 nebolo ovplyvnené predchádzajúcou liečbou alebo iným východiskovým faktorom. 25

26 99% pacientov s infekciou GT2 liečených Maviretom počas 12 týždňov dosiahlo SVR12 bez virologických zlyhaní. Primárne a sekundárne koncové ukazovatele boli dosiahnuté: miera SVR12 dosiahnutá pri liečbe Maviretom bola vyššia ako historická SVR12 s liečbou SOF + RBV. Maviret bol dobre tolerovaný: preukázal sa bezpečnostný profil podobný ako u pacientov, ktorí dostávali placebo. Dosiahnutie SVR12 nebolo ovplyvnené predchádzajúcou liečbou ani inými východiskovými charakteristikami. ENDURANCE 3- doteraz neliečení pacienti a pacienti s predchádzajúcou liečbou s genotypom 3 bez cirhózy (SPC Maviret, Foster 2016) 1,5 ENDURANCE 3 je multicentrická, otvorená klinická štúdia fázy 3, ktorá porovnávala bezpečnosť a účinnosť 8- a 12- týždňového režimu Maviretu bez ribavirínu s kombinovanou liečbou sofosbuvirom (SOF) a daclatasvirom (DCV) u dospelých pacientov s chronickou infekciou vírusom hepatitídy C (HCV) genotypu 3. Primárne cieľové ukazovatele: počet a percento pacientov dosahujúcich SVR12 (HCV RNA <15 IU/mL v 12. týždni po ukončení liečby), dosiahnutie non-inferiority 12- týždňového G/P vs. SOF/DAC, dosiahnutie non-inferiority 8- týždňovej liečby G/P vs. 12 týždňov G/P Pacienti s infekciou genotypu 3 boli randomizovaní 2: 1 do ramien s 12-týždňovým režimom Maviretu alebo do ramena s podávaním sofosbuviru plus daclatasviru. Ďalšie nerandomizované rameno pacientov s infekciou genotypu 3 bolo pridané s liečbou Maviretom počas 8 týždňov. Dizajn štúdie: SOF+DCV- sofosbuvir (SOF) a daclatasvir (DCV) G/P -glecaprevir/pibrentasvir Vstupné charakteristiky pacientov: 1,5 26

27 G/P -glecaprevir/pibrentasvir Výsledok primárneho cieľa v štúdii ENDURANCE III: Výsledky štúdie fázy 3 ENDURANCEIII ukazujú, že perorálny režim G/P bez ribavirínu viedol k dosiahnutiu vysokých hodnôt SVR12 počas 8 aj 12 týždňov liečby u doteraz neliečených pacientov bez cirhózy s GT3: Bola preukázaná non-inferiorita 12- týždňového režimu G/P vs. SOF / DAC Bola preukázaná non-inferiorita 8-týždňového režimu G/P vs. 12 týždňov G/P *Jeden pacient mal reinfekciu HCV genotypu 3, určené fylogenetickou analýzou 27

28 95 % GT3 pacientov (222/233) dosiahlo SVR12 v ramene s liečbou Maviretom trvajúcej 12 týždňov. 95 % GT3 pacientov (149/157) dosiahlo SVR12 v ramene s liečbou Maviretom trvajúcej 8 týždňov. 97 % GT3 pacientov (111/115) dosiahlo SVR12 ramene s liečbou SOF / DAC trvajúcej 12 týždňov. NÚ boli prevažne mierne v oboch ramenách s G/P režimom. Žiadny pacient neprerušil liečbu v ramene s 8- týždňovým liečebným režimom.výsledky klinickej štúdie fázy 3 ENDURANCE-3 ukazujú, že perorálny režim G/P bez ribavirínu viedol k dosiahnutiu vysokých hodnôt SVR12 počas 8 aj 12 týždňov liečby u doteraz neliečených pacientov bez cirhózy s GT3: Bola preukázaná non-inferiorita 12 -týždňového režimu G/P vs. SOF / DAC. Bola preukázaná non- inferiorita 8- týždňového režimu G/P vs. 12 týždňov G/P. Rozdiel virologického relapsu 8- a 12-týždňovej liečby (3% a 1%, v uvedenom poradí) bol 2,0%, pričom 95% interval spoľahlivosti sa prekrýval s nulou (95% CI-1,2-6,3). ENDURANCE-4- doteraz neliečení pacienti a pacienti s predchádzajúcou liečbou s genotypom 4,5 alebo 6 bez cirhózy (SPC Maviret, Tarik Asselah 2016) 1,6 ENDURANCE-4 (NCT ) je multicentrická, otvorená, jednoramenná klinická štúdia fázy 3, ktorá sledovala bezpečnosť a účinnosť 12- týždňového režimu s Maviretom bez ribavirínu u naivných pacientov alebo u pacientov s predchádzajúcou liečbou s chronickou infekciou HCV GT4, 5 alebo 6 bez cirhózy. Primárny cieľový ukazovateľ bol percento pacientov dosahujúcich SVR12 (HCV RNA <15 IU/mL v 12. týždni po ukončení liečby). Pacientov s genotypom 4 bolo 63%, s genotypom 5 21% s genotypom 6 16%. Dizajn štúdie: G/P -glecaprevir/pibrentasvir Vstupné charakteristiky pacientov: 1,6 28

29 G/P -glecaprevir/ pibrentasvir PPI- inhibítor protónovej pumpy BMI - index telesnej hmotnosti HCV - vírus hepatitídy C Výsledok primárneho cieľa v štúdii ENDURANCE IV: 90 % pacientov s GT 4 6 (120/121) bez cirhózy dosiahlo SVR12 v ITT populácii s liečebným režimom Maviret, bez virologických zlyhaní, 100 % SVR12 bolo dosiahnuté mitt populácii. 29

30 Maviret bol dobre znášaný: závažné NÚ sa objavili u <1% pacientov, nedošlo k žiadnym laboratórnym abnormalitám 3. alebo vyššieho stupňa a prerušenia z dôvodu NÚ boli vzácne. SURVEYOR-II, časť 4 - doteraz neliečení pacienti a pacienti s predchádzajúcou liečbou s genotypom GT1, 2, 4, 5 alebo 6 bez cirhózy (SPC Maviret, Tarek Hassanein, 2016) 1,7 SURVEYOR-II, časť 4 je otvorenou, multicentrickou, jednoramennou klinickou štúdiou fázy 2, ktorá vyhodnocovala bezpečnosť a účinnosť 8- týždňového režimu G/P u pacientov s infekciou GT4-6 a väčšou kohortou pacientov infikovaných HCV genotypu GT2. Dizajn štúdie: G/P -glecaprevir/pibrentasvir Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo percento pacientov s SVR12 (HCV RNA <25 IU/mL 12 týždňov po poslednej dávke skúmaného lieku), non- inferiorita percenta pacientov s SVR12 u DAAnaivných pacientov s infekciou GT2 v porovnaní s historickou 95% hodnotou SVR 12 (12 týždňov SOF + RBV) definovaná ako spodná hranica spoľahlivosti 2-stranného intervalu spoľahlivosti >89 %. Vstupné charakteristiky pacientov: 1,7 30

31 G/P -glecaprevir/ pibrentasvir PPI- inhibítor protónovej pumpy HCV - vírus hepatitídy C BMI - index telesnej hmotnosti Výsledok primárneho cieľa v štúdii SURVEYOR II, časť 4: 31

32 8-týždňová liečba Maviretom u pacientov s infekciou GT2 DAA-naivných viedla k dosiahnutiu 99 % SVR12 (135/137), čo bolo non-inferiórne voči historickej hodnote 95 % SVR12 (12 týždňov SOF/RBV). 97 % (196/203, ITT) z pacientov s infekciou GT2, 4, 5 alebo 6 bez cirhózy dosiahlo SVR12 po 8 týždňoch liečby Maviretom - u DAA naivných pacientov s infekciou GT2, bol 8-týždňový režim liečby non-inferiórny voči historickej hodnote SVR12 95 %, dosiahnutých s 12 týždňami SOF/RBV: - u pacientov s infekciou GT4-6 nedošlo k žiadnym virologickým zlyhaniam; - virologická nálož pri vstupe do štúdie, genotyp/subtyp, štádium fibrózy F0 F3, prítomnosť východiskových polymorfizmov a predchádzajúca skúsenosť s liečbou v režime s interferónom alebo v režimoch zakladajúcich sa na SOF, nemali vplyv na dosiahnutie SVR12. Hodnoty SVR boli podobné tým, ktoré boli pozorované pri sledovaní 12-týždňovej liečby s Maviretu. Maviret bol počas 8 týždňov dobre tolerovaný, bez prerušenia z dôvodu NÚ, neboli pozorované žiadne závažné NÚ spojené s DAA a laboratórne abnormality 3. a vyššieho stupňa sa vyskytli len ojedinele (0,5 %). Klinické štúdie u doteraz neliečených pacientov a pacientov s predchádzajúcou liečbou peginterferónom (peginf), ribavirínom (RBV) a/alebo sofosbuvirom s cirhózou EXPEDITION-I- doteraz neliečení pacienti a pacienti s predchádzajúcou liečbou s genotypom GT1, 2, 4, 5 alebo 6 a kompenzovanou cirhózou (SPC Maviret, Forns 2017) 1,8 EXPEDITION-I- bola jednoramenná, otvorená multicentrická klinická štúdia fázy 3, ktorá hodnotila účinnosť a bezpečnosť 12-týždňového režimu Maviretu u pacientov s chornickou hepatitídou C genotypu GT1, 2, 4, 5 alebo 6 a kompenzovanou cirhózou. Dizajn štúdie: G/P -glecaprevir/pibrentasvir Vstupné charakteristiky pacientov: 1,8 32

33 G/P -glecaprevir/ pibrentasvir INR- International Normalised Ratio BMI - index telesnej hmotnosti HCV - vírus hepatitídy C 146 pacientov s kompenzovanou cirhózou, z ktorých 48 (33%) pacientov malo infekciu HCV genotypu 1a, 39 (27%) malo genotyp 1b, 34 (23%) malo genotyp 2, 16 (11%) malo genotyp 4, dvaja (1%) mali genotyp 5 a sedem (5%) malo infekciu HCV genotypu 6. Prevažná časť pacientov bola bez predchádzajúcej liečby, 36 pacientov s predchádzajúcou liečbou, 25 (69%) zlyhalo na liečbe interferónom alebo pegylovaným interferónom s alebo bez ribavirínu, kým 11 (31%) zlyhalo na predchádzajúcej liečbe sofosbuvirom plus ribavirín s (n=2) alebo bez (n=9) pegylovaného interferónu. Medián HCV RNA vo východiskovom stave bol 6,1log10 IU/mL (interval ). Zo 133 pacientov s dostupnými údajmi o sekvenovaní mali dvaja (2%) východiskové polymorfizmy - iba NS3 (pozície 155, 156, or 168) a 53 (40%) mali polymorfizmus iba NS5A (pozície 24, 28, 30, 31, 58, 92, alebo 93); dvaja (2%) pacienti mali polymorfizmy v oboch, NS3 a NS5A, pozíciách. V populácii 145 zaradených pacientov až 99%, (95% CI ) dosiahlo trvalú virologickú odpoveď v 12. týždni. Jeden pacient s HCV infekciou genotypu 1a s históriou straty odpovede na pegylovaný interferón plus ribavirín mal relaps v 8. týždni liečby Maviretom. Výsledok primárneho cieľa v štúdii EXPEDITION I: Zo 146 pacientov s kompenzovanou cirhózou, z ktorých 48 (33%) malo infekciu HCV genotypu 1a, 39 (27%) malo infekciu genotypu 1b, 34 (23%) malo infekciu genotypu 2, 16 (11%) malo infekciu genotypu 4, dvaja (1%) mali infekciu genotypu 5 a sedem (5%) malo infekciu genotypu 6, dosiahlo 33

34 145 pacientov (99%, 95% CI ) trvalú virologickú odpoveď. Pacienti s infekciou genotypu 3 Účinnosť lieku Maviret u pacientov, ktorí predtým neboli liečení kombináciou peginterferónu, ribavirínu a/alebo sofosbuviru s chronickou infekciou hepatitídy C genotypu 3, bola preukázaná v klinickej štúdii ENDURANCE-3 (predtým neliečení bez cirhózy) a SURVEYOR-2 časť 3 (pacienti s cirhózou a bez cirhózy a/alebo predtým liečení). Surveyor 2, časť 3- pacienti infikovaní vírusom hepatitídy C genotypu 3 s predchádzajúcou liečbou a/alebo s cirhózou. 1,9 SURVEYOR-2 časť 3 bola otvorená štúdia, v ktorej boli predtým liečení pacienti bez cirhózy randomizovaní na 12- alebo 16-týždňovú liečbu; štúdia okrem toho hodnotila účinnosť Maviretu u pacientov s kompenzovanou cirhózou a infekciou genotypu 3 v dvoch vyhradených liečebných ramenách pri 12-týždňovej (iba predtým neliečení) a 16-týždňovej (iba predtým liečení) dĺžke liečby. Spomedzi predtým liečených pacientov u 46 % (42/91) zlyhal predchádzajúci režim obsahujúci sofosbuvir. Dizajn štúdie: G/P -glecaprevir/ pibrentasvir TE- s predchádzajúcou liečbou TN- bez predchádzajúcej liečby Vstupné charakteristiky pacientov: 1,9 34

35 G/P -glecaprevir/ pibrentasvir TE- s predchádzajúcou liečbou TN- bez predchádzajúcej liečby BMI - index telesnej hmotnosti HCV - vírus hepatitídy C Bolo dosiahnuté 96 % SVR12 u pacientov s HCV GT3 infekciou a s kompenzovanou cirhózou naivných a s predchádzajúcou liečbou liečených 12, respektíve 16 týždňov. Výsledok primárneho cieľa v štúdii SURVEYOR 2, časť 3: 35

36 Bola potvrdená vysoká účinnosť Maviretu u pacientov s HCV GT3 infekciou a kompenzovanou cirhózou a/alebo predchádzajúcou skúsenosťou s liečbou: V ramene naivných pacientov s GT3 a cirhózou 12- týždňová liečba Maviretom viedla k dosiahnutiu 98% SVR12, u pacientov s predchádzajúcou liečbou a cirhózou s GT 3 viedla 16- týždňová liečba Maviretom k 96% SVR12, U pacientov infikovaných GT3 bez cirhózy a s predchádzajúcou liečbou viedla 12.týždňová liečba k 91% SVR12 a 16 týždňová liečba viedla k dosiahnutiu 96% SVR 12. Maviret bol väčšinou dobre tolerovaný s miernymi nežiaducimi účinkami - žiadne závažné NÚ spojené s DAA (priamo pôsobiace antivirotiká), niekoľko prípadov laboratórnych abnormalít 3. stupňa a žiadne prerušenie študijnej medikácie nebolo zaznamenané. Pacienti s CKD stupeň 4 a 5 s cirhózou alebo bez cirhózy 10 EXPEDITION 4 - pacienti infikovaní hepatitídou C genotypu 1-6 v 4. alebo 5. štádiu chronického ochorenia obličiek (CKD) s alebo bez cirhózy, naivní alebo s predchádzajúcou liečbou. Primárny cieľ bolo SVR12 (definovaná ako HCV RNA pod dolnou hranicou detekovateľnosti (LLOQ; 15 IU/mL)). Dizajn štúdie G/P -glecaprevir/ pibrentasvir Vstupné charakteristiky pacientov: 36

37 Výsledok primárneho cieľa v štúdii EXPEDITION 4: 37

38 Z pacientov infikovaných genotypom 1, 2, 4, 5 alebo 6 v konečnom štádiu ochorenia obličiek zaradených do štúdie EXPEDITION-4 dosiahlo 97,8 % (91/93) SVR12 bez virologických zlyhaní. Z pacientov infikovaných genotypom 3 v konečnom štádiu ochorenia obličiek zaradených do štúdie EXPEDITION-4 dosiahlo 100 % (11/11) SVR12. Liečba Maviretom viedla u pacientov v v 4. alebo 5.štádiu chronického ochorenia obličiek s HCV infekciou k 98 % ITT SVR12 hodnote naprieč všetkými genotypmi bez virologického zlyhania. Maviret bol dobre znášaný s pozitívnym bezpečnostným profilom pri tejto populácii, ktorá je veľmi ťažko liečiteľná neboli zaznamenané žiadne závažné NÚ spojené s DAA ani žiadne laboratórne abnormality stupňa 2 pri ALT alebo AST. Bezpečnosť. 1 Hodnotenie bezpečnosti Maviretu u pacientov liečených počas 8, 12 alebo 16 týždňov s kompenzovaným ochorením pečene (s cirhózou alebo bez cirhózy) bolo založené na štúdiách fázy 2 a 3, ktoré hodnotili približne 2300 pacientov. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie (výskyt 10 %) boli bolesť hlavy a únava. Menej ako 0,1 % pacientov liečených Maviretom malo závažné nežiaduce reakcie (prechodný ischemický záchvat). Podiel pacientov liečených Maviretom, ktorí trvale ukončili liečbu z dôvodu nežiaducich reakcií, bol 0,1 %. Typ a závažnosť nežiaducich reakcií u pacientov s cirhózou boli celkovo porovnateľné s tými, ktoré sa vyskytli u pacientov bez cirhózy. U pacientov liečených Maviretom boli zistené nasledujúce nežiaduce reakcie: Nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú definované nasledovne: 1 veľmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), menej časté ( 1/1000 až < 1/100), zriedkavé ( 1/ až < 1/1000) alebo veľmi zriedkavé (< 1/10 000). 38

39 V súčasnej dobe sú v Slovenskej republike pre pacientov s infekciou chronickej hepatitídy C k dispozícii dve terapeutické varianty interferónový a bezinterferónový režim. Na rozdiel od liečby liekom Maviret, sapri interferónovej liečbe vyskytuje veľké množstvo nežiaducich účinkov pri štatisticky významne nižšiej účinnosti liečby. Tieto nežiaduce účinky (NÚ) sú často dôvodom na prerušenie liečby. Medzi najčastejšie a najzávažnejšie NÚ patrí flu-like syndróm, spôsobený práve podávaným pegylovaným interferónom (ide o súbor chrípke podobných príznakov, zahŕňajúcich predovšetkým vysokú horúčku, zimnicu, triašku, artralgiu, myalgiu a cefaleu), únava a nechutenstvo, ďalej potom myelosupresia (prevažne leukopénia). Bezinterferoónové liečebné režimy sú všeobecne šetrnejšie a výskyt nežiaducich účinkov je podstatne nižšií a ich závažnosť je oveľa miernejšia. Integrovaná analýza bezpečnosti G/P (glecaprevir/pibrentasvir) u pacientov s HCV 1-6: 9 * 5 z 8 pacientov, ktorí prerušili liečbu v dôsledku NÚnesúviseli s užívanou medikáciou. 3 pacienti, ktorí prerušili liečbu, malo 9 NÚ súvisiacich s DAA vrátane bolesti brucha, hnačky, dyspepsie, nauzey, únavy, malátnosti, závratov, bolesti hlavy tranzientného ischemického ataku. Príčiny smrti, všetky n = 1: zápal pľúc, náhodné predávkovanie, adenokarcinóm, metastatický karcinóm pečene, cerebrálne krvácanie, otrava alkoholom a toxicita pre rôzne látky Väčšina zvýšení bilirubínu bola prevažne nepriama bez pridruženého zvýšenia ALT u pacientov s východiskovou nepriamou hyperbilirubinémiou (Gilbertov syndróm). Dve pacientky (<0,1%) mali zvýšenie ALT 3. stupňa v porovnaní s východiskovou hodnotou (> 5 ULN, stupeň vyšší ako východisková hodnota) V štúdiách fázy 2 a 3 sa vyskytli 4 (menej 0,1%) post nadir zvýšeniealt 3. stupňa v (> 5 ULN). Všetci 4 pacienti boli pacienti bez cirhózy a elevácia bola hodnotená ako klinicky nerelevantná alebo s najväčšou pravdepodobnosťou spojená s etiológiou, ktorá nesúvisela so študovaným liečivom (prechod žlčových kameňov). Neobjavili sa žiadne prípady konzistentné s poškodením pečene vyvolaným liekmi. Šesť pacientov (0,3%) bez cirhózy malo zvýšenie celkového bilirubínu 3. stupňa (> 3 ULN), z ktorých väčšina bola prechodného charakteru a prevažne to bola elevácia nepriameho bilirubínu bez pridruženého zvýšenia ALT u pacientov s hyperbilirubinémiou na začiatku liečby (Gilbertov syndróm). Žiadny pacient neukončil predčasne liečbu v dôsledku laboratórnych 39

40 abnormalít. 9 ALT - alanín aminotransferáza; AST- aspartátaminotransferáza; ULN - horná hranica normálu. * Zvýšený stupeň od východiskového stavu; Jedna pacientka mala zvýšené ALT (> 5 ULN) 3. stupňa a vyššie, súčasne s eleváciou celkového bilirubínu (> 2 ULN) 1 deň po liečbe. Laboratórne abnormality boli následkom obštrukci žlčových ciest. SÚHRN: Liek Maviret je indikovaný na liečbu chronickej hepatitídy C u dospelých. Mechanizmus účinku dvoch pangenotypových molekúl s vysokou bariérou rezistencie, je dôvodom výraznej úspešnosti liečby. U doteraz neliečených pacientov alebo u pacientov už v minulosti liečených kombináciou obsahujúcou pegylovaný interferón, ribavirín a/alebo sofosbuvir v odporúčanej dĺžke režimu, dosiahlo celkovo 97,4% (1 102/1 131) SVR12 (z ktorých 97,5% ( 274/281) pacientov s kompenzovanou cirhózou dosiahlo SVR), zatiaľ čo u 0,3% (3/1 131) došlo k virologickému zlyhaniu počas liečby a u 1,0% (11/1 111) k recidíve po liečbe. Zároveň je však potrebné dodať, že aj bezpečnostný profil lieku Maviret je veľmi priaznivý. Výskyt malého množstva nežiaducich účinkov v klinických štúdiách je toho dôkazom. Rovnako ako nízke percento prerušenia či ukončenia liečby z dôvodu práve nežiaducich účinkov. Excelentná bezpečnosťou liečby je výhodou vrátane možnosti použitia u ťažkých porúch renálnych funkcií. Všetky tieto významné klinické prínosy sú dosiahnuté u väčšinovej populácie neliečených pacientov bez cirhózy len v 8-týždňovom liečebnom cykle. Uvedené charakteristiky liečby spĺňajú presne aktuálne odporúčané a očakávané vysoké nároky na výsledky liečby HCV (viac ako 90% úspešnosť v iniciálnej liečbe) pri maximálnej bezpečnosti, navyše u Maviretu zväčša aj vo veľmi krátkom liečebnom režime. Možnosti liečby zahrnutím G/P do liečby hepatitídy C: Literatúra: 1. SPC Maviret, revízia textu: 17/08/ earch.jsp&murl=menus%2fdocument_library%2fdocument_library.jsp&mid=wc0b01ac058009a3dc&searchkwb yenter=false&keyword=maviret&referencenum=&doctype=epar+product+information&inyear=all&committees elect=all&keywordsearch=submit&reset 2. Ng T, Pilot-Matias T, Lu L, et al. A next generation HCV DAA combination: potent, pangenotypic inhibitors ABT-493 and ABT-530 with high barriers to resistance [AASLD abstract 1946]. Hepatology. 2014;60(suppl 1):1142A. 3. Zeuzem S.: ENDURANCE-1: A Phase 3 Evaluation of the Efficacy and Safety of 8- versus 12-week Treatment with Glecaprevir/Pibrentasvir (formerly ABT-493/ABT-530) in HCV Genotype 1 Infected Patients with or without HIV-1 Co-infection and without Cirrhosis, Presented at AALSD, Boston,

41 4. Kowdley K: ENDURANCE-2: Safety and Efficacy of Glecaprevir/Pibrentasvir in Hepatitis C Virus Genotype 2- infected Patients without Cirrhosis: a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study, presented at AASLD Boston, MA, November Foster G. ENDURANCE-3: SAFETY AND EFFICACY OF GLECAPREVIR/PIBRENTASVIR COMPARED TO SOFOSBUVIR PLUS DACLATASVIR IN TREATMENT-NAÏVE HCV GENOTYPE 3-INFECTED PATIENTS WITHOUT CIRRHOSIS, Presented at The International Liver Congress (EASL) Amsterdam, The Netherlands, 21 April Asselah T: ENDURANCE-4: Efficacy and Safety of Glecaprevir/Pibrentasvir (Formerly ABT-493/ABT-530) Treatment in Patients with Chronic HCV Genotype 4, 5, or 6 Infection, P/resented at The Liver Meeting (AASLD) 2016, Boston, Massachusetts, USA, Tarek Hassanein: SURVEYOR-II, Part 4: Glecaprevir/Pibrentasvir Demonstrates High SVR Rates in Pati ents With HCV Genotype 2, 4, 5, or 6 Infecti on Without Cirrhosis Following an 8-Week Treatment Duration, Presented at the 67th Annual Meeti ng of the American Associati on for the Study of Liver Diseases, November 11 15, 2016, Boston, 8. Forn X,: Glecaprevir plus pibrentasvir for chronic hepatitis C virus genotype 1, 2, 4, 5, or 6 infection in adults with compensated cirrhosis (EXPEDITION-1): a single-arm, open-label, multicentre phase 3 trial, Published Online August 14, 2017, S (17) David Wyle SURVEYOR-II, Part 3: Effi cacy and Safety of Glecaprevir/Pibrentasvir (ABT-493/ABT-530) in Pati ents With Hepati ti s C Virus Genotype 3 Presented at The Liver Meeti ng (AASLD) 2016, November 11 15, 2016, Boston 10. Gane: EXPEDITION-4: EFFICACY AND SAFETY OF GLECAPREVIR/PIBRENTASVIR (ABT-493/ABT-530) IN PATIENTS WITH RENAL IMPAIRMENT AND CHRONIC HEPATITIS C VIRUS GENOTYPE 1 6 INFECTION, presented at The Liver Meeting (AASLD) 2016 Boston, Massachusetts, USA, 3 November DuFour J-F: et al.: Safety of Glecaprevir/ Pibrentasvir inadults With Chronic Genotype 1-6 Hepatitis C Virus Infection: An Integrated Analysis J Hepatol ;S5 41

42 B. Klinický prínos pohľadu hodnotenia klinických expertov 42

43 C. Klinické prínosy z pohľadu prínosov pre pacientov, zdravotnických pracovníkov a dotknutých skupín z povahy výkonu ich povolania 43

44 44

45 D. Z pohľadu platnej legislatívy v SR, farmakoekomického hodnotenia, hodnôt za peniaze Výsledky hodnotenia nákladovej efektivity pangenotypickej liečby chronickej hepatitídy C liekom Maviret preukázali bezpochyby jeho nákladovú efektivitu pre podmienené zaradenie lieku do zoznamu kategorizovaných liekov v zmysle aktuálneho striktného zákona. Maviret vo väčšine populácií dominoval nad komparátormi bol účinnejší a lacnejší, s významnými úsporami pre verejné zdroje voči liečbe komparátormi. V menšej časti subpopulácií bol významne účinnejší a nákladovo efektívny s inkrementálnymi nákladmi spĺňajúcimi štandardné zaradenie do úhrady v limite do EUR za 1QALY. Len v jednej subpopulácii veľmi konzervatívne modelovaný výpočet ICER mierne prekročil hranicu pre štandardné zaradenie, ale z dôvodu komplexného prínosu lieku vo všetkých 6 genotypoch je žiadosť o zaradenie lieku do úhrady podaná ako podmienené zaradenie, keďže platná legislatíva neumožňuje podmienene zaradiť len jednu subindikáciu lieku. Zároveň vzhľadom na očakávané prijatie účinnosti novej legislatívy ešte pred zaradením Maviretu do 45

46 úhrady, tento bude spadať pravdepodobne obligatórne aj tak do podmienenej úhrady s platnosťou novej legislatívy. Ešte s väčšou rezervou by mohol by spĺňať podmienky úrovne limitu pre vynaložené inkrementálne náklady za jeden rok štadardizovanej kvality života podľa novej legislatívy aj bez podmienenho zaradenia, avšak vzhľadom na celkový významný dopad na rozpočet liečby všetkých 6 genotypov jedným liekom, teda by spadal z toho dôvodu do podmieneného zaradenia rovnako. Nezanedbateľným faktom navyše, sú prínosy lieku Maviret detailne uvedené a vyčíslené jeho významné prínosy v redukcii morbidity, mortality aj zníženia rizík transplantácií pečene voči komparátorom, preto aj pohľadu hôdnot za peniaze je tento prínos výnimočný. 5. Porovnanie odhadovaných nákladov verejného zdravotného poistenia: - Zvolí sa liek, iná medicínska intervencia alebo ich kombinácia, ktorá je štandardne používaná v podmienkach bežnej terapeutickej praxe, môže byť plne alebo čiastočne nahradená použitím posudzovaného lieku a vo vzťahu k verejnému zdravotnému poisteniu je nákladovo najefektívnejšia. Na mechanizmus účinku liečiv sa neprihliada. Rozdiely v dĺžke liečby a dávkovaní liekov sa zohľadnia primerane. - Porovnanie sa vykoná za jeden liečebný cyklus, ak ide o lieky určené na liečbu akútnych chorôb alebo za jeden mesiac alebo rok liečby, ak ide o lieky určené na liečbu chronických chorôb. Porovnanie odhadovaných nákladov verejného zdravotného poistenia pri použití lieku s odhadovanými nákladmi na doterajšiu liečbu liekmi, ktoré obsahujú rovnaké liečivo: s odhadovanými nákladmi na doterajšiu liečbu liekmi, ktoré obsahujú iné liečivo: Komparátorom má byť v zmysle Metodickej pomôcky, časť 4.2. v súčasnosti akceptovaná štandardná liečba, ktorú by mal nový liek alebo nová technológia nahradiť. Ak existuje niekoľko často používaných alternatívnych spôsobov liečby s rovnakou účinnosťou ako referenčná liečba, sa použije najlacnejšia alternatíva. Úhrady boli overené v Zozname kategorizovaných liekov platnom ku dňu podania, úhrady výkonov a nákladov na zdravotné stavy vo verejne dostupných zdrojov. Použitá bola najnižšia publikovaná platná cena. V zmysle dokladovania najkritickejšieho hodnotenia z pohľadu plátcov a princípov hodnôt za peniaze terapeutické intervencie, ktoré majú alternatívy bez úhrad z verejných zdrojov boli nekompromisne taktiež tak implementované do hodnotenia. pre Genotyp 1: V súčasnosti sú na Slovensku dostupné a zdravotnými poisťovňami uhrádzané dve terapeutické intervencie z rovnakej skupiny liečiv, priamo účinkujúcich antivirotík druhej generácie: - fixná kombinácia ombitasvir, paritaprevir, ritonavir (Viekirax) vo voľnej kombinácii s dasabuvirom (Exviera) - fixná kombinácia sofosbuvir s ledipasvirom (Harvoni) - a najaktuálnejšia zaradená kombinácia dvoch proteázových inhibitorov - elbasviru a grazopreviru 46

47 (Zepatier) (komparátori validovaní najaktuálnejšími rozhodnutiami MZSR) a pre subskupinu neliečených pacientov s polymorfizmami CC IL28B kombinácia pegylovaného interferónu s ribavirínom. pre genotyp 2 v navrhovanej indikácii hradená kombinácia sofosbuviru a ribavirínu pre genotyp 3 hradené kombinácie liekov sofosbuviru a ribavirínu, kombinácia pegylovaného interferónu a ribavirínu (komparátori validovaní najaktuálnejšími rozhodnutiami MZSR) pre genotyp 4, 5 a 6 hradená kombinácia pegylovaného interferónu a ribavirínu Nutno skonštatovať, že liečba genotypov 4,5,6 a parciálne genotypu 3 sa nachádza v situácii unmet need, kde nie je v SR aktuálne dostupná žiadna hradená liečba bezinterefrónovými režimami a pri genotype 3 len s limitovaným indikačným obmedzením. s odhadovanými nákladmi na doterajšiu liečbu inými medicínskymi intervenciami: 6. Typ farmako-ekonomickej analýzy, odôvodnenie jej výberu a výsledky vrátane diskontácie a analýzy citlivosti: analýza minimalizácie nákladov analýza efektívnosti nákladov analýza užitočnosti nákladov - Diskontná sadzba pre náklady verejného zdravotného poistenia aj prínosy spojené s použitím lieku je 5 % ročne. - Analýza citlivosti pozostáva z modelov vychádzajúcich z a) najpravdepodobnejších hodnôt neurčitých parametrov, b) najpravdepodobnejších hodnôt neurčitých parametrov znížených najmenej o 30 % a c) najpravdepodobnejších hodnôt neurčitých parametrov zvýšených najmenej o 30 %. - Ak predmetom žiadosti o zmenu charakteristík referenčnej skupiny je zrušenie indikačného obmedzenia alebo rozšírenie indikačného obmedzenia, vyžaduje sa analýza minimalizácie nákladov alebo analýza užitočnosti nákladov. Súhrn Hodnotenie nákladovej efektívnosti pangenotypickej liečby chronickej hepatitídy C liekom Maviret. Predložená veľmi komplexná obšírna analýza hodnotenia nákladovej efektívnosti lieku Maviret vo všetkých aspektoch objektívne a transparentne preukázala absolútne nespochybniteľný nárok na 47

48 zaradenie lieku do zoznamu hradených liečiv za navrhovaných podmienok v zmysle platnej aj navrhovanej legislatívy. Z uvedeného vyplýva, že okrem najširších klinických prínosov doposiaľ jedinej pangenotypickej liečby chronickej hepatitídy C (genotypov 1,2,3,4,5,6), prináša vo väčšine vyselektovaných populácií doposiaľ najúčinnejšiu a najlacnejšiu alternatívu zároveň s potenciálom masívnych úspor verejných zdrojov. V dalších populáciách dokáže významne účinnejšie priniesť nákladovo efektívnu alternatívu s možnosťou redukcie nákladov na dosiahnutie SVR, ako aj významnej reduckii morbidity a mortality pacientov. Zaradenie Maviretu do úhrady tak prináša absolútne nesporné široké výhody aj z pohľadu nákupu hodnôt za peniaze. Sumárne zhrnutie výsledkov vo všetkých genotypoch a subpopuláciách demonštruje uvedené výsledky hodnotenia: G1 celkovo, naivní Intervencie ICER Maviret Maviret Zepatier dominuje Maviret Harvoni+/- R dominuje Viekirax/Exviera +/- R Maviret dominuje PEG-Riba ,00 G1 celkovo, liečení Zepatier Maviret dominuje Harvoni+/- R Maviret dominuje Viekirax/Exviera +/- R Maviret dominuje G2 naivní Sofosbuvir +R Maviret dominuje G2 liečení Sofosbuvir +R Maviret dominuje G3 naivní Sofosbuvir +R Maviret dominuje G3 liečení PEG-Riba ,00 G4 naivní PEG-Riba ,00 G4 liečení PEG-Riba ,00 G5 naivní PEG-Riba ,00 G5 liečení PEG-Riba ,00 G6 naivní PEG-Riba ,00 G6 liečení PEG-Riba , Hodnotenie nákladovej efektívnosti pangenotypickej liečby chronickej hepatitídy C liekom Maviret v podmienkach slovenského systému úhrad ÚVOD Podľa metodickej pomôcky pre vykonávanie farmako-ekonomického rozboru lieku, medicínsko-ekonomického rozboru zdravotníckej pomôcky a medicínsko-ekonomického rozboru 48

49 dietetickej potraviny, vyberáme pre preukázanie nákladovej efektvity liečby analýzu užitočnosti nákladov (cost utility analysis CUA), ktorá je založená na meraní prínosu jednotlivých terapeutických alternatív pomocou tzv. o kvalitu upravených rokov života (QALYs, Quality-Adjusted Life Years). Tieto upravujú predĺženie života, spôsobené danou terapeutickou alternatívou, kvalitou, v ktorom ho pacient prežije. QALY ako jednotka merania prínosu pre zdravie kombinuje zlepšenie zdravia, ktoré sa odráža v očakávanej dĺžke života a v kvalite života (vychádzajúcej z užitočnosti). MATERIÁL a METÓDY Typ farmakoekonomickej analýzy Cieľová populácia Komparátor Perspektíva Výsledky Časový horizont Diskontácia Analýza senzitivity Analýza užitočnosti nákladov Maviret je indikovaný na liečbu chronickej infekcie vírusom hepatitídy C (HCV) u dospelých všetkých genotypov 1,2,3,4,5,6 v zmysle navrhovaného indikačného obmedzenia. Schválené hradené alternatívy liečby kategorizačného zoznamu liekov a ich indikačného obmedzenia podľa jednotlivých genotypov 1-6. Perspektíva z pohľadu plátcu. (konzervatívny variant) ICER / QALY 70 rokov 5 % náklady aj prínosy s rozpätím +/- 30 % od východiskových hodnôt Analýza užitočnosti bola vypracovaná použitím Markovovho modelu. Markovov model umožňuje modelovanie prechodov zdravotných stavov a vyhodnotenie dopadu nákladov liečby na QALY, pričom je flexibilný na vyhodnotenie účinnosti liečby v období počas a po období dostupných vyhodnotených klinických dát. Model sa skladá z dvoch častí prvá fáza liečby, v ktorej sú pacienti stratifikovaní podľa stupňa fibrózy pečene /cirhózy a z klinických štúdií sa použili prislúchajúce miery SVR. Druhá fáza v modeli je fáza poliečebná, ktorá simuluje prirodzený vývoj progresie ochorenia a zachytáva dlhodobé výsledky v živote pacientov. Táto poliečebná fáza zachytáva zdravotné stavy po SVR, stavy kompenzovanej a dekompenzovanej cirhózy, hepatocelulárneho karcinómu, transplantácie pečene a úmrtia. Štruktúra modelu umožňuje rozlišovať stavy miernej a stredne závažného ochorenia medzi necirhotickými pacientmi. Štruktúra modelu: 49

50 Zdravotné stavy sú znázornené elipsami, šípky predstavujú prípustné prechody medzi zdravotnými stavmi, zatiaľ čo slučky nepredstavujú žiadny prechod. Prerušované šípky zobrazujú možnosť dosiahnutia obnovenia (t.j. SVR). Bodkované šípky zobrazujú potenciálnu reinfekciu. Úmrtie je možné z akéhokoľvek zdravotného stavu. U stavov dekompenzovanej cirhózy, hepatocelulárneho karcinómu aj stave po transpalntácii pečene sú možné úmrtie súvisiace s ochorením pečene. Vstupné údaje do modelu Údaje v modeli boli adaptované špecificky pre Slovenskú republiku a pre podskupiny pacientov v zmysle indikačného obmedzenia a presne podľa vstupných dát už schválených rozhodnutí komparátorov. Model bol adaptovaný na slovenské pomery z hľadiska vstupných dát - diskontná sadzba, všeobecná mortalita, náklady na liečbu a manažment pacienta s chronickou hepatitídou C všetkých genotypov. Mortalita aktuálne údaje o všeobecnej mortalite podľa pohlavia a veku za rok 2016 sú prevzaté z Inštitútu informatiky a štatistiky, ktorý je podriadenou organizáciou Štatistického úradu SR. Úmrtnostné tabuľky v slovenskej populácii zdroj: Časový horizont bol tiež použitý najkonzervatívnejšie z pohľadu všekých aktuálne schválených aj prebiehajúcich konaní 70 rokov /versus 80 až 100 rokov/, aby sa nenadhodnocovali prínosy QALY zaraďovanej intervencie. Vstupy aj výsledky prínosov z modelu následne sú paralelne transparentne komparované pre dvojitú kontrolu s verejne publikovanými výsledkami hodnotenia autorít iných EU štátov. Postupy a výsledky sú priamo komparované s práve publikovaným rozhodnutím o úhrade v SMC / et/glecaprevir_pibrentasvir_maviret). Tento zdroj je medzi 4 najrelevantnejšími referenčnými zdrojmi pre hodnotenie aj podľa novelizácie zákona 363/2011 Z.z.. Údaje o účinnosti, bezpečnosti a kvalite života boli prevzaté z publikovaných prác a výsledkov klinických štúdií. Hlavným cieľovým klinickým parametrom bolo SVR, pričom pre glekaprevirpibrenasvir boli tieto údaje odobraté z kľúčových štúdií ENDURANCE, EXPEDITION a SURVEYOR. Pre komparátorov boli údaje získané z naivných nepriamych porovnaní. Pacienti, ktorí dosiahli SVR, ale začali v cirhotickom stave, boli stále vystavení riziku prechodu na dekompenzovaný stav cirhózy alebo 50

51 hepatocelulárny karcinóm. Pre neskoršie prechody cez zdravotné stavy v modeli sa prevzali pravdepodobnosti prechodu z publikovanej literatúry a sú v súlade s hodnotami používanými v iných hodnoteniach zdravotníckych technológií (HTA). Hodnoty užitočnosti boli abstrahované z podložených zdrojov pre všetky stavy modelu. Napríklad ak sa predpokladá, že pacient bez cirhózy má základnú kvalitu života v skóre života 0,77 a dosiahnutie zvýšenej kvality života SVR o 0,05 je spoločné pre iné hodnotenia HTA liečby hepatitídy C. Bola tiež zohľadnená kvalita života počas liečby a líšila sa len medzi režimami vo vzťahu k bezpečnostným profilom špecifických kombinácií. Náklady na zdravotné stavy boli z veľkej časti prevzaté aj z lokálne uverejnených zdrojov a sú podobné, miestami až úplne identické nákladom na zdravotný stav, ktoré sa použili v iných lokálne akceptovaných už pozitívne zhodnotených modeloch. V prípade tohto podania sa navyše aplikoval najkritickejší variant aplikácie z pohľadu plátcov, aby sa umelo nadhodnotenými vstupmi neznižoval výsledný ICER zaraďovanej intervencie /inkrementálne náklady na zdravotné prínosy novej intervencie/. Náklady na liečbu v modeli predstavujú akvizičné nákupy plátcu zdravotnej starostlivosti (poisťovní) podľa kategorizačnoho zoznamu a dostupných zverejnených nákladov na zdravotnú starostlivosť, pričom zahŕňajú len priame náklady na lieky a zdravotnú staroslivosť, a to podľa najkonzervatívnejšieho postupu najkritickejšieho z pohľadu plátcu a v súlade s príncípmi hodnôt za peniaze. Náklady na liečebné postupy, ktoré boli abstrahované z najktuálnejších hodnotení komparátorov v SR umožňujú veľmi precízne porovnať skutočné prínosy porovnávaných liečebných intervencií z pohľadu ich vzájomnej nákladovej efektivity za rovnakých podmienok. Scenár 1 pre Genotyp 1 Charakteristiky populácie pacientov Cieľovou populáciou sú pacienti infikovaní chronickou HCV s genotypom 1 (stratifikovaní podľa subgenotypu 1a a 1b). Vstupné charakteristiky pacientov v analýze sa použili podľa absolútne najaktuálnejších dostupných údajov na Slovensku zo zdroja Slovenskej hepatologickej spoločnosti z 11/2017 pripravovaných do publikácie v Trendy v hepatológii. Primerný vek pacienta s diagnostikovanou HCV za posledných 12 mesiacov bol 45,12 roku, muži: 63%, ženy: 37%, zastúpenie genotypu 1a bolo 24,1% (zdroj: stanovisko SHS, aktuálne epidemiologické údaje HCV 11/2017, Trendy v hepatológii, in press). Pre porovnanie je to tiež veľmi podobná situácia ako v najktuálnejšie vyhodnotenom podaní v SMC 11/2017 ( Treatment-naive patients were assumed to be aged 43 at the start of the model and treatment-experienced patients were assumed to be aged 45. The proportion of men was 66% and 71%, respectively. str.7/15 glecaprevir 100mg, pibrentasvir 40mg film-coated tablet (Maviret ) SMC No 1278/17). Závažnosť chronickej infekcie HCV je určená stupňom fibrózy vyjadreným prostredníctvom skórovacieho systému METAVIR: stav bez fibrózy (F0), stav portálnej fibrózy bez septa (F1), stav portálnej fibrózy s malými septami (F2), stav portálnej fibrózy s početnými septami bez cirhózy (F3) a kompenzovaná cirhóza (F4). Stavy F0 - F3 sú zároveň definované ako necirhotické a stav F4 je definovaný ako cirhóza. Výskyt jednolivých stavov bolo taktiež podložené z najaktuálnejšieho zdroja SHS 11/2017. Základné hodnoty užitočností pre jednotlivé stavy použité v modeli*: Parameter Model Value 51

52 F0 0,770 F1 0,770 F2 0,660 F3 0,660 F4 (CC) 0,550 No HCV 0,820 SVR, history of mild fibrosis 0,820 SVR, history of moderate fibrosis 0,710 SVR, history of severe fibrosis (CC) 0,600 DCC 0,450 HCC (first year) 0,450 HCC (subsequent year) 0,450 Liver transplant (first year) 0,450 Liver transplant (subsequent) 0,670 *Podľa zdrojov Wright et al, 2006, Hartwell et al., Komparácia hodnôt užitočnosti je plne identická z predloženými, vyhodnotenými a akceptovanými údajmi v SMC ( Utility values on treatment were estimated from literature sources for all states of the model. For example, a non-cirrhotic patient was assumed to have a base line quality of life score of 0.77, str. 8/15, glecaprevir 100mg, pibrentasvir 40mg film-coated tablet (Maviret ) SMC No 1278/17). Pravdepodobnosti prechodov: 1 Source: Source of Fibrosis Transition Probabilities: podľa zdroja Thein et al., Podľa zdroja:kanwal et al , adjusted hazard ratio (95% confidence interval) 52

53 Podľa zdrojov: Cardoso et al., 2010, Fattovich et al., 1997; Wright et al., 2006; Shepherd et al., 2007; Hartwell et al., 2011., Grieve et al., 2006; Siebert et al., 2003; Podľa zdroja: Kanwal et al , adjusted hazard ratio (95% confidence interval) 53

54 Účinnosť liečby s veľmi vysokými hodnotami SVR /dosahujúce alebo blížiace sa 100%/ bola abstrahovaná z výsledkov klinických študií nasledovne, taktiež úplne presne podľa predložených a publikovaných údajov z SMC 11/2017 (str 4./15 glecaprevir 100mg, pibrentasvir 40mg film-coated tablet (Maviret ) SMC No 1278/17): Pre niekoľko skupín pacientov poskytuje údaje o príslušných dávkach glekaprevir-pibrenasvir otvorená štúdia II SURVEYOR-2. Táto štúdia poskytuje hlavný dôkaz primárneho výsledku SVR12 v ťažkej liečbe infekcie GT3, t.j. u pacientov s cirhózou a / alebo liečenými pacientmi (interferón plus ribavirín). V prípade režimov so schválenou indikáciou pre GT3 boli miery SVR12 kombinované z príslušných skupín liečby 98% (64/65) pre 12-týždňový glekaprevir-pibrentasvir u dospelých bez predchádzajúcej liečby s cirhózou; 95% (21/22) a 94% (48/51) u 16-týždňového glekaprevirpibrentasvíru u dospelých bez liečby a s cirhózou. Virologické zlyhanie liečby v ENDURANCE-3, ktoré sa vyskytlo u pacientov s GT3, sa vyskytlo u LEN jedného pacienta, ktorý dostával 8-týždňový glekaprevir-pibrentasvir a u jedného pacienta bol podávaný 12-týždňový glekaprevir-pibrentasvir..* *Údaje taktiež presne uvádzané v hodnotení SMC (str.4,5/15 glecaprevir 100mg, pibrentasvir 40mg film-coated tablet (Maviret ) SMC No 1278/17). Súhrn klinickej bezpečnosti liečby Maviretom je veľmi priaznivý: hodnotenie bezpečnosti v súhrne charakteristických vlastností lieku (SPC) zahŕňalo približne pacientov, ktorým bol podávaný glekaprevir-pibrenasvir počas 8, 12 alebo 16 týždňov v štúdiách fázy II a III. Najčastejšie nežiaduce udalosti boli bolesť hlavy a únava, s inými často hlásenými nežiaducimi udalosťami vrátane hnačky, nauzey a asténie. Závažné nežiaduce udalosti (prechodný ischemický záchvat) hlásilo menej ako 0,1% pacientov a 0,1% pacientov predčasne prerušilo liečbu.* *Údaje taktiež presne uvádzané v hodnotení SMC (str. 5/15 glecaprevir 100mg, pibrentasvir 40mg film-coated tablet (Maviret ) SMC No 1278/17). Vstupné nákladové parametre Analýza bola vykonaná v najkritickejšom režime z pohľadu plátcov, t.j. zdravotných poisťovní a boli použité len najnutnejšie priame náklady na liečebné intervencie, rozdelené do dvoch kategórií: náklady na antivírusovú liečbu a náklady na manažment zdravotných stavov prevzaté z najktuálnejších schválených rozhodnutí (ID návrhu 10111, 54

55 Komparátori V zmysle najkatuálnejšie schválenej intervencie vyberáme pre scenár 1 hodnotenie nákladovej efektivity Maviretu v liečbe chronickej hepatitídy C GT1 identických komparátorov ako boli akceptovaní pri poslednom rozhodnutí MZSR v predmetnej indikácii (ID návrhu 10111, Zaradené základné indikačné obmezenia akceptovaných komparátov podľa rozhodnutia MZSR ( (mimo zoznamu schválených pracovísk): 1. Zepatier J05AX68 J05AX68 Elbasvir a grazoprevir p.o. 50 mg/100 mg Hradená liečba sa môže indikovať na 12-týždňovú liečbu chronickej hepatitídy C genotypu 1 bez ribavirínu, u dospelých a) doteraz neliečených pacientov, ktorí majú ochorenie v štádiu fibrózy F0 až F3 alebo v štádiu kompenzovanej cirhózy, s výnimkou pacientov so stupňom fibrózy F0 až F3 (Metavir) a CC polymorfizmom IL28B b) predtým liečených pacientov, ktorí majú ochorenie v štádiu fibrózy F0 až F3 alebo v štádiu kompenzovanej cirhózy, ktorí: 1. pôvodne odpovedali na peginterferón alfa podávaný samostatne alebo v kombinácii s ribavirínom, a u ktorých nastal relaps (relapséri), 2. pôvodne odpovedali na peginterferón alfa podávaný samostatne alebo v kombinácii s ribavirínom, a u ktorých liečba následne zlyhala (parciálni respondéri), 3. pôvodne neodpovedali na peginterferón alfa podávaný samostatne alebo v kombinácii s ribavirínom (nuloví respondéri). 2. Veikirax / Exviera J05AX67 Ombitasvir, paritaprevir, ritonavir p.o. 12,5/75/50 mg Hradená liečba sa môže indikovať v kombinácii s liekom Exviera s alebo bez ribavirínu na liečbu dospelých pacientov s chronickou hepatitídou C genotypu 1 ako 12 týždňová liečba a) u doteraz neliečených pacientov, ktorí majú ochorenie v štádiu fibrózy F0 až F3 alebo v štádiu kompenzovanej cirhózy, s výnimkou pacientov so stupňom fibrózy F0 až F3 (Metavir) a CC polymorfizmom IL28B b) u pred tým liečených pacientov - ktorí pôvodne odpovedali na peginterferón alfa podávaný samostatne alebo v kombinácii s ribavirínom, a u ktorých nastal relaps (relapséri) - ktorí pôvodne odpovedali na peginterferón alfa podávaný samostatne alebo v kombinácii s ribavirínom, a u ktorých liečba následne zlyhala (parciálni respondéri), - ktorí pôvodne neodpovedali na peginterferón alfa podávaný samostatne alebo v kombinácii s ribavirínom (nuloví respondéri). J05AX16 Dasabuvir p.o. 250 Hradená liečba sa môže indikovať v kombinácii s liekom Viekirax s alebo bez ribavirínu na liečbu dospelých pacientov s chronickou hepatitídou C genotypu 1 ako 12 týždňová liečba a) u doteraz neliečených pacientov, ktorí majú ochorenie v štádiu fibrózy F0 až F3 alebo v štádiu kompenzovanej cirhózy, s výnimkou pacientov so stupňom fibrózy F0 až F3 (Metavir) a CC polymorfizmom IL28B b) u pred tým liečených pacientov 55

56 - ktorí pôvodne odpovedali na peginterferón alfa podávaný samostatne alebo v kombinácii s ribavirínom, a u ktorých nastal relaps (relapséri) - ktorí pôvodne odpovedali na peginterferón alfa podávaný samostatne alebo v kombinácii s ribavirínom, a u ktorých liečba následne zlyhala (parciálni respondéri), - ktorí pôvodne neodpovedali na peginterferón alfa podávaný samostatne alebo v kombinácii s ribavirínom (nuloví respondéri). 3. Harvoni J05AX65 Sofosbuvir a ledipasvir p.o. 90 mg/400 mg Hradená liečba sa môže indikovať v kombinácii s alebo bez ribavirínu na liečbu dospelých pacientov s chronickou hepatitídou C genotypu 1 ako 12 týždňová liečba a) u doteraz neliečených pacientov, ktorí majú ochorenie v štádiu fibrózy F0 až F3 alebo v štádiu kompenzovanej cirhózy, s výnimkou pacientov so stupňom fibrózy F0 až F3 (Metavir) a CC polymorfizmom IL28B b) u pred tým liečených pacientov, ktorí majú ochorenie v štádiu fibrózy F0 až F3 alebo v štádiu kompenzovanej cirhózy - ktorí pôvodne odpovedali na peginterferón alfa podávaný v kombinácii s ribavirínom a s/alebo bez proteázoveho inhibítora, a u ktorých nastal relaps (relapséri), - ktorí pôvodne odpovedali na peginterferón alfa podávaný v kombinácii s ribavirínom a s/alebo bez proteázoveho inhibítora, a u ktorých liečba následne zlyhala (parciálni respondéri), - ktorí pôvodne neodpovedali na peginterferón alfa podávaný v kombinácii s ribavirínom a s/alebo bez proteázoveho inhibítora (nuloví respondéri). 4. Pegylovaný interferón a ribavirín - Pre doteraz neliečených pacientov s CC polymorfizmom IL28B Treatment-naïve with RVR* Neliečená populácia GT1 Dĺžka liečby/týždne LVL (i.e., 800,000 IU/ml) 24 or or 48 HVL (i.e., >800,000 IU/ml) Treatment-naïve without RVR Náklady na liečbu Podľa vyhlášky MZ SR č. 422/2011 o podrobnostiach farmako-ekonomického rozboru lieku, sa pri výpočte odhadovaných nákladov a vplyvov na rozpočet verejného zdravotného poistenia vychádza z cien liekov, alebo zdravotných výkonov a služieb, ktoré sú regulované vecne príslušným orgánom, inak z objektívne overiteľných cien; vychádza sa z cien platných v deň podania farmakoekonomického rozboru ministerstvu. V súlade s uvedeným paragrafom vyhlášky, porovnanie nákladov vychádza z úhrad platných v deň podania farmako-ekonomického rozboru ministerstvu, podľa Zoznamu kategorizovaných liekov (ZKL) platného od : Peg R 56

57 Úhrada za jedno balenie Maviret je kalkulovaná v predpokladanej výške 16083,25 EUR na 28 dní. Náklady na liečbu porovnávaných stratégií boli získané tak, že sa aplikovala výška úhrady (podľa ZKL pre aktuálne dostupnú liečbu a navrhovaná úhrada pre Maviret) na dĺžku liečby počet podaných dávok liečiv za cyklus liečby podľa platných SPC. Množstvá podaných liečiv boli vypočítané tiež v súlade s dávkovaním podľa SPC. Treba upozorniť, že na predpokladané dosiahnutie SVR sa jednotlivé liečebné stratégie významne líšia v dĺžke liečby uvádzané už hradené stratégie sú v dĺžke 12 týdňov, pričom Maviret má schválenú dĺžku liečby 8 týždňov pre pacientov s GT1 bez cirhózy väčšinová populácia 83,43%, 12 týždňov len u pacientov s kompenzovanou cirhózou významne menšinová populácia. Dávkovanie: Odporúčaná dávka lieku ZEPATIER je jedna tableta jedenkrát denne. Odporúčaná dávka Viekiraxu súbežne s Exvierou sú dve tablety raz denne. Odporúčaná dávka Harvoni je jedna tableta užívaná jedenkrát denne. Odporúčaná dávka ribavirinu závisí od telesnej hmotnosti pacienta a pohybuje sa v rozpätí od 5 tabliet (pre pacientov s hmotnosťou do 75 kg) do 6 tabliet (pre pacientov s hmotnosťou nad 75 kg). Odporúčaná dávka Maviret sú tri tablety jeden krát denne s jedlom. Výsledné náklady na liečebný cyklus: V zmysle indikačného obmedzenia sú celkové náklady na pacienta prepočítané u komparátorov (Viekirax/Exviera, Harvoni, Zepatier) na dobu podávania 12 týždňov. V prípade aktuálne dostupných priamo účinkujúcich antivirotík (Viekirax/Exviera, Harvoni) je možné podávať liečbu vo voľnej kombinácii s ribavirínom, liečba liekom Zepatier sa v zmysle navrhovaného indikačného obmedzenia nedopĺňa ribavirínom. Porovnanie celkových nákladov na liečbu väčšinovej populácie bez cirhózy preto ponúka dva varianty: s a bez pridania ribavirínu k 12 týždňovej referenčnej liečbe oproti 8 týždňovému cyklu liečby liekom Maviret. 57

58 Náklady na liečebný cyklus boli kalkulované presne podľa zaradeného indikačného obmedzenia - pre komparátorov v dĺžke 12 týždňov, pre navrhovaný Maviret v dĺžke 8 týždňov. Dávka ribavirínu bola kalkulovaná presne podľa posledného schváleného farmakoekonomického rozboru komparátora Zepatier (ID návrhu 10111, a aktuálnej výšky úhrad): 5,5 tablety denne, 1,28 EUR za tabletu, 49,09 EUR za týždňovú liečbu. Náklady na úhradu lieku na liečbu 1 pacienta bez cirhózy liekom ZEPATIER predstavujú ,44 eur. Pri kombinácii Viekirax/Exviera sú náklady bez pridania ribavirínu ,05 EUR eur, pri súbežnom podaní ribavirínu sú náklady vypočítané na ,13 EUR. Náklady na liečbu liekom Harvoni predstavujú ,33 EUR bez pridania ribavirínu, pri súbežnom podaní ribavirínu sú náklady ,41 EUR. Náklady na liečbu liekov Maviret pre celý liečebný cyklus u pacientov bez cirhózy sú najnižšie a to vo výške , 50 EUR. Rozdiel úhrad Maviretu oproti všetkým komparátorom vo absolútne väčšinovej populácii u pacientov s genotypom 1 bez cirhózy generuje významné úspory a to vo výške od 5646,94 EUR po 20796,91 EUR na jeden cyklus liečby u jedného pacienta. Kalkulované náklady prebiehali identicky ako u posledného zaradeného komparátora s jeho deklarovaným dominantným prínosom /účinnejší a lacnejší/ ID návrhu 10111, U pacientov v štádiu kompenzovanej cirhózy s dĺžkou podávania Maviretu 12 týždňov a komparátorov bez ribavirínu: Úhrada celého cyklu Úspora na celý cyklus Kód Názov lieku Doplnok Úhrada balenie bez ribavirínu liečby vs Maviret 2708B Exviera 250 mg filmom obalené tablety tbl flm 56(4x14)x250 mg (blis.pvc/ PE/ PCTFE/ AI-multibal.) 1163, B Viekirax 12,5 mg/ 75 mg/ 50 mg filmom obalené tablety tbl flm 56(4x14)x12,5 mg/ 75 mg/ 50 mg (blis.pvc/ PE/ PCTFE/ AI) 13270, , ,7 2394B Harvoni 90 mg/ 400 mg filmom obalené tablety tbl flm 28x90 mg/ 400 mg (fľ.hdpe) 17458, , , C ZEPATIER 50 mg/ 100 mg filmom obalené tablety tbl flm 28x50 mg/ 100 mg (blis.al/ Al) 12604, , , C Maviret 100 mg/ 40 mg filmom obalené tablety tbl flm 84 (4x21)x100 mg/ 40 mg (blis.pvc/ PE/ PCTFE/ Al) 16083, ,75 U pacientov v štádiu kompenzovanej cirhózy s dĺžkou podávania Maviretu 12 týždňov a komparátorov s ribavirínom: Úhrada celého cyklu Úspora na celý cyklus Kód Názov lieku Doplnok Úhrada balenie s ribavirínom liečby vs Maviret 2708B Exviera 250 mg filmom obalené tablety tbl flm 56(4x14)x250 mg (blis.pvc/ PE/ PCTFE/ AI-multibal.) 1163, B Viekirax 12,5 mg/ 75 mg/ 50 mg filmom obalené tablety tbl flm 56(4x14)x12,5 mg/ 75 mg/ 50 mg (blis.pvc/ PE/ PCTFE/ AI) 13270, , , B Harvoni 90 mg/ 400 mg filmom obalené tablety tbl flm 28x90 mg/ 400 mg (fľ.hdpe) 17458, , , C Maviret 100 mg/ 40 mg filmom obalené tablety tbl flm 84 (4x21)x100 mg/ 40 mg (blis.pvc/ PE/ PCTFE/ Al) 16083, , A Ribavirin Mylan 200 mg filmom obalené tablety tbl flm 168x200mg(fľ.HDPE) 214,21 589,08 U pacientov v štádiu kompenzovanej cirhózy je úhrada lieku liečby Maviretom vyššia ako u Zepatier a Viekirax/Exviera+/-ribavirín, lacnejšia ako liečba liekom Harvoni+/-ribavirín. Pre subpopuláciu doteraz neliečených pacientov s polymorfizmom CC IL28B 58

59 Liek PGNα2a (Pegasys) RBV (Ribavirín Mylan) Úhrada za balenie (EUR) 160,87 214,21 Dĺžka liečby podľa SPC 48 týždňov* 48 týždňov* Denná úhrada (EUR) 23,24 7,01 Úhrada za cyklus (EUR) 10164,96 Zdroj ZKL ZKL *Dávka ribavirínu bola kalkulovaná presne podľa posledného schváleného farmakoekonomického rozboru komparátora Zepatier (ID návrhu 10111, 5,5 tablety denne, 1,28 EUR za tabletu, 49,09 EUR za týždňovú liečbu. *Náklady na úrady 24 týždňového režimu Peg/Riba je priemerane polovica nákladov z uvedeného 48 týždňového režimu. Náklady na zdravotnú starostlivosť Pre úplne porovnanie s poslednou aktuálne schválenou liečbou komparátorom boli použité identické náklady na jednotlivé stavy umožňujúc priame porovanie čistých prínosov liečby k nákladovosti. Vzhľadom na skutočnosť, že ide o dosiaľ poslednú žiadosť o zaradenie lieku v danom terapeutickom segmente, je možné údaje v nej uvedené považovať za najaktuálnejšie dostupné. Údaje o nákladovosti zdravotných stavov sú v predmetnej žiadosti uvedené v rovnakej štruktúre ako vstupné údaje do modelu hodnotiaceho nákladovú efektivitu lieku ZEPATIER (ID 10111, Náklady na nežiaduce účinky Pre tento scenár hodnotenia nákladovej účinnosti Maviretu v indikácii liečby HCV GT1 boli v najkritickejšom variante aplikované ako nulové, nakoľko sú u Maviretu oproti komparátorom nižšie a teda by arteficiálne mohli znižovať ICER v prospech Maviretu. Zároveň tento postup je abstrahovaný a plne v súlade z ukončených konaní keď v poslednom ukončenom schválenom konaní komparátora úplne absentujú /ID 10111, aj napriek tomu že sa tam uvádza Model zachytáva dôsledky liečby vo forme trvalej virolgickej odpovede, vývoja rezistencie voči hodnotenej kombinácii grazoprevir-elbasvir, mortality a nežiaducich účinkov liečby a tieto parametre transformuje do koncového výsledku vyjadreného prostredníctvom získaných rokov života a QALY. Vzhľadom však na aktuálne namietané konanie pri hodnotení farmakoekonomického rozboru kde FER nezahŕňal náklady na manažment nežiaducich účinkov ( boli tieto vzhľadom na uvedené zaradené presne a doplnené nekompromisne do plnej šírky v nakritickom variante bez zbytočného navyšovania v porovnaní s dostupnými konaniami v navrhovanej indikácii do predloženého hodnotenia: 59

60 VÝSLEDKY Scenár 1 pre genotyp 1 Výsledky analýzy užitočnosti nákladov pre pacientov s chronickou HCV genotyp 1 Analýza užitočnosti nákladov hodnotí nákladovú efektívnosť lieku Maviret presne v súlade s posledným najaktuálnejsším rozhodnutím MZSR v predmetnej indikácii s komparátormi ZEPATIER, Viekirax/Exviera a Harvoni jednotlivo, v rámci jednotlivých podskupín pacientov v súlade s navrhovaným indikačným obmedzením, ako aj agregovane pre ucelené skupiny pacientov liečených liekom Maviret. Zároveň u naivných pacientov je doplnený scenár aj s komparátorm PEG-Riba. Hodnotenie nákladovej efektívnosti komparátorov Mavireta Zepatier v genotype GT1a u naivných pacientov akéhokoľvek stupňa fibrózy až kompenzovanej cirhózy Hodnotenie nákladovej efektívnosti komparátorov Maviret a Zepatier v genotype GT1b u naivných pacientov akéhokoľvek stupňa fibrózy až kompenzovanej cirhózy 60

61 Hodnotenie nákladovej efektívnosti komparátorov Maviret a Zepatier v genotype GT1 celkovo u naivných pacientov akéhokoľvek stupňa fibrózy až kompenzovanej cirhózy Hodnotenie nákladovej efektívnosti komparátorov Maviret a Zepatier v genotype GT1a už liečených pacientov akéhokoľvek stupňa fibrózy až kompenzovanej cirhózy Hodnotenie nákladovej efektívnosti komparátorov Maviret a Zepatier v genotype GT1b už liečených pacientov akéhokoľvek stupňa fibrózy až kompenzovanej cirhózy Hodnotenie nákladovej efektívnosti komparátorov Maviret a Zepatier v genotype GT1 celkovo už liečených pacientov akéhokoľvek stupňa fibrózy až kompenzovanej cirhózy 61

62 Hodnotenie nákladovej efektívnosti komparátorov Maviret a Harvoni v genotype GT1a u naivných pacientov akéhokoľvek stupňa fibrózy až kompenzovanej cirhózy Hodnotenie nákladovej efektívnosti komparátorov Maviret a Harvoni v genotype GT1b u naivných pacientov akéhokoľvek stupňa fibrózy až kompenzovanej cirhózy Hodnotenie nákladovej efektívnosti komparátorov Maviret a Harvoni v genotype GT1 celkovo u naivných pacientov akéhokoľvek stupňa fibrózy až kompenzovanej cirhózy 62

63 Hodnotenie nákladovej efektívnosti komparátorov Maviret a Harvoni+R v genotype GT1 celkovo u naivných pacientov akéhokoľvek stupňa fibrózy až kompenzovanej cirhózy Hodnotenie nákladovej efektívnosti komparátorov Maviret a Harvoni+R v genotype GT1b u naivných pacientov akéhokoľvek stupňa fibrózy až kompenzovanej cirhózy Hodnotenie nákladovej efektívnosti komparátorov Maviret a Harvoni+R v genotype GT1a u naivných pacientov akéhokoľvek stupňa fibrózy až kompenzovanej cirhózy 63

64 Hodnotenie nákladovej efektívnosti komparátorov Maviret a Harvoni v genotype GT1a už liečených pacientov akéhokoľvek stupňa fibrózy až kompenzovanej cirhózy Hodnotenie nákladovej efektívnosti komparátorov Maviret a Harvoni v genotype GT1b už liečených pacientov akéhokoľvek stupňa fibrózy až kompenzovanej cirhózy Hodnotenie nákladovej efektívnosti komparátorov Maviret a Harvoni v genotype GT1 celkovo už liečených pacientov akéhokoľvek stupňa fibrózy až kompenzovanej cirhózy 64

65 Hodnotenie nákladovej efektívnosti komparátorov Maviret a Harvoni+R v genotype GT1a už liečených pacientov akéhokoľvek stupňa fibrózy až kompenzovanej cirhózy Hodnotenie nákladovej efektívnosti komparátorov Maviret a Harvoni+R v genotype GT1b už liečených pacientov akéhokoľvek stupňa fibrózy až kompenzovanej cirhózy Hodnotenie nákladovej efektívnosti komparátorov Maviret a Harvoni+R v genotype GT1 celkovo už liečených pacientov akéhokoľvek stupňa fibrózy až kompenzovanej cirhózy 65

66 Hodnotenie nákladovej efektívnosti komparátorov Maviret a Viekirax/Exviera+/-R v genotype GT1a u naivných pacientov akéhokoľvek stupňa fibrózy až kompenzovanej cirhózy Hodnotenie nákladovej efektívnosti komparátorov Maviret a Viekirax/Exviera+/-R v genotype GT1b u naivných pacientov akéhokoľvek stupňa fibrózy až kompenzovanej cirhózy *zaokrúhlene QALY na dve destinné miesta sú prínosy oboch intervencií rovnaké, avšak Maviret je významne lacnejší, teda pri rovnakých prínosoch významne šetriaca intevencia úspora 8460 EUR na pacienta alebo dosiahnutie SVR. Podľa Metodickej pomôcky na vykonávanie farmakoekomického rozboru lieku v prípade rovnakej efektívnosti sa intervencia s nižšími nákladmi považuje za nákladovo efektívnu. Zaokrúhlenie na dvedesatiné miesta bolo prezentované aj pri poslednej schválenej a zaradnej intervencii komparátora v tomto indikačnom obmedzení ((ID 10111, Hodnotenie nákladovej efektívnosti komparátorov Maviret a Viekirax/Exviera+/-R v genotype GT1 celkovo u naivných pacientov akéhokoľvek stupňa fibrózy až kompenzovanej cirhózy 66

67 Hodnotenie nákladovej efektívnosti komparátorov Maviret a Viekirax/Exviera+/-R v genotype GT1a už liečených pacientov akéhokoľvek stupňa fibrózy až kompenzovanej cirhózy Hodnotenie nákladovej efektívnosti komparátorov Maviret a Viekirax/Exviera+/-R v genotype GT1b už liečených pacientov akéhokoľvek stupňa fibrózy až kompenzovanej cirhózy Hodnotenie nákladovej efektívnosti komparátorov Maviret a Viekirax/Exviera+/-R v genotype GT1 celkovo už liečených pacientov akéhokoľvek stupňa fibrózy až kompenzovanej cirhózy 67

68 Hodnotenie nákladovej efektívnosti komparátorov Maviret a Peg/Riba v genotype GT1 celkovo u naivných pacientov akéhokoľvek stupňa fibrózy až kompenzovanej cirhózy Súhrnný prehľad výsledkov porovnania komparátorov nákladovej efektívnosti pre GT1: Naivní pacienti všetky, stupne fibrózy Liečení pacienti všetky, stupne fibrózy Intervencie GT1a GT1b GT1 celkovo GT1a GT1b GT1 celkovo Zepatier Maviret dominuje Maviret dominuje Maviret dominuje Maviret dominuje Maviret dominuje Maviret dominuje Harvoni+/- R Maviret dominuje Maviret dominuje Maviret dominuje Maviret dominuje Maviret dominuje Maviret dominuje Maviret rovnako účinný, významne Viekirax/Exviera +/-R Maviret dominuje lacnejší Maviret dominuje Maviret dominuje Maviret dominuje Maviret dominuje V populácii naivných pacientov s GT1 je Maviret nákladovo efektívny v porovanní s pegylovaným interefrónom v kombinácii s ribavirínom. Analýza senzitivity Analýza senzitivity vstupných parametrov v predloženom rozmedzí -30% až +30% potvrdila vadiditu prezentovaných údajov /z dôvodu rozsahu analýzy v prílohe č.1. k farmakoekonomickému hodnotenie lieku Maviret/. Diskontácia Všetky náklady a prínosy boli v súlade s Metodickou pomôckou pre farmakoekonomický rozbor lieku diskontované diskontnou sadzbou 5 %. Záver pre vyhodnotenie nákladovej efektívnosti Maviretu v scenári 1 Vo všetkých alternatívach bola preukázaná nákladová efektívnosť Maviretu v navrhovanej indikácii pre liečbu chronickej hepatitídy C genotypu 1, pričom Maviret bol vo všetkých alternatívach dominantný /účinnejší a lacnejší/, okrem jednej podskupiny s rovnakou účinnosťou ako Abbvie kombinácia (Viekirax/Exviera+/-R), teda bezpochyby nákladovo efektívny s potenciálom významného šetrenia verejných zdrojov oproti komparátom a subskupiny naivných pacientov, kde bol významne účinnejší ako kombinácia PEG/Riba a zároveň aj nákladovo efektívny. Výsledky boli prezentované 68

69 v najkritickejšom hodnotení z pohľadu plátcov, v najširšie prezentovanom detailnom vyhodnotení vo všetkých možných alternatívach transparentne a objektívne. Predložené výsledky dokladajú významný prínos novej interevencie z pohľadu hodnôt za peniaze, kedy v navrhovanej indikácii zaradením Maviretu do úhrady systém získa zväčša najúčinnejší variant navyše s významou úsporou verejných zdrojov. Treba zdôrazniť, že tieto úspory sú navyše spojené s vyčíslenou redukciu morbidity a mortality oproti komparátorom v súvislosti s ochorením pečene. Predložené výsledky bezpochyby plne vyhovujú legislatívnym požiadavkám na zaradenie lieku do úhrady v navrhovanej indikácii. Scenár 2 pre Genotyp 2 Hodnotenie nákladovej efektivity Maviretu vychádza z vyššie popísaného modelu. Liečebná alternatívna pre zaradenie lieku Maviret v liečbe chronickej hepatitídy 2 je podľa platných indikačných obmedzení sofosbuvir v kombinácii ( J05AX15 Sofosbuvir p.o. 400 mg Hradená liečba sa môže indikovať v kombinácii s ďalšími liekmi na liečbu dospelých pacientov s chronickou hepatitídou C: a) u pacientov s genotypom 2 nevhodných na liečbu interferónom. Maximálna dĺžka hradenej liečby je 12 týždňov. Náklady na liečbu Liečebné náklady vychádzajú z prepočtov dávkovania na celý cyklus podľa platných SPC a schváleného indikačného obmedzenia. Dĺžka užívania u pacientov bez cirhózy je medzi oboma intervenciami odlišná, pričom u Maviretu je v absolútnej väčšine prípadov (pacienti bez cirhózy) len 8 týždňová a navyše bez ribavirínu: Referenčná liečba ŠDL Úhrada J05AX15 Sofosbuvir p.o. 400 mg (28 ks) 400mg 541, A Sovaldi 400 mg filmom obalené tablety tbl flm 28x400 mg (fľ.hdpe) ,14 J05AB04 Ribavirín p.o. 200 mg (168 ks) 1g 6, A Ribavirin Mylan 200 mg filmom obalené tablety tbl flm 168x200mg(fľ.HDPE) 33, , COPEGUS 200 mg tbl flm 168x200 mg 33, , Rebetol 200 mg tvrdé kapsuly cps dur 168x200 mg (bli.pvc/pe/pvdc) 33, ,37 Úspora na Úhrada Úhrada celého cyklu s celý cyklus liečby vs Kód Názov lieku Doplnok balenie ribavirínom Maviret 8996A Sovaldi 400 mg filmom obalené tablety tbl flm 28x400 mg (fľ.hdpe) 15165, , C Maviret 100 mg/40 mg filmom obalené tablety tbl flm 84 (4x21)x100 mg/40 mg (blis.pvc/pe/pctfe/al) 16083, , A Ribavirin Mylan 200 mg filmom obalené tablety tbl flm 168x200mg(fľ.HDPE) 214,21 589,08 Náklady na liečebný cyklus boli kalkulované presne podľa zaradeného indikačného obmedzenia - pre komparátora v dĺžke 12 týždňov, pre navrhovaný Maviret v dĺžke 8 týždňov. Dávka ribavirínu bola kalkulovaná presne podľa posledného schváleného farmakoekonomického rozboru komparátora Zepatier (ID návrhu 10111, a aktuálnej výšky úhrad): 5,5 tablety denne, 1,28 EUR za tabletu, 49,09 EUR za týždňovú liečbu. 69

70 Náklady na úhradu liekov na liečbu 1 pacienta bez cirhózy liekom Sovaldi pri súbežnom podaní ribavirínu s predstavujú ,50 EUR na cyklus. Náklady na liečbu pacientov bez cirhózy liekom Maviret pre celý liečebný cyklus sú nižšie a to vo výške , 50 EUR. Rozdiel úhrad Maviretu oproti komparátorovi vo významne väčšinovej populácii pacientov (83,43% pacientov) generuje významnú úsporu a to vo výške ,00 EUR na jeden cyklus liečby u jedného pacienta. U pacientov s genotypom 2 v štádiu kompenzovanej cirhózy (významne minortiná populácia) je výška úhrady za liečbu Maviretom mierne vyššia o 4,70%: Rozdiel úhrad na Úhrada Úhrada celého cyklu s celý cyklus liečby vs Kód Názov lieku Doplnok balenie ribavirínom Maviret 8996A Sovaldi 400 mg filmom obalené tablety tbl flm 28x400 mg (fľ.hdpe) 15165, , , C Maviret 100 mg/40 mg filmom obalené tablety tbl flm 84 (4x21)x100 mg/40 mg (blis.pvc/pe/pctfe/al) 16083, , A Ribavirin Mylan 200 mg filmom obalené tablety tbl flm 168x200mg(fľ.HDPE) 214,21 589,08 Klinická účinnosť: *Podľa hodnotiacej správy SMC (str 4./15 glecaprevir 100mg, pibrentasvir 40mg film-coated tablet (Maviret ) SMC No 1278/17). Situáciia v liečbe v tejto indikácii je považovaná aj za unmet need, nakoľko aj klinickí odborníci konzultovaní s SMC zaznamenali súčasný nedostatok možností liečby DAA u pacientov infikovaných GT2, 3, 5 a 6 s chronickým ochorením obličiek (stupeň 4 a 5) a tiež nedostatok možností opätovného liečenia pre pacientov, ktorí predtým zlyhali na DAA režime (str 5./15 glecaprevir 100mg, pibrentasvir 40mg film-coated tablet (Maviret ) SMC No 1278/17). Klinická účinnost sofosbuviru uvedené nižšie podľa _Product_Information/human/002798/WC pdf: 70

71 Nežiaduce účinky Pre tento scenár hodnotenia nákladovej účinnosti Maviretu v indikácii liečby HCV GT2 boli 71

72 v najkritickejšom variante aplikované ako nulové, nakoľko sú u Maviretu oproti komparátorom nižšie a teda by arteficiálne mohli znižovať ICER v prospech Maviretu. Zároveň tento postup je abstrahovaný a plne v súlade z ukončených konaní keď v poslednom ukončenom schválenom konaní komparátora pre GT1 úplne absentujú /ID 10111, aj napriek tomu že sa tam uvádza Model zachytáva dôsledky liečby vo forme trvalej virolgickej odpovede, vývoja rezistencie voči hodnotenej kombinácii grazoprevir-elbasvir, mortality a nežiaducich účinkov liečby a tieto parametre transformuje do koncového výsledku vyjadreného prostredníctvom získaných rokov života a QALY. Vzhľadom na aktuálne namietané konanie pri hodnotení farmakoekonomického rozboru kde FER nezahŕňal náklady na manažment nežiaducich účinkov ( boli tieto zaradené presne a doplnené nekompromisne do plnej šírky bez zbytočného navyšovania do aktuálneho hodnotenia: Náklady na zdravotnú starostlivosť Tieto vstupy boli použité identické ako pri podaní FER pre liek Sovaldi a liek Zepatier. Vzhľadom k tomu, že inflačný index pre rok 2016 bol -0,5 a pre rok 2017 je +0,5 (Zdroj: ŠÚ SR, 2017), ponechané boli rovnaké ceny bez úpravy. Náklady na liečbu jednotlivých zdravotných stavov a monitoring priebehu ochorenia Zdravotný stav Ročné náklady (eur) Zdroj F0, SVR F0 737,00 F1-F2, SVR F1-F ,00 F3, SVR F ,00 F4, SVR F ,00 DC 4 482,00 HCC ,00 Transplantácia pečene ,00 FER Sovaldi 2016, FER Zepatier 2017 FER Sovaldi 2016, FER Zepatier 2017 FER Sovaldi 2016, FER Zepatier 2017 FER Sovaldi 2016, FER Zepatier 2017 FER Sovaldi 2016, FER Zepatier 2017 FER Sovaldi 2016, FER Zepatier 2017 FER Sovaldi 2016, FER Zepatier 2017 Výsledky analýzy užitočnosti nákladov pre pacientov s chronickou HCV genotyp 2 Analýza užitočnosti nákladov hodnotí nákladovú efektívnosť lieku Maviret v predmetnej indikácii s komparátorom Sovaldi+R jednotlivo v rámci jednotlivých podskupín pacientov v súlade s navrhovaným indikačným obmedzením, tak aby sa predišlo nežiaducemu nadhodnocovaniu prínosov Maviretu alebo zovšeobecňovaniu záverov pre širšie skupiny. Hodnotenie nákladovej efektívnosti komparátorov Maviret a Sovaldi+R v genotype GT2 naivných pacientov akéhokoľvek stupňa fibrózy až kompenzovanej cirhózy 72

73 Hodnotenie nákladovej efektívnosti komparátorov Maviret a Sovaldi+R v genotype GT2 liečených pacientov akéhokoľvek stupňa fibrózy až kompenzovanej cirhózy Analýza senzitivity Analýza senzitivity vstupných parametrov v predloženom rozmedzí -30% až +30% potvrdila vadiditu prezentovaných údajov /z dôvodu rozsahu analýzy v prílohe č.1. k farmakoekonomickému hodnotenie lieku Maviret/. Diskontácia Všetky náklady a prínosy boli v súlade s Metodickou pomôckou pre farmakoekonomický rozbor lieku diskontované diskontnou sadzbou 5 %. Záver V predložených hodnoteniach bola preukázaná nákladová efektívnosť Maviretu v navrhovanej indikácii pre liečbu chronickej hepatitídy C genotypu 2, pričom Maviret bol vo všetkých alternatívach dominantný /účinnejší a lacnejší/, teda je bezpochyby nákladovo efektívny s potenciálom významného šetrenia verejných zdrojov oproti komparátorovi. Výsledky boli prezentované v najkritickejšom hodnotení z pohľadu plátcov, v najširšie prezentovanom detailnom vyhodnotení vo všetkých možných alternatívach transparentne a objektívne. Predložené výsledky dokladajú významný prínos novej intervencie z pohľadu hodnôt za peniaze, kedy v navrhovanej indikácii zaradením Maviretu do úhrady systém získa najúčinnejší variant, navyše vždy s významou úsporou verejných zdrojov. Treba zdôrazniť, že tieto úspory sú navyše spojené 73

74 s vyčíslenou redukciu morbidity a mortality oproti komparátorovi v súvislosti s ochorením pečene. Predložené výsledky plne vyhovujú legislatívnym požiadavkám na zaradenie lieku do úhrady v navrhovanej indikácii. Scenár 3 pre Genotyp 3 Hodnotenie nákladovej efektivity Maviretu vychádza z vyššie popísaného modelu. V navrhovanom indikačnom obmedzení genotypu 3 neliečných pacientov bez cirhózy alebo v štádiu kompenzovanej cirhózy: a) u dospelých doteraz neliečených pacientov, ktorí majú ochorenie v štádiu fibrózy F0 až F4 alebo v štádiu kompenzovanej cirhózy (okrem typu C podľa CPT), s výnimkou pacientov s CC polymorfizmom IL28B) tzv. naivných pacientov sa v súčasnosti používa kombinácia lieku sofosbuviru a ribavirínu počas 24 týždňov. Tento komparátor bol akceptovaný v hodnotení farmakoekonomického rozboru pri prvom podaní žiadosti o úhradu lieku Epclusa podanej dňa s doplnením dňa , čo bolo uvedené aj v odôvodnení rozhodnutia Ministerstva zdravotníctva Slovenskej republiky zo dňa č. S03796-OKC a následného rozhodnutia Ministerstva zdravotníctva Slovenskej republiky zo dňa č. Z OF/K353_N533. Náklady na úhradu liekov v absolútne väčšinovej populácii u pacientov bez cirhózy (83,43%) s dĺžku liečby Maviretom 8 týždňov: Liek Úhrada za balenie (EUR) SOF (Sovaldi) 15165,14 RBV (Ribavirín Mylan)* Kombinácia SOV+RBV 214,21 Dĺžka liečby podľa SPC 24 týždňov 24 týždňov 24 týždňov Úhrada za deň (EUR) 74 Úhrada za cyklus (EUR) 541, ,84 Zdroj ZKL , ,68 ZKL , ,52 Maviret 16083,25 8 týždňov 574, ,5 Navrhovaná úhrada *počet tabliet 5,5 na deň podľa už akceptovaného schváleného zaradnenia lieku Zepatier (ID10111) Rozdiel úhrad medzi intervenciami - cyklus s Maviretom o 60002,02 EUR nižšia úhrada. U pacientov v štádiu kompenzovanej cirhózy s dĺžkou liečby Maviretom 12 týždňov: Liek Úhrada za balenie (EUR) SOF (Sovaldi) 15165,14 RBV (Ribavirín Mylan)* Kombinácia SOV+RBV 214,21 Maviret 16083,25 Dĺžka liečby podľa SPC 24 týždňov 24 týždňov 24 týždňov 12 týždňov Úhrada za deň (EUR) Úhrada za cyklus (EUR) 541, ,84 Zdroj ZKL , ,68 ZKL , ,52 574, ,75 Navrhovaná úhrada *počet tabliet 5,5 na deň podľa už akceptovaného schváleného zaradnenia lieku Zepatier (ID10111)

75 Rozdiel úhrad medzi intervenciami - cyklus Maviretom o 43918,77 EUR nižšia úhrada. ** DOPLNKOVÝ SCENÁR pre liečbu naivných pacientov s genotypom 3 Napriek rozhodnutiu MZSR o validite len vyššie uvedeného komparátora pre túto subpopuláciu, dopňujeme na základe vlastného uváženia podľa relevantných predpokladov pre istotu aj porovnanie s režimom pegylovaného interferónu a ribavirínu: Pre pacientov bez cirhózy: Liek Úhrada za balenie (EUR) PGNα2a (Pegasys) 160,87 RBV (Ribavirín Mylan) 214,21 Dĺžka liečby podľa SPC 48 týždňov 48 týždňov Denná úhrada 23,24 7,01 Úhrada za cyklus (EUR) 10164,96 Maviret 16083,25 8 týždňov 574, ,5 Zdroj ZKL ZKL Navrhovaná úhrada Rozdiel úhrad 22001,54 EUR. Pre pacientov s cirhózou: Liek Úhrada za balenie (EUR) Dĺžka liečby podľa SPC Denná úhrada PGNα2a (Pegasys) 160,87 48 týždňov 23,24 RBV (Ribavirín Mylan) 214,21 48 týždňov 7,01 Úhrada za cyklus (EUR) 10164,96 Maviret 16083,25 12 týždňov 574, ,75 Zdroj ZKL ZKL Navrhovaná úhrada Rozdiel úhrad 38084,79 EUR. V navrhovanom indikačnom obmedzení genotypu 3 už liečených pacientov bez cirhózy alebo v štádiu kompenzovanej cirhózy: b) v navrhovanom indikačnom obmedzení u dospelých predtým liečených pacientov, ktorí majú ochorenie v štádiu fibrózy F0 až F4 alebo v štádiu kompenzovanej cirhózy (okrem typu C podľa CPT)) tzv. predliečených pacientov sa v súčasnosti používa kombinácia lieku peginterferón alfa- 2a (PGNα2a) a ribavirínu (RBV) počas 48 týždňov. Tento komparátor bol akceptovaný v hodnotení farmakoekonomického rozboru pri prvom podaní žiadosti o úhradu lieku Epclusa podanej dňa s doplnením dňa , čo bolo uvedené aj v odôvodnení rozhodnutia Ministerstva zdravotníctva Slovenskej republiky zo dňa č. S03796-OKC a následného rozhodnutia Ministerstva zdravotníctva Slovenskej republiky zo dňa č. Z OF/K353_N533. Liek Úhrada za balenie (EUR) PGNα2a (Pegasys) 160,87 Dĺžka liečby podľa SPC 48 týždňov Denná úhrada Úhrada za cyklus (EUR) 23, ,96 Zdroj ZKL

76 RBV (Ribavirín Mylan) 214,21 Maviret 16083,25 48 týždňov 16 týždňov 7,01 574, ZKL Navrhovaná úhrada Dávka ribavirínu bola kalkulovaná presne podľa posledného schváleného farmakoekonomického rozboru komparátora Zepatier (ID návrhu 10111, 5,5 tablety denne, 1,28 EUR za tabletu, 49,09 EUR za týždňovú liečbu. Rozdiel úhrad medzi intervenciami - cyklus Maviretom o 54168,04 EUR vyššia úhrada. Náklady na liečbu jednotlivých zdravotných stavov: Tieto vstupy boli použité identické ako pri podaní FER pre liek Sovaldi a liek Zepatier. Vzhľadom k tomu, že inflačný index pre rok 2016 bol -0,5 a pre rok 2017 je +0,5 (Zdroj: ŠÚ SR, 2017), ponechané boli rovnaké ceny bez úpravy. Náklady na liečbu jednotlivých zdravotných stavov a monitoring priebehu ochorenia Zdravotný stav Ročné náklady (eur) Zdroj F0, SVR F0 737,00 F1-F2, SVR F1-F ,00 F3, SVR F ,00 F4, SVR F ,00 DC 4 482,00 HCC ,00 Transplantácia pečene ,00 FER Sovaldi 2016, FER Zepatier 2017 FER Sovaldi 2016, FER Zepatier 2017 FER Sovaldi 2016, FER Zepatier 2017 FER Sovaldi 2016, FER Zepatier 2017 FER Sovaldi 2016, FER Zepatier 2017 FER Sovaldi 2016, FER Zepatier 2017 FER Sovaldi 2016, FER Zepatier 2017 Nežiaduce účinky Pre tento scenár hodnotenia nákladovej účinnosti Maviretu v indikácii liečby HCV GT3 boli v najkritickejšom variante aplikované ako nulové, nakoľko sú u Maviretu oproti komparátorom nižšie a teda by arteficiálne mohli znižovať ICER v prospech Maviretu. Zároveň tento postup je abstrahovaný a plne v súlade z ukončených konaní keď v poslednom ukončenom schválenom konaní komparátora pre GT1 úplne absentujú /ID 10111, aj napriek tomu že sa tam uvádza Model zachytáva dôsledky liečby vo forme trvalej virolgickej odpovede, vývoja rezistencie voči hodnotenej kombinácii grazoprevir-elbasvir, mortality a nežiaducich účinkov liečby a tieto parametre transformuje do koncového výsledku vyjadreného prostredníctvom získaných rokov života a QALY. Vzhľadom na aktuálne namietané konanie pri hodnotení farmakoekonomického rozboru kde FER nezahŕňal náklady na manažment nežiaducich účinkov ( boli tieto zaradené presne a doplnené nekompromisne do plnej šírky bez zbytočného navyšovania do aktuálneho hodnotenia : 76

77 Výsledky analýzy užitočnosti nákladov v základnom scenári Analýza užitočnosti nákladov hodnotí nákladovú efektívnosť lieku Maviret v predmetnej indikácii s komparátorom Sovaldi+R jednotlivo v rámci jednotlivých podskupín pacientov v súlade s navrhovaným indikačným obmedzením: Hodnotenie nákladovej efektívnosti komparátorov Maviret a Sovaldi+R v genotype GT3 naivných pacientov akéhokoľvek stupňa fibrózy až kompenzovanej cirhózy Hodnotenie nákladovej efektívnosti komparátorov Maviret a Peginterferónu s ribavirínom v genotype GT3 liečných pacientov akéhokoľvek stupňa fibrózy až kompenzovanej cirhózy ** Výsledky pre doplnkový scenár pre liečbu naivných pacientov s genotypom 3 komparátorov Maviret a Peginterferónu s ribavirínom 77

78 Analýza senzitivity Analýza senzitivity vstupných parametrov v predloženom rozmedzí -30% až +30% potvrdila vadiditu prezentovaných údajov /z dôvodu rozsahu analýzy v prílohe č.1. k farmakoekonomickému hodnotenie lieku Maviret/. Diskontácia Všetky náklady a prínosy boli v súlade s Metodickou pomôckou pre farmakoekonomický rozbor lieku diskontované diskontnou sadzbou 5 %. Záver Vo všetkých alternatívach bola preukázaná nákladová efektívnosť Maviretu v navrhovanej indikácii pre liečbu chronickej hepatitídy C genotypu 3, pričom Maviret bol dominantný /účinnejší a lacnejší/ u naivných pacientov s potenciálom významného šetrenia verejných zdrojov oproti schválenému komparátorovi a nákladovo efektívny u už liečených pacientov do stanovenej úrovne podmieneného zaradenie lieku EUR a zároveň aj lacnejší oproti komparátorovi v celkových nákladoch na dosiahnutie SVR, vzhľadom na významne nižšiu účinnosť komparátora. Výsledky boli prezentované v najkritickejšom hodnotení z pohľadu plátcov, v najširšie prezentovanom detailnom vyhodnotení vo všetkých možných alternatívach transparentne a objektívne. Treba zdôrazniť, že tieto úspory sú navyše spojené s vyčíslenou redukciu morbidity a mortality oproti komparátorovi v súvislosti s ochorením pečene. Predložené výsledky plne vyhovujú legislatívnym požiadavkám na zaradenie lieku do úhrady v navrhovanej indikácii. Scenár 4 pre Genotyp 4 Hodnotenie nákladovej efektivity Maviretu vychádza z vyššie popísaného modelu, vrátane klinických prínosov liečby. Len pre doplnenie v skratke: Účinnosť P/R bola sledovaná na malých počtoch pacientov: Hadziyannis 2004, do štúdie bolo zaradených 36 pacientov s genotypom 4. Na konci sledovania, SVR bola dosiahnutá v 0% (0/5 pacientov) 24 LD, 67% ( 8 z 12 pacientov 24 SD, 63% (5 z 8 pacientov) 48 LD a 82% (9 z 11 pacientov) 48 SD. 78

79 66 naivných pacientov s HCV gentypom 4 boli sledovaní v otvorenej klinickej štúdii. 48 bolo mužov, 18 žien s priemerným vekom 45±9 rokov. Na konci liečby peginterferónom alfa 2b 1,5 mg + ribavirín mg/deň počas 48 týždňov bolo dosiahnuté SVR u 68%pacientov. 1. Hadziyannis et al:, Peginterferon-alfa 2a and Ribavirin Combination Therapy in Chronic Hepatitis Ann Intern Med. 2004;140: Fuad Hasan, : Peginterferon Alfa-2b Plus Ribavirin for the Treatment of Chronic Hepatitis C Genotype 4, American Journal of Gastroenterology Volume 99 Issue 9 Page 1733 Liečba môže byť hradená momentálne režimom pegylovaného interferónu s ribavirínom nasledovne: 4 Genotyp Dĺžka liečby / týždne Predošlá anamnéza liečby/stav fibrózy,cirhózy Peg Riba 24 alebo Naivní s RVR* 24 alebo Naivní bez RVR* Už liečení * RVR je definovaná ako HCV RNA nedetekovateľná v 4. a 24. týždni Náklady na liečbu Náklady na úhradu liekov u väčšinovej populácie pacientov bez cirhózy: Liek PGNα2a (Pegasys) RBV (Ribavirín Mylan) Úhrada za balenie (EUR) Dĺžka liečby podľa SPC Denná úhrada (EUR) 160,87 48 týždňov 23,24 Úhrada za cyklus (EUR) 10164,96 Zdroj ZKL ,21 48 týždňov 7,01 ZKL Maviret 16083,25 8 týždňov 574, ,5 Navrhovaná úhrada Náklady na úhradu liekov u významne menšinovej populácie v štádiu kompenzovanej cirhózy: Liek PGNα2a (Pegasys) RBV (Ribavirín Mylan) Úhrada za balenie (EUR) 160,87 214,21 Maviret 16083,25 Dĺžka liečby podľa SPC 48 týždňov 48 týždňov 12 týždňov Denná úhrada (EUR) 79 23,24 7,01 Úhrada za cyklus (EUR) 10164,96 574, ,75 Zdroj ZKL ZKL Navrhovaná úhrada *Dávka ribavirínu bola kalkulovaná presne podľa posledného schváleného farmakoekonomického rozboru komparátora Zepatier (ID návrhu 10111, 5,5 tablety denne, 1,28 EUR za tabletu, 49,09 EUR za týždňovú liečbu. Náklady na úrady 24 týždňového režimu Peg/Riba je priemerane polovica nákladov z uvedeného 48 týždňového režimu. Náklady na liečbu jednotlivých zdravotných stavov: Tieto vstupy boli použité identické ako pri podaní FER pre liek Sovaldi a liek Zepatier. Vzhľadom k tomu, že inflačný index pre rok 2016 bol -0,5 a pre rok 2017 je +0,5 (Zdroj: ŠÚ SR, 2017), ponechané

80 boli rovnaké ceny bez úpravy. Náklady na liečbu jednotlivých zdravotných stavov a monitoring priebehu ochorenia Zdravotný stav Ročné náklady (eur) Zdroj F0, SVR F0 737,00 F1-F2, SVR F1-F ,00 F3, SVR F ,00 F4, SVR F ,00 DC 4 482,00 HCC ,00 Transplantácia pečene ,00 FER Sovaldi 2016, FER Zepatier 2017 FER Sovaldi 2016, FER Zepatier 2017 FER Sovaldi 2016, FER Zepatier 2017 FER Sovaldi 2016, FER Zepatier 2017 FER Sovaldi 2016, FER Zepatier 2017 FER Sovaldi 2016, FER Zepatier 2017 FER Sovaldi 2016, FER Zepatier 2017 Nežiaduce účinky Pre tento scenár hodnotenia nákladovej účinnosti Maviretu v indikácii liečby HCV GT3 boli v najkritickejšom variante aplikované ako nulové, nakoľko sú u Maviretu oproti komparátorom nižšie a teda by arteficiálne mohli znižovať ICER v prospech Maviretu. Zároveň tento postup je abstrahovaný a plne v súlade z ukončených konaní keď v poslednom ukončenom schválenom konaní komparátora pre GT1 úplne absentujú /ID 10111, aj napriek tomu že sa tam uvádza Model zachytáva dôsledky liečby vo forme trvalej virolgickej odpovede, vývoja rezistencie voči hodnotenej kombinácii grazoprevir-elbasvir, mortality a nežiaducich účinkov liečby a tieto parametre transformuje do koncového výsledku vyjadreného prostredníctvom získaných rokov života a QALY. Vzhľadom na aktuálne namietané konanie pri hodnotení farmakoekonomického rozboru kde FER nezahŕňal náklady na manažment nežiaducich účinkov ( boli tieto zaradené presne a doplnené nekompromisne do plnej šírky bez zbytočného navyšovania do aktuálneho hodnotenia: Výsledky analýzy užitočnosti nákladov v základnom scenári Analýza užitočnosti nákladov hodnotí nákladovú efektívnosť lieku Maviret v predmetnej indikácii pre genotyp 4 s komparátorom pegylovaný interferón s ribavirínom v rámci jednotlivých podskupín pacientov v súlade s navrhovaným indikačným obmedzením: Hodnotenie nákladovej efektívnosti komparátorov Maviret a Peginterferónu s ribavirínom v genotype GT4 naivných (neliečných) pacientov akéhokoľvek stupňa fibrózy až kompenzovanej cirhózy 80

81 Hodnotenie nákladovej efektívnosti komparátorov Maviret a Peginterferónu s ribavirínom v genotype GT4 liečných pacientov akéhokoľvek stupňa fibrózy až kompenzovanej cirhózy Analýza senzitivity Analýza senzitivity vstupných parametrov v predloženom rozmedzí -30% až +30% potvrdila vadiditu prezentovaných údajov /z dôvodu rozsahu analýzy v prílohe č.1. k farmakoekonomickému hodnotenie lieku Maviret/. Diskontácia Všetky náklady a prínosy boli v súlade s Metodickou pomôckou pre farmakoekonomický rozbor lieku diskontované diskontnou sadzbou 5 %. Záver Vo všetkých alternatívach bola preukázaná nákladová efektívnosť Maviretu v navrhovanej indikácii pre liečbu chronickej hepatitídy C genotypu 4, pričom Maviret je bezpochyby nákladovo efektívny u všetkých subpopulácií pacientov s genotypom 4 v navhrnutej úhrade a navrhovanom indikačnom obmedzení do stanovenej úrovne podmieneného zaradenia lieku EUR, s prehľadom by spĺňal aj úroveň inkrementálnych nákladov na 1QALY bez podmieneného zaradenia EUR. Výsledky boli prezentované v najkritickejšom hodnotení z pohľadu plátcov, v najširšie prezentovanom detailnom vyhodnotení vo všetkých možných alternatívach transparentne a objektívne. Treba zdôrazniť, že nákladová efektivita je spojená s vyčíslenou významnou redukciu morbidity a mortality oproti komparátorovi v súvislosti s ochorením pečene. Predložené výsledky plne vyhovujú legislatívnym požiadavkám na zaradenie lieku do úhrady v navrhovanej indikácii. 81

82 Scenár 5 pre Genotyp 5 Hodnotenie nákladovej efektivity Maviretu vychádza z vyššie popísaného modelu, vrátane klinických prínosov liečby. Pre doplnenie v skratke: Manns porovnával pegifn alfa-2b s RBV vs. štandardného IFN alfa-2b u pacientov s HCV. Počet zaradených pacientov bolo 16 (3%) v ramene vysokej dávky PEG INF, 12/RBV pacientov v ramene nízkej dávky PEG interferon/rbvu a 16 pacientov, 16 pacientov v ramene INF/RBV. SVR 12 bolo v ramene vysokej dávky PEG INF/RBV 50%, nízkej dávky RBV 33%, INF 38%. (Manns et al 2001). Liečba môže byť hradená momentálne režimom pegylovaného interferónu s ribavirínom nasledovne: Dĺžka liečby / týždne Genotyp Predošlá anamnéza liečby/stav fibrózy,cirhózy Peg Riba 5 Naivní & Liečení, s cirhózou a bez cirhózy Náklady na liečbu Náklady na úhradu liekov u väčšinovej populácie pacientov bez cirhózy: Liek PGNα2a (Pegasys) RBV (Ribavirín Mylan) Úhrada za balenie (EUR) Dĺžka liečby podľa SPC Denná úhrada (EUR) 160,87 48 týždňov 23,24 Úhrada za cyklus (EUR) 10164,96 Zdroj ZKL ,21 48 týždňov 7,01 ZKL Maviret 16083,25 8 týždňov 574, ,5 Navrhovaná úhrada Náklady na úhradu liekov u významne menšinovej populácie v štádiu kompenzovanej cirhózy: Liek PGNα2a (Pegasys) RBV (Ribavirín Mylan) Úhrada za balenie (EUR) 160,87 214,21 Maviret 16083,25 Dĺžka liečby podľa SPC 48 týždňov 48 týždňov 12 týždňov Denná úhrada (EUR) 23,24 7,01 Úhrada za cyklus (EUR) 10164,96 574, ,75 Zdroj ZKL ZKL Navrhovaná úhrada *Dávka ribavirínu bola kalkulovaná presne podľa posledného schváleného farmakoekonomického rozboru komparátora Zepatier (ID návrhu 10111, 5,5 tablety denne, 1,28 EUR za tabletu, 49,09 EUR za týždňovú liečbu. Náklady na liečbu jednotlivých zdravotných stavov: Tieto vstupy boli použité identické ako pri podaní FER pre liek Sovaldi a liek Zepatier. Vzhľadom k tomu, že inflačný index pre rok 2016 bol -0,5 a pre rok 2017 je +0,5 (Zdroj: ŠÚ SR, 2017), ponechané boli rovnaké ceny bez úpravy. 82

83 Náklady na liečbu jednotlivých zdravotných stavov a monitoring priebehu ochorenia Zdravotný stav Ročné náklady (eur) Zdroj F0, SVR F0 737,00 F1-F2, SVR F1-F ,00 F3, SVR F ,00 F4, SVR F ,00 DC 4 482,00 HCC ,00 Transplantácia pečene ,00 FER Sovaldi 2016, FER Zepatier 2017 FER Sovaldi 2016, FER Zepatier 2017 FER Sovaldi 2016, FER Zepatier 2017 FER Sovaldi 2016, FER Zepatier 2017 FER Sovaldi 2016, FER Zepatier 2017 FER Sovaldi 2016, FER Zepatier 2017 FER Sovaldi 2016, FER Zepatier 2017 Nežiaduce účinky Pre tento scenár hodnotenia nákladovej účinnosti Maviretu v indikácii liečby HCV GT3 boli v najkritickejšom variante aplikované ako nulové, nakoľko sú u Maviretu oproti komparátorom nižšie a teda by arteficiálne mohli znižovať ICER v prospech Maviretu. Zároveň tento postup je abstrahovaný a plne v súlade z ukončených konaní keď v poslednom ukončenom schválenom konaní komparátora pre GT1 úplne absentujú /ID 10111, aj napriek tomu že sa tam uvádza Model zachytáva dôsledky liečby vo forme trvalej virolgickej odpovede, vývoja rezistencie voči hodnotenej kombinácii grazoprevir-elbasvir, mortality a nežiaducich účinkov liečby a tieto parametre transformuje do koncového výsledku vyjadreného prostredníctvom získaných rokov života a QALY. Vzhľadom na aktuálne namietané konanie pri hodnotení farmakoekonomického rozboru kde FER nezahŕňal náklady na manažment nežiaducich účinkov ( boli tieto tiež zaradené presne a doplnené nekompromisne do plnej šírky bez zbytočného navyšovania : Výsledky analýzy užitočnosti nákladov v základnom scenári Analýza užitočnosti nákladov hodnotí nákladovú efektívnosť lieku Maviret v predmetnej indikácii s komparátorom pegylovaný interferón s ribavirínom v rámci jednotlivých podskupín pacientov v súlade s navrhovaným indikačným obmedzením: Hodnotenie nákladovej efektívnosti komparátorov Maviret a peginterferónu s ribavirínom v genotype GT5 naivných (neliečných) pacientov akéhokoľvek stupňa fibrózy až kompenzovanej cirhózy 83

84 Hodnotenie nákladovej efektívnosti komparátorov Maviret a peginterferónu s ribavirínom v genotype GT5 liečných pacientov akéhokoľvek stupňa fibrózy až kompenzovanej cirhózy Analýza senzitivity Analýza senzitivity vstupných parametrov v predloženom rozmedzí -30% až +30% potvrdila vadiditu prezentovaných údajov /z dôvodu rozsahu analýzy v prílohe č.1. k farmakoekonomickému hodnotenie lieku Maviret/. Diskontácia Všetky náklady a prínosy boli v súlade s Metodickou pomôckou pre farmakoekonomický rozbor lieku diskontované diskontnou sadzbou 5 %. Záver Vo všetkých alternatívach bola preukázaná nákladová efektívnosť Maviretu v navrhovanej indikácii pre liečbu chronickej hepatitídy C genotypu 5, pričom Maviret je bezpochyby nákladovo efektívny u všetkých subpopulácií pacientov s genotypom 5 do stanovenej úrovne podmieneného zaradenia lieku EUR, s prehľadom by spĺňal aj úroveň inkrementálnych nákladov na 1QALY bez podmieneného zaradenia EUR. Výsledky boli prezentované v najkritickejšom hodnotení z pohľadu plátcov, v najširšie prezentovanom detailnom vyhodnotení vo všetkých možných alternatívach transparentne a objektívne. Treba zdôrazniť, že nákladová efektivita je spojená s vyčíslenou významnou redukciu morbidity a mortality oproti komparátorovi v súvislosti s ochorením pečene. Predložené výsledky plne vyhovujú legislatívnym požiadavkám na zaradenie lieku do úhrady v navrhovanej indikácii. 84

85 Scenár 6 pre Genotyp 6 Hodnotenie nákladovej efektivity Maviretu vychádza z vyššie popísaného modelu, vrátane klinických prínosov liečby. Liečba môže byť hradená momentálne režimom pegylovaného interferónu s ribavirínom nasledovne: Dĺžka liečby / týždne Genotyp Predošlá anamnéza liečby/stav fibrózy,cirhózy Peg Riba 6 Naivní & Liečení, s cirhózou a bez cirhózy Náklady na liečbu Náklady na úhradu liekov u väčšinovej populácie pacientov bez cirhózy: Liek PGNα2a (Pegasys) RBV (Ribavirín Mylan) Úhrada za balenie (EUR) Dĺžka liečby podľa SPC Denná úhrada (EUR) 160,87 48 týždňov 23,24 Úhrada za cyklus (EUR) 10164,96 Zdroj ZKL ,21 48 týždňov 7,01 ZKL Maviret 16083,25 8 týždňov 574, ,5 Navrhovaná úhrada Náklady na úhradu liekov u významne menšinovej populácie v štádiu kompenzovanej cirhózy: Liek PGNα2a (Pegasys) RBV (Ribavirín Mylan) Úhrada za balenie (EUR) 160,87 214,21 Maviret 16083,25 Dĺžka liečby podľa SPC 48 týždňov 48 týždňov 12 týždňov Denná úhrada (EUR) 23,24 7,01 Úhrada za cyklus (EUR) 10164,96 574, ,75 Zdroj ZKL ZKL Navrhovaná úhrada *Dávka ribavirínu bola kalkulovaná presne podľa posledného schváleného farmakoekonomického rozboru komparátora Zepatier (ID návrhu 10111, 5,5 tablety denne, 1,28 EUR za tabletu, 49,09 EUR za týždňovú liečbu. Náklady na liečbu jednotlivých zdravotných stavov: Tieto vstupy boli použité identické ako pri podaní FER pre liek Sovaldi a liek Zepatier. Vzhľadom k tomu, že inflačný index pre rok 2016 bol -0,5 a pre rok 2017 je +0,5 (Zdroj: ŠÚ SR, 2017), ponechané boli rovnaké ceny bez úpravy. Náklady na liečbu jednotlivých zdravotných stavov a monitoring priebehu ochorenia Zdravotný stav Ročné náklady (eur) Zdroj 85

86 F0, SVR F0 737,00 F1-F2, SVR F1-F ,00 F3, SVR F ,00 F4, SVR F ,00 DC 4 482,00 HCC ,00 Transplantácia pečene ,00 FER Sovaldi 2016, FER Zepatier 2017 FER Sovaldi 2016, FER Zepatier 2017 FER Sovaldi 2016, FER Zepatier 2017 FER Sovaldi 2016, FER Zepatier 2017 FER Sovaldi 2016, FER Zepatier 2017 FER Sovaldi 2016, FER Zepatier 2017 FER Sovaldi 2016, FER Zepatier 2017 Nežiaduce účinky Pre tento scenár hodnotenia nákladovej účinnosti Maviretu v indikácii liečby HCV GT3 boli v najkritickejšom variante aplikované ako nulové, nakoľko sú u Maviretu oproti komparátorom nižšie a teda by arteficiálne mohli znižovať ICER v prospech Maviretu. Zároveň tento postup je abstrahovaný a plne v súlade z ukončených konaní keď v poslednom ukončenom schválenom konaní komparátora pre GT1 úplne absentujú /ID 10111, aj napriek tomu že sa tam uvádza Model zachytáva dôsledky liečby vo forme trvalej virolgickej odpovede, vývoja rezistencie voči hodnotenej kombinácii grazoprevir-elbasvir, mortality a nežiaducich účinkov liečby a tieto parametre transformuje do koncového výsledku vyjadreného prostredníctvom získaných rokov života a QALY. Vzhľadom na aktuálne namietané konanie pri hodnotení farmakoekonomického rozboru kde FER nezahŕňal náklady na manažment nežiaducich účinkov ( boli tieto zaradené presne a doplnené nekompromisne do plnej šírky bez zbytočného navyšovania do aktuálneho hodnotenia : Výsledky analýzy užitočnosti nákladov v základnom scenári Analýza užitočnosti nákladov hodnotí nákladovú efektívnosť lieku Maviret v predmetnej indikácii s komparátorom pegylovaný interferón s rivavirínom v rámci jednotlivých podskupín pacientov v súlade s navrhovaným indikačným obmedzením: Hodnotenie nákladovej efektívnosti komparátorov Maviret a peginterferónu s ribavirínom v genotype GT6 naivných (neliečných) pacientov akéhokoľvek stupňa fibrózy až kompenzovanej cirhózy 86

87 Hodnotenie nákladovej efektívnosti komparátorov Maviret a peginterferónu s ribavirínom v genotype GT6 liečných pacientov akéhokoľvek stupňa fibrózy až kompenzovanej cirhózy Analýza senzitivity Analýza senzitivity vstupných parametrov v predloženom rozmedzí -30% až +30% potvrdila vadiditu prezentovaných údajov /z dôvodu rozsahu analýzy v prílohe č.1. k farmakoekonomickému hodnotenie lieku Maviret/. Diskontácia Všetky náklady a prínosy boli v súlade s Metodickou pomôckou pre farmakoekonomický rozbor lieku diskontované diskontnou sadzbou 5 %. Záver Vo všetkých alternatívach bola preukázaná nákladová efektívnosť Maviretu v navrhovanej indikácii pre liečbu chronickej hepatitídy C genotypu 6, pričom Maviret je bezpochyby nákladovo efektívny u všetkých subpopulácií pacientov s genotypom 6 do stanovenej úrovne podmieneného zaradenia lieku EUR, s prehľadom by spĺňal aj úroveň inkrementálnych nákladov na 1QALY bez podmieneného zaradenia EUR. Výsledky boli prezentované v najkritickejšom hodnotení z pohľadu plátcov, v najširšie prezentovanom detailnom vyhodnotení vo všetkých možných alternatívach transparentne a objektívne. Treba zdôrazniť, že nákladová efektivita je spojená s vyčíslenou významnou redukciu morbidity a mortality oproti komparátorovi v súvislosti s ochorením pečene. Predložené výsledky plne vyhovujú legislatívnym požiadavkám na zaradenie lieku do úhrady v navrhovanej indikácii. ZHRNUTIE Výsledky hodnotenia nákladovej efektivity pangenotypickej liečby chronickej hepatitídy C liekom 87

88 Maviret preukázali bezpochyby jeho nákladovú efektivitu v zmysle aktuálneho striktného zákona pre podmienené zaradenie lieku do zoznamu kategorizovaných liekov. Maviret vo väčšine populácií dominoval nad komparátormi bol účinnejší a lacnejší, s významnými úsporami pre verejné zdroje voči liečbe komparátormi. V menšej časti subpopulácií bol významne účinnejší a nákladovo efektívny s inkrementálnymi nákladmi spĺňajúcimi štandardné zaradenie do úhrady v limite do EUR za 1QALY. Len v jednej subpopulácii veľmi konzervatívne modelovaný výpočet ICER mierne prekročil hranicu pre štandardné zaradenie, ale z dôvodu komplexného prínosu lieku vo všetkých 6 genotypoch je žiadosť o zaradenie lieku do úhrady podaná ako podmienené zaradenie, keďže platná legislatíva neumožňuje podmienene zaradiť len jednu subindikáciu lieku. Zároveň vzhľadom na očakávané prijatie účinnosti novej legislatívy ešte pred zaradením Maviretu do úhrady, tento bude spadať pravdepodobne obligatórne aj tak do podmienenej úhrady s platnosťou novej legislatívy. Ešte s väčšou rezervou by mohol by spĺňať podmienky úrovne limitu pre inkrementálne náklady za jeden rok štadardizovanej kvality života podľa novej legislatívy aj bez podmienenho zaradenia, avšak vzhľadom na celkový významný dopad na rozpočet liečby všetkých 6 genotypov jedným liekom, tak by spadal z toho dôvodu do podmieneného zaradenia rovnako. Nezanedbateľným faktom navyše, sú prínosy lieku Maviret detailne uvedené a vyčíslené jeho významné prínosy v redukcii morbidity, mortality aj zníženia rizík transplantácií pečene voči komparátorom. Sumárne zhrnutie výsledkov vo všetkých genotypoch a subpopuláciách demonštruje uvedené výsledky hodnotenia: G1 celkovo, naivní Intervencie ICER Maviret Maviret Zepatier dominuje Maviret Harvoni+/- R dominuje Viekirax/Exviera +/- R Maviret dominuje PEG-Riba ,00 G1 celkovo, liečení Zepatier Maviret dominuje Harvoni+/- R Maviret dominuje Viekirax/Exviera +/- R Maviret dominuje G2 naivní Sofosbuvir +R Maviret dominuje G2 liečení Sofosbuvir +R Maviret dominuje G3 naivní Sofosbuvir +R Maviret dominuje G3 liečení PEG-Riba ,00 G4 naivní PEG-Riba ,00 G4 liečení PEG-Riba ,00 G5 naivní PEG-Riba ,00 G5 liečení PEG-Riba ,00 G6 naivní PEG-Riba ,00 88

89 G6 liečení PEG-Riba ,00 Predložená veľmi komplexná obšírna analýza hodnotenia nákladovej efektívnosti lieku Maviret vo všetkých aspektoch objektívne a transparentne preukázala absolútne nespochybniteľný nárok na zaradenie lieku do zoznamu hradených liečiv za navrhovaných podmienok v zmysle platnej aj navrhovanej legislatívy. Z uvedeného vyplýva, že okrem najširších klinických prínosov doposiaľ jedinej pangenotypickej liečby chronickej hepatitídy C, prináša vo väčšine vyselektovaných populácií doposiaľ najúčinnejšiu a najlacnejšiu alternatívu zároveň s potenciálom masívnych úspor verejných zdrojov. V dalších populáciách dokáže významne účinnejšie priniesť nákladovo efektívnu alternatívu s možnosťou redukcie nákladov na dosiahnutie SVR, ako aj významnej reduckii morbidity a mortality pacientov. Zaradenie Maviretu do úhrady tak prináša absolútne nesporné široké výhody aj z pohľadu nákupu hodnôt za peniaze. 7. Výsledky analýzy vplyvu na rozpočet verejného zdravotného poistenia v roku, v ktorom sa farmako-ekonomický rozbor predkladá a nasledujúcich piatich rokoch: ANALÝZA VPLYVU NA ROZPOČET LIEKU MAVIRET CIEĽ Analýza vplyvu na rozpočet je pripravená za účelom splnenia podmienok pre zaradenie lieku Maviret určeného na liečbu pacientov s chronickou hepatitídou C genotypu 1,2,3,4,5,6 v zmysle navrhovaného indikačného obmedzenia do Zoznamu kategorizovaných liekov platného od MATERIÁL a METÓDY Analýza dopadu na rozpočet vychádza z kalkulácie rozdielu výdavkov v dvoch scenároch: 1. bez zavedenia lieku Maviret do klinickej praxe, 2. po zavedení lieku Maviret do klinickej praxe. Dopad na rozpočet vychádza z predpokladaného počtu pacientov s chronickou HCV spĺňajúcich navrhované indikačné obmedzenia pre predmetné liečivo. Analýza sa vykonala presne v súlade s posledným schváleným zaradením lieku úhrady v konaní (ID 10111), teda postupom najaktuálnejšie validovaným v predmetnej populácii parciálne sa prekrývajuci v rovnakom genotype 1. Podľa uvedenej schválenej metodiky sa analýza tiež vykonala z pohľadu platcov zdravotnej starostlivosti a brali sa v nej do úvahy len priame náklady na liečbu náklady spojené s výdavkami na lieky, pričom náklady na liečbu vychádzajú z cien a úhrad platných k Podľa vyhlášky MZ SR č. 422/2011 o podrobnostiach farmako-ekonomického rozboru lieku, sa pri výpočte odhadovaných nákladov a vplyvov na rozpočet verejného zdravotného poistenia vychádza z cien liekov, alebo zdravotných výkonov a služieb, ktoré sú regulované vecne príslušným orgánom, inak z objektívne overiteľných cien; vychádza sa z cien platných v deň podania farmako-ekonomického rozboru ministerstvu. V súlade s uvedeným paragrafom vyhlášky, porovnanie nákladov vychádza z úhrad platných v deň podania farmako-ekonomického rozboru ministerstvu, podľa Zoznamu kategorizovaných liekov (ZKL) platného od Dávkovanie liekov bolo použité v súlade s ich SPC. Náklady vychádzajú z rovnakých vstupov ako predložená analýza užitočnosti pre liek Maviret. Ceny bez paušálnej redukcie poklesu, kritickejší scenár dpadu na rozpočet, validovaný MZSR v analýze dopadu na rozpočet Zepatier (ID 10111). Odhad populácie bol prevzatý pre uvedený genotyp zo schváleného rozhodnutia pre liek Zepatier, keďže od augusta do novembra 2017 nedošlo k žiadnej situácii, ktorá by spôsobila zásadný nárast chorobnosti predmetnej populácie. Uvedený postup zaručí aj možné porovnanie za prakticky rovnakých podmienok v rovnakej populácii genotypu 1. Zvyšné populácie genotypov a ich percentuálne zastúpenie boli abstrahované z najktuálnejších údajov zo zdroja Slovenskej hepatologickej spoločnosti SHS 11/

90 Komparátori boli rovnako validovaní MZSR rozhodnutiami a sú uvedení v predloženej analýze užitočnosti, z ktorej presne vychádzajú aj rovnaké náklady do výpočtov dopadu na rozpočet. Poznámka: Údaje v analýze sú prezentované v sériách výpočtov so zaokrúhľovaním, preto pri spätných výpočtoch môže dôjsť k odchýlkam. Vplyv na rozpočet lieku Maviret v roku 2017 je nulový. Vplyv na rozpočet v nasledujúcich piatoch rokoch : Vstupy do analýzy vplyvu na rozpočet pre Genotyp 1 V prípade aktuálne dostupných priamo účinkujúcich antivirotík (Viekirax/Exviera a Harvoni) je možné podávať liečbu vo voľnej kombinácii s ribavrínom, liečba liekom ZEPATIER sa v zmysle navrhovaného indikačného obmedzenia nedopĺňa ribavirínom. Porovnanie celkových nákladov na liečbu preto ponúka dva varianty: s a bez pridania ribavirínu k referenčnej liečbe, presne ako v už validovanej verzii analýzy dopadu na rozpočtu lieku Zepatier. Použitie Maviretu je tiež možné v dvoch scenároch jednak pre populáciu bez cirhózy, ktorá je absolútne majoritná a pre populáciu s cirhózou významne minoritná. Keďže príprava scenárov kedy by všetci pacienti boli alebo necirhotickí /čo je pravdepodobnejšie blížiace sa realite/, alebo všetci pacienti by boli cirhotickí /čo je absolútne nerealistické/, bol pripravený do analýzy scenár váženého priemeru úhrady Maviretu, nakoľko bol aktuálne dostupných dát môžeme zo zdrojov SHS veľmi kvalifikovane predpokladať zastúpenie jednotlivých skupín necirhotickí 83,43% a cirhotickí 16,57%. Spomínané maximalistické verzie všetci pacienti bez cirhózy, alebo všetci pacienti s cirhózou uvádzame len pre ilustráciu, nakoľko hlavne verzia všetci pacienti s cirhózou by absurdným spôsobom deformovala vplyv na rozpočet, teda pre výstupy vplyvu na rozpočrz je úplne nepoužiteľná. Náklady na liečbu bez zaradenie lieku Maviret, presne podľa schválenej analýzy vplyvu na rozpočet lieku Zepatier aj v počte pacientov bez pridania ribavirínu: Kód Názov lieku Doplnok Exviera 250 mg filmom obalené tbl flm 56(4x14)x250 mg (blis.pvc/pe/ PCTFE/AI- Úhrada celého Úhrada cyklu bez balenie ribavirínu 1163,11 Počet pacientov 2018 Počet pacientov 2019 Počet pacientov 2020 Počet pacientov 2021 Počet pacientov 2022 tablety 2708B tbl flm 13270,24 Viekirax 12,5 56(4x14)x12,5 mg/75 mg/50 mg/75 mg/50 mg filmom mg obalené tablety (blis.pvc/pe/ 2709B PCTFE/AI) 43300, Harvoni ,11 tbl flm 28x90 mg/400 mg mg/400 mg filmom obalené (fľ.hdpe) 2394B tablety 52374, ZEPATIER ,48 tbl flm 28x50 mg/100 mg mg/100 mg filmom obalené (blis.al/al) 0666C tablety 37813, Spolu náklady Náklady 2018 Náklady 2019 Náklady 2020 Náklady 2021 Náklady 2022 Náklady na liečbu bez zaradenie lieku Maviret, presne podľa schválenej analýzy vplyvu na rozpočet lieku Zepatier aj v počte pacientov s pridaním ribavirínu: 90

91 Náklady na liečbu so zaradením Maviretu len necirhotickí pacienti /pre ilustráciu/: Náklady na liečbu so zaradením Maviretu len cirhotickí pacienti /pre ilustráciu/: 91

92 Náklady na liečbu so zaradením Maviretu realistické náklady podľa zastúpenia necirhotickej skupiny a cirhotickej skupiny pacientov, realistický scenár. Výpočet váženého priemeru úhrady Maviretu pre celú populáciu: Liečba necirhotických pacientov 8 týždňov, spolu 2 balenia, jedno za úhradu 16083,25EUR spolu dve balenia úhrada 32166,50EUR, z celej skupiny 83,43% pacientov, liečba cirhotických pacientov 3 balenie spolu 48249,75EUR v 16,53% prípadov výsledok: priemerná úhrada liečby pacienta s Maviretom 34831,49 EUR. Dopad na rozpočet po zavedení Maviret do liečby populácie s genotypom 1 /v už MZSR akceptovaných počtoch pacientov a s rovnakou metodikou výpočtu ako v schválenom podaní Zepatier (ID 10111) v dvoch scenároch s ribavirínom a bez ribavirínu u patričných komparátorov/: Náklady 2018 Náklady 2019 Náklady 2020 Náklady 2021 Náklady 2022 Celkové náklady (EUR) Bez zavedenia Maviretu/bez Riba Zavedenie Maviretu realistický Dopad na rozpočet Náklady 2018 Náklady 2019 Náklady 2020 Náklady 2021 Náklady 2022 Celkové náklady (EUR) Bez zavedenia Maviretu s Riba Zavedenie Maviretu realistický Dopad na rozpočet Vstupy do analýzy vplyvu na rozpočet pre Genotyp 2 Náklady na jednotlivé vstupy abstrahované presne z predloženej analýzy užitočnosti pre liek Maviret. Priemerná úhrada liečby pacienta s Maviretom 34831,49 EUR. Náklady bez zavedenia liečby Maviret: 92

93 Úhrada celého Kód Názov lieku Doplnok Úhrada balenie cyklu s ribavirínom 8996A Sovaldi 400 mg ftbl flm 28x , ,42 Počet pacientov 2018 Počet pacientov 2019 Počet pacientov 2020 Počet pacientov 2021 Počet pacientov A Ribavirin Mylan tbl flm 168x20 214,21 589,08 Spolu 12t cyklus SOV+ R 46084, , , , , ,5 4819C Maviret 100 mg/tbl flm 84 (4x , , Spolu náklady Náklady (EUR) 2018 Náklady (EUR) 2019 Náklady (EUR) 2020 Náklady (EUR) 2021 Náklady (EUR) 2022 Náklady so zavedením liečby Maviret: po zavedení Maviret do liečby populácie s genotypom 2: Celkové náklady (EUR) Náklady 2018 Náklady 2019 Náklady 2020 Náklady 2021 Náklady 2022 Bez zavedenia Maviretu Zavedenie Maviretu realistické Dopad na rozpočet (EUR) Vstupy do analýzy vplyvu na rozpočet pre Genotyp 3 Náklady na jednotlivé vstupy abstrahované presne z predloženej analýzy užitočnosti pre liek Maviret. Priemerná úhrada liečby pacienta s Maviretom 34831,49 EUR. Náklady bez zavedenia liečby Maviret pre populáciu liečených pacientov podľa rozhodnutia MZSR: Liek Úhrada za balenie (EUR) Dĺžka liečby podľa SPC Denná úhrada PGNα2a (Pegasys) 160,87 48 týždňov 23,24 RBV (Ribavirín Mylan) 214,21 48 týždňov 7,01 Úhrada za cyklus (EUR) 10164,96 Zdroj roky ZKL počty pacientov ZKL náklady PEG/Riba (EUR) , , , , ,2 Náklady bez zavedenia liečby Maviret pre populáciu neliečených (naivných) pacientov so schváleným komparátorom podľa rozhodnutia MZSR (modelovaný scenár): Liek Úhrada za balenie (EUR) Dĺžka Úhrada za liečby deň (EUR) podľa SPC Úhrada za cyklus (EUR) roky SOF (Sovaldi) 15165,14 24 týždňov 541, ,84 počty pacientov RBV (Ribavirín Mylan)* 214,21 24 týždňov 7, ,68 Kombinácia SOV+RBV 24 týždňov 548,62 náklady bez 92168,52 Maviret (EUR) *počet pacientov vychádza zo súčasne liečených naivných pacientov genotypu 3 s očakávanám zvýšenej preliečenosti, aj záchytu v nasledujúcih rokoch Náklady po zavedení Maviret do úhrady pre už liečených pacientov s genotypom 3: 93