Mgr. Miriam Vulevová, MBA Odbor kategorizácie a cenotvorby Ministerstvo Zdravotníctva SR Limbová Bratislava v Bratislave VEC: Vy

Prepis

1 Mgr. Miriam Vulevová, MBA Odbor kategorizácie a cenotvorby Ministerstvo Zdravotníctva SR Limbová Bratislava v Bratislave VEC: Vyjadrenie k Výzve na doplnenie žiadosti alebo príloh Dňa Ministerstvo zdravotníctva Slovenskej republiky (ďalej len MZ SR ) na elektronickom portáli zverejnilo Výzvu na doplnenie žiadosti alebo príloh Číslo: S OKC-2017-ID11506 pre držiteľa rozhodnutia registrácie lieku Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10, DK-2630 Taastrup, Dánsko, (ďalej len žiadateľ ) ku Žiadosti o zmenu charakteristík referenčnej skupiny, ID pre liek 0358B, Entyvio 300 mg prášok na prípravu infúzneho koncentrátu, plc ifo, parent., 1x300 mg (liek.inj.skl.). Spoločnosť Takeda nižšie vysporiadala všetky námietky Ministerstva Zdravotníctva a štruktúrovala tieto odpovedi chronologicky podľa poradia námietok. Žiadateľ prikladá zhrnutie odpovedí na zásadné námietky v bodoch: 1. boli doplnené všetky požadované literárne zdroje (referencie) v plnom znení, ktoré sa týkali epidemiológie, účinnosti, bezpečnosti, nákladov aj kvality života, 2. bolo doplnené vysvetlenie FE modelu, vrátane výsledkov v 1. roku liečby a tiež rozkladu nákladov podľa jednotlivých zdravotných stavov (remisia, Mierne UC / CD, stredne ťažká až ťažká UC / CD, činnostiam a i.), 3. doložil porovnanie nami vypočítaných nákladov vychádzajúcich z FE modelu Entyvio a nákladov použitých v správnom konaní Stelara a rád by zdôraznil, že oboje náklady vychádzajúce z rôznych zdrojov boli podobné,

2 4. do FE modelu Entyvia boli vložené náklady použité správnom konaní LP Stelara, ktoré MZSR akceptovalo. Výsledok s aktualizovanými nákladmi bol takmer totožný a bol lambda 1 ( EUR): ICER (EUR / QALY) bol pri CD EUR / QALY (pôvodne EUR) ICER (EUR / QALY) bol pri UC: o EUR (vs. adalimumab) (pôvodne bol ICER eur) o EUR (vs. infliximab) (pôvodne bol ICER eur), 5. bolo jasne vysvetlené použitie rovnakých nákladov na bežnú starostlivosť pre UC/ CD a zároveň dokázané, že tieto náklady nemajú takmer vplyv na výsledný ICER, 6. Bolo vysvetlené použitie nákladov z roku 2015, ktorých zdrojom je publikácia Greguš et al., a ktoré sú v súlade s infláciou v Slovenskej republike a tiež princípy použitia nákladov v čase (v súlade s napr. NICE), 7. Bol vysvetlený výpočet hodnôt utilít u nežiaducich účinkov aj v rámci jednotlivých stavov. Vo Výzve Ministerstvo zdravotníctva SR (ďalej len MZ SR ) požiadalo v rámci konania o nasledovné odstránenie nedostatkov vo Farmako-ekonomickom rozbore lieku (ďalej len FER ): 1. predložil epidemiologické údaje o incidencii a prevalencii ochorenia vo svete podľa odkazovaného zdroja číslo 8 (Metodický list racionálnej farmakoterapie). Žiadateľ prikladá publikáciu Greguš et al., z ktorej pochádzajú epidemiologické údaje epidemiologické údaje o incidencii a prevalencii ochorenia vo svete uvedené v analýze vplyvu na rozpočet v plnom znení. 2. preukázal hodnovernými a overiteľnými zdrojmi incidenciu a prevalenciu ochorenia v Slovenskej republike.

3 Žiadateľ prikladá v prílohe všetky publikácie, z ktorých vychádzal pri stanovení incidencie a prevalencie ochorenia v Slovenskej republike, a to publikácie autorov Burisch et al. 2013, Burisch et al. 2014, Rencz et al Na kalkulácie vo FER boli použité údaje z publikácie autorov Rencz et al 2015, ktorá skúmala dostupnosť biologickej liečby pre pacientov s IBD (CD a UC) v deviatich krajinách strednej a východnej Európy vrátane SR. Tieto publikácie (Greguš et al., Rencz et al.) boli taktiež použité ako zdroje informácií pre incidenciu a prevalenciu ochorenia v Slovenskej republike v prípade správneho konania vo FER lieku Stelara, kde neboli MZSR namietnuté. Link prikladáme 3. vysvetlil nesúlad indikácie lieku pre účel FER s indikáciami uvedenými v SPC. Ulcerózná kolitida V indikácii ulcerózna kolitída nie je nesúlad medzi indikáciou v SPC a Žiadateľom navrhovanou indikáciou. Žiadateľ len špecifikoval konvenčnú liečbu uvedenú v SPC v podmienkach SR ako kortikosteroidy a imunosupresíva. Crohnova choroba V indikácii Crohnova choroba Žiadateľ taktiež špecifikoval konvenčnú liečbu uvedenú v SPC v podmienkach SR ako kortikosteroidy a imunosupresíva a zároveň navrhuje v porovnaní s SPC zúženú indikáciu, a to po zlyhaní jedného anti-tnf, čo je v súlade s výsledkami FER. 4. preukázal overiteľnými zdrojmi údaje o predpokladanom počte pacientov liečených liekom Entyvio. Žiadateľ v odpovediach na námietkach 1) a 2) predložil overiteľné zdroje údajov o predpokladanom počte pacientov. Zároveň boli predložené všetky publikácie v plnom znení, z ktorých žiadateľ vychádzal. Žiadateľ by rád uviedol, že predpokladaný počet liečených

4 pacientov, ktorý bol predmetom FER sú novo-diagnostikovaní pacienti v súlade s navrhovanou zmenou indikačného obmedzenia, a sú nad rámec súčasne liečených pacientov s UC a CD. 5. vysvetlil neprítomnosť indukčnej fázy v štatistickom modeli pre ulceróznu kolitídu. Indukčná fáza v štatistickom modeli pre UC zahrnutá bola. Citujeme zo str. 22 FER: Pre farmakoekonomické hodnotenie nákladovej efektívnosti vedolizumabu u pacientov so stredne závažnou až závažnou UC bol použitý modelovací prístup konzistentný s hodnotením použitým agentúrou NICE (Infliximab, Adalimumab, Golimumab NICE (92), Vedolizumab (93) a tento model je aj v súlade s publikovanými modelovacími prístupmi (54). Adaptáciou bol do štruktúry modelu zahrnutý rozhodovací strom pre indukčnú fázu liečby a Markov analytický model pre udržiavaciu fázu liečby, tak aby model čo najpresnejšie reflektoval klinické štúdie. Nižšie sú uvedené obrázky (Obrázok 1 a 2) štruktúra rozhodovacieho stromu v indukčnej fáze: Obrázok 1 rozhodovací strom (decision tree) v indukčnej fáze (ulcerózná kolitída)

5 Obrázok 2 - rozhodovací strom (decision tree) v indukčnej fáze (Crohnova choroba) 6. podrobne vyčíslil a vysvetlil hodnotu nákladov na biologickú liečbu, konvenčnú liečbu, zdravotné stavy, nežiaduce účinky a údaje preukázal overiteľnými zdrojmi. 1. Náklady na biologickú liečbu vychádzajú zo Zoznamu kategorizovaných liekov a príslušnom dávkovaní podľa SPC jednotlivých liekov (tj. udržiavacia dávka 300mg 1x8týždňov pri vedolizumabe, 40mg 1x2týždne pri adalimumabe a 5 mg/kg pri infliximabe pri priemernej hmotnosti 76,6 kg, z klinickej štúdie GEMINI, viď FER). 2.Náklady na konvenčnú liečbu vychádzajú zo Zoznamu kategorizovaných liekov a príslušnom dávkovaní z SPC liekov: Ďalej vychádzajú z publikácie Ondrušová a Huorka (2015). Publikáciu prikladáme v plnom znení v prílohe. Pokiaľ ide o náklady na zdravotné stavy a nežiaduce účinky, tak tie boli prevzaté z predchádzajúceho správneho konania Entyvia, ktoré vychádzali z publikácie (Ondrušová a Huorka 2015). Žiadateľ mal za to, že keďže neboli tieto náklady v predchádzajúcom konaní OPS pre Farmakoekonomiku MZSR namietnuté, teda boli žiadateľom považované za správne kalkulované a použitý zdroj MZSR akceptovaný.

6 Žiadateľ by rád zdôraznil, že v pôvodnom FER bolo uvedené, že náklady na jednotlivé zdravotné stavy sú kalkulované v časovom horizonte 1 roku Avšak jedná sa o technickú chybu. Náklady v tabuľkách boli uvedené správne, len boli nesprávne popísane, takže výsledky FER sú správne. Konkrétne: náklady boli pôvodne kalkulované na 1 cyklus modelu, ktorý trvá 8 týždňov. Žiadateľ preto nižšie uvádza náklady na 1 rok a tiež na 1 cyklus modelu. Náklady na konvenčnú liečbu boli správne uvedené na 1 rok a v modeli sú prepočítané na 8 týždenný cyklus- konkrétna hodnota nákladov je potom 214,36 EUR/8 týždňov (1393,40*(8/52). Náklady na nežiaduce účinky sú taktiež správne kalkulované, pretože sú vždy kalkulované na liečbu jedného nežiaduceho účinku a nie je nutné prevádzať tieto náklady na iné časové obdobie. Tabuľka 1 nákladové vstupy do FE modelu Zdravotný stav Náklady (EUR) á 8 Náklady (EUR) za rok týždňov Ulcerózna kolitída Remisia (Mayo = 0-2) 12,17 79,11 Mierna UC (Mayo = 3-5) 88,6 575,9 Stredne závažná až závažná 339, ,18 UC (Mayo 6-12) Chirurgická liečba 1038,08 Iba 1 cyklus Post-chir. remisia 12,17 79,105 Post-chir komplikácie 833, ,92 Crohnova choroba Remisia (CDAI 150) 12,17 79,105 Mierna CD (CDAI ) 88,60 575,9 Stredne závažná až závažná 339, ,18 CD (CDAI ) Chirurgická liečba 1038,08 Iba 1 cyklus

7 2. Napriek tomu, že náklady použité v FER boli prevzaté z Delphi panelu odborníkov z roku 2015 (Ondrušová a Huorka 2015), považuje Žiadateľ tieto náklady za reálne. Dokladujeme to porovnaním nákladov, ktoré OPS pre FE akceptovala a nenamietala v správnom konaní Žiadosti o úhradu lieku Stelara ID ( Ak porovnávame hodnoty nákladov na jednotlivé zdravotné stavy, nežiaduce účinky či operácie u indikácie CD, tak sú tieto náklady vo väčšine prípadov nižšie, niekedy rovnaké a pri niektorých nežiaducich účinkoch vyššie v našom prípade: pri Entyviu sú náklady na rok v stave remisie vo výške 79 EUR (vs. 400 alebo 52 EUR Stelara), v stave mierneho ochorenia 575,9 EUR (vs. 1558/1638 EUR Stelara), stredne ťažké ochorenie 2208,18 EUR (vs EUR Stelara), náklady na operáciu boli porovnateľné u oboch liekov (1038,08 vs. 1016,62 EUR), náklady na nežiaduce účinky boli v prípade závažných infekcií porovnateľné, u tuberkulózy a kožných reakcií boli náklady vyššie u Stelary a naopak u lymfómu a akutné hypersensitivite boli vyššie pri Entyvia. Viď kalkulácia (Tabuľka 1), naopak ročné náklady na konvenčnú liečbu boli v prípade Stelary výrazne nižšie podĺa váženého priemeru použitia nákladov na deň. Tieto naklady boli 210 EUR za rok (vs EUR v prípade Entyvia) viď kalkulácia nižšie (Tabuľka 3). Pokiaľ ide o metodiku kalkulácií nákladov v našom prípade a v prípade lieku STELARA, nemožno jednoznačne povedať, že v prípade Stelary boli náklady ocenené lepšie. Autori FER STELARA sami priznávajú, že dáta o nákladoch na bežnú starostlivosti SR dostupné (viď str. 20 FER Stelara) a preto použili čerpanie zdrojov (tj. počet výkonov, vyšetrení, hospitalizácií a iných) z britského NICE a tieto výkony iba ocenili slovenskými nákladmi. Je zrejmé, že starostlivosť o pacientov na Slovensku a vo Veľkej Británii sa môže významne líšiť. Oproti tomu, v prípade publikácie Ondrušová a Huorka (2015) boli oslovení priamo slovenskí GIT experti, ktorí uviedli koľko zdravotných výkonov a vyšetrení sa u pacientov podľa závažnosti

8 ochorenia vykonáva a tieto výkony boli tiež ocenené slovenskými nákladmi. Zdroj dát Ondrušová a Huorka (2015) sú preto nanajvýš relevantným a predovšetkým kompletne lokálnym zdrojom čerpania zdravotnej starostlivosti a celkových nákladov na liečbu. Pokiaľ ide o vplyv nákladov na výsledky analýzy nákladovej efektivity, tak vyššie náklady na stavy remisia a mierna CD / UC znamenajú vyššiu ICER pre Entyvio (v ramene Entyvia sú pacienti dlhšiu dobu v týchto stavoch). Vyššie náklady v stave stredne závažné až závažné CD/UC znamenajú nižšiu ICER pre Entyvio (pacienti na konvenčnej liečbe či iných anti-tnf sú dlhšie v stave horšieho a nekontrolovaného ochorenia). Vyššie náklady na hospitalizácie znamenajú nižšiu ICER pre Entyvio (pacienti u komparátora majú častejšie operácie a reoperácie), rovnako tak je tomu aj u po-operačných komplikácií. Naopak vyššie náklady na nežiaduce účinky znamenajú vyššiu ICER pre Entyvio, pretože tieto nežiaduce účinky vznikajú práve v dôsledku biologickej liečby. V neposlednom rade ide o vplyv nákladov na konvenčnú liečbu, kedy vyššie náklady na ňu znamenajú nižšiu ICER, pretože existujú nižšie náklady na komparátora. Žiadateľ by chcel zdôrazniť, že vplyv výšky nákladov na výsledný ICER v oboch indikáciách UC/CD je zanedbateľný oproti nákladom na Entyvio či inú biologickou liečbu a účinnosti jednotlivých terapií. Porovnanie nákladov v CD Entyvio vs. Stelara uvádzame nižšie. Tabuľka 2 porovnanie nákladov CD (costing Entyvio vs. Stelara) Zdravotný stav Náklady (EUR) (Entyvio) Náklady (EUR) (Stelara) Náklady na jednotlivé zdravotné stavy za rok Remisia (CDAI 150) 79, (biologická liečba) 52 (bez biologickej liečby) Mierna CD (CDAI ) 575, (biologická liečba)

9 1638 (bez biologickej liečby) Stredne závažná až závažná CD (CDAI ) 2208, Chirurgická liečba na 1 cyklus (tj. 1 operácia) Chirurgická liečba 1038, ,62 Nežiaduce účinky na 1 epizódu Závažná infekcia 966,17 777,00 Tuberkulóza 181, ,50 Lymfóm 3035, ,73 Akútna hypersenzitívna 1388,8 475,00 reakcia Kožná reakcia (tj. reakcie po podaní injekcie) 284,65 475,00 Náklady na konvenčnú liečbu za rok Konvenčná liečba 1393,40 210,93 Žiadateľ by rád zdôraznil, že aby znížil neistotu farmakoekonomického modelu, dodatočne prebral náklady zo správneho konania Stelara z roku 2017 a vložil ich do FE modelu Entyvio. Tieto náklady sú porovnateľné, a preto sú výsledky dodatočnej analýzy nákladovej efektivity Entyvia taktiež porovnateľné, pretože tento liek oddiali vznik závažných stavov CD s vyššími nákladmi a tak znižuje riziko operácii, ktoré zo sebou nesú výrazné zníženie kvality života a zvýšenie nákladov. V prípade CD je výsledný ICER nižší ako pôvodný (8228 EUR vs. pôvodných 9522 EUR/QALY), v prípade UC mierne vyšší než pôvodný (8268 EUR vs. pôvodných 7888 EUR/QALY vs. adalimumab; EUR vs EUR/QALY vs. infliximab). Ale tieto zmeny sú zanedbateľné. Výsledky prikladáme v Tabuľkách 4, 5 a 6 nižšie.

10 Výsledky porovnania a odvodenia nákladov prikladáme nižšie. Tabuľka 3 náklady na bežnú starostlivosť (z FER Stelara) Liečba % pacientov v praxi Náklady na deň Mesalazín 5% 1,46 EUR Sulfasalazín 5% 0,61 EUR Budesonid 6% 2,46 EUR Prednizolón 19% 0,31 EUR Azatioprín 57% 0,47 EUR Vážený priemer/ deň 0,5779 EUR Vážený priemer/rok 210,93 EUR Obrázok 3 použitie konvenčnej terapie (z FER Stelara)

11 Obrázok 4 náklady na deň konvenčnej terapie (FER Stelara) Náklady na remisiu sú použité z FER Stelara. Obrázok 5 náklady na bežnú starostlivosť (z FER Stelara) Náklady na hospitalizáciu boli takmer totožné medzi nami použitou hodnotou (1038 EUR) a hodnotou použitou v FER Stelara (1016 EUR) (viď Obrázok 6). Obrázok 6 náklady na chirurgické výkony CD ( FER Stelara)

12 Náklady na nežiaduce účinok sú použité z FER Stelara. Obrázok 7 náklady na nežiaduce účinky pri liečbe CD (FER Stelara) Pri použití vyššie uvedených nákladov na bežnú starostlivosť sú výsledky analýzy nákladovej efektivity vo všetkých troch populáciách takmer totožné, uvádzame ich nižšie v Tabuľkách 4, 5 a 6 (pre CD vs. konvenčné terapie) a pre UC v porovnaní s adalimumabom a infliximabom)). Z výsledkov je zrejmé, že sú takmer totožné ako v prípade použitia pôvodných nákladov (FER Entyvio). Náklady na bežnú starostlivosť nemajú príliš veľký vplyv na FE výsledky, ktoré sa skôr odvíjajú od nákladov na Entyvio, či inú nákladnú biologickú liečbu (náklady na bežnú starostlivosť sú zlomkom týchto nákladov) a tiež účinnosti daných terapií v zmysle získaných QALY. Rozdiely v nákladoch na bežnú starostlivosť o pacientov s UC/CD vyplývajú z odlišných použitých zdrojov (Entyvio: Delphi panel odborníkov na slovenskom (Ondrušová a Huorka 2015); Stelara: zdroj: zdravotná starostlivosti vo Veľkej Británii ocenená slovenskými nákladmi). Výsledky analýzy nákladovej efektívnosti pri použití dát zo správneho konania Stelara sú tak takmer totožné a nemajú zásadný vplyv na výsledky. (Viď tab. 4, tab.5 a tab.6 nižšie). Okrem toho ministerstvo zdravotníctva rovnaké náklady v minulosti už akceptovalo bez akýchkoľvek pripomienok.

13 Tabuľka 4 aktualizované náklady analýzy nákladovej efektivtivy LP Entyvio nákladov Stelary (Crohnova choroba) podľa Položka Vedolizumab Konvenční terapie Inkrement Celkové náklady EUR EUR EUR Celkové QALY 7,747 7,185 0,562 ICER (EUR/QALY) EUR (v pôvodnom Entyvio FER EUR) Tabuľka 5 aktualizované náklady analýzy nákladovej efektivity Stelara (Ulcerózna kolitída) LP Entyvio podľa Položka Vedolizumab Adalimumab Inkrement Celkové náklady (EUR) EUR EUR EUR Celkové QALY 8,917 8,586 0,331 ICER (EUR/QALY) EUR (v pôvodnom FER EUR) Tabuľka 6 aktualizované náklady analýzy nákladovej efektivity LP Entyvio podľa Stelara (Ulcerózna kolitída) Položka Vedolizumab Infliximab Inkrement Celkové náklady (EUR) EUR EUR EUR Celkové QALY 8,917 8,665 0,252 ICER (EUR/QALY) EUR (v pôvodnom FER EUR)

14 7. vysvetlil, v akých jednotkách je udávaný čas strávený na biologickej liečbe. Čas strávený na biologickej liečbe je udávaný v rokoch (Tabuľka 26, 27 i 28). 8. vysvetlil použitie jednotky / veličiny euro v metodike prezentáciu rokov strávených v klinickej odpovedi a rokov strávených v remisii. V Tabuľkách 26, 27 a 28 sú uvedené náklady podľa jednotlivých zdravotných stavov (remission (remisie), mild (mierna CD/UC), moderate-to-severe (stredne ťažká až ťažká CD/UC), surgery (operácia), post-surgical remission (po-operačná remisia), post-surgical complications (po-operačné komplikácie)). Tieto náklady vychádzajú z času stráveného v jednotlivých stavoch a sú násobené nákladmi príslušného stavu. Jediným nákladom na stav, ktorý v tabuľkách nie je uvedený sú "komplikácie po operácii", ktoré dodatočne prikladáme. Náklady na pooperačné komplikácie sa dajú vypočítať ako rozdiel medzi jednotlivými nákladmi na stavy a celkovými nákladmi na zdravotné stavy. Radi by sme zdôraznili, že opis tabuľky, môže byť na prvý pohľad zmätočný, nakoľko nie je v súlade s hodnotami, ktoré obsahuje. Na upresnenie náklady z tabuľky 26 a 27 v ramene Entyvio. Náklady 1322 EUR sú správne roky strávené v klinickej odpovedi, náklady vo výške EUR avšak nie sú náklady na roky strávené v remisii, ale náklady v stave strednej a závažnej UC. Náklady na zdravotné stavy v Tabuľke 26 sú pre Entyvio u UC EUR. Náklady na zdravotné stavy uvedené detailne sú EUR ( ) a zvyšné náklady sú potom 9981 eur, a to sú to náklady na pooperačné komplikácie. Náklady na stav klinickej odpovede (mierna CD / UC a remisia) sú súčtom týchto dvoch položiek). Nižšie prikladáme aktualizované tabuľky

15 Aktualizovaná Tabuľka 26 z FE rozboru výstup z farmakoekonomického modelu Costs Vedolizumab Adalimumab Increment Drug-related costs 27, , , Biologic therapy 11, , , Conventional therapy 15, , Non-drug related costs 28, , , Health-state costs 28, , , Adverse event costs Total costs 55, , , Non-drug direct medical costs by health state Vedolizumab Adalimumab Increment Remission (Mayo = 0-2) Mild (Mayo = 3-5) 1, Moderate-to-Severe (Mayo = 6-12) 14, , , Surgery 1, , Post-surgical remission Post-surgical complications 9, , Aktualizovaná Tabuľka 27 z FE rozboru výstupy z farmakoekonomického modelu Costs Vedolizumab Infliximab Increment Drug-related costs 27, , , Biologic therapy 11, , , Conventional therapy 15, , Non-drug related costs 28, , , Health-state costs 28, , , Adverse event costs Total costs 55, , , Non-drug direct medical costs by health state Vedolizumab Infliximab Increment Remission (Mayo = 0-2) Mild (Mayo = 3-5) 1, , Moderate-to-Severe (Mayo = 6-12) 14, , Surgery 1, , Post-surgical remission Post-surgical complications 9, ,

16 Aktualizovaná Tabuľka 28 z FE rozboru výstup z farmakoekonomického modelu Costs Vedolizumab Conventional Therapy Increment Drug-related costs 30, , , Biologics 8, , Conventional therapy 22, , Non-drug related cost 34, , , Health-state costs 33, , , Adverse event costs Total costs 65, , , Non-drug costs by health state Vedolizumab Conventional Therapy Increment Remission (CDAI < 150) Mild (CDAI = ) Moderate-to-Severe (CDAI = ) 30, , , Surgery 3, , vysvetlil nezapočítanie nákladov na nežiaduce účinky a operácie do celkových nákladov. Náklady na operácie aj náklady na nežiaduce účinky sú započítané do celkových nákladov vo farmakoekonomickom modeli (pozri námietku 8) a výstupy z farmakoekonomického modelu boli uvedené v tab 26 až 28 vyššie (adverse event costs and surgery costs). 10. vysvetlil dôvod použitia cien výkonov a cien za bod pri kalkulácii nákladov z roku Žiadateľ použil náklady z roku 2015 z nasledujúcich dôvodov: 1. tieto náklady z publikácie Ondrušová a Huorka (2015) boli akceptované MZSR v Žiadosti o úhradu Entyvia v 2015 a OPS pre FE nemala k nákladom a ich štruktúre námietky. 2. náklady z roku 2015 pre indikácie UC a CD boli použité nakoľko z FE modelu a charakteru ochorenia nešpecifických zápalových ochorení čriev CD/UC je zrejmé, že náklady na bežnú

17 zdravotnú starostlivosť, operácie a jednotlivé zdravotné stavy ovplyvňujú výsledky analýzy nákladovej efektivity len veľmi málo: v Tabuľkách 29, 30 a 31 pôvodného FER predloženého MZSR boli uvedené náklady na zdravotné stavy vo výške ±30%, čo je výrazne viac ako bola prípadná zmena nákladov v rámci zdravotnej starostlivosti SR. ICER sa v tomto prípade menil iba v rade jednotiek percent. 3. Ďalším dôvodom, prečo boli použité náklady z roku 2015, bol fakt, že medzi rokmi 2015 a 2017 takmer neprebiehala žiadna inflácia, z čoho sa dalo predpokladať, že aj náklady na zdravotnú starostlivosť zostanú viac-menej konštantné (inflácie v roku 2015: -0,3%; v roku %; pozri dáta EuroStat: Podobný postup je akceptovaný aj zahraničnými agentúrami (napr. NICE), kedy v prípade žiadosti o úhradu Entyvia pri CD bola použité dokonca dáta z roku 2006 aj napriek žiadosti o úhradu v roku 2014 (tj. rozdiel 8 rokov) a prepočítané na aktuálny rok pomocou indexu inflácie. Na SK inflácia neprebiehala, a teda nebolo nutné náklady prepočítavať (pozri priložený dokument NICE CD, taktiež k dispozícii online na 4. Na zdokladovanie nášho tvrdenia, že v priebehu rokov že náklady výrazne nemenili, a teda ani výsledný ICER bol zmenou nákladov ovplyvnený minimálne, sme prepočítali nákladovú efektivitu Entyvia s použitím zdroja nákladov z roku 2017 zo Žiadosti o úhradu Stelary. Z prepočítaných výsledkov nákladovej efektivity doložených v námietke č.6. (tab.4, tab.5, tab.6). vyplýva, že zmena nákladov nemala na výsledky takmer žiadny vplyv a výsledný ICER sa zmenil radovo v stovkách EUR a je stále hlboko pod hranicou Euro.

18 11. vyčíslil a vysvetlil kalkuláciu nákladov v prvom roku liečby a nákladov v ďalších rokoch liečby. Žiadateľ v tabuľkách nižšie (Tabuľka 7, 8, a 9) ukazuje náklady zarátané v 1.roku analýzy nákladovej efektivity v indikáciách UC v porovnaní s a) adalimumabom, b) infliximabom a v indikáciám CD v porovnaní s konvenčnou liečbou po zlyhaní anti-tnf. Náklady sú v prvom roku vypočítané v súlade s FE modelom (indukčná fáza a následne Markovov model, pozri vyššie). Žiadateľ v tabuľkách nižšie (Tabuľka 7, 8, a 9) ukazuje použité náklady. V Tabuľke 7 a 8 vidíme, že náklady na vedolizumab sú vyššie ako u komparátorov, teda súčasne používanú liečbu anti-tnf (adalimumab, infliximab). Konkrétne sú po 1. roku v Tabuľke 7 (vs. adalimumab) vyššie o 3444,93 EUR. Vzhľadom k tomu, že majú pacienti liečení vedolizumabom lepšiu odozvu na liečbu, sú im generované v čase nižšie náklady na závažnejšie stavy UC a tiež na operácie. To potvrdzuje analogická Tabuľka 26 (viď vyššie v námietke č.10). Sú tam uvedené celkové náklady, kedy je rozdiel nákladov v celoživotnom horizonte 2614,18 EUR. V priebehu celoživotného horizontu je tak vplyvom lepšej odozvy na liečbu a kontroly ochorení UC ušetrených 831 EUR. Podobne je tomu aj v porovnaní s infliximabom, kde je po prvom roku rozdiel v celkových nákladoch 3682,46 EUR, ale v celoživotnom časovom horizonte iba 2886,16 EUR - je teda počas celoživotného horizonte ušetrených vplyvom lepšie odozvy na liečbu 796 EUR. Je treba taktiez zdôrazniť, že vplyvom lepšej odozvy na liečbu a kontroly ochorenia prináša Entyvio dlhšie prežitie pacientov a predovšetkým výrazne vyššiu kvalitu života. V prípade Crohnovej choroby, kde je Entyvio predpisované až po zlyhaní anti-tnf a je teda porovnávané s lacnou, ale neúčinnú konvenčnou liečbou, je úspora prostriedkov z verejného zdravotného poistenia v čase ešte markantnejšia. Po prvom roku prináša Entyvio náklady vyššie o 7736,67 EUR (Tabuľka 9). Avšak z vyššie uvedených tabuliek je zrejmé, že v celoživotnom časovom horizonte je rozdiel celkových nákladov 5349,23 EUR. Vplyvom

19 lepšej kontroly ochorenia a zníženia pravdepodobnosti komplikácií je tak ušetrených v celoživotnom horizonte 2388 EUR. Tabuľka 7 náklady FE modelu v 1. ku (ulcerózna kolitída vs. adalimumab) Costs Vedolizumab Adalimumab Increment Drug-related costs 13, , , Biologic therapy 11, , , Conventional therapy 1, , Non-drug related costs 1, , Health-state costs 1, , Adverse event costs Total costs 14, , , Non-drug direct medical costs by health state Vedolizumab Adalimumab Increment Remission (Mayo = 0-2) Mild (Mayo = 3-5) Moderate-to-Severe (Mayo = 6-12) , Surgery Post-surgical remission Post-surgical complications Tabuľka 8 náklady FE modelu v v 1. roku (ulcerózna kolitída vs. infliximab) Costs Vedolizumab Infliximab Increment Drug-related costs 13, , , Biologic therapy 11, , , Conventional therapy 1, , Non-drug related costs 1, , Health-state costs 1, , Adverse event costs Total costs 14, , , Non-drug direct medical costs by health state Vedolizumab Infliximab Increment Remission (Mayo = 0-2) Mild (Mayo = 3-5) Moderate-to-Severe (Mayo = 6-12) Surgery Post-surgical remission Post-surgical complications

20 Tabuľka 9 náklady FE modelu v 1. roku (Crohnova choroba) Costs Vedolizumab Conventional Therapy Increment Drug-related costs 9, , , Biologics 8, , Conventional therapy 1, , Non-drug related cost 1, , Health-state costs 1, , Adverse event costs Total costs 11, , , Non-drug costs by health state Vedolizumab Conventional Therapy Increment Remission (CDAI < 150) Mild (CDAI = ) Moderate-to-Severe (CDAI = ) 1, , Surgery vysvetlil rovnakú hodnotu pri ulceróznej kolitíde a Crohnovej chorobe v parametroch náklady na konvenčnú liečbu, náklady na zdravotnú starostlivosť pri zdravotných stavoch a náklady na zdravotnú starostlivosť pri nežiaducej príhode. Z povahy ochorenia UC a CD (nešpecifické zápalové ochorenia čriev) je zrejmé, že sa jedná o veľmi podobné ochorenia, s podobnými prejavmi, terapiou, zdravotnými výkonmi, nežiaducimi účinkami. Líšia sa len ich početnosťou (chirurgické výkony, návštevy, v ambulanciách, hospitalizácie, frekvencia nežiaducich účinkov, atd.). Tieto rozdiely v sebe zohľadňuje už sám FE model. Napr. pravdepodobnosti presunu pacientov v jednotlivých stavoch boli uvedené v tabuľkách 7, 8, 9 10, 11, 12, 13, 14 a 15 pôvodného FER Entyvia (s ) a z týchto údajov jasne plynú významné rozdiely v pravdepodobnosti vzniku jednotlivých stavov a prechodov. Napríklad, pri UC je pravdepodobnosť chirurgickej operácia v stave stredne ťažkej až ťažkej UC 0,008 za 8 týždňov, naproti tomu pri CD je táto hodnota výrazne vyššia - 0,027. Podobne je to aj pri ostatných prechodoch medzi jednotlivými stavmi.

21 Tiež je potrebné spomenúť, ako sa celkové náklady na bežnú starostlivosť v modeli vypočítavajú. Jedná sa o súčin doby strávenej v zdravotnom stave a náklady za daný stav. Ak sú náklady napríklad v stave remisie rovnaké u UC / CD, neznamená to, že budú celkové náklady na tento stavu u UC / CD rovnaké, pretože to je ovplyvnené účinnosťou danej terapie a priebehom samotného ochorenia. V konečnom dôsledku sa preto náklady na UC / CD líšia, aj napriek tomu, že náklady na rok v remisii sú rovnaké. Podobne je to napríklad pri operáciiách. Celkové náklady na zdravotnú starostlivosť pri nežiaducom účinku sú súčinom nákladov na daný nežiaduci účinok a pravdepodobnosťou jeho výskytu (náklady * pravdepodobnosť). Hoci sú náklady na vznik 1 nežiaduceho účinku rovnaké pri CD / UC, celkové náklady sú rôzne, pretože existuje rôzny výskyt nežiaducich účinkov. Náklady boli uvedené vyššie v odpovediach na námietky. Frekvenciu jednotlivých nežiaducich účinkov priamo z farmakoekonomického modelu uvádzame nižšie: Obrázok 8 - frekvencia nežiaducich účinkov z FE modelu (Ulcerózna kolitída) (podľa štúdie GEMINI I) Vedolizumab Infliximab Adalimumab Golimumab Conventional therapy Adverse Event Default User Input Default User Input Default User Input Default User Input Default User Input Serious Infection 0.48% 0.48% 0.50% 0.50% 0.89% 0.89% 0.69% 0.69% 1.16% 1.16% Tuberculosis 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.01% 0.01% Lymphoma 0.04% 0.04% 0.08% 0.08% 0.00% 0.00% 0.12% 0.12% 0.27% 0.27% Acute hypersensitivity reaction 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.26% 0.26% 0.25% 0.25% 0.04% 0.04% Skin reactions 0.29% 0.29% 4.11% 4.11% 3.24% 3.24% 1.32% 1.32% 3.05% 3.05% Placeholder 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% Placeholder 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% Placeholder 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% Obrázok 9 frekvencia nežiaducich účinkov z FE modelu (Crohnova choroba) (podľa štúdie GEMINI II) Vedolizumab Infliximab Adalimumab Conventional therapy Adverse Event Default User Input Default User Input Default User Input Default User Input Serious Infection 0.69% 0.69% 0.76% 0.76% 1.58% 1.58% 1.49% 1.49% Tuberculosis 0.00% 0.00% 0.05% 0.05% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% Lymphoma/malignancy 0.00% 0.00% 0.14% 0.14% 0.13% 0.13% 0.05% 0.05% Acute hypersensitivity reaction 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% Skin reactions 0.93% 0.93% 3.65% 3.65% 5.22% 5.22% 4.50% 4.50% Placeholder 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% Placeholder 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% Placeholder 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00%

22 Ako bolo už vyššie spomínané, je zrejmé, že náklady na bežnú starostlivosť o pacientov s UC/ CD len veľmi málo ovplyvňujú konečný výsledok analýzy nákladovej efektívity, a teda aj pri ich relatívne veľkej zmene nedôjde k prekročeniu hranice ochoty platiť (pozri analýza senzitivity v pôvodnom FER (± 30% ) alebo vyššie uvedené použitie dát zo správneho konania Stelara). 13. vyčíslil, vysvetlil a predložil overiteľné zdroje, ktoré uvádzajú okrem celkových ročných nákladov a nákladov na zdravotnú starostlivosť pri nežiaducej príhode aj frekvenciu týchto zdravotných stavov respektíve frekvenciu nežiadúcich príhod. Žiadateľ Príklad publikáciu Ondrušová a Huorka (2015) vo verzii abstraktu. Ďalej žiadateľ detailne diskutoval zdroj a použitia nákladov vyššie, pozri námietka 6), 9), 10), a 11). Celkové náklady na zdravotnú starostlivosť pri nežiaducom účinku sú súčinom nákladov na daný nežiaduci účinok a pravdepodobnosťou jeho výskytu (náklady * pravdepodobnosť). Hoci sú náklady na vznik 1 nežiaduceho účinku rovnaké u CD/UC, celkové náklady sú rôzne, pretože existuje rôzny výskyt nežiaducich účinkov. Náklady boli uvedené vyššie v odpovediach na námietky. Frekvencia jednotlivých nežiaducich účinkov priamo z farmakoekonomického modelu boli uvedené v obr. 8 a obr.9. v odpovedi na námietku č : vysvetlil pri akom ochorení tabuľka číslo 25 uvádza výšku nákladov na zdravotnú starostlivosť pri nežiaducej príhode. Žiadateľ doplnil publikáciu Ondrušová a Huorka (2015), z ktorej pochádzajú náklady na nežiaduce účinky. Nežiaduce účinky tak boli kalkulované pri liečbe UC. Treba však zdôrazniť, že sa jedná o všeobecné nežiaduce účinky (napr. lymfóm, kožná reakcia alebo tuberkulóza), ktoré majú rovnaké náklady ako v prípade vzniku pri liečbe UC, tak aj v prípade vzniku pri liečbe CD.

23 Ďalej žiadateľ detailne diskutoval zdroj a použitie nákladov vyššie, pozri námietka 6), 9), 10), a 11). Opäť zdôrazňujeme, že náklady na nežiaduce účinky nemajú takmer žiadny vplyv na výsledok (pozri pôvodná jednocestná analýza senzitivity ± 30%). Vzhľadom na povahu ochorenia, zdravotných výkonov a ich frekvencie, nežiaduce účinky a ich frekvencie, ak by boli tieto náklady 0 Eur alebo 5x vyššie ako nami uvádzané, tak by to výsledok analýzy nákladovej efektíivty ovplyvnilo vzhľadom k ich výskytu len veľmi málo a výsledok by aj tak zostal nákladovo efektívny, hlboko pod hranicou Euro. Zároveň boli v modeli použité i náklady podľa LP Stelara a ani tie nijako významne neovplyvnili výsledný ICER (EUR / QALY) (pozri tabuľky). 15. vysvetlil pôvod hodnôt disutilít pri akútnej hypersenzitívnej reakcii a kožnej reakcii a preukázal údaje hodnovernými a overiteľnými zdrojmi. Žiadateľ by rád upresnil pôvod jednotlivých disutilít. Žiadateľ prikladá referencie č. 80 a 81 v plnom znení. Pokiaľ ide o akútnu hypersenzitívnu reakciu, tá pochádza z referencie (80) Beusterein (2010), konkrétne sa jedná o nežiaduce účinky k pyrexii (pozri Table 1 štúdia), kde je hodnota disutility 0,11. Táto hodnota utility je násobená počiatočnou hodnotou utility pre pacientov na základe bežnej populácie zo štúdie Sullivan 2011 (túto štúdiu prikladáme tiež v plnom znení), kde bola priemerná utilita u mladých pacientov do 30 rokov rovná 0,91. Výsledná disutilita je potom súčinom týchto dvoch hodnôt (0,11 * 0,91 = 0,100). Podobné je to aj v prípade kožnej reakcie - tu je disutilita podľa referencie (81) Bausterein (2009) rovná 0,03 pre Veľkú Britániu. Táto hodnota je potom opäť násobená utilitou bežnej populácie vo výške 0,91 (teda 0,03 * 0,91 = 0,027).

24 16. vysvetlil neprítomnosť prezentovaných hodnôt disutilít podľa literárnych zdrojov 80, 81. Ako bolo v odpovedi na námietku č. 15. vysvetlené, žiadateľ dodatočne zasiela plné znenie publikácií 80, 81 a zároveň utilitu bežnej populácie podľa Sullivana (2011). Hodnoty uvedené v referenciách 80 a 81 sú v plnom súlade s údajmi prezentovanými v FER. 17. Vysvetliť pôvod hodnôt užitočností zdravotných stavov podľa publikácie Arsenau a kol pre zdravotný stav operácia a po-operačná remisia. Žiadateľ dopĺňa plné znenie štúdie Arsenau a kol. (2006). Hodnota pre stav operácie vychádza z Tabuľky 2, kde predpokladáme, že pacienti majú hodnotu utilít vo výške 0,32 a to v súlade so stavom "Aktívna ulcerózna kolitída" (active uclerative Collitis) metódou TTO. Utility zo štúdie Arsenau boli tiež uvedené v štúdii Punekar, hoci neboli potom použité. Avšak tieto hodnoty utilít neboli v analýze nákladovej efektivity použité (pozri odpoveď na námietku č. 18 nižšie) a boli uvedené len na validáciu hodnôt skutočne použitých vo farmakoekonomickej analýze. Vo FER boli použité utility zo štúdie Punekar (2010) a Tsai (2008). 18. vysvetlil použitie publikácie s odlišnými metodickými postupmi ku získaniu užitočností zdravotných stavov. Arsenau a kol používa trade-off a visual rating scale metódy, Tsai a kol používa EQ-5D dotazník a Feagan a kol 2006 používa IDBQ dotazník. Výstupy IBDQ dotazníka sú udávané v odlišných jednotkách než sú prezentované v tabuľke 16 FER. Ak nastal prepočet týchto údajov, je potrebné predložiť mechanizmus prepočtu na hodnoty prezentované v tabuľke 16.

25 Žiadateľ by rád vysvetlil postup výberu jednotlivých utilít, pretože to pravdepodobne nebolo zrejmé. Tabuľka 16 uvedená v pôvodnom FER je prehľadovou tabuľkou všetkých utilít, ktoré boli dohľadané pre indikáciu UC, ale nie všetky boli použité v základnom scenári FER V základnom scenári boli vybrané iba najrelevantnejšie údaje pre FER. Jednalo sa o štúdie Punekar et al. (2010) (ref 53) a Tsai et al. (2008) (ref 54), ktoré zasielame v plnom znení. Konkrétne boli použité údaje uvedené v Tabuľke 4 nižšie. Pre stav remisie bola použitá utilita vo výške 0,88 zo štúdie Punekar (Table 4). Pre stav miernej UC bola použitá štúdia Tsai et al, pretože údaje o miernej UC neboli v štúdii Punekar uvedené (hodnota 0,76; Tabuľka 12 štúdie Tsai). Pre stav strednej až ťažkej UC bola použitá dáta opäť zo štúdie Punekar a táto kvalita života bola predpokladaná aj v stave operácie. Pre stav pooperačnej remisie a pooperačných komplikácií boli použité dáta opäť zo štúdie Punekar. Zdrojové tabuľky zo štúdií Punekar a Tsai sú uvedené nižšie (Tabuľka 10 a 11). Tabuľka 10 hodnoty utilít použité v modeli (vyňaté z FE modelu) Please select the source of health-state utility data from the drop-down menu: Utility Weight Health State Default Input Source Remission (Mayo = 0-2) Punekar et al., 2010 Mild (Mayo = 3-5) Tsai et al., 2008 Moderate-to-Severe (Mayo = 6-12) Punekar et al., 2010 Surgery Assumed similar to moderate-severe disease Post-surgery remission Punekar et al., 2010 Post-surgery complications Punekar et al., 2010

26 Tabuľka 11 hodnoty utilít zo štúdie Punekar Tabuľka 12 hodnoty utilít zo štúdie Tsai K jednotlivým typom utilít by žiadateľ rád uviedol, že obe hodnoty použité v základnom scenári vychádzajú z populačného šetrenia HODaR (health outcomes data repository), ktoré boli zisťované na rozsiahlom vzorke pacientov vo Veľkej Británii pomocou rovnakého dotazníka EQ-5D a bol na ne aplikovaný britský value set. Taktiež by sme radi zmienili fakt, že výsledné použitie utilít neovplyvňuje výsledky analýzy nákladovej efektivity kedy sme aj pri vysokých zmenách alebo odlišných zdrojoch oproti základnému scenáru hlboko pod hranicou EUR (pozri analýza Senzitivity). Aj pri

27 použití odlišných zdrojov utilít je výsledok analýzy nákladovej efektívnosti hlboko pod EUR za získané QALY. 19. vysvetlil pôvod hodnoty parametra na veku závislej utilite vo výške 0,91 (strana 27, časť Disutilita nežiaducich príhod). V nadväznosti na publikované výsledky a požiadavky regulačných agentúr NICE, žiadateľ spresnil disutility nežiaducich udalostí na základe utility pozorovanej u bežnej populácie. Žiadateľ tieto údaje bližšie špecifikuje v námietke č. 15. Hodnota utilít 0,91 pochádza z populačnej štúdie Sullivan et al (2011) pre pacientov do 30 rokov - teda pre pacientov, u ktorých sa predpokladá najlepší zdravotný stav bez komplikácií (publikáciu Sullivan et al. taktiež zasielame v plnom znení). Aj tu je nutné spomenúť, že vplyv disutilít na výsledky analýzy nákladovej efektívnosti je úplne zanedbateľný- pozri výsledky analýzy senzitivity v Tabuľkách 29, 30 a 31 v predloženom FER. 20. doložil literárne zdroje číslo 52, 74, 53, 77,78. Odpoveď: Žiadateľ dokladá všetky uvedené literárne zdroje v plnom znení. 21. predložil literárny zdroj pre overenie údajov prezentovaných v tabuľkách 22, 23, 24, 25. Odpoveď: Žiadateľ doplnil publikácii Ondrušová a Huorka (2015)

28 S pozdravom, Bibiana Vallová Market Access Manager