Návrh

Prepis

1 Žiadosť o zaradenie lieku do zoznamu kategorizovaných liekov a úradné určenie ceny lieku Liek, ktorý svojou charakteristikou nepatrí do žiadnej referenčnej skupiny zaradenej v zozname kategorizovaných liekov Typ žiadosti A1N Časť A Údaje o žiadateľovi 1. Držiteľ registrácie: Meno a priezvisko alebo obchodné meno: ViiV Healthcare BV Adresa (ulica, číslo, PSČ, mesto, štát): Huis ter Heideweg LZ Zeist Holandsko 2. Splnomocnený zástupca držiteľa registrácie (ak je určený): Meno a priezvisko alebo obchodné meno: Adresa (ulica, číslo, PSČ, mesto, štát): GlaxoSmithKline Slovakia s.r.o. Galvaniho 7/A, , Bratislava Slovenská republika 3. Osoba oprávnená konať za držiteľa registrácie: Meno a priezvisko: Viera Jonasová ová adresa: viera.v.jonasova@gsk.com Telefónne číslo (pevná linka, mobil): , Časť B Údaje o lieku 1. Kód ŠÚKL-u, názov lieku, lieková forma, cesta podania, veľkosť balenia a sila: 8042C, Juluca 50 mg/25 mg filmom obalené tablety, tbl flm 30x50 mg/25 mg (fľ.hdpe) 2. ATC kód liečiva: J05AR21 3. Identifikácia lieku uvedením položky alebo podpoložky colného sadzobníka: Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie lieku s uvedením všetkých v ňom obsiahnutých liečiv: Každá filmom obalená tableta obsahuje sodnú soľ dolutegraviru zodpovedajúcu 50 mg dolutegraviru a rilpiviríniumchlorid zodpovedajúci 25 mg rilpivirínu. Pomocná látka so známym účinkom: Každá filmom obalená tableta obsahuje 52 mg laktózy (vo forme monohydrátu). Jadro tablety: manitol (E421) stearan horečnatý mikrokryštalická celulóza povidón (K29/32) 1

2 sodná soľ karboxymetylškrobu stearylfumaran sodný monohydrát laktózy sodná soľ kroskarmelózy povidón (K30) polysorbát 20 silicifikovaná mikrokryštalická celulóza Obal tablety: čiastočne hydrolyzovaný polyvinylalkohol oxid titaničitý (E171) makrogol mastenec žltý oxid železitý (E172) červený oxid železitý (E172) 5. Typ lieku: ORIGINÁLNY LIEK 1. GENERICKÝ LIEK 2. GENERICKÝ LIEK 3. GENERICKÝ LIEK 1. BIOLOGICKY PODOBNÝ LIEK 2. BIOLOGICKY PODOBNÝ LIEK 3. BIOLOGICKY PODOBNÝ LIEK 6. Registračné číslo: EU/1/18/1282/001 Dátum ukončenia platnosti rozhodnutia o registrácii lieku: Návrh úradne určenej ceny lieku (cena od výrobcu alebo dovozcu): 703,46 8. Prepočet navrhovanej úradne určenej ceny na maximálnu cenu lieku vo verejnej lekárni: 830,60 Časť C Štandardná dávka liečiva (ŠDL) 1. Veľkosť dennej definovanej dávky (DDD) určenej Svetovou zdravotníckou organizáciou: 2. Návrh veľkosti ŠDL: 1 DF 3. Počet navrhovaných ŠDL v jednom balení lieku: 30 Nie je stanovená 4. Odôvodnenie návrhu štandardnej dávky liečiva, ak sa návrh odlišuje od dennej definovanej dávky liečiva určenej Svetovou zdravotníckou organizáciou: Navrhovaná veľkosť ŠDL je stanovaná v súlade s 3 ods. 1 písm. b) vyhlášky 435/2011 ako priemerný počet kusov liekovej formy na jeden deň liečby alebo jeden cyklus liečby. V súlade s SPC je odporúčaná dávka lieku Juluca jedna tableta jedenkrát denne. Časť D Návrh zaradenia lieku v zozname kategorizovaných liekov 1. Návrh maximálnej výšky úhrady zdravotnej poisťovne za liek: 830,60 2

3 2. Odôvodnenie návrhu maximálnej výšky úhrady zdravotnej poisťovne za liek: Návrh maximálnej výšky úhrady poisťovne je v súlade so zákonom 363/2011 Z.z. a vyhláškou MZ SR č. 435/2011 Z.z. Z predloženého farmakoekonomického rozboru vyplýva, že liek Juluca predstavuje nákladovo šetriacu liečebnú alternatívu. 3. Návrh indikačného obmedzenia: Hradenú liečbu môže indikovať infektológ v AIDS centre ako substitučnú liečbu u pacientov, ktorí boli aspoň 6 predchádzajúcich mesiacov virologicky suprimovaní na antiretrovírusovom liečebnom režime zahŕňajúcom akýkoľvek liek z triedy nenukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy alebo integrázových inhibítorov. Hradená liečba podlieha predchádzajúcemu súhlasu zdravotnej poisťovne. Navrhujeme zaradenie lieku do Zoznamu kategorizovaných liekov so spôsobom úhrady typu I 4. Návrh preskripčného obmedzenia na špecializačný odbor lekára alebo zubného lekára: INF 5. Návrh obmedzenia úhrady zdravotnej poisťovne na jej predchádzajúci súhlas: ÁNO 3

4 Časť E Úradne určená cena lieku v iných členských štátoch EÚ Uvádza sa v príslušnej národnej mene. Prepočet cien na menu euro sa vykoná na základe kurzu vypočítaného ako aritmetický priemer denných referenčných výmenných kurzov vyhlásených Európskou centrálnou bankou za obdobie dvanástich mesiacov predchádzajúcich mesiacu, v ktorom sa žiadosť podáva. 1. Belgicko 792,15 EUR 2. Bulharsko BGN EUR 3. Česká republika CZK EUR 4. Cyprus EUR 5. Dánsko 6057,67 DKK 812,42 EUR 6. Estónsko EUR 7. Fínsko EUR 8. Francúzsko 645 EUR 9. Grécko 800,17 EUR 10. Holandsko 821,61 EUR 11. Chorvátsko HRK EUR 12. Írsko EUR 13. Litva EUR 14. Lotyšsko 811,29 EUR 15. Luxembursko 792,15 EUR 16. Maďarsko ,03 HUF 767,04 EUR 17. Malta EUR 18. Nemecko 905,25 EUR 19. Poľsko PLN EUR 20. Portugalsko EUR 21. Rakúsko 865,26 EUR 22. Rumunsko RON EUR 23. Slovinsko 905,25 EUR 24. Španielsko EUR 25. Spojené kráľovstvo 699,02 GBP 790,75 EUR 26. Švédsko SEK EUR 27. Taliansko EUR Európska referenčná cena lieku 734,26 EUR Časť F Zoznam členských štátov EÚ, v ktorých má liek úradne určenú cenu spolu s uvedením overiteľných zdrojov údajov o cene lieku podľa 94 ods. 8 zákona Vypĺňa sa, ak ide o liek podľa 16 ods. 7 zákona, t.j. ak predmetom žiadosti je originálny liek a v žiadnom členskom štáte EÚ nie sú registrované lieky iných držiteľov registrácie, ktoré by sa vyznačovali rovnakou kombináciou liečiva, liekovej formy a množstva liečiva v jednej dávke lieku. Na účely preukazovania úradne určenej ceny originálneho lieku podľa 16 ods. 7 zákona sa na počet kusov liekovej formy v balení lieku neprihliada. 1. členský štát: Overiteľný zdroj údajov: 2. členský štát: Overiteľný zdroj údajov: 3. členský štát: Overiteľný zdroj údajov: 4. členský štát: Overiteľný zdroj údajov: 5. členský štát: Overiteľný zdroj údajov: 4

5 Časť G Suma úhrad zdravotných poisťovní V zmysle 10 ods. 3 písm. i) zákona č. 363/2011 Z. z. o rozsahu a podmienkach úhrady liekov, zdravotníckych pomôcok a dietetických potravín na základe verejného zdravotného poistenia a o zmene a doplnení niektorých zákonov v znení neskorších predpisov návrh maximálnej sumy úhrad zdravotných poisťovní za liek na 24 po sebe nasledujúcich mesiacov od nadobudnutia vykonateľnosti rozhodnutia o zaradení lieku do zoznamu kategorizovaných liekov: Tabuľka 1: Predpokladaná suma úhrad za 24 mesiacov od zavedenia lieku Juluca 30 x 50 mg/25 mg do ZKL Rok 2019* ** Spolu Počet mesiacov Juluca 30 x 50 mg/25 mg *od ; **do Časť H Zmluva so zdravotnou poisťovňou ÁNO NIE Príloha č.1 Údaje o účinnosti lieku podložené výsledkami klinických skúšok Vírus ľudskej imunodeficiencie (HIV) spôsobuje infekciu HIV a následne syndróm získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS). HIV postihuje bunky imunitného systému a oslabuje obranyschopnosť postihnutého voči iným infekčným ochoreniam, vírus napáda predovšetkým T-lymfocyty nesúce CD-4 receptory. Priebeh infekcie HIV sa manifestuje zvyčajne v 3 štádiách a to v asymptomatickej fáze, symptomatickej fáze a AIDS. K prenosu HIV môže dôjsť sexuálnym stykom, krvou a krvnými derivátmi alebo perinatálnym prenosom. Vďaka novej vysoko účinnej antiretrovírusovej terapii (HAART) sa dnes HIV zaraďuje ku chronickým ochoreniam. Úspešný manažment HIV vyžaduje polyfarmáciu (3-4 zložkové liečebné režimy) antiretrovírusovými liekmi, monoterapia je nedostačujúca. Polyfarmácia potrebná na dosiahnutie požadovaného antiretrovírusového účinku je spojená s vysokým rizikom vzniku nežiaducich účinkov a kumulatívnou toxicitou. V súvislosti s dlhodobým prežívaním pacientov s HIV infekciou a prechodom ochorenia do chronicity nadobúdajú na význame aj liekové interakcie s liečivami podávanými na terapiu komorbidít. V súčasnosti na Slovensku nie je k dispozícii jednotabletový liečebný režim pozostávajúci z menšieho množstva účinných látok ako troch, ktorý by mal preukázateľne porovnateľnú účinnosť a bezpečnosť ako zavedené 3 až 4 zložkové režimy. Celoživotná účinná supresia infekcie HIV so súčasne minimálnym liekovým zaťažením pacienta má byť jedným z hlavných cieľov v manažmente ochorenia. Charakteristika HIV HIV alebo vírus ľudskej imunodeficiencie (čeľaď Retroviridae, rod Lentivirus) je vírus, ktorý spôsobuje infekciu HIV a následne syndróm získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS) (1). Vírusová častica sa vyznačuje prítomnosťou kľúčových enzýmov potrebných k samotnej replikácii, a to reverznej 5

6 transkriptázy, integrázy a proteázy. Integráza umožňuje integráciu vírusovej DNA do hostiteľskej bunky (2). Pre skupinu retrovírusov je charakteristické, že dokážu zabudovať svoju genetickú informáciu do hostiteľskej bunky a vyvolať tým celoživotnú perzistujúcu infekciu. HIV postihuje bunky imunitného systému a oslabuje obranyschopnosť postihnutého proti iným infekčným ochoreniam. Vírus napáda predovšetkým T-lymfocyty nesúce CD-4 receptory. Bez adekvátnej liečby sa ochorenie manifestuje v troch klinických štádiách. Jednotlivé štádiá infekcie HIV sú označované ako asymptomatická fáza, symptomatická fáza a AIDS (3). Progresia ochorenia do štádia AIDS môže trvať v závislosti od jednotlivca od 2-15 rokov (4). Štádium AIDS je charakteristické prítomnosťou tzv. veľkých oportúnnych infekcií, ktoré sa prejavia ako dôsledok ťažkých porúch imunitného systému a veľkého poklesu počtu CD4 lymfocytov (2). Prenos HIV môže byť uskutočnený 3 rôznymi cestami. Celosvetovo najčastejším spôsobom prenosu HIV je sexuálny styk. K sexuálnemu prenosu HIV môže prísť pri praktizovaní nechráneného sexuálneho styku (vaginálneho, orálneho a análneho sexu) s infikovanou osobou. K samotnému prenosu ochorenia dochádza pri kontakte s telesnými tekutinami (krv, ejakulát, vaginálny sekrét) nakazeného (5). K nesexuálnemu prenosu môže dôjsť takzvanou krvnou cestou. K prenosu HIV krvnou cestou môže dôjsť cez infikované krvné deriváty, injekčné užívanie návykových látok alebo prostredníctvom náhodného vpichu infikovanej ihly (6). V súčasnosti je vo vyspelých krajinách riziko prenosu infekcie cez krvnú transfúziu minimálne, avšak zdieľanie injekčných striekačiek, najmä v narkomanských komunitách, môže byť extrémne nebezpečné z pohľadu prenosu HIV (5). Perinatálny prenos predstavuje prenos HIV z infikovanej matky na dieťa počas tehotenstva, pôrodu alebo dôsledkom dojčenia (5). Rozlišujú sa dva typy HIV, ktoré sa označujú ako HIV-1 a HIV-2. HIV-1 sa vyznačuje vyššou virulentnosťou a infekčnosťou ako HIV-2 a je zodpovedný za väčšinu prípadov HIV infekcie celosvetovo (7; 8). Pacienti s komorbiditami HIV nemá priamy vplyv len na imunitný systém, ale aj na ďalšie orgánové sústavy. Medzi najbežnejšie orgánové sústavy ovplyvňované HIV patria centrálny nervový systém (neurokognitívne poruchy, HIV-demencia, neuropatia), kardiovaskulárny systém (kardiomyopatia a kardiovaskulárne ochorenia), gastrointestinálny systém (enteropatie a ezofagiálny idiopatický vred) a endokrinný systém (HIV- asociovaná strata hmotnosti). Veľmi častou komplikáciou vyskytujúcou sa u pacientov s HIV je pokles hustoty kostných minerálov (bone mineral density, BMD), ktorý vedie k osteopénií a osteoporóze. Prevalencia osteoporózy je u pacientov infikovaných HIV trikrát vyššia ako u bežnej populácie (9). Znížené hladiny BMD ovplyvňuje viacero faktorov, najmä fajčenie, znížená hladina vitamínu D, infekcia HIV a užívanie kombinovanej antiretrovírusovej terapie (cart) (10). Ďalšie komplikácie vyskytujúce sa u pacientov s HIV sú okrem iných retinopatie, pulmonárna hypertenzia, anémia, neutropénia a trombocytopénia (11; 12; 13). Zvýšené zápalové markery u pacientov s HIV sú asociované s vyššou mierou úmrtnosti a výskytu kardiovaskulárnych ochorení (14). Bola preukázaná korelácia medzi klinickým stavom HIV infikovaného pacienta a laboratórnymi parametrami - počtom CD4+ buniek a virologickou náložou. Vyšší výskyt renálnych, vaskulárnych a pľúcnych ochorení bol preukázaný u pacientov s hladinami CD4+ buniek <200 buniek/mm 3. Vzájomný vzťah sa nepotvrdil v prípade zvýšeného rizika vzniku hypertenzie u pacientov s počtom CD4+ buniek <200/mm 3. Observačné klinické štúdie odhalili vysokú mieru incidencie komorbidít končiacich hospitalizáciou u pacientov s nízkymi hladinami CD buniek/mm 3 (15). Starnutie imunitného systému nazývané aj imunosenescencia je u HIV infikovaných zrýchlené a môže prispievať k vzniku komorbidít (16). Výskyt komorbidít stúpol najmä u starších pacientov (17). Výskyt komorbidít a s vekom súvisiacich komplikácií u HIV infikovanej populácie je zaznamenaný v nižšom veku v porovnaní s bežnou neinfikovanou populáciou (18). Medzi komorbidity zahrňujeme najmä ochorenia kardiovaskulárneho systému (KVS) (19; 20), pečene (21), obličiek (22) kostí (23), neurologické ochorenia (24) a nádory neasociované s AIDS (25). Liečba HIV/AIDS Úspešný manažment HIV infikovaných pacientov vyžaduje kombináciu viacerých antiretrovírusových liečiv pôsobiacich v rôznych fázach životného cyklu HIV. Monoterapia je vzhľadom na vysoké riziko vzniku mutácií vírusu HIV a potenciálnej rezistencie na liečbu nedostačujúca (26). Preferovaný antiretrovírusový režim je podľa aktuálnych európskych odporúčaní EACS 2018 verzia 9.1 kombináciou najmenej troch virostatík s antiretrovírusovou (AR) aktivitou z najmenej dvoch rôznych liekových skupín (27). Predpokladom úspešnej liečby je dôsledná adherencia pacienta. 6

7 Nonadherencia k liečbe je spojená s vysokým rizikom vzniku rezistencie vírusu a tým pádom neúčinnosti AR liečby (26). Kombinovaná antiretrovírusová terapia dnes predstavuje vysoko účinnú terapiu, ktorá umožňuje udržať hladinu vírusu v krvi dlhodobo nízku na úrovni nedetekovateľnosti. Súčasné možnosti resp. liečebné alternatívy tak preukázali vysokú účinnosť. Vďaka novej vysoko účinnej antiretrovírusovej terapii (HAART high acting antiretroviral treatment) sa dnes HIV radí ku chronickým ochoreniam (28; 29). Do popredia sa dnes kladie dôraz na prevenciu dlhodobej toxicity a výskytu nežiaducich účinkov antiretrovírusovej terapie. Hlavné ciele kombinovanej antiretrovírusovej terapie (cart) sú nasledovné: - dosiahnutie maximálnej a dlhotrvajúcej supresie plazmatickej virémie, - regenerácia a ochrana imunologických funkcií, - zlepšenie kvality života pacientov (QoL), - predĺženie dĺžky života infikovaných HIV, - prevencia prenosu infekcie HIV, - zníženie mortality a morbidity v dôsledku HIV. Počas niekoľkých posledných rokov je v odborných zdrojoch opakovane zdôrazňované, že konkrétne zloženie AR režimu pre konkrétneho pacienta sa má individuálne zhodnotiť na základe potenciálnych prínosov a rizík vyplývajúcich z terapie. Polyfarmácia potrebná na dosiahnutie účinnej vírusovej supresie je spojená s vysokým rizikom výskytu mnohých nežiaducich účinkov (30). V súčasnosti je dostupných viac ako 20 antiretrovirotík zaradených do niekoľkých liekových skupín podľa mechanizmu účinku, ktoré sú určené na liečbu pacientov infikovaných HIV (31). V tabuľke nižšie sú zhrnuté a klasifikované jednotlivé liekové skupiny (32). Tabuľka 1: Prehľad liekov a liečiv používaných na liečbu HIV prítomných v Zozname kategorizovaných liekov platnom k vo forme monokomponentov alebo fixných kombinácií Generický názov (iné Typ liečby názvy a skratky) Nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NRTI) Abakavir (abacavir sulfate, ABC)* Emtricitabín (FTC)* Lamivudin (3TC) Tenofovir dizoproxyl (TDF) Tenofovir alafenamid NRTI blokujú reverznú transkriptázu, enzým potrebný k tvorbe DNA kópií (TAF)* vírusovej RNA Zidovudin (azidothymidine, AZT, ZDV)* Nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NNRTI) NNRTI nekompetitívne blokujú reverznú transkriptázu, enzým potrebný k tvorbe DNA kópií vírusovej RNA Proteázové inhibítory (PI) PI blokujú HIV proteázu, enzým potrebný na štiepenie polyproteínových reťazcov Inhibítory integráz (INI) INI blokujú HIV integrázu, enzým zodpovedný za prenos a pripojenie provirálnej DNA k chromozómom hostiteľskej bunky * uvedené liečivá nie sú kategorizované ako monokomponenty v Slovenskej republike. Odporúčania pre začatie antiretrovírusovej terapie (ART) podľa EACS 9.1 Rilpivirín (rilpivirine hydrochloride, RPV) Darunavir (darunavir ethanolate, DRV) Booster- ritonavir (RTV) Lopinavir/ ritonavir (LPV/r) Dolutegravir (dolutegravir sodium, DTG) Raltegravir (raltegravir potassium, RAL) Elvitegravir/ kobicistat (EVG/c) * 7

8 Na území Slovenskej republiky sú všeobecne uznávané aktuálne platné odporúčania European AIDS Clinical Society (EACS), neziskovej organizácie, ktorej cieľom je podpora excelentnosti v liečebných štandardoch, výskume a výučbe v oblasti HIV infekcie a pridružených koinfekcií v Európe. AR liečba je odporúčaná u všetkých HIV pozitívnych dospelých osôb bez ohľadu na plazmatickú hladinu CD4 buniek (nízke hladiny CD4 sú považované za indikátor neodkladnej potreby bezprostredného začiatku terapie). Takisto je odporúčané začať ART u HIV pozitívnych tehotných žien bez predchádzajúcej liečby čo najskôr (27). Liečebné režimy odporúčané podľa EACS 2018 pre dospelých infikovaných HIV bez predošlej AR liečby (naivní pacienti) sú zhrnuté v tabuľke nižšie. Odporúča sa zvoliť jeden z preferovaných liečebných režimov. K alternatívnym režimom sa má pristupovať v prípade, ak sú preferované liečebné režimy nedostupné alebo neaplikovateľné z akýchkoľvek dôvodov (27). Tabuľka 2: Liečebné režimy ART adaptované podľa EACS 2018 verzia 9.1 (27). Režim Špecifické upozornenia 2 NRTIs + INI (odporúčaný režim) ABC/3TC/DTG(i, ii, x) TAF/FTC(iii) alebo TDF/FTC(iii) + DTG (x) TAF/FTC(iii) alebo TDF/FTC(iii) + RAL (iv) TAF/FTC/BIC (xi) 2 NRTIs + INI (alternatívny režim) ABC/3TC(i, ii) + RAL (iv) TAF/FTC/EVG/c(iii, vi) alebo TDF/FTC/EVG/c (iii, vi) 2 NRTI + NNRTI (odporúčaný režim) TAF/FTC/RPV(iii) alebo TDF/FTC/RPV(iii) Al/Ca/Mg-obsahujúce antacidá a multivitamíny by mali byť užívané oddelene (minimálne 2 h po alebo 6 h pred užitím lieku) DTG 50 mg 2 x denne s rifampicínom Súčasné podávanie antacíd obsahujúcich Al alebo Mg nie je odporúčané. Súčasné podávanie RAL 1200 mg 1x denne s antacidami obsahujúcimi Ca alebo výživovými doplnkami s obsahom Ca, Mg, Fe sa neodporúča. RAL 400 alebo 800 mg 2xdenne s rifampicínom. Al/Ca/Mg-obsahujúce antacidá by mali byť užívané oddelene (minimálne 2h po užití BIC), zatiaľ čo multivitamíny a výživové doplnky s obsahom Ca, Mg, Fe sa môžu podávať súčasne s jedlom. Súčasné podávanie antacíd obsahujúcich Al alebo Mg nie je odporúčané. Súčasné podávanie RAL 1200 mg 1x denne s vysokými dávkami Ca sa neodporúča. RAL 400 alebo 800 mg 2xdenne s rifampicínom. Al/Ca/Mg-obsahujúce antacidá a multivitamíny by mali byť užívané oddelene (minimálne 2h po alebo 6h pred užitím lieku) Iba ak je počet CD4 > 200 buniek/μl a HIV-VL < 100,000 kópií/ml, PPI kontraindikované; H2 antagonisti užívať 12h pred alebo 4h po RPV. 2 NRTI + NNRTI (alternatívny režim) ABC/3TC(i, ii) + EFV(vii) Iba ak HIV-VL < 100,000 kópií/ ml TDF/FTC/EFV (iii, vii) 2 NRTIs + PI/r alebo PI/c (odporúčaný režim) TAF/FTC(iii) alebo TDF/FTC(iii) + Monitorovať osoby so známou alergiou na sulfónamidy DRV/c(v) alebo + DRV/r (v) 2 NRTIs + PI/r alebo PI/c (alternatívny režim) TAF/FTC(iii) alebo TDF/FTC(iii) + ATV/c(viii,ix) alebo + ATV/r(viii,ix) ABC/3TC(i, ii) + ATV/c(viii,ix) alebo Iba ak HIV-VL < 100,000 kópií/ml + ATV/r(viii,ix) ABC/3TC(i, ii) + DRV/c(v) alebo + Monitorovať osoby so známou alergiou na sulfónamidy DRV/r(v) Iné kombinácie (alternatívny režim) Iba ak je úroveň CD4 > 200 buniek/μl a HIV-VL < 100,000 kópií/ml, súčasné podávanie antacíd obsahujúcich Al alebo Mg nie je [RAL + DRV/c(v) alebo + DRV/r] (ii) odporúčané. Al/Ca/Mg-obsahujúce antacidá a multivitamíny by mali byť užívané oddelene (minimálne 2h po alebo 6h pred užitím lieku) [DTG (x)+ 3TC] (ii, xii) Iba ak HIV-VL < 500,000 kópií/ ml POZN.: V zozname sú uvedené iba tie lieky, ktoré sú v súčasnosti schválené EMA na začatie liečby (v abecednom poradí). Generické formy sú čoraz častejšie dostupné a možno ich používať iba ak je to zámena za ten istý liek a odporúčaná fixná kombinácia zostane nezmenená. i ABC je kontraindikovaný u osôb s potvrdeným nosičstvom alely HLA B*5701. Poučenie o HSR je povinné aj u osôb, ktoré nie sú nosičmi tejto alely. ABC sa má užívať s opatrnosťou u osôb s vysokým rizikom kardiovaskulárnych ochorení (> 20 %). ii Použiť túto kombináciu iba pri HBsAg-negativite. iii V niektorých krajinách je TDF schválený v dávke 245 mg namiesto 300 mg s ohľadom na koncentráciu aktívneho metabolitu (tenofovir disoproxil). Ak je dostupná kombinácia obsahujúca TDF môže byť nahradená kombináciou obsahujúcou TAF, 8

9 obzvlášť u starších HIV- pozitívnych osôb s alebo vo zvýšenom riziku osteoporózy alebo obličkového poškodenia. TAF sa používa v dávke 10 mg ak je súbežne podávaný s liekmi, ktoré inhibujú P-gp a v dávke 25 mg ak je súbežne podávaný s liekmi, ktoré neinhibujú P-gp. Rozhodnutie o použití TDF alebo TAF závisí od individuálnych charakteristík pacienta a dostupnosti lieku. V súčasnosti existujú iba obmedzené údaje o dlhodobom užívaní TAF. Ak AR režim nezahŕňa booster, TAF a TDF majú podobné krátkodobé riziko renálnych nežiaducich účinkov, ktoré vedú k prerušeniu liečby a riziko zlomenín kostí. Poznámka k TAF: V súčasnosti existujú iba obmedzené údaje o podávaní TAF pri egfr < 30 ml/min. TAF sa má považovať ako preferovaná voľba (odborné stanovisko až po dodaní klinických údajov) pred TDF u pacientov: - so známym alebo vysokým rizikom chronického ochorenia obličiek; - pri súbežnom podávaní s nefrotoxickými liekmi alebo pri predchádzajúcej TDF toxicite; - s osteoporózou / progresívnou osteopéniou alebo prítomnosťou rizikových faktorov; - so zlomeninou z dôvodu fragility kostí v anamnéze. iv Nie sú dostupné klinické údaje o použití RAL 1200 mg s rifampicínom, súbežné podávanie sa neodporúča; Žiadne údaje o RAL 1200 mg v gravidite: neodporúča sa. v Jedna štúdia preukázala zvýšenie rizika KVO pri kumulatívnom použití DRV. vi TDF/FTC/EVG/c a TAF/FTC/EVG/c sú alternatívnou liečbou: v triede INI sú preferované režimy bez posilňovača s preukázanou porovnateľnou účinnosťou. Liečba TDF/FTC/EVG/c sa nemá začať u osôb s egfr < 70 ml/min. Začatie liečby TDF/FTC/EVG/c sa neodporúča u osôb s egfr < 90 ml/min, výnimka jedine v prípade ak je táto kombinácia uprednostnená. vii EFV: nepodávať u pacientov s anamnézou suicidálnych pokusov a duševných ochorení; Neaktívny proti HIV-2 a HIV-1 kmeňom skupiny O. viii Súbežné podávanie PPI je kontraindikované. Ak sa súbežné podávanie PPI považuje za nevyhnutné, má sa zvážiť alternatívny režim; ak sa podáva, môže sa zvážiť zvýšenie dávky ATV na 400 mg qd, odporúča sa dôkladné klinické sledovanie a dávky PPI porovnateľné s omeprazolom 20 mg sa nesmú prekročiť a musia sa užívať približne 12 hodín pred ATV/r. H2 antagonisty sa majú užívať 12 hodín pred alebo 4 hodiny po ATV. ix Potenciálna renálna toxicita s ATV/r a ATV/c. c- kobicistat; qd- raz denne; bid- dvakrát denne x DTG nemá byť podávaný ženám, ktoré chcú otehotnieť, ženy vo fertilnom veku majú užívať antikoncepciu počas užívania DTG xi Znížená expozícia BIC/F/TAF pri užívaní rifampicínu, súbežné užívanie sa neodporúča. Nie sú dostupné dáta o užívaní BIC/F/TAF počas tehotenstva: nie je odporúčané. xii 2 rozsiahle randomizované klinické štúdie v 48. týždni preukázali noninferioritu duálnej terapie DTG+ 3TC vs. trojkombinácia u naivných pacientov s divokým typom HIV vírusu. Je potrebné ďalšie sledovanie k tomu, aby duálna terapia bola určená ako preferovaná voľba. Zmena liečebného režimu u virologicky suprimovaných pacientov Na základe odporúčaní EACS 2018 je zmena liečebného AR režimu u virologicky suprimovaných pacientov indikovaná v nasledujúcich prípadoch: 1. Toxicita zaznamenaná ako dôsledok užívania jedného alebo viacerých antiretrovirotík zahrnutých v liečebnom režime. 2. Prevencia dlhodobej toxicity (preemptívna zámena). 3. Predchádzanie závažným liekovým interakciám. 4. Plánované tehotenstvo. 5. Starnutie a/alebo pridružené ochorenie kde liek alebo lieky v terajšej kombinácii môžu negatívne ovplyvniť napr. riziko KVO, metabolické parametre. 6. Zjednodušenie liečebného režimu pacienta (polyfarmácia), redukovanie počtu tabliet, upravenie stravovacích obmedzení, zlepšenie adherencie pacienta. 7. Liekové interakcie v prípade začiatku terapie HCV. Lekári by mali vždy zvážiť možné riziko nežiaducich udalostí a znášanlivosť súčasného antiretrovírusového režimu. Nedetekovateľná vírusová nálož (HIV-VL) nesúvisí s toleranciou samotnej liečby. Ak je pacient virologicky suprimovaný, nemusí to nevyhnutne znamenať, že liečbu dobre toleruje (27). NRTI šetriace režimy - duálne terapie spočívajúce v podávaní dolutegraviru (DTG) + rilpivirínu (RPV), 3TC + (DRV/r alebo DRV/c) alebo 3TC + (ATV/r alebo ATV/c) neboli v rámci klinických štúdií asociované pri zmene liečby s vyššou mierou virologických relapsov ako trojzložkové režimy (27). Tolerancia a bezpečnosť AR režimov Dôkazy o účinnosti ART sú dostačujúce avšak naproti tomu nežiaduce účinky spájané s užívaním najmä starších antiretrovirotík patria medzi najčastejšie príčiny zmeny, ukončenia liečby alebo nonadherencie k farmakoterapii. Novšie antiretrovirotiká sú spájané s nižšou mierou výskytu závažných nežiaducich účinkov ako liečivá používané v minulosti (33). Riziká nízkej tolerancie a dlhodobej toxicity sú identifikované naprieč všetkými triedami antiretrovirotík používaných v prvej línii liečby pacientov s HIV (27). Na základe údajov z talianskej kohorty naivných pacientov liečených vysoko účinnou ART (HAART) sa hodnotili príčiny zmeny ART počas prvého roka liečby, celkovo sa sledovalo 1189 pacientov. 58,5 % pacientov (696 z 1189) pacientov malo zmenenú ART z dôvodu rizika liekovej toxicity a intolerancie a u 24 % pacientov (285 z 1189) bola dôvodom nedostatočná adherencia a potreba simplifikácie liečebného režimu (34). 9

10 V tabuľke nižšie sú zhrnuté časté a závažné nežiaduce účinky pre jednotlivé skupiny antiretrovirotík. Tabuľka 3: Prehľad vybraných nežiaducich účinkov spojených s ART, adaptované podľa EACS (27) Skupina Časté NÚ ( 10 % pacientov) Závažné NÚ NRTI Steatóza, periférna neuropatia, lipoatrofia, Ischemická choroba srdca, reakcia z precitlivenosti dislipidémia (HLA B*5701), rabdomyolýza,, pankreatitída, zvýšené riziko zlomenín, hyperlaktatémia, Fanconiho syndróm NNRTI Depresia, poruchy spánku, bolesť hlavy, Samovražedné sklony, systémová hypertenzia PI dislipidémia, znížené hladiny vitamínu D Suchá koža, nauzea, hnačka, poruchy metabolizmu lipidov, hyperbilirubinémia, nefrolitiáza, nárast abdominálneho tuku Hepatitída, ischemická choroba srdca, dislipidémia, intrakraniálna hemorágia INI Nauzea, poruchy spánku, bolesť hlavy Rabdomyolýza, systémová reakcia z precitlivenosti Nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NRTI), Nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NNRTI) Proteázové inhibítory (PI), Inhibítory integráz (INI) Vylepšený bezpečnostný profil nových AR liečiv znižuje mieru zmeny liečebného režimu či prerušenia liečby. ART predstavuje celoživotnú terapiu pacientov s infekciou HIV, z tohto dôvodu je potrebné individualizovať výber liečby a včas identifikovať a manažovať vznik včasnej toxicity súvisiacej s ART, aby sa zabránilo dlhodobým nepriaznivým účinkom. Ošetrujúci lekár musí zvážiť možné nežiaduce účinky pri výbere AR režimu, ako aj komorbidity jednotlivého pacienta, konkomitantne užívané lieky a predchádzajúcu anamnézu neznášanlivosti liekov. Takisto je potrebné predvídať riziko neskorej toxicity ART vyplývajúcej z dlhodobej expozície liečivám. Pri dosahovaní dlhodobej vírusovej supresie celoživotnou liečbou pomocou ART je totiž potrebné brať do úvahy riziko vzniku takejto toxicity (35). Polyfarmácia u ľudí žijúcich s HIV Zníženie mortality asociovanej s AIDS vedie k novým výzvam v manažmente ľudí žijúcich s HIV. So zvýšenou mierou prežívania a s vyššou očakávanou dĺžkou života pacientov žijúcich s HIV bola zaznamenaná takisto zvýšená prevalencia komorbidít u pacientov s HIV. Komorbidity ako diabetes, cerebrovaskulárne ochorenia, ochorenia KVS, ischemická choroba srdca, ochorenia pečene, obličiek a kognitívne abnormality sú zaznamenané častejšie u pacientov s HIV ako u bežnej populácie. Prevalencia komorbidít takisto rastie so zvyšujúcim sa vekom pacientov (18). Kombinovaná ART, ktorá pozostáva minimálne z 3 liečiv, užívaná spolu s liekmi potrebnými na terapiu komorbidít vedie často k polyfarmácii u pacientov žijúcich s HIV (36). Polyfarmácia následne vedie k zvýšenej miere závažných nežiaducich účinkov, vzniku liekových interakcií a zvýšenému riziku zlyhania liečby (37; 38). Zmena liečebného režimu u pacientov s HIV doposiaľ liečených ART je opodstatnená ak súčasný liečebný režim nedosahuje požadovanú vírusovú supresiu alebo ak pacient daný liečebný režim netoleruje a tým pádom je vystavený nežiaducim účinkom a možným liekovým interakciám. Väčšina pacientov užívajúca ART dosiahne požadovanú vírusovú supresiu na liečbe. Do popredia sa kladie bezpečnosť liečby a s tým spojená optimálna tolerancia zvolenej ART, nízke riziko toxicity s ohľadom na zvyšujúci sa výskyt komorbidít s narastajúcim vekom pacienta a liekové interakcie (s liekmi určenými na terapiu komorbidít a oportúnnych infekcií) (39). Na základe súčasne platných odporúčaní EACS 9.1 je potrebná zmena liečebného režimu v prípade výskytu vyššie uvedených limitácií aj vtedy, keď daná liečba poskytuje požadovanú virologickú supresiu (27). Podľa odporúčaní je nutné pred zmenou liečebného režimu zhodnotiť nasledujúce ukazovatele (31; 27): - Zaznamenaná toxicita - Prevencia dlhodobej toxicity - Plánované tehotenstvo - Vyhnutie sa závažným liekovým interakciám - Možný negatívny dopad súčasnej ART na starnutie pacientov - Možný negatívny dopad súčasnej ART na komorbidity pribúdajúce s vekom - Komplexnosť liečebného režimu Medzi hlavné ciele pri zmene liečebného režimu patrí eliminácia nežiaducich účinkov i pri súbežnej liečbe komorbidít a zvýšenie kvality života za súčasného zachovania vírusovej supresie. Podľa platných odporúčaní Európskej klinickej spoločnosti pre AIDS (EACS) by mal 10

11 liečebný režim pozostávať minimálne z dvoch a optimálne z 3 ARV liečiv, avšak odporúčania v kapitole o zmene liečby konštatujú, že vybrané dvojzložkové liečebné režimy (dolutegravir + rilpivirín, 3TC+ (DRV/r alebo DRV/c) alebo 3TC + (ATV/r alebo ATV/c)) neboli v rámci klinických štúdií spájané s vyššou mierou straty virologickej odpovede (virological rebound) v porovnaní s trojzložkovými liečebnými režimami (27). Nenaplnená potreba v manažmente HIV infikovaných osôb za pomoci ART Z vyššie uvedeného vyplýva, že charakter HIV infekcie ako chronického ochorenia vedie k zvýšenému kumulatívnemu vystaveniu pacientov účinkom antiretrovírusovej liečby. Väčšina terapeutických režimov pozostáva z aplikácie 3 4 rozličných účinných látok. Polyfarmácia potrebná na dosiahnutie žiadaného terapeutického efektu je teda spojená s kumulatívnou toxicitou. Okrem toho, pacienti s HIV trpia so stúpajúcim vekom množstvom komorbidít, s čím súvisí potreba užívania ďalších liekov zvyšuje sa tak riziko liekových interakcií. Na základe globálneho prieskumu Positive Perspective survey medzi liečenými pacientami s HIV, 62 % opýtaných bolo otvorených k zmene súčasného AR režimu s cieľom redukcie počtu zložiek so zachovaním dosiahnutej virologickej supresie (40). V súčasnosti nie je k dispozícii na Slovensku jednotabletový liečebný režim pozostávajúci z menšieho množstva účinných látok ako troch, ktorý by mal preukázanú porovnateľnú klinickú účinnosť ako už zavedená 3 až 4 komponentná AR terapia. Zdôvodnenie zavedenia dvojzložkového terapeutického režimu na liečbu pacientov žijúcich s HIV ilustruje obrázok nižšie. Celoživotná supresia HIV za súčasne čo najmenšieho liekového zaťaženia by mala byť hlavným cieľom v manažmente ochorenia (27). Obrázok 1: Zdôvodnenie zavedenia dvojzložkového (2DR - 2 drug regimen) antiretrovírusového terapeutického režimu na liečbu pacientov žijúcich s HIV JULUCA (DOLUTEGRAVIR+RILPIVIRÍN, ) predstavuje prvý účinný jednotabletový dvojzložkový liečebný režim indikovaný u pacientov s virologickou supresiou, ktorého účinnosť bola hodnotená v dvoch rozsiahlych klinických štúdiách. Účinnosť a bezpečnosť lieku Juluca sa preukázala v dvoch identických klinických štúdiách (SWORD-1 a SWORD-2). Prechod na dvojzložkový liečebný režim nezvyšuje riziko nedostatočnej virologickej odpovede. Dvojzložkový režim bol na základe výsledkov 11

12 štúdií SWORD-1 a SWORD-2 v zmysle zachovania virologickej supresie u pacientov non-inferiórny v porovnaní s ich súčasnou antiretrovírusovou liečbou (3-4 zložkové AR režimy). Tento záver je možné konštatovať aj u pacientov, ktorí na začiatku štúdie užívali režim s obsahom INI alebo NNRTI. predstavuje kombináciu dvoch dobre tolerovaných liečiv. Účinnosť a bezpečnosť kombinácie potvrdzujú aj štúdie z reálnej klinickej praxe. Dvojzložkový liečebný režim poskytuje porovnateľnú úroveň virologickej kontroly ako troj- až štvor-zložkové liečebné režimy, pričom sa zníži expozícia pacienta ART a tým aj možné riziká z toho vyplývajúce (toxicita, liekové interakcie u polymorbídnych pacientov, nonadherencia). Na základe analýzy pacientmi hlásených výsledkov je možné konštatovať, že pacienti boli s liečbou liekom Juluca vo všeobecnosti spokojní. predstavuje fixnú kombináciu liečiv DTG a RPV. DTG zaraďujeme do skupiny liečiv nazývaných inhibítory integráz (INI), ktoré sa viažu na aktívne miesto HIV integrázy a tým inhibujú jej aktivitu. Mechanizmus účinku tiež spočíva v inhibícii prenosu vlákna retrovirálnej DNA a následnej integrácii do genómu hostiteľskej bunky nevyhnutnej pre HIV replikačný cyklus. RPV patrí do skupiny nenukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy (NNRTI). RPV neovplyvňuje aktivitu ľudskej DNA polymerázy α, β a γ ale vystupuje ako nekompetitívny inhibítor HIV-1 reverznej transkriptázy (41). Kombinácia DTG a RPV tak ako tradičné 3 zložkové liečebné režimy (3DR 3 drug regimen) inhibuje životný cyklus HIV na základe dvoch odlišných mechanizmov účinku liečiv a dosahuje tak štandardy úspešnej AR terapie (42). DTG a RPV sú v súčasnosti na Slovensku hradené z verejného zdravotného poistenia. V súlade s platnou registráciou a platnými IO je dolutegravir indikovaný v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi na liečbu pacientov s HIV. Liečba môže byť hradená ako liek prvej voľby u pacientov, ktorí sú zároveň infikovaní vírusom hepatitídy typu B, vírusom hepatitídy typu C alebo tuberkulózou, u pacientov so zdokumentovanými závažnými neurologickými alebo psychiatrickými ochoreniami a u pacientov so zvýšeným kardiovaskulárnym rizikom. Hradená liečba môže byť indikovaná aj ako liek druhej voľby u pacientov, u ktorých zlyhal klasický doterajší antiretrovírusový režim, alebo ktorí netolerovali antiretrovírusový liečebný režim zahŕňajúci aspoň jeden liek zo skupiny inhibítorov proteáz (PI), nenukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy (NNRTI) alebo nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy (NRTI). Liečba rilpivirínom je v súlade s platným IO hradená u dospelých pacientov bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby s vírusovou záťažou HIV -1 RNA kópií/ml. Z uvedeného vyplýva, že kombinácia režimu pozostávajúceho z DTG a RPV je v súčasnosti na Slovensku používaná veľmi výnimočne, pretože zatiaľ čo RPV je možné použiť iba u naivných (nepredliečených) pacientov, dolutegravir sa vzhľadom na znenie IO používa častejšie ako liek druhej voľby. predstavuje prvý účinný jednotabletový dvojzložkový liečebný režim indikovaný u virologicky suprimovaných pacientov s HIV. Juluca je indikovaná na liečbu infekcie spôsobenej vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti typu 1 (HIV-1) dospelým, ktorí sú virologicky suprimovaní (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) na stabilnom antiretrovírusovom režime aspoň šesť mesiacov, ktorí nemajú v anamnéze virologické zlyhanie a ktorí nemajú preukázanú alebo suspektnú rezistenciu na akýkoľvek nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy ani na inhibítor integrázy. Non-inferiorita v porovnaní s 3-4 zložkovými ART bola preukázaná v rozsiahlych klinických skúšaniach SWORD-1 a SWORD-2 Účinnosť a bezpečnosť zmeny liečby ( switch ) zo súčasného antiretrovírusového režimu (3 zložkové ARV režimy) na režim s dvojkombináciou dolutegravir 50 mg a rilpivirín 25 mg sa hodnotili v 2 identických 48-týždňových, randomizovaných, otvorených, multicentrických, klinických štúdiách noninferiority s paralelným usporiadaním skupín nazvaných SWORD-1 (201636) a SWORD-2 (201637) (43). Osoby boli randomizované v pomere 1:1 buď na pokračovanie v ich vtedajšom antiretrovírusovom režime (current antiretroviral regimen, CAR), alebo na zmenu liečby na režim s dvojkombináciou dolutegravir a rilpivirín (early switch - skorá zmena) podávanou jedenkrát denne. Po 52. týždni prešli 12

13 všetci pacienti z ramena CAR na kombináciu jedenkrát denne (late switch - neskorá zmena). Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti v štúdiách SWORD bol percentuálny podiel osôb s plazmatickou HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v 48. týždni ( snapshot algoritmus pre ITT-E populáciu, zlúčenú populáciu exponovaných pacientov). Meranie virologickej nálože na základe snapshot algoritmu prebiehalo u jednotlivcov v konkrétne stanovených týždňoch užívania štúdiovej liečby, pre primárny cieľový ukazovateľ účinnosti sa však merania realizovali v 48. týždni od randomizácie liečby. Obrázok 2: Dizajn štúdií SWORD-1 a SWORD-2, adaptované podľa Llibre et al. a Aboud et al. (43; 44) Primárna analýza súhrnných údajov preukázala, že kombinácia liečiv dolutegravir a rilpivirín je noninferiórna oproti CAR, pričom 95 % osôb v obidvoch skupinách dosiahlo primárny cieľový ukazovateľ, plazmatickú HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v 48. týždni, na základe snapshot algoritmu. Výsledky analýzy súhrnných údajov sú v zhode s výsledkami jednotlivých štúdií, v ktorých sa rozdiel v percentuálnych podieloch osôb spĺňajúcich primárny cieľový ukazovateľ, plazmatickú HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v 48. týždni (na základe snapshot algoritmu), pre DTG+RPV oproti CAR rovnal -0,6 (95 % IS: -4,3; 3,0) v štúdii SWORD-1 a 0,2 (95 % IS: -3,9; 4,2) v štúdii SWORD-2, a to pri vopred určenej hranici noninferiority rovnej -10 %. V liečebnom ramene skorej zmeny (rameno ) bola v týždni 100 potvrdená zachovaná virologická supresia u 89 % pacientov (zlúčené výsledky). Tieto výsledky sú konzistentné s výsledkami iných klinických štúdií v oblasti HIV, ktoré skúmali účinnosť zamenených režimov a ktoré uvádzajú virologickú supresiu zaznamenanú v 96. týždni u 78 % až 93 % pacientov (45; 46; 47; 48; 49; 50). Výsledky v liečebnom ramene neskorej zmeny potvrdili, že 93 % pacientov, u ktorých bol v týždni 52 zmenený CAR (súčasný antiretrovírusový režim) na režim, si zachovalo virologickú supresiu v týždni 100 (44). Tieto výsledky sú konzistentné s výsledkami zaznamenanými v liečebnej skupine so skorou zmenou na režim v týždni 48 (95 % pacientov). Výsledky sú zhrnuté v tabuľke a graficky nižšie. Tabuľka 4: Výsledky "snapshot" analýzy súhrnných dát štúdií SWORD-1 a SWORD-2, upravené podľa SPC lieku Juluca a Aboud et al. (42; 44). Týždeň liečby 48 Týždeň 100 N (%) rameno skorá rameno skorá Rameno neskorá zmena (N=513) CAR (N=511) zmena (N=513) zmena (N=477) n (%) HIV-1 RNA < 50 kópií/ml* 486 (95) 485 (95) 456 (89) 444 (93) Neprítomnosť virologickej odpovede** pre dôvody: - Výsledky v hodnotenom období neboli < 50 kópií/ml - Ukončenie liečby z dôvodu nedostatočnej účinnosti - Ukončenie liečby z iných dôvodov v čase, keď 3 (<1) 6 (1) 13 (3) 10 (2) 0 2 (<1) 5 (<1) 3 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 7 (1) 3 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 13

14 výsledky neboli < 50 kópií/ml - Zmena ART 0 1 (<1) 0 4 (<1) Žiadne virologické údaje pre analýzu v príslušnom hodnotenom týždni pre dôvody: 24 (5) 20 (4) 44 (9) 23 (5) - Ukončenie účasti na štúdii/užívania skúšaného lieku z dôvodu nežiaducej udalosti alebo smrti 17 (3) 3 (<1) 27 (5) 11 (2) - Ukončenie účasti na štúdii/užívania skúšaného lieku z iných dôvodov 7 (1) 16 (3) 17 (3) 9 (2) - Chýbajúce údaje počas tohto obdobia, ale pokračujúca účasť na štúdii 0 1 (<1) 0 3 (<1) Dáta prezentované ako týždeň 100. (48 týždňov po prechode z CAR na v týždni 52 v ramene neskorej zmeny). 34 pacientov v liečebnom ramene CAR (SWORD-1: 18; SWORD-2: 16) ukončilo účasť na štúdii vo fáze skorej zmeny liečby Pacienti v pôvodnej skupine s CAR s HIV-1 RNA <50 kópií/ml prešli na v týždni 52 (na liečbe boli následne 48 týždňov) *Rozdiel medzi liečbami je -0,2 (-3,0;2,5), upravené vzhľadom na východiskové stratifikačné faktory a hodnotené pomocou hranice non-inferiority rovnej -8 %. **Noninferiorita dolutegraviru + rilpivirínu oproti CAR, u percentuálneho podielu osôb klasifikovaných ako virologickí nonrespondéri (t. j. osoby, ktoré nedosiahli virologickú odpoveď), bola preukázaná pomocou hranice noninferiority rovnej 4 %. Upravený rozdiel (95 % IS) -0,6 (-1,7; 0,6). Obrázok 3: Zlúčené (A) a individuálne (B) výsledky "snapshot" analýzy SWORD-1 a SWORD-2 v týždni 48, prevzaté z Llibre et al (43). Dolná hranica 95 % CI upraveného rozdielu percentuálneho podielu osôb s plazmatickou HIV-1 RNA <50 kópií/ml v súhrnnej analýze oboch štúdií (CI 95 % -3,0;2,5) bola väčšia ako stanovená hranica noninferiority -8 %, čo demonštruje non-inferioritu vs. CAR v týždni

15 Obrázok 4: Podiel pacientov s HIV-1 RNA <50 kópií/ml v týždni 48 a 100, adaptované podľa Llibre et al. a Aboud et al. (43; 44). Doplňujúca analýza zo štúdií SWORD-1 a SWORD-2 porovnávala vírusovú replikáciu pod 50 kópií/ml u dvojzložkového režimu () v porovnaní s trojzložkovým antiretrovírusovým režimom (CAR) (51). Pomocou testu Abbott real time bol kvalitatívne meraný detegovaný cieľ (TD) teda prítomnosť HIV-1 nukleovej kyseliny alebo nedetekovaný cieľ (TND) tj. neprítomnosť HIV-1 u pacientov s dosiahnutou vírusovou náložou (VL) <40 kópií/ml. Hodnotil sa počet účastníkov, u ktorých sa zaznamenali hodnoty 40 kópií/ml VL < 50 kópií/ml a TD resp. TND v priebehu 48 týždňov pre režim a CAR. Výsledky analýzy preukázali, že liečba je noninferiórna oproti CAR v 48. týždni v hodnotenej populácii pacientov s východiskovou vírusovou náložou <50 kópií/ml; rovnako obe liečebné skupiny preukázali porovnateľné výsledky v cieľovom ukazovateli - percentuálne zastúpenie jedincov s vírusovou náložou <40 kópií/ml a TND v 48. týždni. Proporcia populácie s detegovanou HIV-1 (TD) i nedetegovateľnou HIV-1 (TND) v 48. týždni bola porovnateľná u pacientov s východiskovou vírusovou náložou <40 kópií/ml v skupinách a CAR (51). Hodnotenie sekundárnych cieľových ukazovateľov účinnosti zahŕňalo i merania zmeny počtu CD4+ buniek oproti východiskovej hodnote v týždni 48 (43). V súhrnnej analýze bola stanovená zmena (medián) v počte CD4+ buniek v ramene skorej zmeny na liečbu o 28 buniek/µl (-55;0; 112;5) v porovnaní so zmenou v ramene CAR o 22 buniek/µl (-46,0;108,0) v týždni 48 oproti východiskovým hodnotám (43). Porovnateľná účinnosť a bezpečnosť kombinácie vs. CAR sa v štúdiách SWORD- 1 a SWORD-2 preukázala bez ohľadu na to, ktoré liečivo (NNRTI, PI, INI) ako tretia zložka bolo použité v kombinácii s backbone u pacientov pred začiatkom štúdie. Hodnotenie sekundárnych cieľových ukazovateľov účinnosti spočívalo i v analýze meraní percentuálneho podielu pacientov s hladinami HIV-1 RNA <50 kópií/ml v týždni 48 na základe podskupín pacientov podľa tretej zložky v AR režime (PI, NNRTI, INI) (43). Výsledky súhrnnej analýzy sekundárnych cieľových ukazovateľov účinnosti v hodnotených podskupinách pacientov v týždni 48 sú zhrnuté v tabuľke a graficky nižšie. Sledované účinnostné výsledky v hodnotených podskupinách podľa tretej zložky vo východiskovom AR režime sú konzistentné s výsledkami v primárnom cieľovom ukazovateli v celej hodnotenej populácii (43). 15

16 Tabuľka 5: Hodnotenie podielu pacientov s hladinami HIV-1 RNA <50 kópií/ml v týždni 48 na základe podskupín pacientov podľa tretej zložky v AR režime v štúdii SWORD-1 a SWORD-2 (43) Súhrnná analýza skupina skorej zmeny CAR (N=511) (N=513) HIV-1 RNA <50 kópií/ml v týždni 48 podľa skupiny PI (n/n(%)) HIV-1 RNA <50 kópií/ml v týždni 48 podľa skupiny NNRTI (n/n(%)) HIV-1 RNA <50 kópií/ml v týždni 48 podľa skupiny INI (n/n(%)) n (%) 124/133 (93) 128/136 (94) 263/275 (96) 265/278 (95) 99/105 (94) 92/97 (95) Obrázok 5: Percentuálny podiel pacientov s hladinami HIV-1 RNA <50 kópií/ml v týždni 48 podľa počiatočnej ART, počiatočného počtu CD4+ buniek, veku, pohlavia, a rasy v týždni 48 (43). Účinnosť a bezpečnosť kombinácie dolutegraviru a rilpivirínu potvrdzujú aj štúdie z reálnej klinickej praxe. Účinnosť bola hodnotená aj v niekoľkých RWE (real world evidence) štúdiách u pacientov už liečených ART. Reálne dáta preukázali porovnateľné výsledky ako výsledky randomizovaných klinických štúdií SWORD-1 a SWORD-2 v týždni 48. Väčšina RWE štúdií zaznamenala vysokú proporciu (91,4 % %) pacientov vo virologickej supresii v týždni 48, resp. v týždni 96 (52; 53; 54; 55; 56; 57; 58). Napríklad, Palacois a kol. zaznamenali, že zmena liečby na u doposiaľ liečených pacientov (ART) vedie k zvýšeniu podielu virologicky suprimovaných pacientov (z počiatočných 78,1 % na 96,5 % na konci nadväzujúcej fázy) a Revuelta- Herrero a kol. zaznamenali virologickú supresiu u 91,4 % pacientov v týždni 48 (52; 54).Tieto výsledky potvrdzujú účinnosť a schopnosť udržať virologickú supresiu u pacientov už liečených ART, ktorá vyplýva taktiež z výsledkov štúdií SWORD-1 a SWORD-2. Celkovo bola liečba v štúdiách z reálnej klinickej praxe dobre tolerovaná (52; 54; 55; 57; 58). Prechod na dvojzložkový liečebný režim nezvyšuje riziko neprítomnosti virologickej odpovede. Noninferiorita oproti CAR u percentuálneho podielu osôb klasifikovaných ako virologickí nonrespondéri (t. j. osoby, ktoré nedosiahli virologickú odpoveď) bola preukázaná s použitím hranice noninferiority rovnej 4 %. Upravený rozdiel medzi ramenami predstavoval -0,6 % ( CI 95 % -1,7 % ; 0,6 %). V priebehu štúdií SWORD-1 a SWORD-2 bol v oboch ramenách zaznamenaný nízky podiel pacientov, ktorí nedosiahli požadovanú virologickú odpoveď v týždni 48. V liečebnom ramene DTG + RPV (skorá zmena) to boli 3 pacienti zatiaľ čo v liečebnom ramene CAR išlo o 6 pacientov, viď tabuľka nižšie. 16

17 Tabuľka 6: Zlúčené ukazovatele virologickej odpovede SWORD-1 a SWORD-2 v týždni 48 (42) SNAPSHOT dáta v týždni 48 n = 513 n (%) CAR n = 511 n (%) Virologická odpoveď* 486 (95) 485 (95) Neprítomnosť virologickej odpovede** z dôvodu: 3 (<1) 6 (1) - Výsledky v hodnotenom období neboli < 50 kópií/ml - Ukončenie liečby z dôvodu nedostatočnej účinnosti - Ukončenie liečby z iných dôvodov v čase, keď výsledky neboli < 50 kópií/ml 0 2 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 1 (<1) - Zmena v ART 0 1 (<1) *Rozdiel medzi liečbami je -0,2 (-3,0;2,5), upravené vzhľadom na východiskové stratifikačné faktory a hodnotené pomocou hranice non-inferiority rovnej -8 %. **Noninferiorita dolutegraviru + rilpivirínu oproti CAR, u percentuálneho podielu osôb klasifikovaných ako virologickí nonrespondéri (t. j. osoby, ktoré nedosiahli virologickú odpoveď), bola preukázaná pomocou hranice noninferiority rovnej 4 %. Upravený rozdiel (95 % IS) -0,6 (-1,7; 0,6). V rámci štúdií SWORD-1 a SWORD-2 sa nepozorovala žiadna rezistencia na inhibítory integrázy pri užívaní v ktoromkoľvek čase až do 100. týždňa (44). predstavuje kombináciu dvoch dobre tolerovaných liečiv. V rámci štúdií SWORD-1 a SWORD-2 počas fázy skorej zmeny liečby (do 52. týždňa) bola zaznamenaná incidencia a závažnosť nežiaducich udalostí. V ani jednej z liečebných skupín neboli pozorované žiadne neočakávané nežiaduce udalosti. Súhrn najčastejšie pozorovaných nežiaducich udalostí je zhrnutý v tabuľke nižšie pre celú populáciu pacientov a tiež aj pre podskupiny pacientov podľa tretieho lieku (INI, PI, NNRTI). Taktiež bol zaznamenaný počet pacientov, ktorí ukončili účasť na štúdii/užívanie skúšaného lieku z dôvodu nežiaducej udalosti v priebehu prvých 48 týždňov. V skupine bol vyšší výskyt nežiaducich udalostí, ktoré viedli k ukončeniu liečby, ako v skupine CAR. Je však nutné vziať do úvahy fakt, že dizajn štúdie bol otvorený. Pacienti v liečebnej skupine CAR pokračovali v užívaní ART, na ktorom už boli dlhodobo nastavení a preto sa u nich neočakávala zvýšená miera výskytu nežiaducich účinkov. Zatiaľ čo u pacientov, ktorí vedome (nezaslepene) prešli na dvojzložkový režim sa zvýšený výskyt NÚ očakával z dôvodu zmeny liečby. Hodnotiaca spáva CHMP pre liek Juluca uvádza, že vyššia incidencia NU v liečebnej skupine je pravdepodobne dôsledkom otvoreného dizajnu a zámeny liečby v štúdiách SWORD-1 a SWORD-2 (59). V Európskej hodnotiacej správe lieku Juluca sa na strane 76 uvádza, že je možné predpokladať, že vyšší výskyt nežiaducich udalostí je možné očakávať na začiatku novej liečby, preto je prirodzené, že pacienti na CAR (stabilný AR režim užívaný pacientmi minimálne počas 6 predošlých mesiacov) budú uvádzať menej nežiaducich udalostí ako pacienti, ktorí prešli na nový liečebný režim (t.j. DTG+RPV). Porovnanie pacientov na stabilnom režime CAR s pacientami na zmenenom novom režime teda vytvára očakávaný bias v prospech CAR (59). V tom istom zdroji sa uvádza, že väčšina hlásených nežiaducich udalostí boli dobre známe a očakávané nežiaduce účinky liečby dolutegravirom a/alebo rilpivírínom sú zosumarizované v SPC oboch liekov. Nakoľko tieto nežiaduce účinky boli investigátorom známe, prirodzene ich prisúdili práve kombinácii dolutegravir a rilpivirín (59). Je dôležité dodať, že zatiaľ čo pri väčšine klinických štúdií skúmajúcich účinnosť a bezpečnosť zmenenej liečby dochádza zväčša k uvedeniu len jedného nového liečiva, v oboch štúdiách SWORD-1 a SWORD-2 bolo minimálne 90 % pacientov v ramene DTG+RPV vystavených obom liečivám () po prvýkrát (protokol štúdií povoľoval zaradiť najviac 10 % pacientov už doposiaľ liečených buď DTG alebo RPV). Na základe inklúznych kritérií podľa protokolu štúdií SWORD-1 a SWORD-2, boli pacienti s relevantnými NÚ počas predchádzajúcej liečby prestavení na lepšie tolerovanú liečbu a to najmenej 6 mesiacov pred vstupom do štúdie SWORD, čo takisto znižuje pravdepodobnosť zvýšenia výskytu NÚ v skupine CAR počas štúdie. Otvorený dizajn štúdie 17

18 mohol vplývať na pacientov a skúšajúcich a viesť k identifikovaniu a nahlasovaniu vyššieho počtu NÚ v ramene so zmenou liečby (59). Zmena liečebného režimu na preukázala neutrálny vplyv na hladinu lipidov a signifikantne pozitívny vplyv na hodnoty kostných biomarkerov, čo podporuje tvrdenie, že užívaním dvojzložkového režimu je možné znížiť riziko straty minerálnej denzity kostí a znížiť tak riziko vzniku neskorej toxicity vplyvom ART. Tabuľka 7: Prehľad najčastejších nežiaducich účinkov zaznamenaných počas štúdií SWORD-1 a SWORD-2, adaptované podľa Llibre et al. a Aboud et al. (43; 44) Fáza skorej zmeny liečby Fáza neskorej zmeny liečby n (%) CAR týždeň 52 (N= 511) týždeň 52 (n=513) týždeň 100 (n=513) týždeň 100 (n=477) Akékoľvek NÚ 364 (71) 395 (77) 453 (88) 386 (81) Veľmi časté NÚ ( 10 % ): - Vírusové infekcie horných NA NA 77 (15) 49 (10) dýchacích ciest a - Bolesť hlavy 23 (5) 41 (8) 59 (12) 29 (6) - Infekcie horných dýchacích ciest a 37 (7) 24 (5) 51 (10) 35 (7) - Nazofaryngitída a 50 (10) 49 (10) 8 (2) 8 (2) NÚ súvisiace s liečbou 9 (2) 97 (19) 103 (20) 56 (12) Časté NÚ ( 2 %) b - Bolesť hlavy 0 11 (2) 11 (2) 8 (2) - Nauzea 0 7 (1) 8 (2) 5 (1) Závažné NÚ 21 (4) 27 (5) 58 (11) 30 (6) - Úmrtia 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 NÚ vedúce k ukončeniu účasti na štúdii/ užívania skúšaného lieku d 3 (<1) 17 (3) 34 (7) 15 (3) - Psychiatrické poruchy c 1 (<1) 7 (1) 12 (2) 5 (1) a, termínové kódovanie založené na MedDRA verzii 20.1 použité v analýze, kde sa termíny ako "nachladnutie" a "bežná chrípka" zmenili na nazofaryngitídu a následne zaradili i do kategórie "vírusové infekcie horných dýchacích ciest" b, nevyskytli sa žiadne časté nežiadúce účinky úrovne 2-4 v akejkoľvek skupine. c, Skupinový termín zahŕňa viacero nežiaducich udalostí: Psychiatrické NÚ, ktoré viedli k ukončeniu liečby. V skupine pacientov so skorou zmenou liečby boli úzkosť (n = 4), samovražedné myšlienky (n = 4), nespavosť (n = 2), depresia (n = 2), afektívna porucha, a dokončená samovražda (n = 1 každý); v skupine s neskorou zmenou bola nespavosť (n = 3), depresia (n = 2), abulia, stav zmätenosti, strata libida, veľká depresia a samovražedné myšlienky (n = 1 každý). d, u jedného pacienta mohlo byť zaznamenaných viac ako 1 NÚ vedúci k ukončeniu účasti na štúdii užívania skúšaného lieku. Tabuľka 8: NU zaznamenané podľa počiatočného tretieho AR liečiva (60) NNRTI PI INI n (%) (N=275) CAR (N=278) (N=133) CAR (N=136) (N=105) CAR (N=97) Akákoľvek NU 208 (76) 194 (70) 102 (77) 100 (74) 85 (81) 70 (72) Psychiatrické NU 32 (12) 15 (5) 14 (11) 7 (5) 15 (14) 10 (10) Nazofaryngitída 28 (10) 31 (11) 13 (10) 13 (10) 8 (8) 6 (6) Bolesť hlavy 22 (8) 10 (4) 6 (5) 11 (8) 13 (12) 2 (2) Zápal horných dýchacích ciest 16 (6) 19 (7) 6 (5) 8 (6) 2 (2) 10 (10) Hnačka 19 (7) 13 (5) 6 (5) 9 (7) 7 (7) 5 (5) Bolesť chrbta 6 (2) 13 (5) 5 (5) 10 (7) 3 (3) 8 (8) Bronchitída 12 (4) 4 (1) 6 (5) 5 (4) 5 (5) 6 (6) Chrípka 6 (2) 13 (5) 4 (3) 3 (2) 4 (4) 1 (1) Artralgia 14 (5) 6 (2) 3 (2) 3 (2) 4 (4) 0 Dvojzložkový liečebný režim znižuje expozíciu ART a tým aj možné riziká z toho vyplývajúce. Vplyv na kosti (kostná minerálna denzita, BMD) Podštúdia NCT bola zameraná na sledovanie percentuálnej zmeny minerálnej denzity kostí (bone mineral density, BMD) oproti východiskovej hodnote u pacientov zo štúdií SWORD-1 a SWORD-2. Do podštúdie boli zaradení pacienti, ktorí prešli z trojzložkového režimu obsahujúceho tenofovir disoproxil fumarát (TDF) na dvojzložkový režim. Denzitometrické DXA skeny boli hodnotené na začiatku štúdie a v 48. týždni. Percentuálna zmena BMD bedrového kĺbu bola významne vyššia u pacientov, ktorí prešli na dvojzložkový režim dolutegravir s rilpivirínom (1,34 %) v porovnaní s účastníkmi, ktorí pokračovali v súčasnom ART (0,05 %; rozdiel liečby, +1,29 %, 95 % CI 0,27 2,31, P = 0,014). BMD driekovej chrbtice sa významne zvýšila u skupiny DTG+ RPV o 1,46 % (95 % CI 0,65 2,28) v porovnaní so skupinou CAR 0,15 % (95 % CI 0,79 až 1,09), (rozdiel liečby, 1,32; 95 % CI 0,07 2,57; P = 0,039). Pacienti s mali vyššiu % zmenu v obidvoch 18

19 ukazovateľoch BMD oproti pacientom, ktorí pokračovali v liečbe antiretrovírusovým režimom obsahujúcim tenofovir dizoproxylfumarát (61). Obrázok 6: Percentuálna zmena BMD oproti východiskovej hodnote v týždni 48 (61) Lipidový profil V štúdiách SWORD-1 a SWORD-2 režim preukázal neutrálny vplyv na hladiny lipidov v porovnaní s ostatnými ARV režimami (skupina CAR) aj napriek tomu, že viac ako 70 % pacientov prešlo z ART režimov obsahujúcich TDF, ktorý je považovaný za liečivo s priaznivým lipidovým profilom. Tieto výsledky by mohli predstavovať potencionálny prínos pre starších pacientov žijúcich s HIV. Neutrálny účinok kombinácie na lipidový profil by mohol byť vysvetlený aj absenciou posilňovača boostra v rámci tohto dvojzložkového kombinovaného režimu, čo môže ďalej znižovať riziko potenciálnych liekových interakcií u pacientov vystavených polyfarmácii (62; 43). Obrázok 7: Zmeny hladín lipidov v týždni 48. počas štúdií SWORD-1 a SWORD-2 adaptované podľa Llibre at al (43). Renálne tubulárne funkcie Zlepšenie obličkových tubulárnych funkcií hodnotené ako zmena oproti východiskovej hodnote pri dvoch ukazovateľoch pomer väzbového proteínu pre retinol/kreatinín (µg/mol) v moči a pomer 19

20 beta-2 mikroglobulín/kreatinín v moči, pretrvávalo v skupine skorej zmeny liečby na až do 100. týždňa (44). Obrázok 8: Zmena oproti východiskovej hodnote ukazovateľa pomer väzbového proteínu pre retinol/ kreatinín (µg/mol) v moči v týždni 48 a týždni 100 (44). Na základe analýzy pacientmi hlásených výsledkov je možné konštatovať, že pacienti boli s liečbou liekom Juluca vo všeobecnosti spokojní. Spojená analýza štúdií SWORD-1 a SWORD-2 hodnotila pacientmi reportované výsledky a zdravotný stav po zmene liečby na oproti skupine pacientov s CAR. Pacienti randomizovaní do skupiny skorej zmeny liečby na vypĺňali dotazník spokojnosti s HIV liečbou (HIV treatment satisfaction questionnaire, HIVTSQ) a Symptom Distress Module (SDM) v týždňoch 4, 24, 48, 56, 76 a 100. Pacienti randomizovaní do skupiny CAR vypĺňali dotazník v období od 4. až 48. týždňa. Pacienti prevedení na v neskorej fáze vypĺňali tieto dotazníky v období od 56. do 100. týždňa. Dotazník HIVTSQ využíva 10 oblastí hodnotenia subjektívnej spokojnosti s liečbou v škále od 0 do 6 bodov. Celkové skóre dotazníka sa pohybuje od 0 do 60 bodov, pričom vyššie skóre znamená lepšie hodnotenie liečby pacientom. SDM v 20 oblastiach sleduje prítomnosť a mieru subjektívneho vnímania tiesne spojenej s príznakmi infekcie HIV alebo jej liečby. Skóre symptómov (subjektívnej záťaže) hodnotí úroveň tiesne v rozmedzí 0-4 pre každú oblasť. Hodnotiace celkové skóre sa môže pohybovať v rozmedzí od 0 (žiadne príznaky prítomné) po 80 (všetky príznaky sú prítomné na najhoršej úrovni). Na začiatku štúdie bola pacientami hlásená vysoká miera spokojnosti s liečbou a nízka úroveň symptomatickej záťaže. Pacienti v skupine skorej zmeny liečby na reportovali signifikantné zlepšenie celkovej spokojnosti s liečbou, ktoré bolo zachované počas celých 100 týždňov. Tieto výsledky sú v súlade s predchádzajúcimi údajmi o tolerancii liečby a miere toxicity. Výsledky HIVTSQ v týždni 100. v skupine s neskorou zmenou na (týždne ) boli porovnateľné s výsledkami v týždni 100. v skupine so skorou zmenou liečby na (týždne 1-100) (obrázok nižšie). Tieto výsledky preukázali, že pacienti, ktorí prešli na dvojzložkový režim dosiahli signifikantne vyššiu mieru spokojnosti oproti východiskovej hodnote v porovnaní s pacientami, ktorí ostali na pôvodnom trojzložkovom liečebnom režime (63). Obrázok 9: Priemerná zmena v celkovom skóre dotazníka HIVTSQ od začiatku štúdie po týždeň 100 (63) 20

21 SÚHRN Vírus ľudskej imunodeficiencie spôsobuje infekciu HIV a následne syndróm získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS). Nástupom novej vysoko účinnej antiretrovírusovej terapie (HAART) sa infekcia HIV stáva chronickým. Úspešný liečebný manažment HIV pacienta vyžaduje polyfarmáciu (3-4 komponentné liečebné režimy) antiretrovirotikami, monoterapia je nedostačujúca. Polyfarmácia potrebná na dosiahnutie požadovaného antiretrovírusového účinku je spojená s vysokým množstvom nežiaducich účinkov a kumulatívnou toxicitou. V súvislosti s dlhodobým prežívaním pacientov s HIV infekciou a prechodom ochorenia do chronicity nadobúdajú na význame aj liekové interakcie s liečivami podávanými na iné komorbidity. V súčasnosti na Slovensku nie je k dispozícií jednotabletový liečebný režim pozostávajúci z menšieho množstva účinných látok ako troch, ktorý by mal klinicky preukázanú porovnateľnú účinnosť ako zavedené 3 až 4 zložkové AR režimy. Liek Juluca predstavuje prvý účinný jednotabletový dvojzložkový liečebný režim indikovaný u virologicky suprimovaných pacientov, ktorého účinnosť bola preukázaná v dvoch rozsiahlych klinických štúdiách. Prechod na liek Juluca nezvyšuje riziko neprítomnosti virologickej odpovede. Liek Juluca predstavuje kombináciu dvoch dobre tolerovaných liečiv a zároveň znižuje pacientovo vystavenie ART a tým pádom aj možne riziká z toho vyplývajúce. Referencie k prílohe č. 1: 1. Weiss RA. How does HIV cause AIDS? Science [online]. 1993, 260(5112), DOI: /science Dostupné na: 2. Podrobný popis HIV/AIDS. Národný program boja proti HIV/AIDS v Českej republike. Dostupné (online) na: 3. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) 1993 revised classification system for HIV infection and expanded surveillance case definition for AIDS among adolescents and adults. MMWR Recomm Rep 41(RR- 17):1-19, dostupné na : 4. World Health Organization, 2017b. Health Topics: HIV/AIDS. Dostupné na: 5. Adam Felman. Explaining HIV and AIDS: Causes, symptoms, and treatments. Last updated Thu 29 November 2018, dostupné na: 6. Leentvaar-Kuijpers A et al., Needlestick injuries, surgeons, and HIV risks. The Lancet, 335(8688), pp Dostupné na: Kuijpers+A+et+al.%2C Needlestick+injuries%2C+surgeons%2C+and+HIV+risks.+The+Lancet%2C+33 5(8688)%2C+pp.546%E2%80% Gilbert PB, et al. Comparison of HIV-1 and HIV-2 infectivity from a prospective cohort study in Senegal. Statistics in Medicine. 2003;22(4), DOI: /sim Dostupné na: 8. Reeves JD, Doms RW (2002). "Human Immunodeficiency Virus Type 2" (PDF). Journal of General Virology. 83 (Pt 6): doi: / PMID Brown TT, Qaqish RB, Antiretroviral therapy and the prevalence of osteopenia and osteoporosis: a meta-analytic review. AIDS, 20(17), pp Dostupné na: +osteoporosis%3a+a+meta-analytic+review.+aids%2c+20(17) 10. Mocroft A, et al., Estimated glomerular filtration rate, chronic kidney disease and antiretroviral drug use in HIV-positive patients. AIDS, 24(11), pp Dostupné na: se+and+antiretroviral+drug+use+in+hiv-positive+patients.+aids%2c+24(11)%2c 11. Chu C, Selwyn PA. Complications of HIV infection: a systems-based approach. American family physician. 2011;83(4), pp Dostupné na: Moroni M, Antinori S. HIV and direct damage of organs: disease spectrum before and during the highly active antiretroviral therapy era. AIDS (London, England). 2003;17(Suppl 1), pp.s Dostupné na: Hsue Y, Deeks SG, Hunt PW. Immunologic Basis of Cardiovascular Disease in HIV-Infected Adults. Journal of Infectious Diseases. 2012;205(suppl 3), pp.s375 S382. Dostupné na: Kuller LH, et al. Inflammatory and Coagulation Biomarkers and Mortality in Patients with HIV Infection. PLoS Medicine.2008;5(10), e203. Dostupné na: Moore RD, et al. Rate of Comorbidities Not Related to HIV Infection or AIDS among HIV Infected Patients, by CD4 Cell Count and HAART Use Status. Clinical Infectious Diseases. 2008;47(8), pp Dostupné na: 21

22 16. Deeks SG, Verdin E, McCune JM. Immunosenescence and HIV. Current Opinion in Immunology. 2012;24(4), pp doi: /j.coi Epub 2012 Jun 2. Dostupné na: Mpondo BCT. HIV Infection in the Elderly: Arising Challenges. Journal of Aging Research, 2016, Article ID , pp Dostupné na: Guaraldi G, et al. Premature Age-Related Comorbidities Among HIV-Infected Persons Compared With the General Population. Clinical Infectious Diseases. 2011;53(11), pp Dostupné na: Grinspoon SK, et al. State of the Science Conference: Initiative to Decrease Cardiovascular Risk and Increase Quality of Care for Patients Living With HIV/AIDS: Executive Summary. Circulation. 2008;118(2), pp Dostupné na: Klein D, et al. Do protease inhibitors increase the risk for coronary heart disease in patients with HIV-1 infection? Journal of acquired immune deficiency syndromes. 2002;30(5), pp Dostupné na: Mata-Marín J, et al. Correlation between HIV viral load and aminotransferases as liver damage markers in HIV infected naive patients: a concordance cross-sectional study. Virology Journal. 2009;6(1), p.181. Dostupné na: Choi AI, et al. HIV-infected persons continue to lose kidney function despite successful antiretroviral therapy. AIDS, 2009;23(16), pp Dostupné na: Triant VA, et al. Fracture Prevalence among Human Immunodeficiency Virus (HIV)-Infected Versus Non- HIV-Infected Patients in a Large U.S. Healthcare System. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2008;93(9), pp Dostupné na: McCutchan JA, et al. HIV suppression by HAART preserves cognitive function in advanced, immunereconstituted AIDS patients. AIDS. 2007;21(9), pp Dostupné na: Patel P, et al. Incidence of types of cancer among HIV-infected persons compared with the general population in the United States, Annals of internal medicine. 2008;148(10), pp Dostupné na: Staneková Danica. Infekcia HIV stále aktuálny problém, Slovenská zdravotnícka univerzita, Bratislava Dostupné na: European AIDS Clinical Society EACS Guidelines. Version 9.1. October Moore RD, Chaisson RE. Natural history of HIV infection in the_era of combination antiretroviral therapy. AIDS [online]. 1999, 13(14), DOI: / Dostupné na: Deeks SG, Lewin SR, Havlir DV. The end of AIDS: HIV infection as a chronic disease. The Lancet [online]. 2013, 382(9903), DOI: /S (13) Dostupné na: WHO. WHO. Guidelines for managing advanced HIV disease and rapid initiation of antiretroviral therapy, July Dostupné na: DHHS Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents, Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. Dostupné na: HIV Overview, FDA-Approved HIV Medicines Last Reviewed: November 28, Dostupné na: Chawla A, et al. A Review of Long-Term Toxicity of Antiretroviral Treatment Regimens and Implications for an Aging Population. Infect Dis Ther Jun; 7(2): Dostupné na: Cicconi P, et al. Insights into reasons for discontinuation according to year of starting first regimen of highly active antiretroviral therapy in a cohort of antiretroviral-naã ve patients. HIV Medicine. 2010;11(2), pp Dostupné na: AIDSinfo, Limitations to Treatment Safety and Efficacy: Adverse Effects of Antiretroviral Agents. Dostupné na: Holtzman C, et al. Polypharmacy and Risk of Antiretroviral Drug Interactions Among the Aging HIV-Infected Population. Journal of General Internal Medicine. 2013;28(10), pp Dostupné na: Edelman EJ, et al. The Next Therapeutic Challenge in HIV: Polypharmacy. Drugs & Aging. 2013;30(8), pp Dostupné na: Hovstadius B, Petersson G. Factors Leading to Excessive Polypharmacy. Clinics in Geriatric Medicine. 2012;28(2), pp Dostupné na: 22

23 39. Utrillo L, et al. Switching antiretroviral regimes for the treatment of HIV: safety implications. Expert Opinion on Drug Safety. 2016;15(10), pp Dostupné na: Baril JG et al. Dual Therapy Treatment Strategies for the Management of Patients Infected with HIV: A Systematic Review of Current Evidence in ARV-Naive or ARV-Experienced, Virologically Suppressed Patients PLOS ONE 11(2): e Capetti AF, Cossu MV, Paladini L, et al. Dolutegravir plus rilpivirine dual therapy in treating HIV-1 infection. Expert Opin Pharmacother. 2018a;19(1): Súhrn charakteristických vlastností lieku Juluca. Dostupné na: Llibre JM, Hung CC, Brinson C, et al. Efficacy, safety, and tolerability of dolutegravir-rilpivirine for the maintenance of virological suppression in adults with HIV-1: phase 3, randomised, non-inferiority SWORD-1 and SWORD-2 studies. Lancet. 2018;391: Aboud M. et al. Durable Suppression 2 Years After Switch to DTG +RPV 2-Drug Regimen: SWORD-1 and SWORD-2 Studies. Poster THPEB047, 22nd International AIDS Conference 2018, Amsterdam, Netherlands. Dostupné na: Cohen C, Wohl D, Arribas JR, et al. (2013). STAR Study: single tablet regimen emtricitabine/rilpivirine/tenofovir DF is non inferior to efavirenz/emtricitabine/tenofovir DF in ART naïve adults. Journal of the International AIDS Society, online abstract O425. Dostupné na: Arribas JR, Pialoux G, Gathe J, et al. Simplification to coformulated elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir versus continuation of ritonavir-boosted protease inhibitor with emtricitabine and tenofovir in adults with virologically. suppressed HIV (STRATEGY-PI): 48 week results of a randomised, open-label, phase 3b, non-inferiority trial. Lancet Infect Dis. 2014a;14(7): Pozniak A, et al. Switching to coformulated elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir versus continuation of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor with emtricitabine and tenofovir in virologically suppressed adults with HIV. (STRATEGY-NNRTI): 48 week results of a randomised, open-label, phase 3b noninferiority trial. Lancet Infect Dis. 14(7): Dostupné na: Gallant JE, Daar ES, Raffi F, et al. Efficacy and safety of tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate given as fixed-dose combinations containing emtricitabine as backbones for treatment of HIV-1. infection in virologically suppressed adults: a randomised, double-blind, active-controlled phase 3 trial. Lancet HIV. 2016;3(4):e Raffi F, Orkin C, Clarke A, et al. Brief Report: Long-Term (96-Week) Efficacy and Safety After Switching From Tenofovir Disoproxil Fumarate to Tenofovir Alafenamide in HIV-Infected, Virologically Suppressed Adults. J Acquir Immune Defic Syndr. 2017;75(2): doi: /QAI DeJesus E, Haas B, Segal-Mauer S, et al. Superior Efficacy and Improved Renal and Bone Safety After Switching From a Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF)- to a Tenofovir Alafenamide-Based Regimen Through 96 Weeks of Treatment. AIDS Res Hum Retroviruses. 2018;34(4): doi: /AID Epub 2018 Mar Underwood M, et al. Comparison of viral replication below 50 copies/ml for two-drug (DTG+RPV) versus three-drug current antiretroviral regimen (CAR) therapy in the SWORD-1 and SWORD-2studies. J Int AIDS Soc 2018; 21 Suppl 8: Abstract P311. Dostupné na Revuelta-Herrero JL, Chamorro-de-Vega E, Rodriguez-Gonzalez CG, et al. Effectiveness, Safety, and Costs of a Treatment Switch to Dolutegravir Plus Rilpivirine Dual Therapy in Treatment-Experienced HIV Patients. Ann Pharmacother. 2018;52(1): doi: / Epub 2017 Aug 24.Dostupné na: Capetti AF, Cossu MV, Sterrantino G, et al. Dolutegravir plus rilpivirine as a switch option in cartexperienced patients: 96-week data. Ann Pharmacother. 2018; 52(8): doi: / Epub 2018 Feb 26. Dostupné na: Palacios R, Mayorga M and González-Domenech CM. Safety and efficacy of dolutegravir plus rilpivirine (DTG/RPV) in treatment-experienced HIV-infected patients: preliminary results at 24 weeks of the DORIVIR study. J Int Assoc Provid AIDS Care Jan-Dec. ;17: doi: / Dostupné na: Grabmeier-Pfistershammer, K., Maintenance Therapy with Dolutegravir/Rilpivirin is efficient and well tolerated in a real-life setting. Dostupné na: Saling CF, Szabela ME, Johnson T Dolutegravir 50 mg + Rilpivirine 25 mg (DTG+RPV) Daily in Treatment-Experienced HIV-Infected Patients. In IDSA Conference. Dostupné na: 23

24 57. Capetti A, et al. Switch to Dolutegravir plus Rilpivirine Dual Therapy in cart-experienced Subjects: An Observational Cohort. PLoS One Oct 14;11(10):e doi: /journal.pone Dostupné na: Gantner P, et al Efficacy and safety of dolutegravir and rilpivirine dual therapy as a simplification. strategy: a cohort study. HIV Medicine. 2017;18(9): Dostupné na: EMA. CHMP assessment report: Juluca. London, UK: European Medicines Agency; 2018, dostupné na: Supplementary appendix to Llibre MJ et al. Lancet 2018; published online Jan 5. Dostupné na MCCOMSEY, Grace A., Sergio LUPO, David PARKS, et al. Switch from tenofovir disoproxil fumarate combination to dolutegravir plus rilpivirine improves parameters of bone health. AIDS [online] Feb 20; 32(4): DOI: /QAD Dostupné na: Llibre et al. SWORD 1 & 2: Switch to Maintains Virologic Suppression Through 48 Weeks, a Phase III Study, Conference on Retroviruses and Opportunistic infections February 13-16, 2017 Seattle, WA. Abstract 44LB. Dostupné na: Oglesby A et al. Patient reported outcomes after switching to a 2-drug regimen of dolutegravir + rilpivirine: Week 100 results from SWORD-1 and SWORD-2 studies. Poster P101 from HIV Drug Therapy, October 28-31, 2018 a Glasgow, UK. Dostupné na Príloha č.2 Prehľad významných porovnávacích klinických skúšok Účinnosť, bezpečnosť, farmakokinetika a interakčný potenciál liečiva dolutegravir (DTG) boli zhodnotené na základe výsledkov rozsiahleho klinického programu zahrňujúceho štúdie fázy I až III (1). Na základe výsledkov týchto štúdií uvedených v tabuľke nižšie bolo liečivo DTG schválené na liečbu HIV-1 Európskou liekovou agentúrou, EMA, (v januári Tivicay, v septembri 2014 ako súčasť lieku Triumeq). Podobne ako pri liečive dolutegravir (DTG), aj pri liečive rilpivirín (RPV) bola účinnosť, bezpečnosť, farmakokinetika a interakčný potenciál vyhodnotená na základe výsledkov rozsiahleho klinického programu zhrnutého v tabuľke nižšie (2). Liečivo RPV bolo taktiež schválené Európskou liekovou agentúrou EMA (november Edurant) na liečbu HIV. Ďalej bola v rámci klinického programu lieku Juluca uskutočnená štúdia bioekvivalencie NCT a dve identické klinické štúdie fázy III, SWORD-1. a SWORD-2. V nasledujúcich tabuľkách je zhrnutý prehľad klinických štúdií dolutegraviru. Tabuľka 1: Prehľad klinických štúdií s DTG u naivnej populácie Názov štúdie Dizajn štúdie Dĺžka štúdie (týždne) Populácia SINGLE (3) RA, DZ, AP, NI 96 VL 1,000 kópií/ml HLA-B* 5701-neg. CrCL >50 ml/min SINGLE (3) RA, extenzívna 48 VL 1,000 kópií/ml fáza HLA-B 5701-neg Liečebné režimy DTG 50 mg QD + ABC/3TC QD (n=414) EFV/TDF/FTC QD (n=419) DTG 50 mg QD + ABC/3TC QD (n=414) CrCL >50 ml/min SPRING-2 (4) RA, DZ, AP, NI 96 VL 1,000 kópií/ml DTG 50 mg QD + 2NRTIs* (n=411) RAL 400 mg BID + 2NRTI* (n=411) FLAMINGO (5) RA, NZ, AP, NI 96 VL 1,000 kópií/ml DTG 50 mg QD + 2NRTIs* (n=242) DRV/r 800/100 mg QD + 2NRTI* (n=242) ARIA (6) RA, NZ, AP, len ženy 48 VL 500 kópií/ml HLA-B*5701 neg. *pacienti mohli užívať režim ABC/3TC alebo TDF/FTC v kombinácii s DTG alebo RAL DTG/ABC/3TC QD (n= 248) ATV/r + TDF/FTC QD (n=247) Tabuľka 2: Prehľad klinických štúdií s DTG u predliečených pacientov Názov štúdie Dizajn štúdie Dĺžka štúdie Populácia Liečebné režimy 24

25 (týždne) SAILING (7) RA, DZ, AP,NI 48 V liečebnej anamnéze bez režimu s INI STRIIVING (8) RA, DZ, AP, NI 48 Virologicky suprimovaní VL <50 kópií/ml) DAWNING (9) RA, NZ, AP, NI 48 S preukázaným virologickým zlyhaním v anamnéze DTG 50 mg QD + OBR (n=354) RAL 400 mg BID + OBR (n=361) DTG/ABC/3TC QD (n=275) Week 1-24 car Week DTG/ABC/3TC QD (n=411) DTG + 2NRTIs (n=312) LPV/r + 2NRTIs (n=312) Tabuľka 3: Prehľad klinických štúdií s DTG u predliečených pacientov s rezistenciou v anamnéze Názov štúdie Dizajn štúdie Dĺžka štúdie Populácia Liečebné režimy (týždne) VIKING 3 (10) NZ, bez komparátora 48 VL >500 kópií/ml S virologickým zlyhaním a preukázanou rezistenciou na RAL a/alebo EVG S preukázanou rezistenciou na 2 liekové skupiny ART iné ako INI VIKING 4 (11) RA, DZ 48 VL 1000 kópií/ml S preukázanou rezistenciou na RAL a/ alebo EVG Deň 1 8: DTG 50 mg BID + car (n=183) Deň 8 týžden 48: DTG 50 mg BID + OBR s aspoň 1 aktívnou zložkou v ART (n=183) Deň 1 8: DTG 50 mg BID + car alebo Placebo BID + car (n=30) Deň 8 týždeň 48: DTG 50 mg BID + OBR s aspoň 1 aktívnou zložkou v ART (n=30) DZ=dvojito zaslepená, NZ- nezaslepená, PL=placebo, NI = štúdia non-inferiority, AP= s aktívnym komparátorom, NI = štúdia non-inferiority, RAL= Raltegravir, (DRV/r) = Darunavir/Ritonavir, CAR = (current antiretroviral treatment, súčasná antiretrovírusová liečba), ATV +RTV +TDF/FTC FDC = Atazanavir + Ritonavir + tenofovir disoproxil fumarát/emtricitabinefixná kombinácia liečiv, EVG- Elvitegravir, ABC- Abakavir, 3TC- Lamivudín, FTC- Emtricitabín, LPV/r- lopinavir/ritonavir, EFV- Efavirenz, QD- 1xdenne, BID- 2xdenne, VL- virologická nálož, ART- antiretrovírusová terapia, INI- integrázové inhibítory, NRTI- nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy, OBR- optimalizovaná základná liečba V nasledujúcej tabuľke je zhrnutý prehľad klinických štúdií rilpivirínu. Tabuľka 4: Prehľad klinických štúdií s RPV u naivných (doposiaľ neliečených) pacientov Názov štúdie Dizajn štúdie Dĺžka štúdie Populácia Liečebné režimy (týždne) ECHO (12) RA, DZ, AP 96 VL 5,000 kópií/ml RPV 25 mg QD + TDF/FTC (n=346) EFV 600 mg QD + TDF/FTC (n=344) THRIVE (13) RA, DZ, AP 96 VL 5,000 kópií/ml HLA-B*5701 negat. RPV 25 mg QD + ABC/3TC or TDF/FTC or AZT/3TC (n=340) EFV 600 mg QD + ABC/3TC or TMC278-C204 * (14) RA, ČZ 100* VL >5,000 kópií/ml kortisol min µg/dl TDF/FTC or AZT/3TC (n=338) RPV 25 mg + 2NRTIs** (n=93) RPV 75 mg + 2NRTIs** (n=95) RPV 150 mg + 2NRTIs** (n=91) EFV 600 mg + 2NRTIs** (n=89) TMC278-C204* (14) NZ extenzívna fáza 140* RPV 25 mg + 2NRTIs** (n=279) EFV 600 mg + 2NRTIs** (n=89) StaR (15) RA, NZ, NI 96 VL >2,500 kópií/ml bez preukázanej rezistencie RPV/TDF/FTC QD (n=394) EFV/TDF/FTC QD (n=392) *klinická štúdia má dve fázy: screening (4 týždne) a liečebná fáza (96 týždňov)/ otvorená extenzívna fáza prebiehala do 240 týždňa, **NRTI boli ZDV + 3TC alebo TDF + 3TC, DZ=dvojito zaslepená, NZ- nezaslepená, ČZ- čiastočne zaslepená, NI = štúdia non-inferiority, AP= s aktívnym komparátorom, NI = štúdia non-inferiority, ABC- Abakavir, 3TC- Lamivudín, FTC- Emtricitabín, EFV- Efavirenz, QD- 1xdenne, BID- 2xdenne, VL- virologická nálož, ART- antiretrovírusová terapia, NRTInukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy Štúdia bioekvivalencie NCT Jedná sa o randomizovanú, monocentrickú, otvorenú, jednodávkovú štúdiu so skríženými ramenami u zdravých dospelých pacientov s primárnym cieľom vyhodnotenia bioekvivalencie medzi dvojzložkovou fixnou kombináciou DTG (50mg) a RPV (25mg) v porovnaní so súbežne podávanými tabletami DTG (50mg) plus tabletami RPV (25mg). 25

26 Metodika Celkovo bolo do štúdie zapojených 118 pacientov. Pacienti boli randomizovaní do dvoch liečebných skupín, pričom v jednej bola podávaná fixná dvojkombinácia DTG/RPV a v druhej dve samostatné tablety súbežne (16). V oboch liečebných skupinách bolo liečivo podané spolu s jedlom so stredným obsahom tuku. Každý pacient užil jednu dávku skúšanej látky počas oboch liečebných periód. Pred prvým podaním skúšaného liečiva a medzi jednotlivými fázami bola očisťujúca perióda trvajúca 21 dní. Medzi 12. a 17. dňom od poslednej užitej dávky skúšanej kombinácie liečiv pacient absolvoval dodatočnú kontrolu (1; 2; 17). Sledované farmakokinetické parametre Na vyhodnotenie bioekvivalencie DTG/RPV a boli stanovené nasledovné parametre: - Maximálna koncentrácia (Cmax) DTG a RPV v plazme. - Plocha pod krivkou (AUC) DTG a RPV v plazme od bodu 0 po posledný merateľný bod. - AUC DTG a RPV v plazme od bodu 0 extrapolovaná do nekonečna. - Koncentrácia DTG a RPV po 24 hodinách od podania. Výsledky: Všetky 4 farmakokinetické parametre vykazujú konfidenčný interval (90 % CI) v rozsahu bioekvivalentných limitov (0,80 1,25) viď tabuľka nižšie. Post-hoc analýza citlivosti potvrdila výsledky primárnej analýzy (17). Tabuľka 5: Výsledky štatistickej analýzy farmakokinetických parametrov PK parameter Upravený geometrický priemer Pomer 90 % CI Test vs komparátor* Komparátor A vs B * A vs B * N Test (A) N (B) Cmax (µg/ml) A vs B 113 3, ,474 1,050 (1,022, 1,078) AUC (0-t) (µg,h/ml) A vs B , ,265 1,038 (1,011, 1,066) AUC(0- ) (µg,h/ml) A vs B , ,655 1,037 (1,010, 1,064) C24 (µg/ml) A vs B 113 1, ,958 1,044 (1,012, 1,077) A vs B 112 1, ,960 1,045 (1,012, 1,078) A: DTG/ RPV B: *Pre parameter C24, bol jeden p3acient vylúčený kvôli chýbajúcim výsledkom z druhej periódy, v podpornej analýze boli výsledky tohto pacienta z prvej periódy zahrnuté. Záver: Na základe výsledkov klinickej štúdie bola preukázaná bioekvivalencia medzi fixnou kombináciou DTG/RPV (50mg/25mg) v porovnaní s administráciou separátnych tabliet DTG/50mg a RPV/25mg po stredne mastnom jedle. Dáta získané v bioekvivalenčnej štúdii predstavovali kľúčový farmakokinetický podklad pre štúdie SWORD-1 a SWORD-2, kde bola pacientom podávaná dvojkombinácia DTG/50mg a RPV/25mg vo forme dvoch separátnych perorálnych tabliet (17). Hlavné klinické štúdie SWORD-1 a SWORD-2 Štúdie SWORD-1 a SWORD-2 sú randomizované, otvorené, multicentrické, klinické štúdie fázy III s paralelným usporiadaním skupín. Štúdie boli uskutočnené s cieľom preukázať noninferioritu v zachovaní virologickej supresie u dlhodobo virologicky suprimovaných pacientov s HIV-1 liečených 3 zložkovými liečebnými režimami (2 NRTI + 1 INI, 2 NRTI + 1 NNRTI alebo 2 NRTI + 1 PI) oproti pacientom, ktorí prešli na dvojzložkový režim jedenkrát denne. Cieľom štúdií bolo preukázať non-inferiórnu antiretrovírusovú aktivitu v 48. týždni pri zmene súčasnej antiretrovírusovej liečby (current antiretroviral treatment, súčasná antiretrovírusová liečba, CAR) na 2 zložkový režim raz denne. Dlhodobá antiretrovirusová aktivita, bezpečnosť a znášanlivosť bude stanovená až do týždňa 148. (18). Výsledky oboch štúdií sú prezentované buď osobitne alebo ako výsledky súhrnnej analýzy (vzhľadom na ich identický dizajn). 26

27 Metodika: Dizajn štúdií SWORD-1 a SWORD-2 pozostával z nasledovných fáz opísaných a graficky znázornených nižšie: - Fáza skríningu: Pozostávala z dňovej periódy určenej na vyhodnotenie inklúznych a exklúznych kritérií potenciálnych pacientov (18; 19). - Fáza skorej (včasnej zmeny): Pacienti spĺňajúci inklúzne kritériá boli randomizovaní v pomere 1:1 do dvoch liečebných ramien. V prvom liečebnom ramene bola pacientom podaná dvojkombinácia (rameno skorej zmeny na ) raz denne a pacienti zaradení do druhého liečebného ramena pokračovali v užívaní CAR (rameno CAR) až do týždňa 52 (primárny ukazovateľ štúdie bol vyhodnotený v týždni 48 pomocou snapshot analýzy) (18; 19). - Fáza neskorej zmeny: Pacienti, ktorí boli počas fázy skorej zmeny zaradení do liečebného ramena CAR, boli v týždni 52 (za predpokladu dosiahnutej vírusovej supresie) tiež prestavení na režim (rameno neskorej zmeny ) s užívaním raz denne až do týždňa 148. Pacienti pôvodne randomizovaní do skupiny skorej zmeny DTG +RPV pokračovali v liečebnom režime. Vyhodnotenie údajov o účinnosti a bezpečnosti fázy neskorej zmeny je vykonané v týždni 100 a 148 (výsledky z týždňa 148 toho času ešte nepublikované) (18; 19). - Pokračujúca fáza: Za predpokladu, že po ukončení týždňa 148 nebude kombinácia lokálne schválená a komerčne dostupná, má pacient možnosť vstúpiť do pokračujúcej fázy. Pacient pokračuje v užívaní až kým liek nie je schválený a komerčne dostupný alebo sa nevyskytne iný dôvod na ukončenie liečby. Pacientom v liečebnom ramene bola podaná naraz jedna perorálna tableta DTG/50mg denne a jedna perorálna tableta RPV/25mg denne. Pacienti v liečebnom ramene CAR užívali jeden z nasledujúcich liečebných režimov (2 NRTI + 1 INI, 2 NRTI + 1 NNRTI, 2 NRTI + 1 PI) (18; 19). Obrázok 1: Dizajn štúdií SWORD-1 a SWORD-2, adaptované podľa Llibre et al. a Aboud et al. (18; 19) a -8 % hranica non-inferiority pre súhrnné dáta. -10 % hranica non-inferiority pre individuálne dáta Primárne a sekundárne cieľové ukazovatele štúdií: Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti v štúdiách SWORD bol percentuálny podiel osôb s plazmatickou HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v 48. týždni ( snapshot algoritmus pre ITT-E populáciu). Noninferiórna antivírusová aktivita vs CAR bola preukázaná ak dolná hranica CI 95 % upraveného rozdielu v percentuálnych podieloch osôb spĺňajúcich primárny cieľový ukazovateľ, plazmatickú HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v 48. týždni bola väčšia ako vopred určená hranica noninferiority -8 % pre súhrnnú analýzu a -10 % pre individuálne analýzy. Sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňali vyhodnotenie výskytu rezistencie, bezpečnosti, tolerancie, zmeny sledovaných biomarkerov oproti východiskovým hodnotám (kostí, obličiek a KVS). Tieto parametre boli sledované i u jednotlivých podskupín pacientov na základe tretej zložky liečebného režimu ART (2 NRTI + 1 INI, 2 NRTI + 1 NNRTI alebo 2 NRTI + 1 PI) (18). Ďalej bola hodnotená kvalita života (HRQoL) pacientov po zmene liečby, vôľa zmeniť liečbu a tak isto bol vykonaný monitoring adherencie pacientov (18; 19). Prehľad vybraných cieľových ukazovateľov štúdií je zhrnutý v tabuľke nižšie. 27

28 Tabuľka 6: Prehľad vybraných cieľových ukazovateľov v štúdií SWORD-1 a SWORD-2 adaptované podľa Llibre et al (18). Typ ukazovateľa Ukazovateľ Primárny cieľový ukazovateľ Percentuálny podiel pacientov s plazmatickou HIV-1 RNA <50 kópií/ml v týždni 48 za použitia snapshot algoritmu pri ITT- E populácii. Sekundárne cieľové ukazovatele Zmena počtu CD4 lymfocytov vs. východisková hodnota v týždni 24 a 48. Percentuálny podiel pacientov s plazmatickou HIV-1 RNA <50 kópií/ml v týždni 24 za použitia snapshot algoritmu pri ITT- E populácii. Účinnosť na základe podskupín pacientov podľa tretej zložky v AR režime na začiatku štúdie (INI, NNRTI alebo PI): Percentuálny podiel pacientov s plazmatickou HIV-1 RNA <50 kópií/ml v týždni 48. za použitia snapshot algoritmu pri ITT-E populácii. Zmena počtu CD4 lymfocytov oproti východiskovej hodnote v týždni 48. Ukazovatele bezpečnosti (taktiež hodnotené na základe podskupín pacientov podľa tretej zložky v AR režime na začiatku štúdie): Incidencia a závažnosť nežiaducich udalostí a laboratórne anomálie v priebehu prvých 48 týždňov. Percentuálny podiel pacientov, ktorí ukončili liečbu na základe výskytu nežiaducich udalostí v priebehu prvých 48 týždňov. Zmena hladiny lipidov oproti východiskovej hodnote v týždni 24 a 48. Virologické ukazovatele: Incidencia sledovanej genotypovej a fenotypovej rezistencie na CAR a u pacientov, pri ktorých bola potvrdená neprítomnosť virologickej odpovede. Biomarkery: Zmeny v hodnotách biomarkerov (kostí, obličiek a KVS) oproti východiskovej hodnote v 48 týždni. Pacientami hlásené ukazovatele: Zmena spokojnosti s liečbou (medzi skupinami a v rámci skupín) za použitia HIV TSQ od počiatočného bodu do týždňa 4, 24, 48, 56, 76, 100 a 148 (alebo v momente ukončenia participácie na štúdii). Zmena predefinovaných liečebných symptómov (medzi skupinami a v rámci skupín) za použitia symptom distress module od počiatočného bodu do týždňa 4, 24, 48, 56, 76, 100 a 148 (alebo v momente ukončenia participácie na štúdii) Prieskumné ukazovatele Pacientami hlásené ukazovatele: Dôvody na pristúpenie k zmene liečby v deň 1. Zmena (medzi skupinami a v rámci skupín) HRQoL za použitia EQ-5D-5L od počiatočného bodu do týždňa 4, 24, 48, 56, 76, 100 a 148 (alebo v momente ukončenia participácie na štúdii) Zmena adherencie (medzi skupinami a v rámci skupiny) za použitia vizuálnej analógovej škály od počiatočného bodu do týždňa 4, 24, 48, 56, 76, 100 a 148 (alebo v momente ukončenia participácie na štúdii) Výsledky V rámci štúdií SWORD-1 a SWORD-2 bolo z celkového počtu skrínovaných pacientov randomizovaných pacientov (ITT-E populácia). Množstvo pacientov v jednotlivých liečebných ramenách a počet pacientov, ktorí boli z rôznych dôvodov vyradení z účasti na štúdiách, je zhrnuté na obrázku nižšie (20). Obrázok 2: Rozdelenie pacientov vo fáze skorej zmeny (early switch) (20). a Spojené data SWORD-1 a SWORD-2, b fáza skorej zmeny v týždni 52. *Pacienti v liečebnom ramene CAR s HIV-1 RNA <50 kópií/ml v týždni 48., ktorí prešli na liečbu v týždni 52.; Dáta prezentované ako týždeň 100 (48 týždňov po zmene na v týždni 52 v ramene neskorej zmeny.) 3 ukončenia participácie na štúdii z dôvodu nedostatočnej účinnosti vo fáze skorej zmeny a 7 vo fáze neskorej zmeny. 28

29 Vyhodnotenie primárneho cieľového ukazovateľa Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti v štúdiách SWORD bol percentuálny podiel osôb s plazmatickou HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v 48. týždni ( snapshot algoritmus pre ITT-E populáciu). Súhrnná analýza štúdií SWORD-1 a SWORD-2 preukázala, že plazmatická koncentrácia HIV-1 RNA <50 kópií/ml bola v 48. týždni v oboch liečebných ramenách bola dosiahnutá u 95 % pacientov (rameno skorej zmeny n=486/513; rameno CAR n=485/511, ITT-E populácia) (18). Veľmi malé množstvo pacientov nedosiahlo virologickú odpoveď definovanú ako HIV-1 RNA >50 kópií/ml v týždni 48. V tabuľke nižšie sú zhrnuté súhrnné výsledky snapshot analýzy v týždni 48 (21; 18; 19). Tabuľka 7: Výsledky "snapshot" analýzy súhrnných dát štúdií SWORD-1 a SWORD-2, upravené podľa SPC lieku Juluca a Aboud et al. (21; 19). Týždeň liečby 48 Týždeň 100 N (%) rameno skorá rameno skorá Rameno neskorá zmena (N=513) CAR (N=511) zmena (N=513) zmena (N=477) n (%) HIV-1 RNA < 50 kópií/ml* 486 (95) 485 (95) 456 (89) 444 (93) Neprítomnosť virologickej odpovede** pre dôvody: - Výsledky v hodnotenom období neboli < 50 kópií/ml - Ukončenie liečby z dôvodu nedostatočnej účinnosti - Ukončenie liečby z iných dôvodov v čase, keď výsledky neboli < 50 kópií/ml 3 (<1) 6 (1) 13 (3) 10 (2) 0 2 (<1) 5 (<1) 3 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 7 (1) 3 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 - Zmena ART 0 1 (<1) 0 4 (<1) Žiadne virologické údaje pre analýzu v príslušnom hodnotenom týždni pre dôvody: 24 (5) 20 (4) 44 (9) 23 (5) - Ukončenie účasti na štúdii/užívania skúšaného lieku z dôvodu nežiaducej udalosti alebo smrti 17 (3) 3 (<1) 27 (5) 11 (2) - Ukončenie účasti na štúdii/užívania skúšaného lieku z iných dôvodov 7 (1) 16 (3) 17 (3) 9 (2) - Chýbajúce údaje počas tohto obdobia, ale pokračujúca účasť na štúdii 0 1 (<1) 0 3 (<1) Dáta prezentované ako týždeň 100. (48 týždňov po prechode z CAR na v týždni 52 v ramene neskorej zmeny). 34 pacientov v liečebnom ramene CAR (SWORD-1: 18; SWORD-2: 16) ukončilo účasť na štúdii vo fáze skorej zmeny liečby Pacienti v pôvodnej skupine s CAR s HIV-1 RNA <50 kópií/ml prešli na v týždni 52 (na liečbe boli následne 48 týždňov) *Rozdiel medzi liečbami je -0,2 (-3,0;2,5), upravené vzhľadom na východiskové stratifikačné faktory a hodnotené pomocou hranice non-inferiority rovnej -8 %. **Noninferiorita dolutegraviru + rilpivirínu oproti CAR, u percentuálneho podielu osôb klasifikovaných ako virologickí nonrespondéri (t. j. osoby, ktoré nedosiahli virologickú odpoveď), bola preukázaná pomocou hranice noninferiority rovnej 4 %. Upravený rozdiel (95 % IS) -0,6 (-1,7; 0,6). 29

30 Obrázok 3: Zlúčené (A) a individuálne (B) výsledky "snapshot" analýzy SWORD-1 a SWORD-2 v týždni 48, prevzaté z Llibre et al (18). Dolná hranica 95 % CI upraveného rozdielu percentuálneho podielu pacientov s plazmatickou koncentráciou HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v súhrnnej analýze (-CI 95 % -3,0;2,5) bola nižšia (-10%) ako vopred stanovená hranica noninferiority -8 % v jednotlivých štúdiách SWORD 1 a SWORD-2, čo potvrdzuje non-inferioritu liečby vs. CAR v týždni 48. Výsledky v týždni 100. V liečebnom ramene skorej zmeny (rameno ) bola v týždni 100 potvrdená zachovaná virologická supresia u 89 % pacientov (zlúčené výsledky). Tieto výsledky sú konzistentné s výsledkami iných klinických štúdií v oblasti HIV, ktoré skúmali účinnosť zamenených režimov a ktoré uvádzajú virologickú supresiu zaznamenanú v 96. týždni u 78 % až 93 % pacientov (22; 23; 24; 25; 26; 27). Výsledky v liečebnom ramene neskorej zmeny potvrdili, že 93 % pacientov, u ktorých bol v týždni 52 zmenený CAR (súčasný antiretrovírusový režim) na režim, si zachovalo virologickú supresiu v týždni 100 (19). Tieto výsledky sú konzistentné s výsledkami zaznamenanými v liečebnej skupine so skorou zmenou na režim v týždni 48 (95 % pacientov). Výsledky sú zhrnuté graficky nižšie. Obrázok 4: Upravený rozdiel v percentuálnych podieloch osôb spĺňajúcich primárny cieľový ukazovateľ ( HIV- 1 RNA < 50 kópií/ml) v 48. týždni v jednotlivých liečebných ramenách štúdií SWORD-1 a SWORD-2 (20). 30

31 Obrázok 5: Podiel pacientov s HIV-1 RNA <50 kópií/ml v týždni 48 a 100, adaptované podľa Llibre et al. a Aboud et al. (18; 19). Vyhodnotenie sekundárnych cieľových ukazovateľov. Hodnotenie sekundárnych cieľových ukazovateľov účinnosti spočívalo i v analýze meraní percentuálneho podielu pacientov s hladinami HIV-1 RNA <50 kópií/ml v týždni 48 na základe podskupín pacientov podľa tretej zložky v AR režime (PI, NNRTI, INI) (18). Výsledky súhrnnej analýzy sekundárnych cieľových ukazovateľov účinnosti v hodnotených podskupinách pacientov v týždni 48 sú zhrnuté v tabuľke a graficky nižšie. Sledované účinnostné výsledky v hodnotených podskupinách podľa tretej zložky vo východiskovom AR režime sú konzistentné s výsledkami v primárnom cieľovom ukazovateli v celej hodnotenej populácii (18). Tabuľka 8: Hodnotenie podielu pacientov s hladinami HIV-1 RNA <50 kópií/ml v týždni 48 na základe podskupín pacientov podľa tretej zložky v AR režime v štúdii SWORD-1 a SWORD-2 (18) Súhrnná analýza skupina skorej zmeny CAR (N=511) (N=513) n (%) 31