Farmako-ekonomický rozbor lieku (na účely kategorizácie liekov) Časť A Údaje o žiadateľovi 1. Žiadateľ (držiteľ registrácie alebo zdravotná poisťovňa)

Farmako-ekonomický rozbor lieku (na účely kategorizácie liekov) Časť A Údaje o žiadateľovi 1. Žiadateľ (držiteľ registrácie alebo zdravotná poisťovňa): Meno a priezvisko alebo obchodné meno: Amgen Europe B.V. Adresa (ulica, číslo, PSČ, mesto, štát): Minervum 7061, P.O.Box 3345 4817 ZK Breda Holandsko 2. Splnomocnený zástupca (ak je určený): Meno a priezvisko alebo obchodné meno: Adresa (ulica, číslo, PSČ, mesto, štát): 3. Osoba oprávnená konať za žiadateľa: Amgen Slovakia s.r.o. Digital park Einsteinova 23 851 01 Bratislava Slovenská republika Meno a priezvisko: PhDr. Rastislav Binder, PhD. E-mailová adresa: rastislav.binder@amgen.com Telefónne číslo (pevná linka, mobil): +421 905 818 424 Časť B Údaje o lieku 1. Kód ŠÚKL-u, názov lieku, lieková forma, cesta podania, veľkosť balenia a sila: 0831C, Kyprolis 10 mg prášok na infúzny roztok, plv ifo 1x10 mg (liek.inj.skl.) 0832C, Kyprolis 30 mg prášok na infúzny roztok, plv ifo 1x30 mg (liek.inj.skl.) 2. ATC kód liečiva: L01XX45 3. Liečivo obsiahnuté v lieku: Karfilzomib Časť C Farmako-ekonomický rozbor lieku 1. Indikácie lieku podľa platného rozhodnutia o registrácii lieku: Kyprolis v kombinácii buď s lenalidomidom a dexametazónom, alebo iba s dexametazónom je indikovaný dospelým pacientom na liečbu mnohopočetného myelómu, ktorí absolvovali najmenej jednu predchádzajúcu liečbu. 2. Indikácie lieku, ktoré sú predmetom tohto farmako-ekonomického rozboru: - V prípade potreby sa uvedie aj návrh preskripčného obmedzenia. Hradená liečba karfilzomibom v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom sa môže indikovať pri relabovanom a refraktérnom mnohopočetnom myelóme u dospelých pacientov, ak už podstúpili najmenej dve predchádzajúce línie liečby zahrňujúce proteazómový inhibítor /alebo imunomodulátor, a ktorí nie sú vhodní na opakovanú liečbu bortezomibom. Pacient je považovaný za nevhodného na opakovanú liečbu režimom obsahujúcim bortezomib ak spĺňa jednu z nasledujúcich podmienok: - má periférnu neuropatiu 2. a vyššieho stupňa 1

- počas predchádzajúcej liečby bortezomibom sa objavila akákoľvek hematologická toxicita 4. stupňa, akákoľvek nehematologická toxicita minimálne 3. stupňa alebo nehematologická toxicita v zmysle neuropatie minimálne 2. stupňa s bolesťou - v minulosti progredoval počas liečby bortezomibom alebo do 60 dní od ukončenia liečby bortezomibom Liečba sa ukončí, ak po 8 týždňoch liečby ochorenie progreduje. Progresia ochorenia je definovaná podľa kritérií IMWG (International Myeloma Working Group). Hradená liečba sa môže indikovať v Národnom onkologickom ústave Bratislava, v Onkologickom ústave sv. Alžbety s. r. o., Bratislava, na Klinike hematológie a transfúziológie Lekárskej fakulty Univerzity Komenského, Slovenskej zdravotníckej univerzity a Univerzitnej nemocnice Bratislava nemocnica sv. Cyrila a Metoda, na Klinike hematológie a transfúziológie Jesseniovej lekárskej fakulty Univerzity Komenského a Univerzitnej nemocnice Martin, na Klinike hematológie a hematoonkológie UPJŚ a Univerzitnej nemocnice L. Pasteura Košice, na Hematologickom oddelení Fakultnej nemocnice s poliklinikou F. D. Roosevelta, Banská Bystrica, na oddelení Klinickej hematológie vo Fakultnej nemocnici s poliklinikou J. A. Reimana Prešov a na hematologickej ambulancii Fakultnej nemocnice Nitra. Hradená liečba podlieha predchádzajúcemu súhlasu zdravotnej poisťovne Preskripčné obmedzenie: HEM, ONK 3. Epidemiologické údaje: Incidencia a prevalencia choroby v Slovenskej republike: Mnohopočetný myelóm (MM) je nádorová choroba, ktorá vzniká nekontrolovanou proliferáciou a akumuláciou neoplasticky transformovaných elementov B-bunkovej línie charakteru plazmocytov, sprevádzaná produkciou M-proteínu a s prejavmi orgánovej dysfunkcie. Transformované B- lymfocyty sa pri migrácii usadzujú v kostnej dreni, v ktorej prebieha diferenciácia do zrelej myelómovej bunky (Kubisz P., et al., 2006). Z epidemiologického hľadiska sa zaraďuje medzi najčastejšie malígne hematologické ochorenia a zároveň je najvýznamnejším reprezentantom malígnych monoklonových gamapatií (Bladé J., 2007). Vyznačuje sa veľkou klinickou variabilitou, vyplývajúcou z génového polymorfizmu, s premenlivou odozvou na liečbu a v dôsledku individuálnych rozdielov biologických vlastností nádorového tkaniva s veľmi odlišnou prognózou. Podľa aktuálnych odhadov IARC WHO sa celosvetovo v r. 2018 diagnostikovalo 159 985 prípadov mnohopočetného myelómu (MM), čo predstavuje incidenciu (štandardizovanú priamou metódou na svetovú štandardnú populáciu, ASR-W) 1,5/100 000. Ochorenie je častejšie u mužov, u ktorých sa evidovalo 89 897 nových prípadov MM, čo predstavuje incidenciu štandardizovanú priamou metódou na svetovú štandardnú populáciu (ASR-W) 2,1/100 000). U žien sa registrovalo 70 088 prípadov (ASR-W incidencia 1,4/100 000). V sledovanom r. 2018 zomrelo na MM celosvetovo 58 825 mužov (ASR-W mortalita 1,3/100 000) a 47 280 žien (ASR-W mortalita 0,9/100 0000) (Bray F., Ferlay J., et al., 2018). Na základe výsledkov vývoja časových trendov štandardizovanej incidencie MM a zhubných nádorov z plazmatických buniek (celá diagnostická skupina C90.- podľa MKCH-SR) v r. 1968-2010 a následných predikcií (r. 2011-2019) pomocou joinpoint regresnej analýzy sa predpokladá počet novodiagnostikovaných prípadov ochorení v SR v r. 2019 u mužov a žien spolu na 336, čo predstavuje hrubú incidenciu 6,1/100 000 a ASR-W incidenciu 3,03/100 000 obyvateľov. Podľa analýz podielového zastúpenia jednotlivých morfologických podtypov z celej diagnostickej skupiny C90.-, ktoré boli zverejnené z národných dát o incidencii zhubných nádorov v SR v r. 1978-2004, predstavoval MM (diagnostická podskupina C90.0 podľa MKCH) v priemere 87,05 % z celej skupiny C90.- v SR u oboch pohlaví spolu. Pri aplikácii tohto podielu na predikciu incidencie pre r. 2019 sa predpokladá počet novodiagnostikovaných MM (diagnóza C90.0 podľa MKCH) na n=292 (pre mužov a ženy spolu). Vývoj štandardizovanej (ASR-W) incidencie MM a nádorov z plazmatických buniek (celá diagnostická skupina C90,- podľa MKCH) vykazuje v sledovaných rokoch 1968-2010 jeden bod zlomu (v r. 1980) a dva prislúchajúce časové trendy: v r. 1968-1980 mala incidencia signifikantne vzostupný charakter o 5,99 % medziročne, následne sa v r. 1980-2010 trend nárastu spomalil na 2,08 % (p<0,05) (Ondrušová M., Suchanský M., et al., 2018), (Ondrušová M., et al., 2019). 2

Na základe výsledkov vývoja časových trendov štandardizovanej mortality (v r. 1968-2016) a následných predikcií (r. 2017-2019) pomocou joinpoint regresie sa predpokladá počet novozistených úmrtí na MM a nádory z plazmatických buniek (celá diagnostická skupina C90.- podľa MKCH) v SR u oboch pohlaví v r. 2019 na 186 prípadov, čo predstavuje hrubú mortalitu 3,39/100 000 a ASR-W mortalitu 1,58/100 000 obyvateľov. Pri aplikácii percentuálneho zastúpenia výlučne MM (diagnóza C90.0 podľa MKCH) na celú množinu (C90.-) to predstavuje n=162 prípadov. Vývoj štandardizovanej mortality na MM je pri analýze oboch pohlaví spolu heterogénny a vykazuje v sledovaných rokoch v SR viacero bodov zlomu. V poslednom analyzovanom období r. 1996-2016 sa zaznamenáva štatisticky nesignifikantný pokles (=stabilizácia) mortality o priemernú medziročnú hodnotu -0,27 %, zmena za celé analyzované obdobie r. 1968-2016 predstavuje pri mortalite u oboch pohlaví medziročne priemerne 2,54 % (nesignifikantne). Odhad prevalencie MM (diagnózy C90.0) v SR predstavuje na základe vyššie uvedených predikcií incidencie, mortality a štatistických analýz pre r. 2019 spolu pre obe pohlavia 1 866 chorých (Ondrušová M., Suchanský M., et al., 2018), (Ondrušová M., et al., 2019). Posledné oficiálne lokálne štatistické údaje týkajúce sa hematologickým malignít pre SR sú k dispozícii za rok 2011 (Národný onkologický register SR) (NCZI publikácie, 2018): v SR bolo v roku 2011 zaznamenaných 314 nových prípadov mnohopočetného myelómu (143 mužov a 171 žien). Incidencia mnohopočetného myelómu v SR v roku 2011 bola u mužov 5,4 (3,7) a u žien 6,2 (3,1) prípadov na 100 000 obyvateľov. V zátvorke uvedené incidencie sú štandardizované na svetovú populáciu priamou metódou (WSR). Mortalita na mnohopočetný myelóm za rok 2010 bola u mužov 2,4 (1,7) a u žien 3,5 (1,7) prípadov na 100 000 obyvateľov. V zátvorke uvedené hodnoty mortality sú štandardizované na svetovú populáciu priamou metódou (ASMR) (NZCI, 2019.). Tabuľka 1 Počet registrovaných úmrtí na C00 - C97 a D00 - D 48 a miery úmrtnosti v SR podľa pohlavia a lokalizácie v roku 2011 3

Tabuľka 2 Národný odhad incidencie zhubných nádorov podľa vybraných lokalizácií a pohlavia SR pre rok 2018 Opis cieľovej skupiny pacientov, prípadných podskupín pacientov a ich charakteristika: Cieľovú skupinu pacientov predstavujú pacienti spĺňajúci kritériá podľa SPC a navrhovaného indikačného obmedzenia. Ide o dospelých pacientov s relabujúcim a refraktérnym MM, ktorí už podstúpili najmenej dve predchádzajúce línie liečby zahrňujúce proteazómový inhibítor /alebo imunomodulátor, a ktorí nie sú vhodní na opakovanú liečbu bortezomibom: a) pacienti v skorom relapse. U týchto pacientov by lekári za súčasných podmienok indikovali lenalidomid. V prípade, ak by bol z prostriedkov verejného zdravotného poistenia dostupný karfilzomib, budú mať lekári k dispozíciu ďalšiu terapeutickú alternatívu, nakoľko karfilzomib blokuje proteazóm iným spôsobom a na inom mieste ako bortezomib a pôsobí iným mechanizmom účinku ako lenalidomid. Karfilzomib inhibuje proteazóm ireverzibilne, čo vedie k trvalej inhibícii a môže byť dôvodom superiórnej účinnosti v porovnaní s bortezomibom. b) pacienti v neskorom relapse. V tejto skupine sa u niektorých pacientov v dôsledku liečby bortezomibom vyskytujú nežiaduce účinky, predovšetkým periférna polyneuropatia, v dôsledku čoho nie sú vhodní na (opakovanú) liečbu bortezomibom v ďalšej línii. c) predčasne ukončená liečba u pacientov, ktorí odpovedali na liečbu bortezomibom, ale v priebehu liečby došlo u nich k výskytu nežiaducich účinkov, predovšetkým išlo o rozvoj 4

periférnej polyneuropatie. Karfilzomib je vysoko selektívny a inhibuje proteazóm s minimálnou aktivitou mimo cieľa, čoho následkom môžu byť rozdiely v rozdielnom profile NÚ. Predpokladaný počet liečených pacientov v roku, v ktorom sa farmako-ekonomický rozbor predkladá: V súlade s platnou legislatívou je najskorší možný termín zaradenia Kyprolisu do Zoznamu kategorizovaných liekov k 1.11.2019. V roku 2019 predpokladáme, že budú liečený Kyprolisom 4 pacienti v režime KRd pri liečbe mnohopočetného myelómu. Predpokladaný počet liečených pacientov v nasledujúcich piatich rokoch: Tabuľka 3 Počet pacientov liečených liekom Kyprolis v rokoch 2019-2024 2019* 2020 2021 2022 2023 2024 Kyprolis pacienti začínajúci liečbu 4 54 75 79 84 86 Pokračujúci pacienti z predchádzajúceho roka 0 4 40 57 60 63 *od novembra 2019 Napriek dostupnosti nových liečiv u pacientov s novodiagnostikovaným MM u väčšiny pacientov dôjde k relapsu po približne dvoch rokoch na liečbe (van de Donk NW., et al, 2011), (Spicka I., et al., 2011), (Palumbo A., et al., 2006), (Palumbo A., et al., 2007), (Palumbo A., et al., 2008) a hoci čas nástupu relapsu sa odlišuje podľa druhu použitej liečby, výsledky liečby sa s progresiou ochorenia výrazne zhoršujú. Podľa aktuálne publikovanej štúdie z USA hodnotiacej celkové prežívanie (OS) u pacientov s MM s 3 a viacerými predchádzajúcimi líniami liečby obsahujúcej proteazómový inhibítor (PI) a imunomodulačnú látku (IMiD) alebo u dvojito-refraktérnych pacientov (na PI a IMiD) sa celkové prežívanie odhaduje u oboch skupín na približne 8 mesiacov (Ustamni S., et al., 2016). Pri odhadovaní počtu pacientov vhodných na liečbu Kyprolisom sa použila kombinácia údajov o prevalencii ochorenia ako aj údaje z kvalitatívneho prieskumu (Ondrušová M., Chudej J., et al., 2018), (Ondrušová M., et al., 2018) a údaje predložené v rámci farmako-ekonomického rozboru lieku Darzalex (A1N Darzalex, 2019) a tiež lieku Imnovid (A1P Imnovid, 2019), ktoré vychádzajú z rovnakých údajov. Vychádzajúc z prieskumu odborníkov odhad prevalencie mnohopočetného myelómu (diagnózy C90.0) v SR predstavuje na základe predikcií incidencie, mortality a štatistických analýz pre r. 2019 spolu pre obe pohlavia 1 866 chorých (Ondrušová M., Suchanský M., et al., 2018). Rovnaké predikcie sa vykonali s cieľom odhadnúť počet pacientov aj pre nasledujúce roky až do roku 2024. Na odhadovanú prevalenciu sa aplikovala proporcia pacientov, ktorí sa liečia (t.j. nie sú iba observovaní, 60,97 %) a tiež proporcia pacientov, ktorí sa liečia v 3. a vyššej línii liečby, získané z databázovej štúdie realizovanej na Slovensku (30,3 %) (Ondrušová M., Chudej J., et al., 2018). V rámci farmakoekonomického rozboru lieku Darzalex a tiež lieku Imnovid sa uvádza, že na základe odhadu Delphi panelu odborníkov, proporcia pacientov vhodných na bortezomib predstavuje približne 55 % pacientov liečených 3. a vyššou líniou liečby (A1N Darzalex, 2019), (A1P Imnovid, 2019),). Počet pacientov vhodných na karfilzomib preto predstavuje proporciu pacientov liečiacich sa v 3. a vyššej línii, ktorí nie sú vhodní na liečbu bortezomibom. Títo pacienti sú zároveň vzhľadom na výsledky databázovej štúdie v prevažnej väčšine predliečení tak bortezomibom ako aj lenalidomidom (v prvej línii liečby MM majú podľa výsledkov databázovej štúdie dominantné postavenie kombinácie bortezomibu - viac ako 74 % a v druhej línii s podielom liečby 83 % kombinácie na báze lenalidomidu). (Ondrušová M., Chudej J., et al., 2018). Tabuľka 4 Predikcia prevalencie mnohopočetného myelómu a počtu pacientov vhodných na liečbu karfilzomibom na rok 2019 (Ondrušová M., Suchanský M., et al., 2018), (Ondrušová M., et al., 2019), (Ondrušová M., Chudej J., et al., 2018), (Ondrušová M., et al., 2018), (A1N Darzalex, 2019), (A1P Imnovid 2019) Mnohopočetný myelóm (prevalencia) Predikcie pre SR) (Ondrušová M., Suchanský M., et al., 2018), (Ondrušová M., et al., 1 866 2019) Z toho liečení pacienti 1 138 5

(60,97 %, databázová štúdia (Ondrušová M., Chudej J., et al., 2018), (Ondrušová M., et al., 2018)) Z toho liečení 3 a viacerými líniami liečby (30,30 %, databázová štúdia (Ondrušová M., Chudej J., et al., 2018), (Ondrušová M., et al., 2018)) Z toho vhodní na bortezomib (55 %, FER lieku Darzalex) (A1N Darzalex, 2019)) Vhodní na karfilzomib (nevhodní na bortezomib) (45 %, dopočet 1-55 %) 345 190 155 Na základe odhadu držiteľa registrácie sa v tabuľke nižšie uvádza počet pacientov liečených liekom Kyprolis. Tabuľka 5 Predpokladaný počet pacientov liečených liekom Kyprolis v rokoch 2019 2024 Režim KRd 2019* 2020 2021 2022 2023 2024 Karfilzomib - noví pacienti 4 54 75 79 84 86 Pacienti z predchádzajúceho roka pokračujúci na liečbe 0 4 40 57 60 63 * od novembra 2019 6

4. Klinický prínos liečby liekom preukázaný významným upravením merateľných parametrov, ktoré majú vzťah k patogenéze choroby: Mnohopočetný myelóm (MM) je nádorová choroba, ktorá vzniká nekontrolovanou proliferáciou a akumuláciou neoplasticky transformovaných elementov B-bunkovej línie charakteru plazmocytov, sprevádzaná produkciou M-proteínu a s prejavmi orgánovej dysfunkcie. Transformované B- lymfocyty sa pri migrácii usadzujú v kostnej dreni, v ktorej prebieha diferenciácia do zrelej myelómovej bunky (Kubisz P. et al., 2006). Z epidemiologického hľadiska sa zaraďuje medzi najčastejšie malígne hematologické ochorenia a zároveň je najvýznamnejším reprezentantom malígnych monoklonových gamapatií (Bladé J., 2007). Vyznačuje sa veľkou klinickou variabilitou, vyplývajúcou z génového polymorfizmu, s premenlivou odozvou na liečbu a v dôsledku individuálnych rozdielov biologických vlastností nádorového tkaniva s veľmi odlišnou prognózou. Napriek pokrokom dosiahnutým v liečbe za posledné obdobie zostáva mnohopočetný myelóm nevyliečiteľným ochorením. Skôr či neskôr dochádza k opakovaným relapsom s progresívnym skracovaním trvania remisie. Ochorenie sa často stáva rezistentným na určitý typ liečby. Pri každom relapse alebo rezistentnej forme ochorenia je dôležité rozhodnutie o voľbe ďalšej línie liečby. Rozhodnutie závisí od faktorov týkajúcich sa: - ochorenia (relabujúceho/rezistentného mnohopočetného myelómu - R/R MM): kvalita a trvanie odpovede na predchádzajúcu liečbu, prognosticky nepriaznivé genetické faktory - pacienta: vek, komorbidita, celkový stav, preexistujúca toxicita (neuropatia, tromboembolické a iné kardiálne príhody), rezerva kostnej drene, funkcia obličiek. Refraktérne alebo progresívne ochorenie (R/R MM) si vyžaduje individuálnu liečbu prispôsobenú pacientovi. Volia sa buď nové kombinácie liekov, alebo opakovaná liečba s predchádzajúcim liečivom - tzv. retreatment". Všeobecným odporúčaním je zvážiť retreatment vtedy, ak pacient predtým reagoval na liečbu a relapsoval najmenej 6 mesiacov po predchádzajúcom podávaní lieku a tolerancia bola prijateľná (Nooka AK., Kastritis E. et al., 2019). Vývoj poznatkov o genetike nádorovej bunky, ako aj nové poznatky o mikroprostredí kostnej drene, v ktorom sa nádorová bunka nachádza, viedli k vývoju nových liekov. V roku 2004 bol registrovaný v SR bortezomib (Velcade) a išlo o prvý zo skupiny tzv. nových liekov na liečbu MM. Lieky patriace do tejto skupiny tzv. nových liekov cielia tak na nádorovú bunku, ako aj mikroprostredie, v ktorom prežíva. K novým liekom patria inhibítory proteazómu a imunomodulačné lieky (IMIDs). Hlavným cieľom liečby MM je dosiahnutie kvalitnej odpovede na liečbu, s ktorou sa spája aj zlepšenie doby prežívania bez progresie (PFS) a celkového prežívania (OS). Kompletná remisia je (CR) je včasným prediktorom dlhodobého benefitu. Od úspešnej liečby MM sa v budúcnosti očakáva ovplyvnenie viacerých cieľov súčasne - myelómová bunka, mikroprostredie a väzba myelómovej bunky k stróme ako aj orgánová dysfunkcia (Tóthová E., 2012). Predmetom manažmentu ochorenia MM však stále ostáva definovanie optimálnej liečby, resp. kombinácie liekov, ako aj ich dávkovanie s cieľom lepšieho efektu terapie mnohopočetného myelómu, ako aj zníženia vedľajších účinkov aplikovaných liekov. Prognóza ochorenia aj v súčasnosti nie je dobrá. Celkové prežívanie od prvého relapsu je približne tri roky u pacientov, ktorí boli liečení druhou terapeutickou líniou spravidla bortezomibom alebo lenalidomidom (Durie BG., Moreau P. et al., 2012). Zdravotný stav u pacientov s R/R mnohopočetným myelómom sa môže zhoršiť v dôsledku progresie ochorenia, súčasných komorbidít a toxicity podávanej liečby (Gay F., Palumbo A., 2010), (Jakubowiak A., 2012b), s progresiou ochorenia súvisí zníženie HRQL (Mols F., Oerlemans S., et al., 2012), (Jordan K., Proskorovsky I. et al., 2014). Viac ako tretina (37%) pacientov s relabovaným MM musela ukončiť liečbu bortezomibom a talidomidom kvôli zvýšenému výskytu nežiaducich účinkov, a to najmä periférnej polyneuropatie. Vysoký výskyt nežiaducich účinkov a periférnej polyneuropatie pri liečbe bortezomibom a talidomidom má za následok častú potrebu znižovania dávok alebo prerušenie liečby (Palumbo A., Mateos MV. et al., 2011b), (Jakubowiak A., 2012b), (Richardson PG., Sonneveld P. et al., 2005), (Martin TG., Panjabi S. et al., 2003). Nedávno publikované švédske dáta na konferencii EHA (European Hematology Association) v roku 2018 poukazujú na zvýšenú mieru hospitalizácií a zvýšené ďalšie náklady, predovšetkým na lieky, súvisiace s liečbou vyvolanou periférnou neuropatiou (Nahi H., Walinder G. et al., 2018). 7

Z tohto pohľadu v súčasnosti liek Kyprolis túto potrebu napĺňa a predstavuje prínos v manažmente liečby relapsu a rezistentného mnohopočetného myelómu. Základné údaje o lieku Kyprolis (karfilzomib) V terapeutickej praxi na Slovensku je zatiaľ uhrádzaný z verejného zdravotného poistenia iba jeden inhibítor proteazómu, bortezomib. Kyprolis s účinnou látkou karfilzomib ako jediný ireverzibilný inhibítor proteazómu vedie k trvalej inhibícii potentnejšiemu účinku v porovnaní s inými inhibítormi. Jedná sa o ďalší inhibítor proteazómu, ktorý má namierené na chymotrypsínovú aktivitu s potentnejším účinkom ako bortezomib a s minimálnymi vedľajšími účinkami (Tóthová E., 2012). V klinických štúdiách fázy 1, 2 a 3 preukázal účinnosť aj u pacientov refraktérnych na bortezomib. Bortezomib patrí k dipeptidovým derivátom kyseliny boritej s reverzibilným účinkom. Na rozdiel od bortezomibu, je karfilzomib tetrapeptidový epoxyketónový vysoko selektívny ireverzibilný inhibítor proteazómu s minimálnou aktivitou mimo cieľového miesta pôsobenia. Karfilzomib sa selektívne a ireverzibilne viaže na N-terminálne aktívne miesta proteazómu 20S proteolytickej jadrovej častice vnútri proteazómu 26S obsahujúce treonín a vykazuje malú až žiadnu aktivitu proti iným triedam proteáz (Orlowski RZ., Kuhn DJ., 2008). Inhibícia protezómu ovplyvňuje viacero zložiek v signálnych dráhach buniek (Shah JJ., Orlowski RZ., 2009), vedie k zastaveniu bunkového cyklu (Orlowski RZ., Kuhn DJ., 2008) a podporuje apoptózu stabilizáciou proapoptoických proteínov pri súčasnom znížení hladín niektorých anti-apoptoických proteínov. V súčasnosti sú registrované tri inhibítory protezómu: bortezomib, karfilzomib a ixazomib. Karfilzomib je tetrapeptidový epoxyketónový ireverzibilný inhibítor, bortezomib a ixazomib sú dipeptidové deriváty kyseliny boritej s reverzibilným účinkom. Klinický prínos Štúdia PX-171-009 ASPIRE Kyprolis v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom na liečbu pacientov s relapsujúcim mnohopočetným myelómom Druhou veľkou štúdiou, ktorá hodnotila účinnosť a bezpečnosť karfilzomibu v liečbe relapsujúceho mnohopočetného myelómu, bola randomizovaná, otvorená multicentrická štúdia fázy III, ktorá porovnávala kombináciu karfilzomibu s lenalidomidom a dexametazónom (KRd rameno) oproti lenalidomidu s dexametazónom (Rd rameno) (Stewart AK., Rajkumar SV. et al., 2015); (Siegel DS., Dimopoulos MA., et al., 2018). Do štúdie bolo zaradených celkovo 792 pacientov, ktorí boli randomizovaní v pomere 1 : 1 do oboch ramien. Demografické aj klinické charakteristiky boli medzi oboma ramenami dobre vyvážené (Tabuľka 6). Kritériami pre zaradenie bolo absolvovanie 1 3 predchádzajúcich režimov liečby, ECOG výkonnostný stav v rozsahu 0 2, dokumentovaný relaps alebo progresia po akomkoľvek liečebnom režime, dosiahnutá odpoveď aspoň na jednu predchádzajúcu liečbu. Súčasné podávanie lenalidomidu vyžadovalo hodnotu klírensu kreatinínu 50 ml/min. Zo štúdie boli vylúčení pacienti, u ktorých bola hodnota klírens kreatinínu < 50 ml/min., mali kongestívne zlyhanie srdca triedy III až IV podľa NYHA alebo infarkt myokardu v posledných 4 mesiacoch, progresia ochorenia počas liečby v režime obsahujúcom bortezomib alebo progresia ochorenia počas prvých 3 mesiacov od začatia liečby lenalidomidom a dexametazónom alebo progresia ochorenia kedykoľvek počas liečby lenalidomidom a dexametazónom, ak to bola najnovšia línia liečby pacienta. Tabuľka 6 Charakteristika pacientov v štúdii ASPIRE Charakteristika Pohlavie Vek KRd n = 396 Rd n = 396 SPOLU n = 792 Muži n (%) 215 (54,3) 232 (58,6) 447 (56,4) Ženy n (%) 181 (45,7) 164 (41,4) 345 (43,6) Medián roky 64 65 64 8

Rozsah roky 38,0-87,0 31,0-91,0 31,0-91,0 Rozdelenie podľa vekových skupín n (%) 18-64 rokov 211 (53,3) 188 (47,5) 399 (50,4) 65 rokov 185 (46,7) 208 (52,5) 393 (49,6) ECOG n (%) 0 alebo 1 356 (89,9) 361 (91,2) 717 (90,5) 2 40 (10,1) 35 (8,8) 75 (9,5) Cytogenetické riziko pri zaradení do štúdie n {%) Vysoké riziko 48 (12,1) 52 (13,1) 100 (12,6) Štandardné riziko 147 (37,1) 170 (42,9) 317 (40,0) Neznáme 201 (50,8) 174 (43,9) 375 (47,3) Klírens kreatinínu Hodnota ml/min 85,0 ± 28,9 85,9 ± 30,2 85,4 ± 29,6 Rozdelenie pacientov n (%) 30 až <50 ml/min 25 (6,3) 31 (7,8) 56 (7,1) 50 ml/min 370 (93,4) 358 (90,4) 728 (91,9) Neznáma alebo iná hodnota 1 (0,3) 7 (1,8) 8 (1,0) Predchádzajúca liečba - počet Medián 2 2 2 Rozsah 1-3 1-3 1-3 Rozdelenie podľa predchádzajúcej liečby n (%) 1 režim 184 (46,5) 157 (39,6) 341 (43,1) 2 alebo 3 režimy 211 (53,3) 238 (60,1) 449 (56,7) Predchádzajúca liečba, druh n (%) Bortezomib 261 (65,9) 260 (65,7) 521 (65,8) Lenalidomide 79 (19,9) 78 (19,7) 157 (19,8) Talidomid 176 (44,4) 171 (43,2) 347 (43,8) Karfilzomib bol podávaný intravenózne v krátkej 10-minútovej infúzii. Počiatočná dávka bola 20 mg/m 2 v 1. a 2. deň prvého cyklu, nasledovalo zvýšenie na 27 mg/m 2 v dňoch 8, 9, 15, 16 prvého cyklu (cyklus trvá 28 dní). Táto dávka bola podávaná v dňoch 1, 2, 8, 9, 15, 16 druhého až dvanásteho cyklu. Od trinásteho cyklu bola vynechaná dávka v dňoch 8 a 9. Kyprolis bol podávaný maximálne 18 cyklov, ak nebola liečba predčasne ukončená pre progresiu ochorenia alebo neprijateľnú toxicitu. Podávanie lenalidomidu (25 mg perorálne v dňoch 1 21) a dexametazónu (40 mg v dňoch 1, 8, 15, 22) mohlo pokračovať ďalej do progresie alebo neprijateľnej toxicity. Primárnym kľúčovým ukazovateľom štúdie ASPIRE bolo prežívanie bez progresie (PFS, Progression-free survival). Sekundárnymi kľúčovými ukazovateľmi bolo celkové prežívanie (OS, Overall survival), celková miera odpovede (ORR, Overall response rate), čas na odpoveď (TTR, Time to response), trvanie odpovede (DOR, Duration of response), miera kontroly ochorenia (DCR, Disease control rate) a kvalita života súvisiaca so zdravím (HRQoL, health-related quality of life). Výsledky štúdie ASPIRE Prežívanie bez progresie (PFS) primárny kľúčový ukazovateľ. Štúdia dokázala významné predĺženie prežívania bez progresie pri podávaní karfilzomibu s lenalidomidom a dexametazónom v porovnaní s liečbou samotným lenalidomidom s dexametazónom. 9

Stredná hodnota PFS bola v skupine KRd 26,3 mesiacov (95% CI: 23,3, 30,5) v porovnaní so 17,6 mesiacov (95% CI: 15,0, 20,6) v skupine Rd; HR = 0,69 [95% CI: 0,57, 0,83]; p < 0,0001 (Tabuľka 7, Obrázok 1). Tabuľka 7 Prežívanie bez progresie štúdia ASPIRE KRd (n = 396) Rd (n = 396) Medián PFS v mesiacoch (95 % CI) 26,3 (23,3; 30,5) 17,6 (15,0; 20,6) HR (95 % CI); jednostranná p-hodnota 0,69 (0,57; 0,83); p < 0,0001 KRd = karfilzomib + lenalidomid + dexametazón, Rd = lenalidomid + dexametazón, PFS = prežívanie bez progresie ochorenia, CI = interval spoľahlivosti, HR = miera rizika Obrázok 1 Kaplan-Meierova krivka prežívania bez progresie štúdia ASPIRE Pacienti v ramene s karfilzomibom, lenalidomidom a dexametazónom (KRd) preukázali zlepšené prežívanie bez progresie ochorenia v porovnaní so skupinou pacientov, ktorá bola liečená lenalidomidom a dexametazónom. Podávanie karfilzomibu predstavuje 45% zlepšenie PFS alebo 31% zníženie rizika udalostí podľa hodnotenia nezávislej hodnotiacej komisie (IRC, Independent Review Committee) na základe štandardných objektívnych kritérií odpovede na liečbu stanovených Medzinárodnou myelómovou pracovnou skupinou (Tabuľka 8). Tabuľka 8 Prežívanie bez progresie stanovené nezávislou hodnotiacou komisiou štúdia ASPIRE Koncový ukazovateľ KRd (N = 369) Rd (N = 369) Celkové udalosti, n (%) 207 (52,3) 224 (56,6) Progresia ochorenia 167 (42,2) 200 (50,5) Úmrtie bez progresie ochorenia 40 (10,1) 24 (6,1) Doba trvania PFS v mesiacoch Medián (95% CI) 26,3 (23,3; 30,5) 17,6 (15,0; 20,6) p-hodnota (1-stranná) < 0,0001 Pomer rizík (KRd/Rd) (95% CI) 0,690 (0,57,; 0,834) Medián sledovania PFS v mesiacoch (95% CI) 31,4 (30,7; 31,9) 30,1 (28,8; 31,4) 10

KRd = karfilzomib + lenalidomid + dexametazón, Rd = lenalidomid + dexametazón, PFS = prežívanie bez progresie ochorenia, CI = interval spoľahlivosti Prínos kombinovanej liečby KRd pre prežívanie bez progresie ochorenia bol konzistentne pozorovaný vo všetkých podskupinách (vek 65 rokov, vysoké alebo neznáme cytogenetické riziko, nižšia východisková hodnota klírensu kreatinínu, predchádzajúca liečba bortezomibom, lenalidomidom, refraktérne ochorenie). Celkové prežívanie (OS) Predbežná analýza celkového prežívania, ktorá už naznačuje výsledky konečnej analýzy, bola vykonaná v čase, keď sa vyskytlo celkovo 305 úmrtí; medián sledovania (follow-up) bol 32,3 mesiacov v skupine s karfilzomibom a 31,5 mesiacov v kontrolnej skupine. Odhad očakávaného 24 mesačného celkového prežívania (podľa Kaplan-Meiera) bolo 73,3% (95% CI, 68,6 až 77,5) v skupine s carfilzomibom a 65,0% (95% CI, 59,9 až 69,5) v kontrolnej skupine (Obrázok 2). Obrázok 2 Kaplan_Meierova krivka očakávaného 24-mesačného celkového prežívania Konečná analýza celkového prežívania (OS) sa vykonala po 513 úmrtiach (246 prípadov úmrtia v skupine s KRd a 267 prípadov úmrtia v skupine s Rd). Medián sledovania bol približne 67 mesiacov. Štatisticky významné predĺženie celkového prežívania (OS) bolo pozorované u pacientov v skupine s KRd v porovnaní s pacientmi v skupine s Rd. Medián celkového prežívania bol 48,3 mesiacov (95% CI: 42,5; 52,8) v skupine pacientov liečených kombináciou karfilzomib + lenalidomid + dexametazón v porovnaní s 40,4 mesiacov (95% CI: 33,6; 44,4) pre pacientov liečených lenalidomidom a dexametazónom (HR 0,79 95%CI: 0,67; 0,95, jednostranná p = 0,0045). Pacienti v skupine s KRd mali 21 % zníženie rizika úmrtia v porovnaní s pacientmi v skupine s Rd (HR = 0,79; 95 % CI: 0,67; 0,95; p-hodnota = 0,0045) (Tabuľka 9; Obrázok 3 ). Tabuľka 9 Celkové prežívanie štúdia ASPIRE KRd (n = 396) Rd (n = 396) Medián OS v mesiacoch (95 % CI) 48,3 (42,4; 52,8) 40,4 (33,6; 44,4) HR (95 % CI); jednostranná p-hodnota 0,79 (0,67; 0,95); 0,0045 KRd = karfilzomib + lenalidomid + dexametazón, Rd = lenalidomid + dexametazón, OS = celkové prežívanie, CI = interval spoľahlivosti, HR = miera rizika 11

Obrázok 3 Kaplan-Meierova krivka celkového prežívania štúdia ASPIRE Medián OS sa zlepšil o 7,9 mesiaca u pacientov v skupine s KRd v porovnaní s pacientmi v skupine s Rd. Medián OS bol o 11,4 mesiacov dlhší v prípade KRd vs Rd u pacientov, ktorí dostávali 1 predchádzajúcu líniu (47,3 vs 35,9 mesiaca [HR 0,81; 95% CI: 0,62; 1,06]) a 6,5 mesiaca dlhšie u pacientov, ktorí dostávali 2 predchádzajúce línie liečby (48,8 verzus 42,3 mesiacov, [HR 0,79, 95% CI: 0,62; 0,99]). U pacientov s 1 predchádzajúcou líniou liečby sa OS zlepšila s KRd vs Rd bez ohľadu na to, či pacienti dostali predchádzajúci bortezomib; u pacientov s 1 predchádzajúcou líniou sa medián OS zlepšil o 12 mesiacov v skupine s predchádzajúcou liečbou bortezomibom (45,9 vs 33,9 mesiaca [HR 0,82; 95% CI: 0,56; 1,19]) a 7,9 mesiaca v skupine bez predchádzajúcej liečby bortezomibom (48,3 vs 40,4 mesiaca [HR, 0,80, 95% CI, 0,55-1,17]) (Stewart, 2017). Celková miera odpovede (ORR) Celková miera odpovede bola 87,1% (95% CI: 83,4; 90,3) v skupine s karfilzomibom a 66,7% (95% CI: 61,8; 71,3) v kontrolnej skupine (p <0,001). Tiež kompletná a lepšia než kompletná (stringentná) odpoveď bola u 31,8% pacientov v ramene s podávaním karfilzomibu v porovnaní s 9,3% pacientov v kontrolnej skupine (Tabuľka 10). Čas do odpovede (TTR) Priemerná doba do odpovede na liečbu bola 1,6 mesiaca v skupine pacientov liečených kombináciou karfilzomib + lenalidomid + dexametazón a 2,3 mesiaca v skupine pacientov liečených lenalidomidom a dexametazónom (Tabuľka 10). Trvanie odpovede (DOR) Medián trvania odpovede na liečbu bol 28,6 mesiacov v skupine s karfilzomibom a 21,2 mesiacov v kontrolnej skupine (hodnotené pre pacientov, ktorí odpovedali na liečbu a dosiahli minimálne čiastočnú odpoveď a lepšiu) (Tabuľka 11). Miera kontroly ochorenia (DCR) Miera kontroly ochorenia je definovaná ako podiel pacientov, ktorí dosiahli minimálne stabilné ochorenie a lepšiu odpoveď než stabilné ochorenie (scr, CR, VGPR, PR, MR) v trvaní 8 týždňov. Multiplicitná analýza miery kontroly ochorenia potvrdila liečebný prínos karfilzomibu pozorovaný pri jednotlivých sledovaných ukazovateľoch. Miera kontroly ochorenia dosiahla 92,7% (95% CI: 89,7, 95,0) v ramene KRd oproti 87,1% (95% CI: 83,4, 90,3) v ramene Rd (pomer šancí = 1,90 [95% CI: = 0,0044). Rovnako aj medián trvania kontroly ochorenia (DDC, Duration of disease control) bol dlhší v ramene KRd (28,7 mesiaca [95% CI: 24,4, 31,6]) než v ramene Rd (18,9 mesiaca [95% CI: 16,6, 22,2]) (Tabuľka 12). Tabuľka 10 Miera odpovede stanovená nezávislou hodnotiacou komisiou 12

Koncový ukazovateľ KRd (N = 396) Rd (N = 396) Najlepšia celková odpoveď Úplná (stringentná) kompletná odpoveď (scr) 56 (14,1) 17 (4,3) Kompletná odpoveď (CR) 70 (17,7) 20 (5,1) CR 126 (31,8) 37 (9,3) Veľmi dobrá čiastočná odpoveď (VGPR) 151 (38,1) 123 (31,1) VGPR 277 (69,9) 160 (40,4) Čiastočná odpoveď (PR) 68 (17,2) 104 (26,3) Minimálna odpoveď (MR) 15 (3,8) 38 (9,6) Stabilné ochorenie (SD) 7 (1,8) 43 (10,9) Progresia ochorenia (PD) 7 (1,8) 16 (4,0) Nehodnotí sa 22 (5,6) 35 (8,8) Celková miera odpovede (ORR) 345 (87,1) 264 (66,7) 95% CI ORR b (83,4; 90,3) (61,8; 71,3) p-hodnota (1-stranná) < 0,0001 Pomer šancí Kd/Vd (95% CI) 3,472 (2,411; 5,001) Čas do odpovede f Priemer v mesiacoch (SD) 1,6 (1,39) 2,3 (2,42) Medián v mesiacoch 1,0 1,0 Tabuľka 11 Trvanie odpovede (DOR) stanovené nezávislou hodnotiacou komisiou Koncový ukazovateľ KRd (N = 396) Rd (N = 396) N 345 264 Medián (95% CI) 28,6 (24,9; 31,3) 21,2 (16,7; 25,8) Min, max (+ pre cenzurovaný počet) 1, 42+ 0+, 39+ Tabuľka 12 Miera kontroly ochorenia (DCR) Koncový ukazovateľ KRd (N = 396) Rd (N = 396) N (%) 367 (92,7) 345 (87,1) 95% CI of DCR (89,7%; 95,0%) (83,4%; 90,3%) p-hodnota (jednostranná) 0,0044 Pomer šancí KRd/Rd (95% CI) 1,897 (1,17;3,08) Trvanie kontroly ochorenia (DDC) 37,6 (31,8; NE) 24,5 (20,8; 32,8) Medián (95% CI) 28,7 (24,4; 31,6) 18,9 (16,6; 22,2) Kvalita života súvisiaca so zdravím (HRQoL, Health-Related Quality of Life) 13

Pacienti liečení režimom KRd mali zlepšený celkový zdravotný stav s vyššími skóre celkovej kvality života (QoL) v porovnaní s pacientami liečenými Rd počas 18 cyklov liečby (jednostranná p-hodnota < 0,001) na základe odpovedí v dotazníku EORTC QLQ-C30 (dotazník kvality života podľa Európskej organizácie pre výskum a liečbu rakoviny života) s modulom špecifickým pre pacientov s MM. Vyšší podiel pacientov s KRd dosiahol 5-bodové zlepšenie pre dimenziu celkového zdravia a kvality života (GHS / QoL, Global Health Status/Quality of Life) so štatistickými významnými rozdielmi v cykle 12 (pacienti s KRd vs Rd, 25,5% vs 17,4%; p < 0,01) a v cykle 18 (pacienti s KRd vs Rd, 24,2% vs 12,9%` p < 0,001), (Stewart AK, Dimopoulos MA, et al., 2016), viď. Obrázok 4. Obrázok 4 Pacienti s KRd mali vo všetkých cykloch vyššiu mieru odpovede ako pacienti s Rd v dotazníkoch GHS / QoL Zdroj: (Stewart AK, Dimopoulos MA, et al., 2016) Obrázok 5 znázorňuje zmenu oproti východiskovej hodnote pre dimenziu GHS / QoL u pacientov s parciálnou (PR) alebo lepšou odpoveďou (ich najlepšia odpoveď v každom cykle a celkovo). Celkovo 322 pacientov liečených KRd a 247 liečených Rd dosiahlo PR alebo lepšiu odpoveď a malo záznam o východiskovom hodnotení GHS / QoL a aspoň jedno hodnotenie po liečbe. Pacienti s KRd konzistentne vykazovali vyššie skóre GHS / QoL v porovnaní s východiskovou hodnotou vo všetkých cykloch. Bez ohľadu na odpoveď, zmeny oproti východiskovej hodnote v skupine Rd ukázali malú zmenu alebo dokonca pokles skóre GHS / QoL. Rozdiely medzi skupinami boli štatisticky významné v cykle 12 a počas 18 cyklov (celkovo). Obrázok 5 Zmena oproti východiskovej hodnote kvality života (GHS / QoL) pre pacientov s čiastočnou odpoveďou alebo lepšou. Pozitívna zmena indikuje zlepšenie kvality života podľa GHS / QoL. (*) P <0,05 rozdiely medzi skupinami. KRd (karfilzomib, lenalidomid a dexametazón); Rd (lenalidomid a dexametazón). 14

Real-world data z klinickej praxe podporujú závery štúdie ASPIRE Klinické výsledky účinnosti liečby KRd zo štúdie ASPIRE sú podporené real world dátami (RWD) z klinickej praxe na základe priebežných výsledkov rozsiahlej observačnej štúdie v EÚ so 178 pacientmi s R/R MM. Pacienti, ktorí boli liečení režimom KRd v klinickej praxi boli podobní pacientom v ramene KRd v štúdii ASPIRE, čo sa týka veku a počtu predchádzajúcich línií liečby. Režim KRd bol v tejto populácii dobre tolerovaný, s predĺženým mediánom dĺžky liečby a nízkymi stupňom prerušenia liečby z dôvodu NU. Pacienti dosiahli vysokú mieru celkovej odpovede (overall response rates - ORRs) a hlbokej odpovede, čo dokazuje, že profil rizika a prínosu KRd v klinickej praxi je v súlade s výsledkami štúdie ASPIRE (Leleu X., Gamberi B., 2018), (Terpos E., Gamberi B. et al., 2019). Záver Kyprolis (karfilzomib) je ireverzibilný epoxyketónový inhibítor proteazómu, ktorý preukázal presvedčivú účinnosť v dvoch veľkých randomizovaných klinických štúdiách 3. fázy (ENDEAVOR a ASPIRE) u pacientov s relabujúcim resp. refraktérnym mnohopočetným myelómom. Kyprolis v štúdii ASPIRE preukázal významný prínos v účinnosti pri podávaní kombinovanej liečby karfilzomib + lenalidomid + dexametazón v porovnaní s liečbou lenalidomidom a dexametazónom. Liečba trojkombináciou znížila riziko úmrtia o 21% v porovnaní s dvojkombináciou, celkové prežívanie (OS) sa predĺžilo o 7,9 mesiacov. Prežívanie bez progresie s mediánom trvania 26,3 mesiacov je bezprecedentná hodnota v porovnaní všetkých terapeutických režimov obsahujúcich proteazomové inhibítory. Význam tohto ukazovateľa potvrdila aj správe EPAR (European public assessment report): Zisk v PFS 8,7 mesiacov pozorovaný pri kombinácii KRd sa považuje za klinicky významný. Žiadna iná liečba MM nedosiahla úroveň predĺženia PFS ako kombináciu KRd v navrhovanej línii liečby " (Európska agentúra pre lieky, 2015). EPAR ďalej uznáva, že iné režimy obsahujúci tri účinné liečby, ako sú bortezomib, talidomid a vysoká dávka dexametazónu (VTd) alebo bortezomib, lenalidomid a nízka dávka dexametazónu (VRd), získali pozitívne výsledky, ale boli ďaleko od výsledkov dosiahnutých pri kombinácii KRd. Prínos Kyprolisu bol pozorovaný a dokázaný aj v ostatných sledovaných ukazovateľoch: v celkovom prežívaní (predĺženie o 7,9 mesiacov), celkovej miere odpovede na liečbu, pomere pacientov dosahujúcich najlepšiu odpoveď na liečbu, trvaní odpovede, miery kontroly ochorenia. Odporúčania ESMO (Moreau P. et al., 2017) uvádzajú trojkombináciu karfilzomib + lenalidomid + dexametazón na liečbu relabujúceho/refraktérneho mnohopočetného myelómu s úrovňou dôkazu IIA, podávanie KRd je indikované najmä po predchádzajúcej liečbe obsahujúcej bortezomib. Karfilzomib je podľa NCCN odporúčaní (National Comprehensive Cancer Network. Clinical Practice Guidelines in Oncology) medzi liekmi prvej kategórie u predtým liečených pacientov s mnohopočetným myelómom. Zhrnutie: Karfilzomib je vysoko selektívny inhibítor proteazómu s minimálnou aktivitou mimo cieľového miesta pôsobenia Karfilzomib je jediný ireverzibilný inhibítor proteazómu, vedie k trvalej inhibícii proteazómu (zodpovednosť za vyššiu účinnosť karfilzomidu v porovnaní s inými inhibítormi) Liek Kyprolis preukazuje signifikantný a klinicky významný benefit v celkovom prežívaní (OS) a v prežívaní bez progresie (PFS) v dvoch rozličných klinických štúdiách fázy III ENDEAVOR (karfilzomib + dexametazón) a ASPIRE (karfilzomib+ lenalidomid+ dexametazón) ako prvý a jediný spomedzi nových liekov u pacientov s relabujúcim ochorením Klinická štúdia ASPIRE preukázala významný prínos podávania kombinácie karfilzomib + lenalidomid + dexametazón (KRd) vo všetkých sledovaných parametroch v porovnaní s kontrolnou skupinou pacientov, ktorá bola liečená len lenalidomidom + dexametazónom (Rd) Interval prežívania bez progresie ochorenia (PFS) bol v ramene KRd o 8,7 mesiacov dlhší v porovnaní s ramenom Rd (26,3 mesiacov vs 17,6 mesiacov), čo znamená 45% zlepšenie PFS alebo 31% zníženie rizika udalostí podľa hodnotenia nezávislej hodnotiacej komisie. Ide 15

o štatisticky významné a klinicky veľmi významné zlepšenie. Žiadny iný liečebný režim nedosiahol doteraz tak významný prínos v predĺžení PFS Celkové prežívanie (OS) bolo tiež štatisticky významne dlhšie v skupine KRd o 7,9 mesiacov (48,3 vs 40,4). Pacienti v skupine s KRd mali 21 % zníženie rizika úmrtia v porovnaní s pacientmi v skupine s Rd Najlepšia celková odpoveď (kompletná odpoveď + stringentná kompletná odpoveď) bola dosiahnutá u viac ako trojnásobného počtu pacientov liečených v ramene KRd v porovnaní s počtom pacientov liečených v ramene Rd (126 pacientov vs 37 pacientov; 31,8% vs 9,3%). Celková miera odpovede bola v skupine KRd 87,1%, kým v skupine Rd dosiahla 66,7%. Karfilzomib preukázal v štúdii ASPIRE presvedčivú účinnosť v porovnaní s kontrolným ramenom. Benefit bol dokázaný vo všetkých sledovaných parametroch (primárne aj sekundárne kľúčové ukazovatele) Kombinácia KRd ponúka pacientom s relabujúcim/rezistentným mnohopočetným myelómom novú terapeutickú možnosť. Výsledky štúdie ASPIRE naznačujú, že táto liečba by sa potenciálne mohla stať novým štandardom v starostlivosti o pacientov s R/R MM Kvalita života súvisiaca so zdravím sa zlepšila v skupine s karfilzomibom v porovnaní s kontrolnou skupinou počas 18 cyklov liečby (p<0,001). 5. Porovnanie odhadovaných nákladov verejného zdravotného poistenia: - Zvolí sa liek, iná medicínska intervencia alebo ich kombinácia, ktorá je štandardne používaná v podmienkach bežnej terapeutickej praxe, môže byť plne alebo čiastočne nahradená použitím posudzovaného lieku a vo vzťahu k verejnému zdravotnému poisteniu je nákladovo najefektívnejšia. Na mechanizmus účinku liečiv sa neprihliada. Rozdiely v dĺžke liečby a dávkovaní liekov sa zohľadnia primerane. - Porovnanie sa vykoná za jeden liečebný cyklus, ak ide o lieky určené na liečbu akútnych chorôb alebo za jeden mesiac alebo rok liečby, ak ide o lieky určené na liečbu chronických chorôb. Porovnanie odhadovaných nákladov verejného zdravotného poistenia pri použití lieku s odhadovanými nákladmi na doterajšiu liečbu liekmi, ktoré obsahujú rovnaké liečivo: s odhadovanými nákladmi na doterajšiu liečbu liekmi, ktoré obsahujú iné liečivo: s odhadovanými nákladmi na doterajšiu liečbu inými medicínskymi intervenciami: V zmysle Vyhlášky MZ SR č. 422/2011 o podrobnostiach farmako-ekonomického rozboru lieku: Pri výpočte odhadovaných nákladov a vplyvov na rozpočet verejného zdravotného poistenia sa vychádza z cien liekov, zdravotníckych pomôcok, dietetických potravín alebo zdravotných výkonov a služieb, ktoré sú regulované vecne príslušným orgánom, inak z objektívne overiteľných cien; vychádza sa z cien platných v deň podania farmako-ekonomického rozboru ministerstvu. Vo farmako-ekonomickom rozbore vychádzame z cien liekov platných v deň podania farmakoekonomického rozboru, zo Zoznamu kategorizovaných liekov platného 1.4.-30.4.2019 (http://www.health.gov.sk/clanok?lieky201904). Dávkovanie liekov je v súlade s SPC a/alebo so štandardnými liečebnými postupmi. Tabuľka 13 Náklady na lieky podľa Zoznamu kategorizovaných liekov platného k 1.4.2019 ATC/ ŠUKL kód Názov Doplnok UZP2/ ÚZP A02BC03 Lanzoprazol p.o. 30 mg (28 ks) 0,042 34640 LANZUL cps 28x30 mg 1,18 (blis.al/pvc/pe/pvdc) B01AC06 Kyselina acetylsalicylová p.o. 100 mg (20 ks) 0,021 16

12459 ASPIRIN PROTECT 100 tbl ent 20x100 mg (blis.al/pp 0,42 priehľ.) H02AB02 Dexametazón p.o. 4 mg (20 ks) 0,170 1247C Dexametazón Krka 4 mg tablety tbl 20x4mg (blis.opa/al/pvc/al) 9,07 H02AB02 Dexametazón p.o. 20 mg (20 ks) 0,170 1275C Dexametazón Krka 20 mg tablety tbl 20x20mg (blis.opa/al/pvc/al) 45,23 J05AB11 Valaciklovir p.o. 500 mg (10 ks) 5,108 53075 Valtrex 500 mg tbl flm 10x500 mg (blis.pvc/al) 8,52 J05AB11 Valaciklovir p.o. 500 mg (42 ks) 5,108 87205 Valtrex 500 mg tbl flm 42x500 mg (blis.pvc/al) 35,76 L01AA01 Cyklofosfamid parent. 0,235 0384B Endoxan 200 mg prášok na injekčný roztok plv ino 50x200 mg (liek.inj.skl.) 234,09 0385B Endoxan 500 mg prášok na injekčný roztok plv ino 6x500 mg (liek.inj.skl.) 70,23 0387B Endoxan 1000 mg prášok na injekčný roztok plv ino 5x1 g (liek.inj.skl.) 117,06 L01XX32 Bortezomib parent. 92,780 Bortezomib Accord 3,5 mg prášok na injekčný 5361B roztok plv ino 1x3,5 mg (liek.inj.skl.) 487,10 6367B Bortezomib Actavis 3,5 mg plv ino 1x3,5 mg (liek.inj.skl.) 487,10 4562B Bortezomib Glenmark 3,5 mg plv ino 1x3,5 mg (liek.inj.skl.) 487,10 8164C Bortezomib Mylan 3,5 mg plv ino 1x3,5 mg (liek.inj.skl.) 487,10 8379C Bortezomib Sandoz plv ino 1x3,5 mg (liek.inj.skl.) 487,10 4443B Zegomib 3,5 mg plv ino 1x3,5 mg (liek.inj.skl.) 487,10 Bortezomib Pharmevid 3,5 mg prášok na 4973B injekčný roztok plv ino 1x3,5 mg (liek.inj.skl.) 487,10 5046B Bortega 3,5 mg plv ino 1x3,5 mg (liek.skl.inj.) 487,10 40531 VELCADE 3,5 mg prášok na injekčný roztok plv ino 1x3,5 mg (liek.inj.skl.) 487,10 L04AX04 Lenalidomid p.o. 10 mg (21 ks) 227,097 cps dur 21x10 mg Lenalidomid Sandoz 10 mg 2622,96 9245C (blis.opa/al/pvc/al) 43534 Revlimid 10 mg tvrdé kapsuly cps dur 21x10 mg (blis. 4769,03 PCTFE/PVC/Al) L04AX04 Lenalidomid p.o. 15 mg (21 ks) 159,541 9250C Lenalidomid Sandoz 15 mg cps dur 21x15 mg (blis.opa/al/pvc/al) 2764,04 43535 Revlimid 15 mg tvrdé kapsuly cps dur 21x15 mg (blis. 5025,53 PCTFE/PVC/Al) L04AX04 Lenalidomid p.o. 25 mg (21 ks) 104,741 9255C Lenalidomid Sandoz 25 mg cps dur 21x25 mg (blis.opa/al/pvc/al) 43536 Revlimid 25 mg tvrdé kapsuly cps dur 21x25 mg (blis. PCTFE/PVC/Al) 3024,39 5498,90 Náklady na podanie liekov: Náklady na podávanie liečiv boli vypočítané na základe výkonov podľa Opatrenia MZ SR č. 07045-11/2005-SL, ktorým sa ustanovuje rozsah regulácie cien v oblasti zdravotníctva - Zoznam výkonov a Centrálneho registra zmlúv Úradu vlády SR (https://www.crz.gov.sk/). 6. Typ farmako-ekonomickej analýzy, odôvodnenie jej výberu a výsledky vrátane diskontácie a analýzy citlivosti: analýza minimalizácie nákladov analýza efektívnosti nákladov analýza užitočnosti nákladov - Diskontná sadzba pre náklady verejného zdravotného poistenia aj prínosy spojené s použitím lieku je 5 % ročne. - Analýza citlivosti pozostáva z modelov vychádzajúcich z a) najpravdepodobnejších hodnôt neurčitých parametrov, b) najpravdepodobnejších hodnôt neurčitých parametrov znížených najmenej o 30 % a 17

c) najpravdepodobnejších hodnôt neurčitých parametrov zvýšených najmenej o 30 %. - Ak predmetom žiadosti o zmenu charakteristík referenčnej skupiny je zrušenie indikačného obmedzenia alebo rozšírenie indikačného obmedzenia, vyžaduje sa analýza minimalizácie nákladov alebo analýza užitočnosti nákladov. Pre účely farmako-ekonomického rozboru bola zvolená analýza užitočnosti nákladov (CUA), ktorá hodnotí nákladovú efektivitu pomocou prírastkových nákladov na 1 QALY, tzn. o kvalitu upraveného roku života. Analýza bola vypracovaná v súlade s požiadavkami Zákona MZ SR č. 363/2011 o rozsahu a podmienkach úhrady liekov, zdravotníckych pomôcok a dietetických potravín na základe verejného zdravotného poistenia a o zmene a doplnení niektorých zákonov, Vyhlášky MZ SR č. 422/2011 o podrobnostiach farmako-ekonomického rozboru lieku a s Metodickou pomôckou pre vykonávanie farmako-ekonomického rozboru lieku a medicínsko-ekonomického rozboru zdravotníckej pomôcky a dietetickej potraviny ku vyhláške Ministerstva zdravotníctva Slovenskej republiky č. 422/2011 Z. z. Výpočet prahovej hodnoty pre nákladovú užitočnosť (MCDA) Výpočet prahovej hodnoty pre nákladovú užitočnosť vychádza z 7 ods. 3 zákona č. 363/2011 Z.z. Spôsob výpočtu koeficientu je určený v 3 vyhlášky MZ SR č. 93/2018 Z.z. 1. Klinický prínos preukázaný rozhodnutím príslušného orgánu iného členského štátu alebo skutočnosť, že je v rovnakej indikácii uhrádzaný z prostriedkov verejného zdravotného poistenia: - liek získal hodnotenie ASMR I, ASMR II alebo ASMR III od Národnej autority pre zdravotníctvo (Haute Autorité de Santé - HAS) vo Francúzsku Áno, ASMR III https://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_2830613 - liek získal hodnotenie podstatný/ (erheblich) alebo značný (beträchtlich) skorý prínos od Federálneho spoločného výboru (Gemeinsame Bundesausschuss G-BA) v Nemecku v požadovanej indikácii alebo skutočnosť, že je v rovnakej indikácii uhrádzaný z prostriedkov verejného zdravotného poistenia: Áno, je hradený - lieku bol uznaný klinický prínos od Škótskej liekovej agentúry (Scottish Medicines Consortium SMC) v Škótsku, alebo ak je liek v Škótsku uhrádzaný z verejného zdravotného poistenia v posudzovanej indikácii: Nie - lieku bol uznaný klinický prínos od Národného inštitútu pre hodnotenie kvality zdravia a zdravotnej starostlivosti (National Institute for Health and Care Excellence NICE) v Anglicku, alebo je liek v Anglicku uhrádzaný z verejného zdravotného poistenia v posudzovanej indikácii: Nie Počet rozhodnutí orgánov iných členských štátov preukazujúcich klinický prínos alebo skutočnosť, že je v rovnakej indikácii uhrádzaný z prostriedkov verejného zdravotného poistenia: 2 Počet bodov: -0,5 2. Dostupnosť iných liekov v požadovanej indikácii uhrádzaných na základe verejného zdravotného poistenia zaradených v zozname kategorizovaných liekov: Počet liekov uhrádzaných na základe verejného zdravotného poistenia zaradených v zozname kategorizovaných liekov v požadovanej indikácii: >5 Počet bodov: -1 3. Vplyv na prostriedky verejného zdravotného poistenia Ročná suma úhrad : v rozmedzí 1,5-2 mil. (za prvých 12 mesiacov od zaradenia lieku) Zdroj: FEK rozbor lieku bod 7. Počet bodov: -0,5 4. Počet získaných QALY pri použití posudzovaného lieku oproti získaným rokom života štandardizovanej kvality pri použití medicínskej intervencie Počet získaných QALY: 1,52 18

Zdroj: FEK rozbor lieku bod 6. Počet bodov: 1,2 5. Skutočnosť, či ide o liek zaradený do registra spoločenstva pre lieky na ojedinelé ochorenia (Orphan) Liek je zaradený do registra spoločenstva pre lieky na ojedinelé ochorenia (Orphan) Počet bodov: 2 Tabuľka 14 Výpočet prahovej hodnoty pre nákladovú užitočnosť Kritérium: Hodnota Počet bodov v MCDA 1. Odporúčanie príslušnej agentúry alebo skutočnosť, že liek je uhrádzaný z verejného zdravotného poistenia v krajinách FR, GE, UK, SC počet krajín 2-0,50 2. Počet medicínskych intervencií >5-1,00 3. Suma úhrad počas prvých 12 mesiacov od rozšírenia indikačných kritérií (v novej indikácii) 1 576 077-0,50 4. Počet pridaných QALY 1,520 1,20 5. Orfan status áno 2 Spolu počet bodov v MCDA 1,2 Základný ICUR (35*954 ) 33 390 35 ICUR na základe MCDA 34 535 36,20 Súčet bodov podľa hodnotiacich kritérií je: 1,2. Koeficient prahovej hodnoty lieku Kyprolis pre rozšírenie indikačných kritérií vypočítaného podľa 3 ods. 2 Vyhlášky je 36,2. Prahová hodnota lieku Kyprolis v indikácii KRd za jeden získaný rok života štandardizovanej kvality (QALY) vypočítaná ako násobok referenčnej priemernej mesačnej mzdy a koeficientu prahovej hodnoty predstavuje 34 535 /QALY (36,2x 954 ). Analýza nákladovej užitočnosti Cieľom adaptácie globálneho modelu je preukázanie nákladovej užitočnosti karfilzomibu (Kyprolis) v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom (KRd) v porovnaní s lenalidomidom v kombinácii s dexametazónom (Rd) u pacientov s relabujúcim mnohopočetným myelómom (R MM) na Slovensku. Populácia Karfilzomib (Kyprolis) v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom (KRd) bol schválený Európskou agentúrou pre lieky (EMA) 19. novembra 2015 na liečbu dospelých pacientov s MM, ktorí podstúpili najmenej jednu predchádzajúcu liečbu (EMA, 2015). V predkladanej ekonomickej analýze je hodnotená populácia pacientov s relabovaným MM, ktorí absolvovali najmenej dve predchádzajúce liečby bortezomibom a lenalidomidom, v súlade s platnou registrovanou indikáciou lieku Kyprolis (karfilzomib) a navrhovaným indikačným obmedzením. Účel Analýza nákladovej užitočnosti bola vypracovaná pre použitie Ministerstva zdravotníctva SR a zdravotných poisťovní v rámci rozhodovacích procesov o zaradení liekov do systému úhrad na Slovensku. Diskontná sadzba V predkladanej analýze sa budúce prínosy pre zdravie a náklady korigujú diskontnou sadzbou 5 % v súlade s metodickými a legislatívnymi požiadavkami Ministerstva zdravotníctva SR. Časový horizont Analýza základného scenára počíta s celoživotným časovým horizontom 40 rokov, pričom zohľadňuje medián veku a heterogenitu pacientov ako v RMG registri monoklonálnych gamapatií, tak aj v štúdii ASPIRE. V scenárovej analýze sa použil časový horizont 20 rokov. 19

Intervencia V modeli sa Kyprolis v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom (KRd) počas liečebného cyklu podáva v súlade s platným SPC lieku a so štúdiou ASPIRE (EMA, 2015), (Stewart AK., Rajkumar SV., et al., 2015). Každé 28-dňové obdobie sa považuje za jeden liečebný cyklus. Karfilzomib sa podáva ako 10-minútová intravenózna infúzia v 1., 2., 8., 9., 15. a 16. deň počas cyklov 1 až 12 (pri počiatočnej dávke 20 mg/m 2 v 1. a 2. deň cyklu 1, a potom sa môže zvýšiť na dávku 27 mg/m 2 ). Od 13. cyklu sa 8. a 9. deň dávky Kyprolisu vynechajú, teda pokračuje sa v podávaní v dňoch 1, 2, 15, a 16 (od cyklu 13). V liečbe možno pokračovať do progresie ochorenia alebo výskytu neprijateľnej toxicity. Liečba Kyprolisom v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom trvajúca dlhšie ako 18 cyklov sa má zakladať na individuálnom zhodnotení prínosu a rizika liečby. V súlade s platným SPC lieku sa v základnom scenári v liečbe Kyprolisom pokračovalo do 18-tich cyklov alebo do výskytu neprijateľnej toxicity (EMA, 2015). Komparátor Pre účely analýzy bol ako komparátor zvolený lenalidomid v kombinácii s dexametazónom (Rd). V súčasnosti je na Slovensku lenalidomid v kombinácii s dexametazónom indikovaný aj na liečbu pacientov s MM, ktorí absolvovali najmenej jednu predchádzajúcu terapiu. Výber relevantných komparátorov bol prispôsobený slovenským podmienkam, kde podľa klinickej praxe a aj podľa ESMO odporúčaní (Moreau P. et al., 2017) sa v liečbe MM uplatňuje striedanie režimov na báze PI (proteázomové inhibitory) a IMIDy (imunomodulačné lieky). Keďže Kyprolis sa pridáva k lenalidomidu s dexametazónom je vhodný pre pacientov, u ktorých by bola indikovaná v danej línii liečba na báze lenalidomidu. Iné molekuly na báze IMIDov nie sú na Slovensku zaradené do Zoznamu kategorizovaných liekov a z tohto dôvodu sme ich do analýzy nezahrnuli. Výber komparátora je preto relevantný, plne v súlade s metodickými a legislatívnymi požiadavkami Ministerstva zdravotníctva SR. Dávkovanie Rd v modeli vychádza z platného SPC lenalidomidu. Lenalidomid (v dávke 25mg) sa podáva perorálne od 1. až po 21. deň liečebného cyklu, ktorý trvá 28 dní (Stewart AK., Rajkumar SV., et al., 2015), (EMA, 2015). Dexametazón (v dávke 40mg) sa podáva perorálne v 1., 8., 15. a 22. deň 28-dňového liečebného cyklu (Stewart AK., Rajkumar SV., et al., 2015), (EMA, 2010). Štruktúra modelu Model nákladovej užitočnosti je založený na 3 stupňovom modeli prežívania - semi-markovovom modeli. Tento modelovací prístup bol považovaný za optimálny, vzhľadom na jeho predchádzajúce použitie v HTA analýzach iných onkologických liekov, špeciálne určených na liečbu mnohopočetného myelómu (Ministerstvo zdravotníctva SR. http://kategorizacia.mzsr.sk/lieky/common/requests ID konaní 9373-9375), (Státní Ústav Pro Kontrolu Léčiv v ČR, 2014) (NICE, 2015 [TA338]). Model berie do úvahy 3 zdravotné stavy: bez progresie ochorenia, progresia ochorenia, a smrť. Všetci pacienti vstupujú do modelu v zdravotnom stave bez progresie ochorenia a sú v riziku progresie ochorenia. Pacienti z obidvoch týchto zdravotných stavov môžu prechádzať do stavu smrti, ktorá predstavuje koncový stav. Z pohľadu klinických pracovníkov, pacientov ale aj z perspektívy zdravotnej starostlivosti sa tieto 3 zdravotné stavy javia ako najviac dôležité. Bez progresie ochorenia (PF; progression-free): Počas tohto zdravotného stavu sa predpokladá, že ochorenie pacienta je stabilné, alebo pacient odpovedá na liečbu a že jeho ochorenie nie je aktívne progredujúce. V tomto zdravotnom stave sa berú do úvahy náklady na liečbu, ktoré zahŕňajú náklady na obstaranie lieku, náklady na podanie lieku, náklady na sprievodnú zdravotnú starostlivosť, paliatívnu starostlivosť a manažment nežiaducich účinkov (AEs) stupňa 3/4. Nákladová užitočnosť v tomto stave je vyššia v porovnaní so stavom, keď sú pacienti v progresii. Počas celého trvania stavu PF pacienti dostávajú počiatočnú liečbu a môžu byť liečení až do progresie ochorenia alebo kým neukončia liečbu (modelované prostredníctvom použitia kriviek času do ukončenia liečby [time-todiscontinuation, TTD]). Pacienti môžu byť v zdravotnom stave PF a nemusia dostávať žiadnu liečbu. Progresia ochorenia (PD; progressed disease): Pacienti s progresiou ochorenia sú v klinickej praxi stále vhodní na aktívnu terapiu, preto postúpia do ďalšej línie liečby, eventuálne sú na 20

najlepšej podpornej liečbe (best supportive care, BSC) pred smrťou. Každá následná liečba po progresii ochorenia predstavuje v modeli náklady na liečbu. Smrť: Predstavuje koncový zdravotný stav. Štuktúra Markovovho modelu je znázornená nižšie. Obrázok 6 Štruktúra modelu - schéma Markovovho modelu Tabuľka 15 Vlastnosti de novo analýzy Faktor Zvolené hodnoty Zdôvodnenie Časový horizont 40 rokov Priemerný vek pacientov na začiatku podľa RMG registra bol 68 rokov a podľa štúdie ASPIRE 64 rokov. Vzhľadom na heterogenitu pacientov bol zvolený celoživotný časový horizont 40 rokov. Dĺžka cyklu 28 dní V súlade s klinickou štúdiou ASPIRE a podávaním KRd podľa SPC lieku. Trvanie cyklu akejkoľvek liečby s inou dĺžkou cyklu bolo upravované. Aplikovali sa korekcie na polovičný cyklus. Hodnotenie prínosov pre zdravie Diskontná sadzba pre budúce prínosy pre zdravie a náklady Účel QALYs v súlade s metodickými a legislatívnymi požiadavkami Ministerstva zdravotníctva SR 5,0% v súlade s metodickými a legislatívnymi požiadavkami Ministerstva zdravotníctva Verejné zdravotné poistenie na Slovensku v súlade s metodickými a legislatívnymi požiadavkami Ministerstva zdravotníctva KRd, karfilzomib v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom; RMG, Register monoklonálnych gamapatií; QALY, o kvalitu upravené roky života Vstupy do modelu Účinnosť liečby: údaje získané z RMG registra RMG - Register monoklonálnych gamapatií, vytvorený v Českej republike v r. 2007, predstavuje parametrickú databázu a slúži ako informačný systém pre zber a základnú analýzu údajov o diagnostike a liečbe pacientov s mnohopočetným myelómom. Údaje z reálnej klinickej praxe pochádzajúce z tohto registra sú považované za veľmi dôležitý zdroj pre vypracovanie farmakoekonomického hodnotenia lieku Kyprolis na Slovensku, nakoľko na projekte spolupracujú aj slovenské onkologické pracoviská a tak sú do registra zahrnutí aj pacienti s MM zo Slovenska. Navyše liečebné postupy MM v Českej a Slovenskej republike sú podobné. Použitie RMG registra bolo úspešne akceptované pri posudzovaní farmakoekonomických hodnotení o zaradení liekov do systému úhrad v Českej republike, Portugalsku a Bulharsku. 21

Údaje z RMG registra o prežívaní do progresie (PFS), o celkovom prežívaní (OS), ako aj o dĺžke liečby (na základe kriviek času do ukončenia liečby, TTD) slúžili v základnom modelovom scenári ako podklad pre odhad podielu pacientov v každom zdravotnom stave. Plocha pod krivkou celkového prežívania OS predstavuje podiel pacientov, ktorí sú stále živí v čase sledovania. Plocha pod krivkou prežívania do progresie PFS predstavuje podiel pacientov v stave bez progresie ochorenia. Oblasť medzi krivkami prežívania OS a PFS poukazuje na podiel pacientov s progresiou ochorenia, Obrázok 7. Obrázok 7 Prístup na základe hodnotenia oblastí pod krivkami RMG register poskytuje údaje o pacientoch s MM liečených kombináciou lenalidomid a dexametazón (Rd). Krivky prežívania u pacientov liečených kombináciou KRd (karfilzomib + lenalidomid + dexametazón) boli odvodené na základe výsledkov účinnosti zo štúdie ASPIRE (porovnávajúcej účinnosť KRd a Rd). Podľa kriviek prežívania do progresie PFS zo štúdie ASPIRE sa stanovila miera rizika (hazard ratio, HR) kombinácie KRd vs Rd. Tá sa následne aplikovala na krivky PFS pre liečebnú kombináciu Rd na základe údajov z RMG registra. Ten istý prístup sa zvolil pri modelovaní kriviek OS z ramena liečeného kombináciou KRd. Odhady kriviek prežívania pre kombináciu lenalidomid a dexametazón (Rd) Prežívanie do progresie, PFS RMG register poskytuje PFS údaje o pacientoch liečených kombináciou lenalidomid a dexametazón (Rd) zvlášť v druhej, tretej a štvrtej línii. Dosiahnutý medián prežívania do progresie, PFS bol 8,7 mesiacov v 2. línii liečby, 6,6 mesiacov v 3. línii liečby a 5,7 mesiacov v 4. línii (Amgen, Data on File, 2016). V modeli nákladovej užitočnosti sa parametricky modelovali krivky PFS pre každú líniu liečby s využitím štandardných metód pre analýzy prežívania. PFS sa modelovalo podľa exponenciálnej, Weibullovej, Gompertzovej, log-logistickej, log-normálnej a generalizovanej gamma distribúcie. Zohľadňovala sa štatistická zhoda, pomocou Akaikeho informačného kritéria (AIC - Akaike Information Criterion) sa posudzovala schopnosť rôznych modelovaní vysvetliť variabilitu v pozorovaných dátach. Preferované sú modelovania/distribúcie s nižšími hodnotami AIC, ktoré indikujú lepšiu schopnosť modelu zhodovať sa s pozorovanými dátami. Hodnoty AIC pre každú parametrickú krivku PFS sú uvedené v Tabuľke 16. Tabuľka 16 Hodnoty AIC spojené s parametrickými krivkami PFS Distribúcia Liečba v 3. línii Liečba v 4. línii Exponenciálna 267,59 43,64 Weibullova 267,15 44,61 Gompertzova 269,58 44,07 22

Log-logistická 262,77 46,71 Log-normálna 263,64 46,83 Generalizovaná gamma 264,25 NA* Pozn: Odhad parametrov pre 4. líniu liečby generalizovaného gamma modelu nebol možný z dôvodu nekonvergencie. PFS krivka, parametricky modelovaná log-logistickou distribúciou sa najlepšie zhodovala s údajmi pozorovanými pre 3 líniu liečby. Pre 4. líniu liečby najviac vyhovovala exponenciálna distribúcia parametrov. Aby sa urobil odhad kriviek PFS u všetkých pacientov, ktorí absolvovali najmenej dve predchádzajúce liečby, vypočítal sa vážený priemer každej krivky na základe počtu pacientov liečených kombináciou lenalidomid + dexametazón (Rd) v jednotlivých líniách. Zdrojom počtu pacientov bol RMG register, Tabuľka 17. Odhady kriviek prežívania do progresie PFS podľa absolvovaných línií liečby sú na Obrázku 8. Tabuľka 17 Počet pacientov dostávajúcich liečbu lenalidomidom v kombinácii s dexametazónom (Rd) v jednotlivých líniách liečby Po dvoch predchádzajúcich liečbach (3. línia) 96 Po troch predchádzajúcich liečbach (4. línia) 15 Obrázok 8 Parametrické krivky odhadované pre PFS podľa jednotlivých línií liečby Rd podľa registra RMG N Adjustácia pre potreby scenára, podľa ktorého liečba lenalidomidom pokračuje až do progresie ochorenia Analýza vychádza z predpokladu, že pacienti sú liečení lenalidomidom do progresie ochorenia. Krivky PFS u pacientov liečených kombináciou Rd na Obrázku 8 sú však odvodené z výsledkov získaných za obdobie, kedy bol lenalidomid indikovaný pacientom iba v kumulovanej dávke maximálne do výšky 4,200 mg. Aby sa zohľadnil nový scenár, podľa ktorého pacienti pokračujú v liečbe lenalidomidom až do progresie ochorenia, bolo následne potrebné PFS krivky adjustovať. V klinickej štúdii sa porovnávala kontinuálna liečba lenalidomidom (v kombinácii Rd) až do progresie ochorenia počas 28-dňových cyklov a liečba lenalidomidom (v kombinácii Rd) v trvaní 72 týždňov (18 cyklov) u pacientov s MM nevhodných na transplantáciu kmeňových buniek (Benboubker L., Dimopoulos MA., et al., 2014). Kontinuálne podávanie Rd znížilo riziko progresie ochorenia s HR = 0,70 (95% CI: 0,60-0,82, p<0,001) v porovnaní s liečbou Rd podávanou iba počas 18 cyklov (Benboubker L., Dimopoulos MA., et al., 2014). Táto miera rizika HR bola následne aplikovaná na krivky PFS odvodené z RMG registra, a to od cyklu, od ktorého pacienti pokračujú v liečbe maximálnou kumulovanou dávkou lenalidomidu. Počet cyklov sa vypočítal podľa nasledovného vzorca: 23

4,200 mg cyklus, v ktorom bola podaná maximálna kumulovaná dávka = priemerná podaná dávka (v mg ) dávka 1 21 dávok cyklus Priemerná podaná dávka uvádzaná v RMG registri bola 22,3 mg u pacientov v 3. a 4. línii liečby, po predchádzajúcej liečbe bortezomibom a imunomodulačnou látkou (imid) a cyklus, v ktorom bola podaná maximálna kumulovaná dávka lenalidomidu = 8,6. Takto upravené krivky PFS poukazujú na priaznivý vplyv liečby lenalidomid + dexametazón (Rd) na prežívanie pacientov do progresie, Obrázok 9. Ten istý princíp adjustácie bol adaptovaný na liečbu karfilzomibom v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom (KRd) a úspešne akceptovaný pri posudzovaní farmakoekonomických hodnotení tejto liečby v Českej republike, Portugalsku a Bulharsku (van Agthoven M, Segeren CM., et al., 2004). Obrázok 9 PFS krivky lenalidomid + dexametazón (Rd): pri kontinuálnej liečbe do progresie ochorenia a pri liečbe podliehajúcej indikačnému obmedzeniu, na základe ktorého je liečba hradená (t.j. liečba sa ukončí pri dosiahnutí maximálnej kumulovanej dávky) PFS krivky u pacientov liečených karfilzomibom v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom (KRd) boli odvodené podobne ako krivky PFS pre kontinuálnu liečbu Rd až do progresie ochorenia (znázornené modrou farbou). Celkové prežívanie, OS RMG register taktiež poskytuje údaje o celkovom prežívaní OS u pacientov liečených kombináciou lenalidomid a dexametazón (Rd) zvlášť v druhej, tretej a štvrtej línii. Kaplan-Meirove krivky OS na základe RMG registra sú na obrázku nižšie. Dosiahnutý medián celkového prežívania OS bol 12,6 mesiacov v 3. línii liečby a 10,6 mesiacov v 4. línii liečby (Amgen, Data on File, 2016). 24

Obrázok 10 Kaplan-Meierove krivky celkového prežívania OS v jednotlivých líniách liečby lenalidomid + dexametazón (Rd) - podľa RMG registra Podobne ako krivky PFS, aj krivky OS sa parametricky modelovali pre každú líniu liečby s využitím exponenciálnej, Weibullovej, Gompertzovej, log-logistickej, log-normálnej a generalizovanej gamma distribúcie. Zohľadňovala sa štatistická zhoda, pomocou Akaikeho informačného kritéria (AIC - Akaike Information Criterion). Hodnoty AIC pre každú parametrickú krivku OS sú uvedené v Tabuľka 18. Tabuľka 18 Hodnoty AIC spojené s parametrickými krivkami OS Distribúcia Liečba v 3. línii Liečba v 4. línii Exponenciálna 219.81 42.65 Weibullova 219.75 44.36 Gompertzova 221.51 43.55 Log-logistická 218.69 43.52 Log-normálna 219.34 43.84 Generalizovaná gamma 220,26 45.77 OS krivka, parametricky modelovaná log-logistickou distribúciou sa najlepšie zhodovala s údajmi pozorovanými pre 3. líniu liečby. Pre 4. líniu liečby najviac vyhovovala exponenciálna distribúcia parametrov. Aby sa urobil odhad kriviek OS u všetkých pacientov, ktorí absolvovali najmenej dve predchádzajúce liečby, vypočítal sa vážený priemer každej krivky na základe počtu pacientov liečených kombináciou lenalidomid + dexametazón (Rd) v jednotlivých líniách. Zdrojom počtu pacientov bol RMG register. Odhad kriviek celkového prežívania OS podľa absolvovaných línií liečby je na obrázku nižšie. Obrázok 11 Parametrické krivky odhadované pre OS podľa jednotlivých línií liečby Rd podľa registra RMG 25

Krivky celkového prežívania OS pre liečbu karfilzomibom v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom (KRd) boli odvodené podobne ako krivky OS pre populáciu pacientov liečených lenalidomidom v kombinácii s dexametazónom (Rd) po najmenej 2 alebo 3 predchádzajúcich liečbach, znázornených na Obrázku 11. Odhad relatívnej účinnosti liečby karfilzomib v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom (KRd) a liečby lenalidomid v kombinácii s dexametazónom (Rd) Údaje o relatívnej účinnosti liečby karfilzomib v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom (KRd) v porovnaní s liečbou lenalidomid v kombinácii s dexametazónom (Rd) boli získané z výsledkov klinickej štúdie ASPIRE. Celý súbor zo štúdie ASPIRE bol podrobený testom proporcie pre HR (miera rizika) a OR (pomer pravdepodobností, odds ratio) oboch liečob, a miera rizika HR sa javila ako vhodná. Odhad HR adjustovaný na východiskové kovariáty Nakoľko východiskové premenné/faktory môžu signifikantne ovplyvniť mieru rizika a účinok liečby, zvolila sa Coxova regresná analýza proporcionálnych rizík. Pomocou Coxovho modelu je možné vyhodnotiť vzťah medzi východiskovými kovariátmi a ich vplyvom na prežívanie PFS a OS, ako aj vzájomnú interakciu účinku liečby a kovariátov. V priebehu Coxovho modelovania rizikovej funkcie možno skúmať ako doby prežívania pacientov závisia na jednej alebo viacerých vysvetľujúcich premenných, ktorých hodnoty boli zaznamenané pri každom pacientovi v počiatočnom čase. Zvolil sa stupňovitý prístup v Coxovom regresnom modeli (úroveň významnosti = 0,20 pre východiskové premenné a 0,10 pre vyradené vysvetľujúce premenné), zvlášť pre PFS a OS. Pre PFS alebo OS nebolo pozorované žiadne vzájomné ovplyvňovanie faktorov vo vzťahu k prežívaniu PFS alebo OS v žiadnej analýze podskupín. Na základe stupňovitej Coxovej analýzy bolo identifikovaných 8 východiskových premenných ako potenciálnych prognostických faktorov ovplyvňujúcich prežívanie PFS a OS. Na základe Coxovho modelu proporcionálnych rizík bolo prežívanie vyjadrené ako HR liečby KRd v porovnaní s liečbou Rd nasledovne: 0,564 pre PFS a 0,544 pre OS. Tieto hodnoty boli následne aplikované na krivky PFS a krivky OS liečby Rd podľa RMG registra a tak bolo možné odvodiť krivky prežívania PFS a OS aj pre liečbu karfilzomibom v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom (KRd). Takto adjustované miery rizík HR na východiskové premenné poskytujú presnejší odhad vplyvu liečby na prežívanie ako v prípade neadjustovaných HR, publikovaných Stewartom a kol. v r. 2015 (Stewart AK., Rajkumar SV., et al., 2015), pretože adjustácia odstraňuje rozdiely vo výsledkoch, ktoré by mohli byť pripísané východiskovým premenným a ktoré neboli zahrnuté do randomizačných charakteristík. Tak ako je popísané v smerniciach EMA s názvom Guideline on adjustment for baseline covariates, adjustácia všeobecne vylepšuje analýzu (EMA, 2013). Adjustácia HR na východiskové kovariáty lepšie zohľadňuje klinický benefit v porovnaní s neadjustovanými HR. 26

Krivky prežívania PFS a OS pre liečbu karfilzomibom v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom (KRd) Ako olo vyššie vysvetlené, na základe Coxovho modelu proporcionálnych rizík bolo prežívanie vyjadrené ako HR liečby KRd v porovnaní s liečbou Rd nasledovne: 0,564 pre PFS a 0,544 pre OS. Obrázok 12 a Obrázok 13 znázorňuje krivky PFS a OS pre KRd a Rd. Použitím tohto modelového prístupu bol v liečbe KRd dosiahnutý medián PFS = 12,88 mesiacov a pri liečbe Rd medián PFS = 7,36 mesiacov. Medián OS bol 24,84 vs 13,80 mesiacov v prospech liečby KRd. Obrázok 12 Krivky prežívania do progresie PFS pre liečbu karfilzomibom v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom (KRd) a pre liečbu lenalidomid + dexametazón (Rd) Obrázok 13 Krivky celkového prežívania OS pre liečbu karfilzomibom v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom (KRd) a liečbu lenalidomid + dexametazón (Rd) Odhad kriviek času do ukončenia liečby (time-to-discontinuation, TTD) 27

RMG register poskytuje údaje o čase do ukončenia liečby (TTD) u pacientoch liečených kombináciou lenalidomid a dexametazón (Rd) zvlášť v tretej a štvrtej línii. Dosiahnutý medián TTD bol bol 5,56 mesiacov v 3. línii liečby a 4,43 mesiacov v 4. línii liečby. Krivky TTD sa parametricky modelovali pre každú líniu liečby s využitím exponenciálnej, Weibullovej, Gompertzovej, log-logistickej, lognormálnej a generalizovanej gamma distribúcie. Zohľadňovala sa štatistická zhoda, pomocou Akaikeho informačného kritéria (AIC - Akaike Information Criterion) ako aj vizuálna zhoda. Hodnoty AIC pre každú parametrickú krivku TTD sú uvedené v Tabuľka 19. Tabuľka 19 Hodnoty AIC spojené s parametrickými krivkami TTD Distribúcia Liečba v 3. línii Lieča v 4. línii Exponenciálna 244.03 38.56 Weibullova 221.72 34.45 Gompertzova 230,83 34.25 Log-logistická 226.74 37.12 Log-normálna 237.29 37.93 Generalizovaná gamma 223.22 35.96 TTD krivka, parametricky modelovaná Weibullovou distribúciou sa najlepšie zhodovala s údajmi pozorovanými pre 3 líniu liečby. Pre 4. líniu liečby najviac vyhovovala Gompertzova distribúcia parametrov. Avšak, nakoľko hodnoty AIC pri modelovaní pomocou Weibullovej a Gompertzovej distribúcie pre 4. líniu liečby boli veľmi podobné, bola nakoniec pre zjednodušenie modelovania zvolená práve Weibullova distribúcia pre obe línie liečby. Aby sa urobil odhad kriviek TTD u všetkých pacientov, ktorí absolvovali najmenej dve predchádzajúce liečby, vypočítal sa vážený priemer každej krivky na základe počtu pacientov liečených kombináciou lenalidomid + dexametazón (Rd) v jednotlivých líniách. Zdrojom počtu pacientov bol RMG register. Odhad kriviek TTD podľa absolvovaných línií liečby je na obrázku nižšie. Obrázok 14 Parametrické krivky odhadované pre TTD podľa jednotlivých línií liečby Rd podľa registra RMG Pri modelovaní TTD kriviek pre liečbu karfilzomibom v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom (KRd) sa aplikovala miera rizika HR pre PFS = 0,564 zo štúdie ASPIRE. TTD krivky pre liečbu lenalidomid v kombinácii s dexametazónom (Rd) boli modelované podľa údajov RMG registra s cieľom poukázať na to, že užité množstvo liečiva môže mať vplyv na účinnosť liečby. Krivky TTD boli simulované počas celoživotného časového horizontu, počas ktorého sú pacienti liečení až do progresie ochorenia. Liečba lenalidomidom sa ukončí, ak po 4 cykloch liečby ochorenie progreduje. Odpoveď na liečbu sa hodnotí podľa kritérií Európskej skupiny pre transplantáciu krvotvorných buniek a kostnej drene (EBMT). 28

Zdravotné prínosy Kvalita života vo vzťahu k zdraviu (HRQoL) Jednotlivé zdravotné stavy spojené s ochorením MM sa merali pomocou hodnôt užitočnosti publikovaných v literatúre (van Agthoven M., Segeren CM., et al., 2004). Stav pred progresiou bol vyjadrený úrovňou užitočnosti 0,75 a stav po progresii ochorenia hodnotou 0,64 (van Agthoven M., Segeren CM., et al., 2004). Pri výpočte úrovne užitočnosti pre stav pred progresiou u pacientov po najmenej dvoch liečbach sa odpočítali úbytky užitočnosti spojené s progresiou ochorenia po absolvovaní 1 predchádzajúcej liečby (0,06) z hodnôt užitočnosti pre stav pred progresiou uvedených v publikácii (0,81). Takto aplikované úrovne užitočnosti boli v minulosti úspešne akceptované pri posudzovaní farmakoekonomických hodnotení SUKL-om v Českej republike alebo agentúrou NICE (Státní Ústav Pro Kontrolu Léčiv, 2014), (NICE, 2015). Avšak, ako vyplýva zo štúdie ASPIRE, úrovne užitočnosti v stave pred progresiou ochorenia môžu kolísať v závislosti od času a od podávanej liečby. Preto sa vykonala ešte dodatočná analýza na stanovenie korelačných faktorov pre hodnoty užitočnosti publikované v práci van Agthoven M. a spol, 2014, s cieľom získať užitočnosti v závislosti od času a od podávanej liečby (Stewart AK., Rajkumar SV., et al., 2015). Výpočet korelačných faktorov pre úrovne užitočnosti publikované v literatúre V štúdii ASPIRE sa hodnotil vplyv ochorenia na kvalitu života HRQoL u pacientov s MM. Zo špecifických dotazníkov pre onkologické ochorenia sa použil dotazník EORTC QLQ-C30 a dotazník EORTC QLQ-MY20, špecifický pre ochorenie mnohopočetný myelóm (Stewart AK., Rajkumar SV., et al., 2015). Tieto špecifické dotazníky orientované na meranie kvality života nemožno však priamo adaptovať do farmako-ekonomických hodnotení liečby karfilzomibom, nakoľko neposkytujú samotný index HRQoL založený na preferenciách. Preto sa ako korelačný použil aj medzinárodne akceptovaný generický dotazník EQ-5D, použitý na zisťovanie kvality života u pacientov s MM v Spojenom kráľovstve (Proskorovsky I., Lewis P., et al., 2014). Odvodenie hodnôt užitočnosti pre potreby modelu nákladovej efektívnosti prebiehalo v dvoch krokoch: V prvom kroku sa merala kvalita života pomocou objektívnych ukazovateľov, tzv. EQ-5D skóre, podľa Proskorovsky a kol., 2014 u pacientov s MM liečených karfilzomibom v kombinácii KRd v porovnaní s pacientami liečenými lenalidomidom (kombinácia Rd). Analýza MMRM (mixed effect model repeat measurement, opakované merania v modeli zmiešaného efektu) využívala opakované merania, aby sa podchytila variabilita v závislosti od času. Týmto postupom získané hodnoty užitočnosti boli považované za zmenu oproti východiskovým hodnotám EQ-5D skóre. Pomocou týchto hodnôt užitočnosti sa získali tzv. adjustačné faktory alebo prírastky (Tabuľka 20), ktoré sa následne aplikovali na východiskové úrovne užitočnosti v stave pred progresiou, publikované v práci van Agthoven a kol. 2004. Takto odvodené úrovne užitočnosti odrážajú skutočnosť, že zdravotný stav sa vplyvom konkrétnej podávanej liečebnej intervencie v čase mení. Tabuľka 20 Úrovne užitočnosti a prírastky užitočnosti - adjustované ASPIRE: Proskorovsky et al., Zdravotný stav 2014, MMRM model, KRd rameno Hodnota užitočnosti Adjustačný faktor ASPIRE: Proskorovsky et al., 2014, MMRM model, Rd rameno Hodnota užitočnosti Pred progresiou (Cykly 1 2) 0,730 1,000 0,730 1,000 Pred progresiou (Cykly 3 5) 0,737 1,010 0,719 0,985 Pred progresiou (Cykly 6 11) 0,747 1,023 0,728 0,997 Pred progresiou (Cykly 12 17) 0,757 1,037 0,737 1,010 Pred progresiou (Cykly 18+) 0,767 1,051 0,747 1,023 Adjustačný faktor KRd, karfilzomib/lenalidomid/dexametazón; Rd, lenalidomid/ dexametazón; MMRM, mixed model repeated measures 29

Dopad výskytu nežiaducich udalostí na kvalitu života Vyhodnotenie vplyvu výskytu nežiaducich reakcií liečby na kvalitu života vo vzťahu k zdraviu (HRQoL) bolo súčasťou posudzovania nákladovej užitočnosti. Úbytky užitočnosti súvisiace s výskytom a dĺžkou trvania nežiaducich reakcií boli identifikované z reportu Evidence Review Group (ERG) NICE pre hodnotenie liečby pomalidomidom (TA338) (NICE, 2015). Úrovne užitočnosti, ktoré boli zahrnuté do modelu v súvislosti s výskytom nežiaducich reakcií (nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli najmenej u 2% pacientov s MM liečených v oboch ramenách KRd aj Rd v štúdii ASPIRE) sumarizuje Tabuľka 21 (Stewart AK., Rajkumar SV., et al., 2015). Očakávané úbytky užitočnosti súvisiace s výskytom každého nežiaduceho účinku sa vydelili jeho dĺžkou trvania v dňoch a následne vynásobili počtom dní v roku (365.25), čím sa stanovili úbytky užitočnosti v závislosti od doby trvania nežiaducich reakcií. Takto zvolený prístup je plne konzistentný s prístupom aktuálne použitým pre hodnotenie liečby pomalidomidom NICE v reporte ERG (TA338) (NICE, 2015). Tabuľka 21 Hodnoty užitočnosti súvisiace s výskytom nežiaducich reakcií, použité v modeli Stav nežiaduca udalosť Poruchy krvi a lymfatického systému Úbytky užitočnosti Dĺžka trvania (dni) Úbytky užitočnosti v závislosti od dĺžky trvania (úbytok spojený s udalosťou) Neutropénia 0,145 13,2 0,005 Anémia 0,250 10,7 0,007 Trombocytopénia 0,008 14,1 0,000 Poruchy gastrointestinálneho traktu Diarea 0,103 12,0 0,003 Vaskulárne poruchy Hypertenzia 0,000 28,0 0,000 * Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Dyspnoe 0,000 11,0 0,000 Celkové poruchy a reakcia v mieste podania Únava 0,000 14,6 0,000 Asténia 0,000 22,0 0,000 Poruchy nervového systému Periférna neuropatia 0,065 8,0 0,001 Zdroj: ERG report pre hodnotenie liečby pomalidomidom NICE (TA338) (NICE, 2015) * Predpokladá sa hodnota = 0 s dĺžkou trvania počas celého cyklu liečby Úbytky užitočnosti súvisiace s výskytom nežiaducich udalostí v určitom cykle pre každú liečbu sa vypočítali vynásobením úbytkov užitočnosti pre každú nežiaducu udalosť s pravdepodobnosťou jej výskytu v určitom cykle liečby (zosumovanie frekvencií výskytu nežiaducich udalostí stupňa 3 a stupňa 4+ podľa výsledkov štúdie ASPIRE). Sčítaním úbytkov užitočnosti v súvislosti s výskytom všetkých možných nežiaducich udalostí sa stanovili celkové úbytky užitočnosti súvisiace s nežiaducimi udalosťami každej liečby počas cyklu v modeli: pre liečbu karfilzomibom v kombinácii KRd = 0,00010 a pre liečbu lenalidomidom v kombinácii Rd = 0,00012. Nežiaduce udalosti, ktoré sa vyskytli v súvislosti s následnou liečou, neboli zohľadňované, nakoľko ich vplyv na výsledky nákladovej užitočnosti je nepodstatný. Ekonomické parametre a vstupné náklady V predkladanej analýze sa zohľadňovali nasledovné náklady: Náklady spojené s obstarávaním liekov 30

Náklady súvisiace s podávaním lieku Náklady na monitoring pacienta s mnohopočetným myelómom Náklady na BSC (best supportive care) a jednorázové náklady pri konci života Náklady spojené s manažmentom výskytu nežiaducich udalostí Náklady na lieky Intervenčný liek a komparátor Náklady spojené s obstarávaním liekov karfilzomib, lenalidomid a dexametazón sú uvedené v Tabuľka 24. Náklady na lieky lenalidomid a dexametazón korešpondujú s nákladmi na úhradu liekov podľa zoznamu kategorizovaných liekov MZ SR platného v čase podania žiadosti t.j. apríl 2019 (http://www.health.gov.sk/clanok?lieky201904). Dávkovanie karfilzomibu sa odvíja od plochy povrchu tela (BSA). Pre účely modelu sa použila plocha povrchu tela 1,73 m 2 v súlade s podaním lieku Velcade v ČR (Státní Ústav Pro Kontrolu Léčiv. Správní řízení. sp. zn. SUKLS157419/2013 (LP Velcade). [Online] Available from: https://verso.sukl.cz/fcgi/versot.fpl?fname=vp_fspis. 2013.). Dávkovanie lenalidomidu korešponduje s platným SPC lieku Kyprolis (EMA, 2015) a dávkovanie dexametazónu v kombinácii s lenalidomidom korešponduje s platnými SPC pre oba lieky (EMA, 2015), (EMA, 2010). Dávkovanie lenalidomidu + dexametazón (Rd) v kombinácii s karfilzomibom (KRd) vychádza zo štúdie ASPIRE a je plne konzistentné s dávkovaním použitým v liečebnom ramene Rd (Stewart AK., Rajkumar SV., et al., 2015). V záujme čo najpresnejšieho modelovania nákladov na lieky na základe dávkovania podľa štúdie ASPIRE pre cieľovú populáciu, sa na vyššie uvedené dávkovanie aplikovala tzv. relatívna intenzita dávkovania (relative dose intensity, RDI). Tým sa zohľadňuje vplyv zníženia dávky ako aj ukončenia liečby na náklady spojené s obstarávaním liekov. Určenie nákladov na komponent R (liečba lenalidomidom) pre liečby v oboch ramenách (KRd aj Rd) sa hodnota RDI vypočítala ako celkový počet dávok podaných vo forme tabliet v rôznych veľkostiach a silách zo štúdie ASPIRE = celkové náklady na liek lenalidomid. Vydelením celkových nákladov na liek lenalidomid celkovým počtom tabliet dostávame priemernú cenu za jednu tabletu lenalidomidu. Vydelením priemernej ceny za jednu tabletu lenalidomidu cenou za 25 mg tabletu dostávame RDI pre lenalidomid. Určenie nákladov na komponenty K (karfilzomib) a d (dexametazón) pre liečby v oboch ramenách (KRd aj Rd) sa hodnota RDI vypočítala ako skutočne užité dávky vydelené plánovanou dávkou podľa štúdie ASPIRE (Stewart AK., Rajkumar SV., et al., 2015), (Siegel DS., Dimopoulos MA., et al., 2018). Hodnoty relatívnej intenzity dávkovania (RDI) v základnom scenári pre každé liečebné rameno uvádza Tabuľka 25. Detailný výpočet RDI je uvedený v Tabuľka 22 a Tabuľka 23. Tabuľka 23 Detailný výpočet RDI lenalidomidu v ramene KRd za účelom zohľadnenia nižších dávok lenalidomidu ako je základná 25 mg dávka Náklady na lenalidomid (rameno KRd) Počet tabliet v štúdii ASPIRE a priradené náklady v podmienkach SR počet tabliet úhrada na 1 tabletu v SR (kategorizácia platná od 1.4.2019) Spolu náklady 5mg, počet tabliet 3 316 62,45 207 089 10mg, počet tabliet 6 616 124,90 826 357 15mg, počet tabliet 6 434 131,62 846 849 20mg, počet tabliet - - 0 25mg, počet tabliet 26 880 144,02 3 871 219 0mg (vynechaná dávka) 2 143-0 50mg, počet tabliet - 288,04 0 Spolu 45 389 5 751 515 Priemerná úhrada na 1 tabletu ( = 5 751 515 /45 389) 126,72 RDI lenalidomidu* ( = 126,72 / 144,02 ) 87,99% * základná dávka 25 mg bola prenásobená koeficientom 87,99% za účelom zohľadnenia nižších dávok 31

Tabuľka 23 Detailný výpočet RDI lenalidomidu v ramene Rd za účelom zohľadnenia nižších dávok lenalidomidu ako je základná 25 mg dávka Náklady na lenalidomid (rameno Rd) Počet tabliet v štúdii ASPIRE a priradené náklady v podmienkach SR počet tabliet úhrada na 1 tabletu v SR (kategorizácia platná od 1.4.2019) Spolu náklady 5mg, počet tabliet 529 62,45 33 037 10mg, počet tabliet 3 862 124,90 482 375 15mg, počet tabliet 4 672 131,62 614 933 20mg, počet tabliet - - 0 25mg, počet tabliet 25 233 144,02 3 634 021 0mg (vynechaná dávka) 1 160-0 50mg, počet tabliet - 288,04 0 Spolu 35 456 4 764 365 Priemerná úhrada na 1 tabletu ( = 4 764 365 /35 456) 134,37 RDI lenalidomidu* ( = 134 / 144,02 ) 93,30% * základná dávka 25 mg bola prenásobená koeficientom 93,3% za účelom zohľadnenia nižších dávok Tabuľka 244 Náklady na lieky intervenčný liek a komparátor Liečba Balenie Úhrada za balenie Karfilzomib 1 x 30 mg injekčná liekovka 1 x 10 mg injekčná liekovka 555,41 185,14 Dávkovanie počas cyklov (dĺžka trvania cyklu) Cyklus 1: 20 mg/m 2 v 1. a 2. deň, 27 mg/m 2 v dňoch 8, 9, 15 a 16 Cykly 2 12: 27 mg/m 2 v dňoch 1, 2, 8, 9, 15 a 16 Cykly 13 18: 27 mg/m 2 v dňoch 1, 2, 15 a 16 Zdroj Žiadosť o zaradenie lieku do zoznamu kategorizovaných liekov v SR Cykly 19+: nepokračuje sa v liečbe (28 dní) Lenalidomid 21 x 25 mg tablety 3 024,39 25 mg v dňoch 1 21 (28 dní) Zoznam kategorizovaných liekov apríl 2019 Dexametazón (Rd) 20 x 4 mg tablety 9,07 40 mg v dňoch 1, 8, 15 a 22 (28 dní) Zoznam kategorizovaných liekov apríl 2019 Tabuľka 25 Hodnoty relatívnej intenzity dávkovania (Relative dose intensity, RDI) základný scenár Liečebné rameno Zložka liečebnej kombinácie RDI * Zdroj KRd Karfilzomib 89,8% Štúdia ASPIRE Lenalidomid 88,0% Štúdia ASPIRE Dexametazón 85,3% Štúdia ASPIRE Rd Lenalidomid 93,3% Štúdia ASPIRE 32

Dexametazón 87,1% Štúdia ASPIRE * RDI (%) bola v štúdii ASPIRE vypočítaná ako: 100 x skutočná intenzita dávkovania/plánovaná intenzita dávkovania, pričom sa za skutočnú (plánovanú) intenzitu dávkovania považuje skutočná (plánovaná) kumulovaná dávka (mg/m 2 ) vydelená skutočnou (plánovanou) dížkou trvania liečby (týždne). Skratky: KRd, karfilzomib/lenalidomid/dexametazón; Rd, lenalidomid/dexametazón; RDI, relatívna intenzita dávkovania V analýze základného scenára sa nebrali do úvahy náklady spojené s nepoužitým liekom alebo odpadom vzniknutým z lieku, ak sa zvažovali náklady na mg u karfilzomibu alebo na 25 mg tabletu lenalidomidu, čo je v reálnej klinickej praxi často používané dávkovanie. Navyše balenie s 1 injekčnou liekovkou obsahujúcou 10 mg karfilzomibu, ktoré je dostupné v Slovenskej republike, významne redukuje náklady spojené s nepoužitým liekom. Náklady spojené s obstarávaním lieku na iniciálnu liečbu podľa počtu absolvovaných cyklov uvádza Tabuľka 26. Tabuľka 25 Náklady spojené s obstarávaním lieku na iniciálnu liečbu podľa počtu absolvovaných cyklov* Náklady na lieky KRd Náklady na lieky Rd Cyklus 1 4 257 Cykly 2-12 4 660 Cykly 13-18 3 107 Cykly 19+ 0 Karfilzomib Lenalidomid Dexametazón Lenalidomid Dexametazón *Náklady sa zaokrúhľovali na najbližšie celé číslo. 2 661 15 2 822 16 Súbežne užívané lieky V súlade s SPC lieku Kyprolis ako aj štúdiou ASPIRE sa u pacientov liečených karfilzomibom odporúča antivírusová profylaxia, tromboprofylaxia a profylaktické užívanie antacíd (EMA, 2015), (Stewart AK., Rajkumar SV., et al., 2015), (Siegel DS., Dimopoulos MA., et al., 2018) preto boli do modelu zahrnuté aj náklady spojené s touto sprievodnou liečbou. V oboch liečebných ramenách (KRd aj Rd) sa zohľadňovali priemerné náklady na cyklus súvisiace so sprievodnou liečbou podávanou v stave bez progresie ochorenia. Ceny za balenie súbežne podávaných liekov sú uvedené v Tabuľka 27. Tabuľka 27 Cena za balenie súbežne užívané lieky Veľkosť Cena za balenia balenie Antivirotiká (valacyklovir 500 mg) Antacidá (lanzoprazol 30 mg) Antitrombotiká (aspirín 100mg) 42 35,76 28 1,18 56 1,30 Dávkovanie 500 mg denne počas trvania liečby s karfilzomibom + lenalidomidom + dexametazónom (KRd) 15 mg denne počas trvania liečby s dexametazónom 75 mg (profylakticky) denne počas trvania liečby s lenalidomidom Zdroj Zoznam kategorizovaných liekov apríl 2019 Zoznam kategorizovaných liekov apríl 2019 Zoznam kategorizovaných liekov apríl 2019 Podiely pacientov na sprievodnej liečbe v jednotlivých ramenách podľa štúdie ASPIRE, Tabuľka 28. Tabuľka 26 Podiely pacientov na sprievodnej liečbe v jednotlivých ramenách % pacientov v ramene KRd % pacientov v ramene Rd Antivirotiká 94,60% 66,80% Antacidá 96,20% 95,40% Antitrombotiká 96,40% 97,20% Tabuľka 29 uvádza náklady na 1 cyklus súvisiace so sprievodnou liečbou. Tabuľka 29 Náklady na sprievodnú liečbu - uvedené na 1 cyklus KRd Rd 33

Antivirotiká 22,55 15,93 Antacidá 1,14 1,13 Antitrombotiká 0,47 0,47 Následná liečba V modeli pacienti v progredujúcom stave pokračujú v následnej systémovej liečbe. Pred pokračovaním v tejto liečbe však ešte zotrvávajú v stave bez liečby (treatment-free interval), definovanom ako čas medzi progresiou ochorenia a začiatkom následnej línie liečby, počas ktorého sa neaplikujú žiadne náklady. Dĺžka intervalu v stave bez liečby bola stanovená na základe výsledkov štúdie ASPIRE a predpokladá sa, že nemá súvis s počtom predchádzajúcich terapií. Odhad dĺžky intervalu v stave bez liečby je 3 modelové cykly pre všetky liečby v modeli, nakoľko ani v štúdii ASPIRE neboli pozorované rozdiely medzi liečebnými ramenami. Podiely pacientov s progresiou ochorenia po jednotlivých absolvovaných líniách liečby pokračujúcich v následnej systémovej terapii boli prevzaté z RMG registra, Tabuľka 30 (Amgen, Data on File, 2016). Odhad celkovej populácie pokračujúcej v následnej systémovej liečbe bol kalkulovaný ako vážený priemer z počtu pacientov v každej línii a podielu pacientov pokračujúcich v následnej liečbe v jednotlivých líniách. Predpokladá sa, že zvyšní pacienti sú na BSC (best supportive care). Tabuľka 30 Podiely pacientov s následnou systémovou liečbou Línia liečby Podiely pacientov s následnou systémovou liečbou Po 3. línii (2 predchádzajúce liečby) 55,2% Po 4. línii (3 predchádzajúce liečby) 20,0% Všetci pacienti 53,3% Pacienti s progresiou ochorenia, ktorí pokračujú v následnej systémovej liečbe vstupujú do samostatného stavu, tzv. tunnel state, v ktorom sa im podáva rôzna liečba (mix). Zloženie tohto terapeutického mixu bolo prevzaté opäť z RMG registra. Z neho boli vylúčené liečby pomalidomidom a thalidomidom, nakoľko tieto nie sú aktuálne zaradené do zoznamu kategorizovaných liekov v SR a tak boli pacienti proporčne rozdelení na iné liečby dostupné v SR, Tabuľka 31. Tabuľka 31 Náklady na lieky následná systémová liečba Následná liečby Balenie Jednotková cena Bortezomib 1 x 3,5 mg injekčná liekovka Cyklofosfamid 1 x 500 mg 1 x 1 g 23,41 Dávkovanie 541,23 4 podania; jedno podanie = 1.3 mg/m 2 14,05 28 podaní; každé podanie = 300 mg/m 2 Náklady na cyklus Zdroj 1 669,31 Zoznam kategorizovaných liekov apríl 2019 340,19 Zoznam kategorizovaných liekov apríl 2019 Celkové náklady na 1 cyklus spojené s následnou liečbou sú rovnaké pre obe liečebné ramená (KRd aj Rd) = 657, Tabuľka 32. Celkové náklady súvisiace s následnou liečbou boli kalkulované ako vážený priemer z nákladov na jednu líniu liečby, pričom zohľadňujú počet pacientov pokračujúcich v následnej systémovej liečbe v jednotlivých líniách. Dĺžka trvania následnej liečby bola stanovená podľa údajov z RMG registra. 34

Tabuľka 272 Náklady na 1 cyklus súvisiace s následnou liečbou, počet pacientov pokračujúcich v následnej liečbe a dĺžka trvania následnej liečby Liečba v 3. línii Liečba v 4. línii Všetci pacienti Priemerné náklady na 1 cyklus* 783 400 773 Počet pacientov pokračujúcich v následnej liečbe (podľa RMG registra) 53 3 56 Dĺžka trvania následnej liečby (počet cyklov)* 4 8 4 Náklady súvisiace s podaním lieku Náklady súvisiace s podaním všetkých liekov, ktoré sa v modeli brali do úvahy sú uvedené v Tabuľke 31. Karfilzomib sa podáva vo forme intravenóznej infúzie v trvaní 10 minút, náklady na podanie sú 4,94. Cyklofosfamid sa podáva vo forme intravenóznej infúzie, náklady na podanie sú 4,94, rovnako ako pri karfilzomibe. Bortezomib sa podáva vo forme subkutánnej injekcie, náklady na podanie sú 1,73. Nezvažovali sa žiadne iné náklady súvisiace s podávaním iných liekov. Tabuľka 33 Náklady súvisiace s podaním lieku pre intervenčnú liečbu a komparátora Jednotkové Liečba Spôsob podania Zdroj náklady Karfilzomib Intravenózna infúzia (ambulantné podanie) 4,94 Lenalidomid p.o. 0 - Dexametazón p.o. 0 - Bortezomib Subkutánna injekcia 1,73 Cyklofosfamid Intravenózna infúzia (ambulantné podanie) 4,94 Náklady na výkony a podávanie liekov sa získali vynásobením bodov na výkony (Nariadenie vlády SR č. 226/2005 Z.z. v znení neskorších predpisov) a priemerných cien zdravotných poisťovní zverejnených na ich webových sídlach (register zmlúv medzi poskytovateľmi zdravotnej starostlivosti a zdravotnými poisťovňami). Náklady na monitoring pacienta Jednotlivé položky (výkony) zdravotnej starostlivosti v rámci monitoringu pacienta boli prevzaté a definované presne v súlade s aktuálnym farmako-ekonomickým hodnotením panobinostatu v liečbe MM NICE (NICE, 2016). Percento pacientov podstupujúcich dané vyšetrenie ako aj frekvencia za mesiac boli získané z reálnej klinickej praxe na Slovensku a overené na pracovisku Klinika hematológie a transfúziológie, Jesseniova lekárska fakulta v Martine, kde sú pacienti s MM liečení. Náklady na výkony a podávanie liekov sa získali vynásobením bodov na výkony (Nariadenie vlády SR č. 226/2005 Z.z. v znení neskorších predpisov) a priemerných cien zdravotných poisťovní zverejnených na ich webových sídlach. Náklady na zdravotnú starostlivosť/monitoring pacienta sú zhrnuté v Tabuľka 34. Tabuľka 34 Náklady na zdravotnú starostlivosť/monitoring pacienta 35

Výkon/položky Sérologické vyšetrenie proteínov % využitia Frekvencia (za mesiac) Jednotkové náklady Náklady na mesiac 100% 0,33 3,18 1,06 RTG 0% 0 38,91 0,00 Laboratórne vyšetrenie hematologické 100% 1 6,47 6,47 Biochémia 100% 1 6,94 6,94 Funkčné vyšetrenie štítnej žľazy Ambulantné návštevy (hematológia) 0% 0 23,96 0,00 100% 1 9,63 9,63 Zdroj (náklady) Náklady na výkony sa získali vynásobením bodov na výkony (Nariadenie vlády SR č. 226/2005 Z.z. v znení neskorších predpisov) a priemerných cien zdravotných poisťovní zverejnených na ich webových sídlach (register zmlúv medzi poskytovateľmi zdravotnej starostlivosti a zdravotnými poisťovňami). Celkové náklady spojené so zdravotnou starostlivosťou (monitoringom) na jedného pacienta s MM boli 22,19 /1 cyklus. Tieto náklady sa aplikovali iba u pacientov v stave bez progresie ochorenia, presne v súlade s prístupom, aktuálne použitým pre hodnotenie liečby panobinostatom NICE v reporte ERG (NICE, 2016). Využívanie a frekvencia uvedenej zdravotnej starostlivosti sa týka iba pacientov v stave pred progresiou a tých, ktorí sú liečení. Pacienti v stave pred progresiou ochorenia, ktorí sú síce aktuálne liečení, ale už nikdy viac následne neabsolvovali žiadnu inú liečbu, využívali uvedenú zdravotnú starostlivosť spojenú so sledovaním pacienta v menšej miere. Best supportive care (BSC) a náklady pri konci života Predpokladá sa, že všetci pacienti v štádiu progresie ochorenia, ktorí nezotrvávajú ani v stave bez liečby (treatment-free interval), ani nepokračujú v následnej liečbe budú podstupovať iba štandardnú BSC starostlivosť (best supportive care). Výška nákladov na BSC sa odhaduje na 45,32 (41,72 na cyklus). Náklady na monitoring pacientov po progresii ochorenia boli získané z reálnej klinickej praxe na Slovensku a overené na pracovisku Klinika hematológie a transfúziológie, Jesseniova lekárska fakulta v Martine, kde sú pacienti s MM liečení: (1) Monitoring pacientov pokračujúcich v následnej systémovej liečbe a (2) monitoring pacientov, ktorí v následnej liečbe nepokračujú. V modeli sa kalkuloval vážený priemer nákladov na BSC podľa podielu pacientov, ktorých ochorenie sprogredovalo, pokračujúcich v následnej liečbe (53%). Tabuľka 35 Náklady na BSC starostlivosť u pacientov po progresii ochorenia, pokračujúcich v následnej liečbe Výkon/Položky % využitia Frekvencia (za mesiac) Jednotková cena Náklady na mesiac Sérologické vyšetrenie proteínov 100% 0,33 3,18 1,06 RTG 50% 1 38,91 19,46 Laboratórne vyšetrenie hematologické 100% 2 6,47 12,94 Biochémia 100% 2 6,94 13,88 Funkčné vyšetrenie štítnej šľazy Ambulantné návštevy (hematológia) 0% 0 23,96 0,00 100% 1,5 9,63 14,45 36

Tabuľka 36 Náklady na BSC starostlivosť u pacientov po progresii ochorenia, nepokračujúcich v následnej liečbe Výkon/Položky % využitia Frekvencia (za mesiac) Jednotková cena Náklady na mesiac Sérologické vyšetrenie proteínov 100% 0,33 3,18 1,06 RTG 25% 0,25 38,91 2,43 Laboratórne vyšetrenie hematologické 100% 1 6,47 6,47 Biochémia 100% 1 6,94 6,94 Funkčné vyšetrenie štítnej šľazy Ambulantné návštevy (hematológia) 0% 0 23,96 0,00 100% 1 9,63 9,63 Výška jednorazových nákladov na pacienta pri konci života (posledný mesiac života) sa pohybuje na úrovni 1 798,33 (Ondrušová M., Chudej J., et al, 2018). Náklady súvisiace s výskytom nežiaducich udalostí V modeli sa zohľadňovali náklady spojené iba s výskytom nežiaducich udalostí (AE) stupňa 3, ktoré sa pozorovali u najmenej 2% pacientov buď v ramene liečenom karfilzomibom v kombinácii KRd alebo u pacientov v liečebnom ramene s lenalidomidom Rd podľa výsledkov štúdie ASPIRE. Pravdepodobnosť výskytu nežiaducich udalostí na mesačnej úrovni sa odvodila z frekvencie výskytu nežiaducich reakcií počas štúdie ASPIRE a priemerného času na liečbe, a vypočítala sa podľa nasledovného vzorca: Mesačná pravdepodobnosť výskytu AE=1-(1-frekvencia výskytu AE počas štúdie) 1 priemerný čas zotrvania na liečbe Použitá metóda vychádza z predpokladu, že k výskytu nežiaducich udalostí môže dôjsť kedykoľvek, s konštantným rizikom, pokiaľ je pacient na liečbe a tak ich výskyt bol distribuovaný rovnomerne počas celej doby trvania liečby. Frekvencia výskytu nežiaducich udalostí preukázaná v štúdii ASPIRE je zhrnutá v Tabuľke 35. Priemerný čas zotrvania na liečbe v ramene KRd v štúdii ASPIRE bol 20,26 mesiacov a 16,26 mesiacov v ramene Rd (Stewart AK., Rajkumar SV., et al., 2015), (Siegel DS., Dimopoulos MA., et al., 2018). Celkové náklady na mesiac súvisiace s výskytom nežiaducich udalostí v ramene liečenom karfilzomibom (KRd) boli 19,45 a v ramene liečenom lenalidomidom (Rd) 21,08. Tabuľka 37 Frekvencia výskytu nežiaducich udalostí zahrnutá do modelu Nežiaduca udalosť % stupeň 3 % stupeň 4 Poruchy krvi a lymfatického systému KRd Rd KRd Rd Neutropénia 1,18% 1,12% 0,28% 0,42% Anémia 0,34% 0,51% 0,09% 0,08% Trombocytopénia 0,37% 0,42% 0,37% 0,21% Poruchy gastrointestinálneho traktu 37

Diarea 0,08% 0,13% 0,00% 0,00% Zvracanie 0,00% 0,00% 0,00% 0,00% Vaskulárne poruchy Hypertenzia 0,04% 0,05% 0,00% 0,00% Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Dyspnoe 0,08% 0,02% 0,00% 0,00% Celkové poruchy a reakcia v mieste podania Únava 0,30% 0,29% 0,00% 0,00% Asténia 0,13% 0,13% 0,00% 0,00% Poruchy nervového systému Periférna neuropatia 0,08% 0,10% 0,00% 0,00% Tabuľka 288 Jednotkové náklady spojené s výskytom nežiaducich udalostí pre účely modelu Nežiaduca udalosť Jednotkové náklady Zdroj Poruchy krvi a lymfatického systému Neutropénia 639,44 (Ondrušová M., Chudej J., et al, 2018) Anémia 1 070,20 (Ondrušová M., Chudej J., et al, 2018 Trombocytopénia 729,23 (Ondrušová M., Chudej J., et al, 2018 Poruchy gastrointestinálneho traktu Diarea 791,69 (Ondrušová M., Chudej J., et al, 2018) Zvracanie 944,19 (Ondrušová M., Chudej J., et al, 2018) Vaskulárne poruchy Hypertenzia 0 (Ondrušová M., Chudej J., et al, 2018) Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Dyspnoe 97,01 (Ondrušová M., Chudej J., et al, 2018) Celkové poruchy a reakcia v mieste podania Únava 147,00 (Ondrušová M., Chudej J., et al, 2018) Asténia 377,32 (Ondrušová M., Chudej J., et al, 2018) Poruchy nervového systému Periférna neuropatia 183,70 (Ondrušová M., Chudej J., et al, 2018) Výsledky základného scenára analýzy nákladovej užitočnosti Výsledky deterministickej analýzy základného scenára sú zhrnuté v Tabuľke 37. Výsledky sú založené na porovnaní liečby karfilzomib v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom (KRd) s liečbou lenalidomid + dexametazón (Rd) u pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí absolvovali najmenej dve predchádzajúce liečby, zahŕňajúce bortezomib a/alebo imunomodulátor. Analýza konzistentne preukázala, že liečba kombináciou KRd je nákladovo efektívnejšia v porovnaní s liečbou 38

Rd, daná pridanými 1.98 rokmi života, prírastkom QALY 1.52 pri inkrementálnych nákladoch vo výške 50 885. Dosiahnutý ICER/QALY bol 33 408. Tabuľka 39 Výsledky analýzy základného scenára s uplatnenou diskontnou sadzbou Celkové náklady celkové LYG Celkové QALYs Rd 25 004 1,87 1,33 Inkrementálne náklady Získané LYG Získané QALYs ICUR KRd 75 889 3,84 2,85 50 885 1,98 1,52 33 408 KRd, karfilzomib/lenalidomid/dexametazón; ICUR, prírastkový pomer nákladov a užitočnosti; LYG, pridané roky života; QALYs, o kvalitu upravené roky života; Rd, lenalidomid/dexametazón. Členenie nákladov Náklady spojené s liečbou karfilzomibom v kombinácii KRd a lenalidomidom + dexametazón (Rd) sú podľa typu uvedené v Tabuľke 38. K inkrementálnym nákladom v liečebnom ramene KRd prispeli najmä zvýšené náklady spojené s liečbou KRd. Vyššie náklady na lenalidomid a dexametazón v ramene KRd súvisia s vyššími hodnotami na krivkách času do ukončenia liečby (TTD) v dôsledku vyššej odpovede na liečbu KRd, vďaka čomu pacienti zotrvávajú na tejto liečbe dlhší čas. Liečba KRd taktiež predstavuje vyššie náklady na súbežne podávané lieky, výskyt nežiaducich udalostí ako aj monitoring pacienta, čo sa vysvetľuje tým, že pacienti zotrvávajú dlhšie v stave bez progresie v porovnaní s pacientami v ramene Rd. Napriek tomu, že celkové prežívanie (OS) pacientov liečených lenalidomidom + dexametazón (Rd) je kratšie v porovnaní s liečbou KRd, pacienti v ramene Rd zotrvávali dlhšie v stave progresie ochorenia. Dôvodom bolo, že pacienti liečení KRd zotrvávali značne dlhšie v stave bez progresie ochorenia v porovnaní s pacientami liečenými Rd. Následkom toho sú vyššie náklady spojené s obstarávaním následne podávaných systémových liekov a vyššie náklady na paliatívnu starostlivosť u pacientov liečených lenalidomidom + dexametazón (Rd). Tabuľka 40 Nákladovosť liečby sumarizácia nákladov* Náklady Náklady spojené s liečbou KRd Náklady spojené s liečbou Rd Prírastky Náklady na lieky: karfilzomib 43 665 0 43 665 Náklady na lieky: lenalidomid 27 904 21 230 6 674 Náklady na lieky: dexametazón 162 119 43 Náklady spojené s podávaním liekov: karfilzomib 13 0 13 Náklady na sprievodnú liečbu 253 132 121 Náklady súvisiace s výskytom nežiaducich 204 159 45 udalostí Náklady na monitoring 847 356 491 Náklady spojené s následnou liečbou 946 1 090-144 Náklady súvisiace s podaním následnej liečby 16 19-2 BSC + jednorazové náklady na konci života 1 878 1 900-22 Celkom 75 889 25 004 50 885 KRd, karfilzomib/lenalidomid/dexametazón; Rd, lenalidomid/dexametazón. *Náklady sa zaokrúhľovali na najbližšie celé číslo. Deterministická analýza senzitivity (DSA) V tabuľke 39 sú uvedené parametre, ktoré sú zdrojom neistoty, a ktoré bolo potrebné meniť v rozsahu ± 30%, aby sa určili tie, s najväčším a najmenším vplyvom na výsledok modelovania nákladovej efektívnosti pomocou DSA analýzy. Štandardné odchýlky pre relatívnu intenzitu dávkovania (RDI) 39

boli v ramene KRd kalkulované na podklade štúdie ASPIRE a miera rizika HR pomocou Coxovho regresného modelu proporcionálnych rizík. Pre vstupné parametre projekcie kriviek PFS, OS a TTD, prevzaté z RMG registra, boli spodné a horné hranice projektované pomocou normálnej distribúcie v multivariačnej analýze. Výsledky DSA analýzy nákladovej efektívnosti sú znázornené na Tornado diagrame. Tabuľka 41 Parametre použité v deterministickej analýze Parameter/premenná Hodnoty relatívnej intenzity dávkovania (RDI ) pre karfilzomib, lenalidomid a dexametazón v liečebnom ramene KRd Fit parametre pre projekciu PFS, OS a TTD kriviek prevzaté z RMG registra Miery rizika (HR) použité v modeli (KRd vs. Rd pre PFS, KRd vs. Rd pre OS, a HR liečby do progresie podľa práce Benboubker a kol. 2014) Hodnoty relatívnej intenzity dávkovania (RDI ) prevzaté z RMG registra (Rd rameno), % užívanie sprievodnej liečby, frekvencia výskytu nežiaducich udalostí, podiel pacientov pokračujúcich v následnej systémovej liečbe, podiel pacientov pokračujúcich v každej následnej systémovej liečbe, užitočnosti a úbytky užitočnosti Plocha povrchu tela (BSA), hmotnosť, jednotkové náklady na lieky, náklady na IV podanie liekov, náklady na monitoring (jednotkové náklady a frekvencia užívania za mesiac, náklady spojené s výskytom nežiaducich udalostí, doba trvania nežiaducej udalosti Prístup zvolený pre stanovenie spodnej a hornej hranice pre účely DSA analýzy Štandardné odchýlky kalkulované na podklade štúdie ASPIRE. Hodnoty s najmenším a najväčším vplyvom projektované pomocou beta distribúcie Multivariačná analýza - normálna distribúcia Coxova regresná analýza proporcionálnych rizík a publikácia Benboubker et al. 2014 Predpoklad pre štandardné odchýlky vo variačnom rozsahu 30% oproti očakávaným hodnotám. Hodnoty s najmenším a najväčším vplyvom projektované pomocou beta distribúcie Predpoklad pre štandardné odchýlky vo variačnom rozsahu 30% oproti očakávaným hodnotám. Hodnoty s najmenším a najväčším vplyvom projektované pomocou normálnej distribúcie IV, intravenózne podanie; KRd, karfilzomib/lenalidomid/dexametazón; HR, hazard ratio, miera rizika; OS, celkové prežívanie; PFS, prežívanie do progresie; Rd, lenalidomid/dexametazón; RDI, relatívna intenzita dávkovania; RMG, Register monoklonálnych gamapatií; SE, štandardná odchýlka; TTD, čas do ukončenia liečby Parametre s najväčším vplyvom na výsledok modelovania nákladovej efektívnosti karfilzomibu (KRd) v porovnaní s lenalidomidom (Rd) boli parametre pre projekciu kriviek celkového prežívania OS pre liečbu KRd (t. j. miera rizika HR aplikovaná na krivky prežívania OS v liečbe Rd odvodených z analýzy RMG registra), hodnoty užitočnosti, plocha povrchu tela (BSA), tzv. fit parametre pre celkové prežívanie OS a hodnoty RDI prevzaté z RMG registra. Odhadovaná miera rizika HR aplikovaná na krivky celkového prežívania OS v ramene Rd bola podľa Coxovej regresnej analýzy 0,54, pri 95% CI v rozmedzí 0,30 a 0,98. Pri požití 95% intervalu spoľahlivosti v DSA analýze bol rozsah možných výsledkov dosiahnutého ICER pomerne široký, najmä pri hornej hranici miery rizika HR = 0,98. Avšak, pri spodnej hranici variability HR sa dosiahol ICUR 17 730 /QALY, teda signifikantne nižší ako je stanovená prahová hodnota 34 535 /QALY vypočítaná pomocou MCDA hodnotenia. Tabuľka 42 Hodnoty spodnej a hornej hranice pre parametre zahrnuté v analýze senzitivity nákladovej efektívnosti pre karfilzomib (KRd) v porovnaní s lenalidomidom (Rd) výsledok znázornený aj na tornádo diagrame (vyjadrený ako ICUR) Premenná Stredná hodnota Spodná hranica Horná hranica HR KRd vs. Rd pre celkové prežívanie OS 0,54 0,30 0,98 40

Užitočnosť: stav bez progresie (všetky cykly): van Agthoven (2004) 0,75 0,21 1,00 Plocha povrchu tela, BSA (stredná hodnota) 1,73 0,71 2,75 RDI KRd, karfilzomib, 0,90 0,59 1,00 HR KRd vs. Rd pre PFS 0,56 0,37 0,86 Užitočnosť: stav po progresii: van Agthoven (2004) 0,64 0,24 0,95 HR liečby do progresie - Benboubker et al. 2014 0,70 0,60 0,82 % užívania sprievodnej liečby valacyklovirom, Rd rameno 0,67 0,23 0,97 RDI KRd, dexametazón 0,85 0,33 1,00 RDI Rd, dexametazón 0,87 0,34 1,00 Hodnoty s najmenším a najväčším vplyvom projektované pomocou variačno-kovariačnej matrice normálnou distribúciou v multivariačnej analýze. Obrázok 15 Tornádo diagram pre analýzu senzitivity (vyjadrený ako ICUR) Zhrnutie výsledkov analýzy senzitivity Analýza senzitivity potvrdila, že výsledky nákladovej efektívnosti liečby KRd sú závislé na prediktívnych parametroch. Taktiež analýza základného scenára poskytla niekoľko hodnoverných odhadov pre každý parameter. K ďalším parametrom ovplyvňujúcim výsledok ICER patria odhady užitočnosti, fit parametre pre krivky OS v ramene Rd a parametre týkajúce sa dávkovania a času do ukončenia liečby (plocha povrchu tela, BSA, relatívna intenzita dávkovania, relatívna intenzita dávkovania, RDI a fit parameter TTD krivky). Záver Veľkou prednosťou predloženého hodnotenia nákladovej užitočnosti je, že sa opiera o dáta pacientov z reálnej klinickej praxe na Slovensku aj v Českej republike, zbierané v RMG registri. Do úvahy sa brali najdôležitejšie náklady s najväčším dopadom na zdroje v zdravotníctve a použité postupy určovania užitočnosti v základnom scenári boli už úspešne akceptované v predchádzajúcich farmako-ekonomických hodnoteniach inými autoritami, napr. NICE. V analýze nákladovej užitočnosti boli porovnávané liečba karfilzomibom v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom (KRd) a liečba lenalidomidom v kombinácii s dexametazónom (Rd) u pacientov s relabujúcim mnohopočetným myelómom, ktorí absolvovali najmenej dve predchádzajúce liečby, zahŕňajúce bortezomib a/alebo imunomodulátor. V analýze nákladovej užitočnosti bol pre liečbu karfilzomibom (KRd) dosiahnutý ICUR 33 408 na získané QALY. 41