ODPOVEĎ NA VÝZVU č. S02726-2018- OKC-ID12570, ID12571, ID12572 a ID12573 NA DOPLNENIE ŽIADOSTI ALEBO PRÍLOH ZO DŇA 22.3.2018 Na základe požiadavky Odbornej pracovnej skupiny pre farmako-ekonomiku, klinické výstupy a hodnotenie zdravotníckych technológií si Vás dovoľujeme požiadať o nasledovné: 1) preukázať dáta priamo porovnávajúce účinnosť a bezpečnosť lieku Afstyla s komparátorom vhodným pre slovenský kontext; Štandardom starostlivosti pri liečbe hemofílie A je v súčasnej dobe nahradzovanie chýbajúceho koagulačného faktora VIII. Komparovanou terapiou (vhodné aj pre slovenský kontext) sú liečivé prípravky s obsahom dostupné na slovenskom trhu. Podľa Metodickej pomôcky je referenčná liečba rutinne používaná štandardná liečba v bežnej praxi (zlatý štandard), ktorá by mala byť nahradená novou potenciálne nákladovo efektívnou alternatívou. Podľa ustanovení 1 ods. 2 Vyhlášky Ministerstva zdravotníctva SR č. 422/2011 Z.z. o podrobnostiach farmako-ekonomického rozboru lieku: (2) Pri porovnaní odhadovaných nákladov verejného zdravotného poistenia podľa odseku 1 písm. c) sa zvolí liek, iná medicínska intervencia alebo ich kombinácia, ktorá je štandardne používaná v podmienkach bežnej terapeutickej praxe, môže byť plne alebo čiastočne nahradená použitím posudzovaného lieku a vo vzťahu k verejnému zdravotnému poisteniu je nákladovo najefektívnejšia. Na mechanizmus účinku liečiv sa neprihliada. Rozdiely v dĺžke liečby a dávkovaní liekov sa zohľadnia primerane. Svetová hemofilická federácia (WFH) sleduje a zbiera od roku 1994 celosvetové dáta o celej skupine ochorení patriacich do skupiny Hemofília podľa typu ochorenia, štátu a liečby. Publikuje ich na svojej webovej stránke vo forme Ročného globálneho prehľadu (ANNUAL GLOBAL SURVEY, www1.wfh.org Dostupné sú aj dáta zo Slovenska, ktoré poskytuje Národné hemofilické centrum (NHC). Na základe odporúčaní WHF je takouto intervenciou liečba prípravkami s obsahom. Tieto prípravky sú rovnako bezpečné (SPC jednotlivých liekov). Ich účinnosť prezentovaná ročnou mierou krvácania je preukázaná klinickými skúškami, ktorých dáta a výsledky sme uviedli aj vo farmako-ekonomickom rozbore lieku v časti Vstupy do modelu a to najmä v Tabuľke 10. ide o nepriame porovnanie, nakoľko klinické sledovania, ktoré by priamo porovnávali účinnosť, neexistujú. Všetky prípravky uvedené ako komparátory boli dostupné na slovenskom trhu v súlade s požiadavkou 1 ods. 4 Vyhlášky Ministerstva zdravotníctva SR č. 422/2011 Z.z. o podrobnostiach farmako-ekonomického rozboru lieku: (4) Pri výpočte odhadovaných nákladov a vplyvov na rozpočet verejného zdravotného poistenia sa vychádza z cien liekov, zdravotníckych pomôcok, dietetických potravín alebo zdravotných výkonov a služieb, ktoré sú regulované vecne príslušným orgánom, inak z objektívne overiteľných cien; vychádza sa z cien platných v deň podania farmako-ekonomického rozboru ministerstvu. Vhodní komparátory zaradení v deň podania žiadosti do kategorizácie (30.12.2017) na Slovensku (pre úplnosť sme doplnili aj údaje o spotrebách liekov za obdobie Q4/2016 až Q3/2017 podľa údajov z NCZI) sú uvedení v tabuľke 8:
Tabuľka 8: Dostupné prípravky s rekombinantným Faktorom VIII a prepočet nákladov na 1 IU FVIII ŠUKL Názov Doplnok IU FVIII ÚZP 2 ( ) ÚZP ( ) ÚZP/1IU FVIII ( ) Spotreba balení Q4/2016-Q3/2017 36433 KOGENATE Bayer plv iol 1x500 IU (1x skl. liek. powder +1x skl. naplnená striek. - solv. + 1x adaptér pre liek.) 500 341,15 341,15 0,6823 898 40832 ADVATE plv iol 1x5 ml (100 IU/ ml) (liekov.+ inj.kit) 500 IU 500 341,15 341,15 0,6823 2 296 13142 ReFacto AF 500 IU, prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok plv iol 1x500 IU (liek.skl.)+4 ml solv. 500 341,15 341,15 0,6823 504 8477A NovoEight 500 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok plv iol 1x500 IU+4 ml solv. +1 adaptér inj.liek. 500 341,15 341,15 0,6823 959 3429B Nuwiq 500 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok plv iol 1x500 IU+1x2,5 ml solv.+adapter inj.liek. 500 341,15 341,15 0,6823 228 32331 Advate plv iol 1x500 IU+1x2 ml solv. (liek.inj.skl.+liek.inj.skl.+ inj.kit) 500 341,15 341,15 0,6823 0 95648 RECOMBINATE 500 IU plv iol 1x500IU (plv)+ 10 ml (solv.) 500 341,15 341,15 0,6823 0 36434 KOGENATE Bayer plv iol 1x1000 IU (1x skl. liek. powder +1x skl. naplnená striek. - solv. + 1x adaptér pre liek.) 1000 317,95 635,90 0,6359 682 13141 ReFacto AF 1000 IU, prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok plv iol 1x1000 IU (liek.skl.)+4 ml solv. 1000 317,95 635,90 0,6359 402 8999A NovoEight 2000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok plv iol 1x2000 IU+4 ml. solv.+1adaptér inj. liek. 2000 317,95 1271,80 0,6359 19 40833 ADVATE plv iol 1x5 ml (200 IU/ ml) (liekov.+ inj.kit) 1000 IU 1000 317,95 635,90 0,6359 3 032 3431B Nuwiq 2000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok plv iol 1x2000 IU+1x2,5 ml solv.+adapter inj.liek. 2000 317,95 1271,80 0,6359 198 3430B Nuwiq 1000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok plv iol 1x1000 IU+1x2,5 ml solv.+adapter inj.liek. 1000 317,95 635,90 0,6359 243 8478A NovoEight 1000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok plv iol 1x1000 IU+4 ml solv. +1 adaptér inj.liek. 1000 317,95 635,90 0,6359 0 32333 Advate plv iol 1x1500 IU+1x2 ml solv. (liek.inj.skl.+liek.inj.skl.+ inj.kit) 1500 317,95 953,85 0,6359 0 95650 RECOMBINATE 1000 IU plv iol 1x1000 IU (plv)+ 10 ml (solv.) 1000 317,95 635,90 0,6359 0 32332 Advate plv iol 1x1000 IU+1x2 ml solv. (liek.inj.skl.+liek.inj.skl.+ inj.kit) 1000 317,95 635,90 0,6359 0 3675C AFSTYLA 500 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok plv iol 1x500 IU+2,5 ml solv. (liek.inj.skl.) 500 381,05 381,05 0,7621 N/A 3676C AFSTYLA 1000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok plv iol 1x1000 IU+2,5 ml solv. (liek.inj.skl.) 1000 375,585 751,17 0,7512 N/A 3678C AFSTYLA 2000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok plv iol 1x2000 IU+5 ml solv. (liek.inj.skl.) 2000 372,505 1490,02 0,7450 N/A 3680C AFSTYLA 3000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok plv iol 1x3000 IU+5 ml solv. (liek.inj.skl.) 3000 371,642 2229,85 0,7433 N/A 2) objasniť zdroj dát o utilite na vykonanie analýzy užitočnosti nákladov; Základná kvalita života použitá v modeli vychádza z výskumu Erikssona et al. (Eriksson lin, Anders Nordlund. Hälsa och hälsorelaterad livskvalitet mätt med EQ-5D och SF-36 i Östergötlands och Kalmar län: Resultat från befolkningsenkäterna. [Health and Health Related Quality of Life as measured by the EQ-5D and the SF-36 in South East Sweden: Results from Two Population Surveys]. Folkhalsovetenskapligt Centrum 2002; dostupné na: http://vardgivarwebb.regionostergotland.se/pages/28480/2002_1_halsa_halsorel_livskval.pdf) u všeobecnej populácie a je závislá na veku. Tabuľka 15 uvádza uvažované hodnoty utility a vypočítané zníženia utility pri krvácavej epizóde. Vzhľadom k nedostatku dát bola utilita nameraná vo vekovej kategórii 20-24 rokov aplikovaná aj u mladších pacientov. Tabuľka 22: Základné hodnoty utility bežnej populácie a dizutilita krvácavej epizódy Vek Základné hodnoty utilít Dizutilita pri krvácavej epizóde 20-24 0,92 0,00344 25-29 0,92 0,00344 30-34 0,90 0,00337 35-39 0,85 0,00318 40-44 0,86 0,00322 45-49 0,86 0,00322 50-54 0,85 0,00318 55-59 0,83 0,00310 60-64 0,82 0,00307 65-69 0,85 0,00318 70-74 0,82 0,00307 Model predpokladá zníženie utility spojené s krvácavými epizódami pacienta. Hodnoty zníženia utility spojeného s krvácavou epizódou boli vypočítané na základe dát prezentovaných štúdiou Neufeld et al. (Neufeld EJ, Recht M, Sabio H, Saxena K, Solem CT, Pickard AS, et al. Effect of Acute Bleeding on Daily Quality of Life Assessments in Patients with Congenital Hemophilia with Inhibitors and Their Families: Observations from the Dosing Observational Study in Hemophilia.. JVAL [Internet]. 2012;15(6):916 25. dostupné na: http://www.valueinhealthjournal.com/article/s1098-3015(12)01611-7/pdf ), ktorá uvádza hodnoty utility pre dni s krvácaním (0,66) a dni bez krvácania (0,82) u hemofilických pacientov s inhibítormi. Z dôvodov absencie alternatívnych dát je v modeli predpokladané, že je možné tieto dáta aplikovať na všetkých pacientov s hemofíliou. V tejto štúdii bol použitý dotazník EQ-5D, a na jeho vyhodnotenie boli použité dáta z americkej populácie vytvorené štúdiou Shaw et al. (31. Shaw JW, Johnson JA, Coons SJ. US valuation of the EQ-5D health states: development and testing of the D1 valuation model. Med Care [Internet]. 2005 Mar;43(3):203 20. dostupné na: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15725977 ) (tzv. value set), ktorý vo svojej práci používal metódu time trade-off (TTO).
Rozdiel utility medzi krvácavým a nekrvácavým stavom pacienta bol použitý na výpočet pomerného zníženia (0,195; (utilita bez krvácania utilita pri krvácaní)/utilita bez krvácania)) základných hodnôt utility spôsobených krvácavou epizódou. Ďalej sa predpokladá, že zníženie utility z dôvodov krvácavej epizódy trvá v priemere sedem dní, čo je očakávaná doba potrebná k vyriešeniu krvácania. Pred aplikáciou na základné hodnoty utility bolo teda pomerové zníženie utility (0,195) spojenej s krvácaním upravené vynásobením pomerom (7/365). Napríklad pre pacientov vo veku 20-24 rokov je hodnota zníženia utility spojeného s krvácavou epizódou 0,00344 (tj. 0,92*0,195*7/365). Ďalej bola uvažovaná utilita spojená s redukovanou frekvenciou podávania infúzií pri profylaktickej liečbe pomocou (prípravku Afstyla) v porovnaní s bežnými liečivými prípravkami s obsahom. Podľa štúdie Carlsson et al. (Carlsson, K. S., Andersson, E. and Berntorp E. Preference based valuation of treatment attributes in haemophilia A using web survey. In: EAHAD conference proceedings, 2017. 2017 http://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/13696998.2017.1405816 ) pri podávaní faktora jeden krát za 5 dní namiesto každý druhý deň, pri zachovaní rovnakého ABR a fyzickej aktivity, vzrastá utilita pacientov o 0,04. Predpokladáme, že tento nárast utility je konštantný v priebehu celého časového horizontu modelu. Afstyla patrí do skupiny rekombinantných faktorov VIII. Obdobné dáta boli použité pri zaradení liekov Elocta (ID: 10669-74 z 30.8.2017, resp. Rozhodnutie_S08386-OKC-2017-10669 až 10674 zo dňa 15.10.2017). V čase podania žiadosti do kategorizácie liekov (30.12.2017) liek Elocta nebol v platnom kategorizačnom zozname liečiv a liekov MZ SR, a preto nebol zahrnutý medzi komparátory. Podľa ustanovení 70 ods. 4 zákona č. 363/2011 Z.z. o rozsahu a podmienkach úhrady liekov, zdravotníckych pomôcok a dietetických potravín na základe verejného zdravotného poistenia a o zmene a doplnení niektorých zákonov jednou zo základných zásad v konaní je, že (4) Ministerstvo dbá o to, aby v rozhodovaní o skutkovo zhodných alebo podobných prípadoch nevznikali neodôvodnené rozdiely. 3) zdôvodniť limit časového horizontu farmako-ekonomickej analýzy na 70 rokov; Hemofília A je celoživotné dedičné ochorenie, prejavujúce sa krvácaním v dôsledku nedostatočnej tvorby bielkoviny krvnej plazmy (faktora VIII), ktorá je potrebná na zrážanie krvi a tým aj zastavenie krvácania po poranení ( Bátorová A. Slovenské hemofilické združenie. dostupné online www.shz.sk ). Keďže hemofília má výrazný vplyv na kvalitu života pacientov, môže viesť k celoživotným zdravotným následkom, majú náklady a dopady liečby celoživotný časový horizont. Z tohto dôvodu bolo vo farmakoekonomickej analýze zvolené modelovanie prostredníctvom Markovovho modelu v celoživotnom horizonte 70 rokov. Podľa údajov z Infostat bola očakávaná dĺžka dožitia v r. 2016 na Slovensku pre mužov 73,71 rokov a pre ženy 80,41 rokov. (http://www.infostat.sk/vdc/sk/index.php?option=com_content&view=category&layout=blog&id=13&ite mid=58) Samozrejme, že táto dĺžka života je len predpokladaná. Preto bola použitá aktuálna priemerná dĺžka života 70 rokov pre obe pohlavia. Vo farmako-ekonomickom rozbore sa pomocou analýzy senzitivity overí vplyv neurčitých faktorov na konečné výsledky efektívnosti nákladov a tieto výsledky sa uvedú kvantitatívnym spôsobom. Ak sú vstupné údaje použité v rozbore neurčité (napr. aj dĺžka života a jej vplyv na analýzu), je nevyhnutné vykonať analýzu senzitivity, aby sa zistilo ako sa konečná efektívnosť nákladov mení pri odlišných predpokladoch. Premenné hodnoty, ktoré sú zdrojom neistoty, je potrebné meniť v celom teoreticky možnom intervale, minimálne ±30%. Pomocou informácií získaných pri analýze senzitivity sa môžu lepšie posúdiť riziká týkajúce sa rozhodnutí na základe výsledkov rozboru. Ako preukázala analýza senzitivity (časový horizont 70 rokov ± 21 rokov (30%)) tak tento parameter nemal vplyv na výsledok analýzy.
Tabuľka 25: Analýza scenárov Parameter Inkrement nákladov Inkrement benefitov ICUR Afstyla +30% 1 255 040 1 242 614 Dávka/týždeň (IU/kg) Afstyla -30% -1 985 307-1 965 650 priemer +30% -2 094 846-2 074 105 priemer -30% 1 364 580 1 351 069 Diskontná sadzba Časový horizont 6,50% 91 rokov -411 047-372 098 0,78-526 983-368 414 3,50% 49 rokov -386 828-312 494 1,38-280 310-309 400 Väčšina uvedených scenárov ukazuje, že prípravok Afstyla je dominantnou terapiou (zelené pole) v porovnaní s ostatnými prípravkami obsahujúcimi. 4) objasniť pôvod hodnôt ročnej miery krvácania zvlášť pre dospelých a deti. Odkazovaná tabuľka č. 10 neprezentuje údaje o profylaktickej liečbe zvlášť u dospelých a detí. Tvrdenia preukázať relevantnými a overiteľnými zdrojmi; Do modelu boli zahrnuté nasledujúce náklady: - Náklady na profylaktickú liečbu - Náklady na riešenie krvácavej epizódy Náklady na profylaktickú liečbu boli počítané u detskej a dospelej populácie. Náklady na riešenie krvácavej epizódy neboli vekovo rozdelené podľa údajov v SPC lieku Afstyla ako aj komparátorov je dávkovanie jednotné. V tabuľke č. 10 je vytvorená na základe v nej popísaných štúdií.
Tabuľka 10: Charakteristiky štúdií použitých v nepriamom porovnaní a hodnoty ABR pri profylaktickej liečbe Štúdia Produkt Režim profylaxie Počet pacientov ABR Priemer ± SD a Medián týždennej spotreby faktora (IU/kg/týždeň) Medián dávky (IU/kg) Mahlangu et al, (12) (Afstyla ) 2-3 krát týždenne, 30-35 IU/kg 146 3,11 ± 5,04 86,12 34,45 Tarantino et al, (22) (Advate ) 3-4 krát týždenne, 25-40 IU/kg 107 6,3 ± 8,5 a 107,45 34,5 Valentino et al, (24) (Advate ) (Advate ) 2,3 krát týždenne, 20-80 IU/kg 3,5 krát týždenne, 20-40 IU/kg 34 4,3 ± 5,1 110,55 32 3,3 ± 5,8 99,62 43,91 b Recht et al, (21) (Xyntha ) 3 krát týždenne, 30-45 IU/kg 94 3,9 ± 6,5 90,6 46,15 c Lentz et al, (19) (Novoeight ) 3-4 krát týždenne, 20-50 IU/kg 150 6,5 ± 8,3 a NR NR Lissitchkov et al, (30) (Nuwiq ) 3-4 krát týždenne, 30-40 IU/kg 32 2,3 ± 3,7 107,79 33,3 Pollmann, et al, (20) (REFACTO ) Postmarketin-gová štúdia fázy IV; profylaktický režim definovaný ako 2 profylaktické podania za týždeň počas 70% týždňov zaznamenaných v roku 81 6,4 ± 7,1 87,66 29 NR, neuvedené (not reported). a Smerodajná odchýlka (standard deviation, SD) pre hodnoty ABR v štúdii Tarantino et al. nebola uvedená a bola odhadnutá pomocou Poissonovho rozdelenia a prispôsobená pre nadmerný rozptyl. Bol použitý faktor prispôsobenia 3,08. Smerodajná odchýlka pre hodnoty ABR v štúdii Lentz et al. bola vypočítaná z uvedeného 95% intervalu spoľahlivosti. b Získané z hodnôt pre medián dávky na infúziu (30,7 IU/kg) a priemerný počet infúzií pri krvácavej epizóde (1,43) c Získané z hodnôt pre medián dávky na infúziu (30,6 IU/kg) a priemerný počet infúzií pri krvácavej epizóde (1,51) Ako možno vidieť aj z Tabuliek 18 a 19 farmako-ekonomického rozboru liekov s ročnou mierou krvácania sa počítalo iba u on demand liečbe, t.j. u dospelej populácie pacientov. Pacienti rozdelení na detských a dospelých boli iba v profylaktickej liečbe rozdielne hodnoty dávkovania podľa SPC (Tabuľky 20 a 21). 5) vysvetliť prezentovanie klinického prínosu lieku Afstyla prostredníctvom parametra priemer ročnej miery krvácavosti namiesto parametra medián priemer ročnej miery krvácavosti; Keďže všetky hodnoty z porovnávacích štúdií mali zahrnuté priemerné hodnoty, ale nie všetky mali mediánové hodnoty, preto sme pracovali s priemernými hodnotami, ktoré boli uvedené v štúdiách. 6) prehodnotiť zvolené komparátory k preukázaniu nákladovej efektívnosti a zosúladiť svoj výber so zoznamom kategorizovaných liekov; Štandardom starostlivosti pri liečbe hemofílie A je v súčasnej dobe nahradzovanie chýbajúceho koagulačného faktora VIII. Komparovanou terapiou (vhodné aj pre slovenský kontext) sú liečivé prípravky s obsahom dostupné na slovenskom trhu. Podľa Metodickej pomôcky je referenčná liečba rutinne používaná štandardná liečba v bežnej praxi (zlatý štandard), ktorá by mala byť nahradená novou potenciálne nákladovo efektívnou alternatívou.
Podľa ustanovení 1 ods. 2 Vyhlášky Ministerstva zdravotníctva SR č. 422/2011 Z.z. o podrobnostiach farmako-ekonomického rozboru lieku: (4) Pri výpočte odhadovaných nákladov a vplyvov na rozpočet verejného zdravotného poistenia sa vychádza z cien liekov, zdravotníckych pomôcok, dietetických potravín alebo zdravotných výkonov a služieb, ktoré sú regulované vecne príslušným orgánom, inak z objektívne overiteľných cien; vychádza sa z cien platných v deň podania farmako-ekonomického rozboru ministerstvu. Vhodní komparátori v deň podania žiadosti do kategorizácie (30.12.2017) na Slovensku (pre úplnosť sme doplnili aj údaje o spotrebách liekov za obdobie Q4/2016 až Q3/2017 podľa údajov z NCZI) sú uvedení v tabuľke 8 a ich výber je zosúladený so zoznamom kategorizovaných liekov v deň podania: Tabuľka 8: Dostupné prípravky s rekombinantným Faktorom VIII a prepočet nákladov na 1 IU FVIII ŠUKL Názov Doplnok IU FVIII ÚZP 2 ( ) ÚZP ( ) ÚZP/1IU FVIII ( ) Spotreba balení Q4/2016-Q3/2017 36433 KOGENATE Bayer plv iol 1x500 IU (1x skl. liek. powder +1x skl. naplnená striek. - solv. + 1x adaptér pre liek.) 500 341,15 341,15 0,6823 898 40832 ADVATE plv iol 1x5 ml (100 IU/ ml) (liekov.+ inj.kit) 500 IU 500 341,15 341,15 0,6823 2 296 13142 ReFacto AF 500 IU, prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok plv iol 1x500 IU (liek.skl.)+4 ml solv. 500 341,15 341,15 0,6823 504 8477A NovoEight 500 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok plv iol 1x500 IU+4 ml solv. +1 adaptér inj.liek. 500 341,15 341,15 0,6823 959 3429B Nuwiq 500 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok plv iol 1x500 IU+1x2,5 ml solv.+adapter inj.liek. 500 341,15 341,15 0,6823 228 32331 Advate plv iol 1x500 IU+1x2 ml solv. (liek.inj.skl.+liek.inj.skl.+ inj.kit) 500 341,15 341,15 0,6823 0 95648 RECOMBINATE 500 IU plv iol 1x500IU (plv)+ 10 ml (solv.) 500 341,15 341,15 0,6823 0 36434 KOGENATE Bayer plv iol 1x1000 IU (1x skl. liek. powder +1x skl. naplnená striek. - solv. + 1x adaptér pre liek.) 1000 317,95 635,90 0,6359 682 13141 ReFacto AF 1000 IU, prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok plv iol 1x1000 IU (liek.skl.)+4 ml solv. 1000 317,95 635,90 0,6359 402 8999A NovoEight 2000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok plv iol 1x2000 IU+4 ml. solv.+1adaptér inj. liek. 2000 317,95 1271,80 0,6359 19 40833 ADVATE plv iol 1x5 ml (200 IU/ ml) (liekov.+ inj.kit) 1000 IU 1000 317,95 635,90 0,6359 3 032 3431B Nuwiq 2000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok plv iol 1x2000 IU+1x2,5 ml solv.+adapter inj.liek. 2000 317,95 1271,80 0,6359 198 3430B Nuwiq 1000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok plv iol 1x1000 IU+1x2,5 ml solv.+adapter inj.liek. 1000 317,95 635,90 0,6359 243 8478A NovoEight 1000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok plv iol 1x1000 IU+4 ml solv. +1 adaptér inj.liek. 1000 317,95 635,90 0,6359 0 32333 Advate plv iol 1x1500 IU+1x2 ml solv. (liek.inj.skl.+liek.inj.skl.+ inj.kit) 1500 317,95 953,85 0,6359 0 95650 RECOMBINATE 1000 IU plv iol 1x1000 IU (plv)+ 10 ml (solv.) 1000 317,95 635,90 0,6359 0 32332 Advate plv iol 1x1000 IU+1x2 ml solv. (liek.inj.skl.+liek.inj.skl.+ inj.kit) 1000 317,95 635,90 0,6359 0 3675C AFSTYLA 500 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok plv iol 1x500 IU+2,5 ml solv. (liek.inj.skl.) 500 381,05 381,05 0,7621 N/A 3676C AFSTYLA 1000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok plv iol 1x1000 IU+2,5 ml solv. (liek.inj.skl.) 1000 375,585 751,17 0,7512 N/A 3678C AFSTYLA 2000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok plv iol 1x2000 IU+5 ml solv. (liek.inj.skl.) 2000 372,505 1490,02 0,7450 N/A 3680C AFSTYLA 3000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok plv iol 1x3000 IU+5 ml solv. (liek.inj.skl.) 3000 371,642 2229,85 0,7433 N/A 7) prehodnotiť údaje o týždennej frekvencii podania, mediánu dávky, týždennej dávky v zmysle SPC zvolených komparátorov pri dospelej a detskej populácii (tabuľky 11 a 14); V Tabuľkách 11 a 14 sú týždenné dávky (IU/kg) na základe uvedených štúdií. Nižšie sú popísané odporúčané dávky na základe SPC jednotlivých produktov, ktoré sú v súlade s hodnotami v Tabuľkách 11 a 14. Tabuľka 11: Dávkovanie liečivých prípravkov uvažovaných v modelovej štruktúre dospelí Liečba Produkt Zdroj Rutinný profylaktický režim Týždenná frekvencia podania Medián dávky (IU/kg) Týždenná dávka (IU/kg) Afstyla Mahlangu, 2016 (12) 2-3 krát/týždeň, 30-35 IU/kg 2,5 34,45 86,12 Advate Tarantino 2004 (22) 3-4 krát/týždeň, 25-40 IU/kg 3,5 30,7 107,45 Advate Valentino 2012 (24) 3.5 krát/týždeň, 20-80 IU/kg 3,5 31,4 110,55 Advate Valentino 2012 (24) 2.3 krát/týždeň, 20-40 IU/kg 2,3 43 99,62 Xyntha Recht 2009 (21) 3 krát/týždeň, 30 IU/kg 3 30,2 90,6 Novoeight Lentz 2013 (19) 3-4 krát/týždeň, 25-50 IU/kg 2,91 34,54 100,61 Nuwiq Tiede 2016 (23) 3-4 krát/týždeň, 30-40 IU/kg 3,26 33,1 107,79 ReFacto Pollmann 2007 (20) NR 4 574 87,66 Kogenate Calculated 2,91 34,57 100,61 Recombinate Calculated 2,91 34,57 100,61 Pozn.: NR not reported. Post-marketingová observačná štúdia; profylaktický režim je definovaný ako 2 profylaktické podania za týždeň počas 70% týždňov zaznamenaných v jednom roku ReFacto medián dávky zodpovedá dávke za rok (52,18 týždňa)
Tabuľka 14: Dávkovanie liečivých prípravkov uvažovaných v modelovej štruktúre deti Liečba Produkt Zdroj Rutinný profylaktický režim Týždenná frekvencia podania Medián dávky (IU/kg) Týždenná dávka (IU/kg) Afstyla CSL Behring 3002 3 krát/týždeň, 32-35 IU/kg 3 95,21 95,21 Advate (štandard) Blanchette 2008 3-4 krát/týždeň, 25-40 IU/kg 3,07 103,77 103,77 Advate (PK-tailored) Blanchette 2008 3.5 krát/týždeň, 20-80 IU/kg 3,18 100,1 100,1 Novoeight Kulkarni et al 2013 NR NR Nuwiq Nuwiq EPAR 120,5 120,5 Kogenate NR 108,12 108,12 Refacto priemer z ďalších liečieb priemer z ďalších liečieb NR 108,12 108,12 Recombinate NR 108,12 108,12 Afstyla SPC: Profylaxia Odporúčaný počiatočný režim dávkovania je 20 až 50 IU/kg AFSTYLY podávanej dvakrát až trikrát týždenne. Dávkovanie sa môže upraviť na základe odpovede pacienta. Medián dávky v štúdii: 34,45 IU/kg. Odporúčaný počiatočný režim dávkovania u detí (vo veku 0 až < 12 rokov) je 30 až 50 IU/kg AFSTYLY podávanej dvakrát až trikrát týždenne. U detí mladších ako 12 rokov sa môžu požadovať častejšie alebo vyššie dávky zohľadňujúce vyšší klírens v tejto vekovej skupine. Pre dospievajúcich vo veku 12 rokov a starších sú odporúčania dávkovania rovnaké ako pre dospelých, Medián dávky v štúdii: 31,74 IU/kg. Advate SPC: Profylaxia Na dlhodobú profylaxiu krvácania u pacientov s ťažkou hemofíliou A sú zvyčajné dávky 20 až 40 IU faktora VIII na kg telesnej hmotnosti v intervaloch od 2 do 3 dní. Medián dávky v štúdii: 30,70 IU/kg. Dávkovanie pre liečbu on demand sa u pediatrických pacientov (0 až 18 rokov veku) nelíši od dospelých pacientov. U pacientov mladších ako 6 rokov sa na profylaktickú terapiu odporúča dávkovanie 20 až 50 IU faktora VIII na kg telesnej hmotnosti 3 až 4-krát do týždňa. Medián dávky v štúdii: 33,80 IU/kg. Novoeight SPC: Profylaxia Na dlhodobú prevenciu krvácania u pacientov so závažnou hemofíliou A. Obvyklé odporučené dávky sú 20-40 IU faktora VIII na kg telesnej hmotnosti každý druhý deň alebo 20-50 IU faktora VIII na kg telesnej hmotnosti 3-krát týždenne. V niektorých prípadoch, zvlášť u mladých pacientov môžu byť potrebné kratšie intervaly v dávkovaní alebo vyššie dávky. Medián dávky v štúdii: 34,54 IU/kg. Na dlhodobú profylaxiu krvácania pacientov mladších ako 12 rokov sa odporúčajú dávky 25-50 IU faktora VIII na kg telesnej hmotnosti každý druhý deň, alebo 25-60 IU faktora VIII na kg telesnej hmotnosti 3-krát týždenne. Pre pediatrických pacientov starších ako 12 rokov sú odporúčania dávkovania rovnaké ako pre dospelých. Medián dávky v štúdii: NR Nuwiq SPC: Prevencia Na dlhodobú prevenciu pred krvácaním u pacientov so silnou hemofíliou typu A sú zvyčajné dávky 20 až 40 IU faktora VIII na kg telesnej hmotnosti v intervaloch 2 až 3 dní. V niektorých prípadoch, najmä u mladších pacientov, však môžu byť potrebné kratšie intervaly dávkovania alebo vyššie dávky. Medián dávky v štúdii: 33,10 IU/kg. Dávkovanie je rovnaké u dospelých aj u detí, avšak u detí môžu byť potrebné kratšie intervaly dávok alebo vyššie dávky. Medián dávky v štúdii: 120,5 IU/kg za týždeň. ReFacto SPC: Profylaxia Pre dlhodobú prevenciu krvácania u pacientov s ťažkou hemofíliou A sú obvyklé dávky 20 až 40 IU faktora VIII na kg telesnej hmotnosti v intervale 2 až 3 dní. Niekedy, zvlášť u mladších pacientov sú nevyhnutné kratšie intervaly v podávaní alebo vyššie dávky. Medián dávky v štúdii: 87,6 IU/kg za týždeň
Pri liečbe mladších detí (mladších ako 6 rokov) s ReFacto AF má byť očakávaná potreba zvýšenej dávky v porovnaní s dávkou pre dospelých a staršie deti. V štúdii s ReFacto u detí mladších ako 6 rokov, farmakokinetická analýza ukázala kratší polčas a nižšie získané hladiny ako tie pozorované u starších detí a dospelých. Počas klinických štúdií užívali deti vo veku do 6 rokov na preventívnej liečbe priemernú dávku 50 IU/kg ReFacto, a zaznamenalo sa priemerne 6,1 krvácaní za rok. Staršie deti a dospelí na preventívnej liečbe užívali priemernú dávku 27 IU/kg a zaznamenali priemerne 10 krvácaní za rok. V klinických štúdiách sa zistilo, že stredná dávka infúzie ReFacto pri krvácaní podaná deťom vo veku menej ako 6 rokov bola vyššia ako stredná dávka podaná starším deťom a dospelým (51,3 IU/kg, respektíve 29,3 IU/kg). Medián dávky v štúdii: 108,12 IU/kg za týždeň. Kogenata SPC: Profylaxia Pri dlhodobej profylaxii krvácania u pacientov so závažnou hemofíliou A sa majú podávať dávky 20 až 40 IU KOGENATE Bayer na kg telesnej hmotnosti v intervaloch 2 až 3 dní. V niektorých prípadoch, najmä u mladších pacientov, môžu byť potrebné kratšie dávkové intervaly alebo vyššie dávky.. Medián dávky v štúdii: 33,10 IU/kg. Bezpečnosť a účinnosť KOGENATE Bayer boli stanovené u detí všetkých vekových kategórií. Údaje boli získané z klinických štúdií u 61 detí mladších ako 6 rokov a v neintervenčných štúdiách u detí vo všetkých vekových skupinách. Medián dávky v štúdii: 108,12 IU/kg za týždeň. Recombinate SPC: N/A Ako je možné vidieť z porovnania údajov uvedených v tabuľkách 11 a 14 s údajmi uvedenými v SPC jednotlivých prípravkov zastúpených v kategorizačnom zozname liekov v SR k 31.12.2017, všetky údaje použité v citovaných štúdiách o jednotlivej dávke (IU/kg) alebo týždennej dávke (IU/kg) zodpovedajú rozsahu používaného dávkovania podľa SPC. 8) objasniť a preukázať predpoklad podielu zastúpenia liekov Afstyla (tabuľka 12); Priemerná hodnota úhrad bola vypočítaná na základe predpokladaných podielov jednotlivých síl liekov v Tabuľke 12, ktorá je 0,7527 EUR/jednotku (IU). Tabuľka 12: Predpokladaný podiel zastúpenia jednotlivých prípravkov liekov Afstyla Názov Doplnok AFSTYLA 500 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok plv iol 1x500 IU+2,5 ml solv. (liek.inj.skl.) 500 35,00% 381,05 0,7621 AFSTYLA 1000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok plv iol 1x1000 IU+2,5 ml solv. (liek.inj.skl.) 1000 30,00% 751,17 0,7512 AFSTYLA 2000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok plv iol 1x2000 IU+5 ml solv. (liek.inj.skl.) 2000 25,00% 1490,02 0,7450 AFSTYLA 3000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok plv iol 1x3000 IU+5 ml solv. (liek.inj.skl.) 3000 10,00% 2229,85 0,7433 IU FVIII Podiel ÚZP ( ) ÚZP/1IU FVIII ( ) Rozdelenie vychádzalo z predpokladu zastúpenia populácie v liečbe podľa hmotnosti a optimalizácie počtu balení na jedného pacienta podľa jeho hmotnosti tak, aby bola maximálna využiteľnosť z jednej dávky pre pacienta. Predpoklad podielu zastúpenia jednotlivých síl bol konzultovaný aj s Národným hemofilickým centrom, ktoré má dlhodobé skúsenosti s plánovaním liekov a potrebou jednotlivých síl vzhľadom na vek, hmotnosť ako aj závažnosť klinického stavu pacientov. 9) objasniť a preukázať náklady na jednotku IU/ks ( ) pri komparátoroch (tabuľka 13 a 15); Na základe dát z klinických štúdií a nákladov na jednotlivé prípravky (náklady na jednotku - IU/kg podľa Zoznamu kategorizovaných liekov 1.12.2017 31.12.2017) boli dopočítané priemerné týždenné a ročné náklady vztiahnuté na kg (bolo uvažovaných 52,18 týždňov za rok), viď Tabuľka 13. Tieto boli ďalej použité na výpočet nákladov na liečivé prípravky v každom modelovanom cykle. U prípravkov, pre ktoré chýbali relevantné dáta, bola frekvencia podania a dávka dopočítaná ako aritmetický priemer z dát dostupných u ostatných prípravkov. Z tabuliek 11 a 14 boli zohľadnené dávky jednotlivých prípravkov a bola k nim použitá úhrada zdravotnej poisťovne za jednu IU (0,6823 resp. 0,6359 podľa zastúpenia jednotlivých prípravkov v Tabuľke 8). 10) vysvetliť nezahrnutie lieku Elocta medzi zvolené komparátory; V čase podania žiadosti do kategorizácie liekov (30.12.2017) liek Elocta nebol v platnom kategorizačnom zozname liečiv a liekov MZ SR.
Farmako-ekonomický rozbor treba počítať s liekmi, ktoré sú dostupné na slovenskom trhu v súlade s požiadavkou 1 ods. 4 Vyhlášky Ministerstva zdravotníctva SR č. 422/2011 Z.z. o podrobnostiach farmako-ekonomického rozboru lieku: (4) Pri výpočte odhadovaných nákladov a vplyvov na rozpočet verejného zdravotného poistenia sa vychádza z cien liekov, zdravotníckych pomôcok, dietetických potravín alebo zdravotných výkonov a služieb, ktoré sú regulované vecne príslušným orgánom, inak z objektívne overiteľných cien; vychádza sa z cien platných v deň podania farmako-ekonomického rozboru ministerstvu. Takýmto produktom nebol v čase podania žiadosti liek Elocta. 11) vysvetliť použitie priemeru pri prezentovaní klinického prínosu lieku Afstyla prostredníctvom ročnej miery krvácavosti namiesto mediánu; Odpoveď na túto otázku je zahrnutá v odpovedi č. 5. 12) predložiť relevantný a overiteľný zdroj o počte dospelých a pediatrických pacientov s hemofíliou; Údaje o počte pacientov s hemofíliou A na Slovensku uvedené v tabuľke 1 hovoria o počte evidovaných pacientov s hemofíliou A, nie všetci sú však liečení. Odhad počtu pacientov vychádza z prevalencie hemofílie A na Slovensku 1/6000 mužov. Z celkového počtu 5 426 252 obyvateľov na Slovensku (Infostat, k 1.1.2017) je podľa údajov NHC 523 evidovaných hemofilikov A. Z nich 45 % hemofilikov má ťažký stupeň (FVIII<1%), 16% stredne ťažký (FVIII 1-5%) a 39% ľahký stupeň ochorenia (FVIII nad 5%). Cieľovú populáciu (teda tí, čo sú liečení) tvoria pacienti s ťažkým stupňom a stredne ťažkým stupňom hemofílie, čo predstavovalo pre rok 2017 cca 350 pacientov plánovaných na liečbu. Ročne pribudnú priemerne 4 noví pacienti s hemofíliou A, ktorí sú liečení FVIII. Ďalej predpokladáme, že z uvedenej populácie tvoria 20% pediatrickí pacienti (1 058 300 obyvateľov do 18 r. k 1.1.2017 podľa Infostat). V 95% pediatrických pacientov s ťažkým stupňom hemofílie predpokladáme profylaktickú liečbu (zvyšok sú pacienti pred 1.-2. rokom života a pacienti, ktorí majú inhibítor). U časti dospelých pacientov uvažujeme liečbu on demand (60%); u ostatných aj profylaktickú liečbu (40% ). Zároveň prikladáme Stanovisko z Národného hemofilického centra v Bratislave k vekovému zloženiu populácie hemofilikov na Slovensku (2016) a vo svete (2009). 13) predložiť relevantný a overiteľný zdroj pre preukázanie priemernej hmotnosti pacienta v SR v závislosti od veku; Keďže neexistujú literárne zdroje, ktoré by uvádzali priemernú hmotnosť populácie v závislosti od veku na Slovensku, použili sa údaje, ktoré boli použité aj v štúdii. Jednalo sa o retrospektívnu štúdiu hemofilických pacientov: Berntorp et al. European retrospective study of real-life haemophilia treatment. Haemophilia. 2017 Jan;23(1):105-114. doi:10.1111/hae.13111, z ktorej boli použité dáta švédskych subjektov vo veku 7-15 rokov, pričom hmotnosti 7-9 ročných (29kg), 10-12 ročných (34,5kg) a 13-15 ročných (56kg) pacientov boli vypočítané ako mediány hmotností subjektov s vekom v danom intervale. Pre kategóriu 16+ rokov vrátane bola použitá váha mužov v kilogramoch uvedená v tabuľke zverejnenej na stránkach švédskeho štatistického úradu (http://www.scb.se/contentassets/9608d268fa9c40178e30131f03776b76/medelvarden_av_langd_vikt _och_bmi_1988_89-2008_2011.xls). Pre názornosť prikladáme excelovskú tabuľku. Pre kategóriu 0-6 rokov vrátane bol použitý zdroj mediánovej váhy chlapcov v kilogramoch uvádzaný Svetovou zdravotníckou organizáciou v 1. týždni po narodení (3,5kg) a následne priemer mediánovej mesačnej váhy v jednotlivých rokoch života v 1. roku života (10,2kg), v 2. roku života (13,2kg), v 3. roku života (15,3kg), v 4. roku života (17,3kg), v 5. roku života (19,5kg) a v 6. roku života (21,8kg). Zároveň prikladáme na vyžiadanie Stanovisko z Národného hemofilického centra v Bratislave k hmotnosti pacientov s hemofíliou ťažkého stupňa podľa veku, ktoré ale neboli publikované.
Aby sme vylúčili akékoľvek pochybnosti o použití údajov zo Švédska, vykonali sme analýzu senzitivity ±30% na hmotnosť pacientov. Ako vidno z Tabuľky 25, prípravok Afstyla je dominantnou terapiou (zelené pole) v porovnaní s ostatnými prípravkami obsahujúcimi a zmena hmotnosti ±30% pacientov nemala vplyv na dominanciu novej technológie. Tabuľka 25: Analýza scenárov Parameter Inkrement nákladov Inkrement benefitov ICUR Afstyla +30% 941 438 932 117 Dávka/týždeň (IU/kg) Afstyla -30% -2 298 909-2 276 147 priemer +30% -1 410 766-1 396 798 priemer -30% 2 048 660 2 028 377 Diskontná sadzba Časový horizont Hmotnosť pacientov 6,50% 91 rokov 30% -411 047 102 547-69 480 0,78-526 983 101 532-68 792 3,50% 49 rokov -30% -386 828-112 579-37 415 1,38-280 310-111 464-37 045 14) vysvetliť a preukázať kvalitu života u pacientov s hemofíliou; Vysvetlenie bolo urobené v odpovedi na otázku č. 2. 15) preukázať relevantným a overiteľným zdrojom kvalitu života pacientov liečených liekom Afstyla; Utilita spojená s redukovanou frekvenciou podávania infúzií pri profylaktickej liečbe pomocou (prípravku Afstyla) v porovnaní s bežnými liečivými prípravkami s obsahom má podľa štúdie Carlsson et al. (Carlsson, K. S., Andersson, E. and Berntorp E. Preference based valuation of treatment attributes in haemophilia A using web survey. In: EAHAD conference proceedings, 2017. 2017 http://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/13696998.2017.1405816 ) pri podávaní faktora jeden krát za 5 dní namiesto každý druhý deň, pri zachovaní rovnakého ABR a fyzickej aktivity, vzrast utility pacientov o 0,04. Predpokladáme, že tento nárast utility je konštantný v priebehu celého časového horizontu modelu. Afstyla patrí do skupiny rekombinantných faktorov VIII. Obdobné dáta boli použité pri zaradení liekov Elocta (ID: 10669-74 z 30.8.2017). Podľa ustanovení 70 ods. 4 zákona č. 363/2011 Z.z. o rozsahu a podmienkach úhrady liekov, zdravotníckych pomôcok a dietetických potravín na základe verejného zdravotného poistenia a o zmene a doplnení niektorých zákonov jednou zo základných zásad v konaní je, že (4) Ministerstvo dbá o to, aby v rozhodovaní o skutkovo zhodných alebo podobných prípadoch nevznikali neodôvodnené rozdiely 16) vysvetliť nezahrnutie ďalších parametrov do analýzy senzitivity ako napríklad náklady navrhovanej liečby, náklady na komparátory a ďalšie parametre. Väčšinu nákladov na manažment pacientov s hemofíliou typu A predstavujú náklady na lieky. Všetky lieky sa podávajú intravenózne v trvaní od 10 do 30 minút (kód výkonu 271 s bodovým ohodnotením 200 bodov, t.j. podľa zmlúv s VšZP je to 3,88 EUR). Tieto výkony sa aplikovali do nákladov v oboch ramenách liečby. Ďalším parametrom, ktorý sme zahrnuli do analýzy senzitivity bola hmotnosť pacientov ±30%. Podľa SPC rekombinantných faktorov VIII sú nežiaduce účinky liečby veľmi zriedkavé resp. neznáme. V modeli sme s nimi neuvažovali aj na základe informácii z Národného hemofilického centra.
Prílohy: 1. Full-text retrospektívnej štúdie Berntorp et al. 2017 2. Tabuľka hmotnosti 16+ 3. WHO tabuľky hmotností 0-6 http://www.who.int/childgrowth/standards/w_f_a_tables_z_boys/en/ http://www.who.int/growthref/who2007_weight_for_age/en/ 4. Full-text: Eriksson lin, Anders Nordlund. Hälsa och hälsorelaterad livskvalitet mätt med EQ-5D och SF-36 i Östergötlands och Kalmar län: Resultat från befolkningsenkäterna. [Health and Health Related Quality of Life as measured by the EQ-5D and the SF-36 in South East Sweden: Results from Two Population Surveys]. Folkhalsovetenskapligt Centrum 2002; 5. Stanovisko z Národného hemofilického centra v Bratislave k vekovému zloženiu populácie hemofilikov na Slovensku (2016) a vo svete (2009). 6. Stanovisko z Národného hemofilického centra v Bratislave k hmotnosti pacientov s hemofíliou ťažkého stupňa podľa veku.