Žiadosť o zaradenie lieku do zoznamu liekov

Prepis

1 Farmako-ekonomický rozbor lieku (na účely kategorizácie liekov) Časť A Údaje o žiadateľovi 1. Žiadateľ (držiteľ registrácie alebo zdravotná poisťovňa): Meno a priezvisko alebo obchodné meno: CSL Behring GmbH Adresa (ulica, číslo, PSČ, mesto, štát): Emil-von-Behring-Straße Marburg Nemecko 2. Splnomocnený zástupca (ak je určený): Meno a priezvisko alebo obchodné meno: Adresa (ulica, číslo, PSČ, mesto, štát): 3. Osoba oprávnená konať za žiadateľa: CSL Behring s.r.o. BB centrum, budova Alpha Vyskočilova 2a/ Praha 4 Česká republika Meno a priezvisko: Mgr. Ondřej Halász ová adresa: Ondrej.Halasz@cslbehring.com Telefónne číslo (pevná linka, mobil): Časť B Údaje o lieku 1. Kód ŠÚKL-u, názov lieku, lieková forma, cesta podania, veľkosť balenia a sila: 26109, Haemate P 500 IU, intravenózne použitie, plv iio 1x500 IU+1x10 ml solv. (liek.inj.skl.+liek.inj.skl.) 26105, Haemate P 1000 IU, intravenózne použitie, plv iio 1x1000 IU+1x15 ml solv. (liek.inj.skl.+ liek.inj.skl.) 2. ATC kód liečiva: B02BD06 3. Liečivo obsiahnuté v lieku: Jedna injekčná fľaštička obsahuje menovite: 26109, Haemate P 500 IU, intravenózne použitie, plv iio 1x500 IU+1x10 ml solv. (liek.inj.skl.+liek.inj.skl.) 500 IU ľudského koagulačného faktora VIII (FVIII) IU ľudského von Willebrandovho faktora (VWF). Haemate P 500 IU po rekonštitúcii s 10 ml obsahuje 50 IU/ml FVIII a 120 IU/ml VWF , Haemate P 1000 IU, intravenózne použitie, plv iio 1x1000 IU+1x15 ml solv. liek.inj.skl.+ liek.inj.skl.) 1000 IU ľudského koagulačného faktora VIII (FVIII) IU ľudského von Willebrandovho faktora (VWF). Haemate P 1000 IU po rekonštitúcii s 15 ml obsahuje 66,6 IU/ml FVIII a 160 IU/ml VWF. Účinnosť FVIII (IU) sa stanovuje podľa chromogénneho testu v súlade s Európskym liekopisom. Špecifická aktivita FVIII u Haemate P je približne 2 6 IU FVIII/mg proteínu. Účinnosť VWF (IU) sa hodnotí podľa aktivity ristocetín kofaktora (VWF:RCo) v porovnaní s medzinárodným štandardom pre koncentráty von Willebrandovho faktora (WHO). Špecifická aktivita VWF u Haemate P je približne 5 17 IU VWF:RCo/mg proteínu. Haemate P sa vyrába z plazmy ľudských darcov. 1

2 Časť C Farmako-ekonomický rozbor lieku 1. Indikácie lieku podľa platného rozhodnutia o registrácii lieku: Von Willebrandova choroba (vwch) Profylaxia a liečba hemorágie alebo krvácania pri chirurgickom zákroku, keď samotná liečba dezmopresínom (DDAVP) je neúčinná alebo kontraindikovaná. Hemofília A (vrodený deficit faktora VIII) Profylaxia a liečba krvácania u pacientov s hemofíliou A. Tento liek sa používa na liečbu získaného deficitu faktora VIII a na liečbu pacientov s protilátkami proti faktoru VIII. 2. Indikácie lieku, ktoré sú predmetom tohto farmako-ekonomického rozboru: - V prípade potreby sa uvedie aj návrh preskripčného obmedzenia. Hradená liečba sa môže indikovať u pacientov na prevenciu a liečbu hemorágií alebo krvácania pri chirurgických zákrokoch pri von Willebrandovej chorobe, keď liečba samotným dezmopresínom (DDAVP) je neúčinná alebo kontraindikovaná. : 3. Epidemiologické údaje: Incidencia a prevalencia choroby v Slovenskej republike: Vrodená von Willebrandova choroba (vwch) je krvácavé ochorenie, ktoré vzniká na podklade nedostatku a/alebo defektu plazmatického proteínu von Willebrandovho faktora (VWF) (1, 2, 3). vwch sa pokladá za najčastejšie vrodené krvácavé ochorenie, hoci skutočná prevalencia vwch nie je známa. Výskyt vwch v bežnej populácii sa odhaduje na 1 %, avšak počet symptomatických pacientov s vwch je oveľa nižší, približne 1/ (0,01 %) bežnej populácie. Vrodená vwch je spôsobená kvantitatívnym nedostatkom VWF (typ 1 a 3 vwch) alebo kvalitatívnym defektom VWF (typ 2A, 2B, 2M a 2N vwch) (tabuľka 1) (4, 5). Národné hemofilické centrum v Bratislave (NHC) v r evidovalo v Národnom registri vrodených krvácavých ochorení 610 jedincov s von Willebrandovou chorobou (vwch) (5). Tabuľka 1: Klasifikácia Von Willebrandovej choroby a počet pacientov s von Willebrandovou chorobou v r v Národnom registri vrodených koagulopatií v SR (Národné hemofilické centrum) (5) Typ vwch Počet pacientov /% Typ / 65,0% Typ 2A 124 / 20,3% 2B 18 / 3,0% 2M 8 / 1,3% 2N 12 /2,0% Typ 3 51 / 8,4% SPOLU 610 / 100 % Svetová hemofilická federácia (WFH) sleduje a zbiera celosvetové dáta o celej skupine ochorení patriacich do skupiny Hemofília podľa typu ochorenia, štátu a liečby. Publikuje ich na svojej webovej stránke vo forme Ročného globálneho prehľadu (ANNUAL GLOBAL SURVEY, www1.wfh.org (6)). Dostupné sú aj dáta zo Slovenska, posledné publikované údaje z roku 2015 ukazujú, že na Slovensku bolo 594 pacientov s von Willebrandovou chorobou. Aktuálne údaje o počte pacientov sme získali z Národného hemofilického centra, kde bolo evidovaných v roku 2016 až 610 pacientov s vwch, ako je uvedené aj v tabuľke 1. Opis cieľovej skupiny pacientov, prípadných podskupín pacientov a ich charakteristika: Existujú tri skupiny pacientov, ktorí dostávajú liečbu: Profylaxia Liečba on demand krvácavých stavov 2

3 Profylaxia pri operácii Aj keď najvyššiu spotrebu Haemate P majú pacienti s vwch, ktorí vyžadujú trvalú profylaxiu pre recidivujúce krvácania do kĺbov a pre komplikáciu vwch - angiodyspláziu so životohrozujúcimi krvácaniami do tráviaceho traktu (ročná spotreba IU FVIII = IU VWF:RCo) (Bátorová A. Von Willebrandova choroba- diagnostika a liečba. 7. Hemofilické dni s medzinárodnou účasťou. Bratislava Abstrakty: ISBN ), týchto pacientov je veľmi málo (1, maximálne dvaja aj to nie je liečba celoročná). Preto tento typ profylaxie ani nebol zahrnutý v modeli. Dávkovanie u všetkých troch typov liečby je rozdielne, podľa SPC. 1 IU/kg VWF:RCo obvykle zvýši hladinu VWF:RCo v obehu o 0,02 IU/ml (2 %). Mala by sa dosiahnuť hladina VWF:RCo > 0,6 IU/ml (60 %) a hladina FVIII:C >0,4 IU/ml (40 %). Na dosiahnutie hemostázy sa obvykle odporúča IU/kg von Willebrandovho faktora (VWF:RCo) a IU/kg telesnej hmotnosti FVIII:C. Úvodná dávka von Willebrandovho faktora by mala byť 80 IU/kg, najmä u pacientov s typom 3 von Willebrandovej choroby, kde sa na udržanie adekvátnych hladín požadujú väčšie dávky ako u iných typov von Willebrandovej choroby. Prevencia hemorágie v prípade chirurgického zákroku alebo vážnej traumy: Na prevenciu krvácania počas alebo po chirurgickom zákroku má sa injekcia podať 1 alebo 2 hodiny pred chirurgickým zákrokom. Príslušná dávka sa má podávať každých hodín. Dávka a doba liečby závisí na klinickom stave pacienta, na type a závažnosti krvácania a na hladinách oboch faktorov VWF:RCo a FVIII:C. Pri používaní lieku obsahujúceho ako liečivo VWF, mal by si byť ošetrujúci lekár vedomý, že pokračujúca liečba môže spôsobiť nadmerný vzostup hladín FVIII:C. Po hodinách liečby by sa malo zvážiť zníženie dávok a/alebo predĺženie intervalu medzi dávkami tak, aby sa zabránilo nekontrolovanému vzostupu FVIII:C. Po hodinách liečby by sa malo zvážiť zníženie dávok a/alebo predĺženie intervalu medzi dávkami tak, aby sa zabránilo nekontrolovanému vzostupu FVIII:C. V klinickej praxi sa hladiny VWF:RCo a FVIII:C monitorujú po operácii denne a dávky sa prispôsobujú nameraným hodnotám. Liečbou prvej voľby v SR je už viac ako 26 rokov koncentrát Haemate P s vysokým obsahom von Willebrandovho faktora (VWF a VWF:RCo) (7,8). Jeho použitie odporúčajú Národné štandardné postupy pre liečbu hemofílie a vrodených krvácavých ochorení, vydané Slovenskou hemofilickou pracovnou skupinou v r (9). Z celkového počtu 610 pacientov s vwch dostáva liečbu cca 150 pacientov ročne (cca 24%) zo všetkých evidovaných pacientov (7). Pravidelnú liečbu dostávajú takmer všetci pacienti s typom 3 vwch (cca pacientov) a približne 100 pacientov s inými typmi, najmä typom 2A a pacienti s typom 1 s ťažkým stupňom defektu hemostázy. U týchto pacientov nie je liečba s DDAVP (Dezmopresín) účinná (10). Hematologicko-transfuziologické oddelenia (HTO) v SR objednávajú ročne 2,5 3,0 mil IU Haemate P vyjadrené faktorom VIII (= 6,0 7,2 mil IU VWF:RCo) (7). Pri spotrebe 2,5 mil IU Haemate P ročne vyjadrené faktorom VIII je priemerná ročná spotreba Haemate P na 1 liečeného pacienta IU FVIII, t.j. priemerne IU VWF:RCo/ rok (štatistické údaje NHC, 2016). Najvyššiu spotrebu Haemate P majú pacienti s vwch, ktorí vyžadujú trvalú profylaxiu pre recidivujúce krvácania do kĺbov a pre komplikáciu vwch - angiodyspláziu so životohrozujúcimi krvácaniami do tráviaceho traktu (ročná spotreba IU FVIII = IU VWF:RCo) (7, 11). Operácie sa vykonávajú len v hemofilických centrách (Bratislava, Banská Bystrica, Košice, Martin). V Národnom hemofilickom centre v Bratislave dostáva každoročne liečbu 45 pacientov s vwch (31% zo všetkých liečených pacientov v SR) s prevahou pacientov s ťažkým stupňom choroby (typ 3 a 2A) a s potrebou chirurgických výkonov (5, 7). NHC 3

4 vykoná ročne operácií u pacientov s vwch so 100%-nou hemostatickou účinnosťou koncentrátu Haemate P (7, 11). Priemerná spotreba Haemate P na veľkú operáciu u 70 kg pacienta s typom 3 vwch, typom 2A a ťažkým stupňom vwch typ 1 (12 pooperačných dní) je IU FVIII (= IU vwf:rco) (12). Priemerná spotreba Haemate P na malú operáciu je IU FVIII ( IU vwf:rco) (7,9,11). Liečba vwch sa musí riadiť prísne individuálne, pričom sa zohľadňujú aktivity FVIII a VWF:RCo. Uprednostňuje sa koncentrát FVIII s vyšším obsahom VWF (čo najvyšší pomer VWF/FVIII), aby nedošlo k ohrozeniu pacienta kumuláciou aktivity FVIII s rizikom trombózy (13). Predpokladaný počet liečených pacientov v roku, v ktorom sa farmako-ekonomický rozbor predkladá: Lieky a 26105, Haemate P 500 IU a Haemate P 1000 IU, intravenózne použitie, boli v r v kategorizačnom zozname liekov do V dôsledku referencovania cien všetkých prípravkov s obsahom FVIII/vWF poklesla pre prípravky Haemate úhrada takým spôsobom, že vznikol neakceptovateľný doplatok pre pacientov a výška úhrady znemožňovala realizovať centrálny nákup podľa zmluvných podmienok. Cieľom je preukázať nákladovú efektívnosť liekov Haemate P, ktoré sa už dlhé roky v praxi používajú ako lieky voľby v liečbe vwch a doposiaľ nebola ich nákladovosť hodnotená v podmienkach SR. V r je plánovaných centrálne nakúpiť pre cca 154 liečených pacientov IU Haemate P vyjadrené faktorom VIII (= IU VWF:RCo). Keďže podľa údajov NHC k bolo evidovaných už 640 pacientov s vwch, dá sa predpokladať medziročný nárast cca 3-5% pacientov. Podľa údajov z Národného registra ročne pribudne evidovaných pacientov s vwch, ale z nich vyžadujú liečbu približne 3-5 noví pacienti. Predpokladaný počet liečených pacientov v nasledujúcich piatich rokoch: V nasledujúcich rokoch 2018 až 2022 sa odhaduje uplatnenie liekov, Haemate P nasledovne: 2018: : : : : 178 4

5 4. Klinický prínos liečby liekom preukázaný významným upravením merateľných parametrov, ktoré majú vzťah k patogenéze choroby: Von Willebrandova choroba (vwch) je jedno z najčastejších vrodených ochorení zrážanlivosti krvi. Odhaduje sa, že do 1% zo svetovej populácie (ženy rovnako často ako muži) má vwch, ale keďže mnohí ľudia majú len veľmi mierne príznaky, tak len malý počet z nich vie o svojom ochorení. Prvý krát bola popísaná vwch fínskym lekárom Erikom von Willebrandom v roku 1926, ale až v 50. rokoch bola preukázaná ako príčina nedostatok alebo porušená funkcia von Willebrandovho faktora (VWF) (8). Typy von Willebrandovej choroby U vwch rozoznávame tri hlavné typy. V každom type rozoznávame tri stupne - ľahký, stredne ťažký a ťažký stupeň. Príznaky krvácania môžu byť úplne rôzne pri každom type ochorenia a sú závislé na aktivite von Willebrandovho faktora. Preto je veľmi dôležité poznať o aký typ von Willebrandovej choroby ide, pretože liečenie každého typu je rozdielne. Typ 1 vwch choroby je najbežnejšou formou. Ľudia s typom 1 majú nízku úroveň von Willebrandovho faktora ako sú normálne hodnoty. Príznaky ochorenia sú obyčajne veľmi mierne. Pacient s typom 1 vwch môže zistiť o svojom ochorení až keď má vážnejšie krvácanie. Typ 2 vwch zahŕňa defekt v štruktúre von Willebrandového faktora. Bielkovina von Willebrandovho faktora riadne nepracuje a aktivita VWF je nižšia ako normálne. Príznaky tohto ochorenia sú obyčajne mierne. Typ 3 vwch je obyčajne najzávažnejším typom tohto ochorenia. Ľudia s typom 3 vwch majú veľmi malú úroveň alebo žiadny von Willebrandov faktor. Príznaky ochorenia sú veľmi závažné. Ľudia s typom vwch 3 môžu mať krvácanie do svalov a kĺbov, niekedy aj bez poranenia. VWF (z koncentrátu) je normálnou zložkou ľudskej plazmy a pôsobí rovnako ako endogénny VWF. Podanie VWF umožňuje korekciu hemostatických abnormalít prejavujúcich sa u pacientov, ktorí trpia deficitom VWF (vwch) na dvoch úrovniach: VWF obnovuje adhéziu krvných doštičiek k vaskulárnemu subendotelu v mieste poškodenia cievy (pretože sa viaže tak k subendotelu cievy ako i k membráne krvnej doštičky), čo zaisťuje primárnu hemostázu, čo sa odráža v skrátení doby krvácania. K tomuto účinku dochádza okamžite a je známe, že do značnej miery závisí od úrovne polymerizácie proteínu; VWF vyvoláva oneskorenú korekciu súvisiaceho deficitu FVIII. Po intravenóznom podaní sa von VWF viaže na endogénny FVIII (ktorý je normálne vytváraný pacientom), stabilizáciou tohto faktora zabraňuje jeho rýchlej degradácii. Z tohto dôvodu podanie čistého VWF (VWF prípravok s nízkou hladinou FVIII) obnovuje hladinu FVIII:C na normál, a to ako sekundárny účinok po prvej infúzii. Podaním VWF prípravku obsahujúceho FVIII sa obnovuje hladina FVIII:C na normál bezprostredne po prvej infúzii. Spolu so svojou úlohou ochranného proteínu pre FVIII, sprostredkováva von Willebrandov faktor adhéziu doštičiek na miestach cievneho poranenia a hrá dôležitú úlohu v agregácii doštičiek. Účinnosť von Willebrandovho faktora (IU) sa meria podľa aktivity ristocetínového kofaktora (VWF:RCo) v porovnaní s medzinárodným štandardom pre koncentráty von Willebrandovho faktora (WHO). Na liečbu vwch je v súčasnosti celosvetovo dostupných viacero plazmatických (pd) koncentrátov VWF (tabuľka 2) (20). K dispozícii sú koncentráty FVIII s vysokým obsahom VWF (Haemate P), ďalej vysokopurifikované koncentráty FVIII s nižším obsahom VWF (Fanhdi, Immunate, Wilate) a purifikovaný koncentrát VWF bez obsahu FVIII (Willfact). V rámci pd koncentrátov VWF je možné považovať za optimálne tie dvojito protivírusovo ošetrené koncentráty VWF, u ktorých je aktivita VWF:RCo/FVIII:C približne v pomere 2 : 1 (14,15). 5

6 Tabuľka 2: Prehľad koncentrátov VWF/FVIII, ktoré majú registrovanú indikáciu vwch základná charakteristika (20) HMW multiméry VWF s vysokou molekulovou hmotnosťou, N/A nedostupné (not available) údaje, NHP normálna ľudská plazma (normal human plasma), VWF von Willebrandov faktor, VWF:Ag antigén von Willebrandovho faktora, VWF:CB test väzby von Willebrandovho faktora na kolagén, VWF:RCo ristocetínový kofaktor von Willebrandovho faktora, FVIII:C aktivita koagulačného faktora VIII Za štandard v substitučnej liečbe koncentrátmi FVIII/VWF sa považuje Haemate P. Tento koncentrát FVIII/VWF sa obsahom HMW multimérov VWF (Tabuľka 2) (20) blíži normálnej ľudskej plazme (16,17). V Haemate P je podiel VWF:RCo/FVIII v pomere 2,2 : 1, so vzostupom plazmatického VWF:RCo o 1,5 % po podaní 1 IU tohto koncentrátu. Biologický polčas po substitúcii koncentrátom Haemate P je pre VWF:RCo 6 11 hod. a pre FVIII:C až hodín (16,18). Obsahu HMW multimérov v jednotlivých koncentrátoch zodpovedá aj vzostup VWF:RCo po substitučnej liečbe a korekcia času krvácania, ktorú sa niekedy aj napriek normalizácii VWF:RCo nepodarí dosiahnuť. Predpokladaným mechanizmom účinku trombocytového koncentrátu pri vwch je pôsobenie HMW VWF z trombocytov v mieste poraneného cievneho endotelu (18). Zdá sa, že substitúcia VWF a korekcia VWF:RCo je nutná predovšetkým pri slizničnom type krvácania, zatiaľ čo pri chirurgických výkonoch je rozhodujúca korekcia FVIII (19). V prípade chirurgického výkonu so substitúciou koncentrátom VWF u pacienta s vwch sa v deň výkonu odporúča monitorovať VWF:RCo a FVIII:C á 12 hod., neskôr stačí 1x denne (10). Z dôvodu zvýšeného rizika trombózy po substitúcii koncentrátom VWF/FVIII by hodnota FVIII nemala prekročiť 1,5 IU/ml (150 %) (16). Existuje veľa odborných a národných odporúčaní pre liečbu vwch, ktoré sa navzájom dosť odlišujú. Tieto odlišnosti sú tak v spôsobe dávkovania koncentrátov VWF podľa VWF:RCo/kg (napr. USA, Taliansko, Austrália) vs. podľa FVIII/kg (napr. Holandsko), v terapeutickej cieľovej plazmatickej koncentrácii, vyjadrenej VWF:RCo vs. FVIII, ale aj vo veľkosti úvodnej a udržiavacej dávky koncentrátov VWF a intervaloch ich podávania. V tabuľke 3 (20) je zjednodušená schéma liečby vwch koncentrátmi VWF podľa hodnoty VWF:RCo v prípade operačného výkonu, krvácania a pôrodu, ktorá bola vytvorená na základe analýzy viacerých publikovaných zahraničných odporúčaní (20). 6

7 Tabuľka 3: Odporúčané cieľové koncentrácie vwf:rco a dávkovanie koncentrátu vwf/fviii pri liečbe vwch (20) odporúčaná cieľová hodnota VWF:RCo počas operačného výkonu, odporúčaná cieľová hodnota VWF:RCo po operačnom výkone, * antifibrinolytikum 7 10 dní, ** veľkosť dávky VWF:Rco (IU/kg) podľa závažnosti a typu krvácania (spontánne, potraumatické), VWF von Willebrandov faktor, VWF:Rco ristocetínový kofaktor von Willebrandovho faktora, FVIII koagulačný faktor VIII, vwch von Willebrandova choroba Pri liečbe plazmatickými koncentrátmi VWF je treba vziať do úvahy aj nasledujúce limitácie: 1. Väčšina pd koncentrátov obsahuje VWF aj FVIII, ale koncentráty sa navzájom líšia pomerom VWF a FVIII, čo má významné dôsledky pre liečebný manažment. Niektoré koncentráty majú relatívne vysoké a iné relatívne nízke hodnoty FVIII v pomere ku VWF, malá časť koncentrátov má nedostatok FVIII alebo obsahujú len VWF (Tabuľka 2) (20). 2. V závislosti od technológie výroby koncentrátov sa mení obsah HMW v koncentrátoch VWF. Pritom koncentrát VWF s obsahom HMW má silnejšie adhezívne účinky než koncentrát bez HMW. Na laboratórne testovanie koncentrátov VWF a na odhad hodnoty špecifickej aktivity VWF sa však používajú pomery väzby VWF:RCo a/alebo kolagénu na antigén (RCo/Ag a CB/Ag) (Tabuľka 2) (20). 3. Pd koncentráty vwf sa značne odlišujú aj v spôsobe inaktivácie potenciálne infekčných agensov, napr. HIV, HBV a pod. (14). 4. Zvláštnosťou pri pd koncentrátoch VWF je aj to, že aj keď sú tieto určené na substitúciu VWF u pacientov s vwch, niektoré z nich majú uvedené v koncentráte len množstvo FVIII, dávkovanie podľa hodnoty FVIII a monitorovanie aktivity FVIII:C. Z uvedeného kolísania pomeru hodnôt VWF a FVIII v rôznych koncentrátoch FVIII je zrejmé, že dávkovanie koncentrátov FVIII pri liečbe pacientov s vwch nie je optimálne a potenciálne až nebezpečné, ak sa podáva nevhodne (20,21) (Tabuľka 2). Z týchto limitácií vyplýva, že za účelom tzv. personalizovanej terapie koncentrátmi VWF u pacientov s vwch je dôležité u takto liečených pacientov vykonať farmakokinetické vyšetrenie hodnôt VWF:RCo a FVIII:C, optimálne spolu s VWF:CB (20). LIEČBA von Willebrandovej choroby (vwch) na SLOVENSKU Z liekov registrovaných na liečbu vwch sú na Slovensku dostupné nasledovné prípravky: DEZMOPRESÍN (DDAVP) Je syntetický analóg vazopresínu, ktorý má menej ako 1% vazopresorického efektu prirodzeného hormónu. Podaním DDAVP u normálnych jedincov a u pacientov s vwch1 nastáva uvoľnenie VWF z jeho zásob vo Weibel-Paladeho granulách endotelových buniek. DDAVP sa využíva na prevenciu a liečbu krvácania, ak stačí zvýšenie hladiny VWF a FVIII na 30-40%. V prípade plánovaného malého chirurgického zákroku je potrebné terapeutickú odpoveď vopred otestovať. DDAVP môže byť výnimočne účinný aj pri type vwch 2A, nie však pri type 3 a pri type 2B je kontraindikovaný (8). 7

8 FANHDI Komplex ľudského koagulačného faktora VIII a von Willebrandovho faktora. Fanhdi je dodávaný vo forme lyofilizovaného prášku, určeného na prípravu injekčného roztoku. 1 injekčná liekovka obsahuje: Faktor VIII coagulationis 500 a Faktor von Willebrand humanus 600 IU. Je indikovaný na liečbu a profylaxiu krvácania u pacientov s hemofíliou A (vrodený deficit faktora VIII) a na prevenciu a liečbu krvácania u pacientov s von Willebrandovou chorobou (VWCH), keď je liečba samotným dezmopresínom (DDAVP) neúčinná alebo kontraindikovaná. Na dosiahnutie zastavenia krvácania pri vwch sa obvykle odporúča podávať IU von Willebrandovho faktora (VWF:RCo)/kg telesnej hmotnosti a IU FVIII:C/kg. Obsahuje len malé množstvo HMW multimérov, preto sa na Slovensku nepoužíva na liečbu VWCH. IMMUNATE Komplex ľudského koagulačného faktora VIII a von Willebrandovho faktora. Každá liekovka obsahuje nominálne 500 UI ľudského koagulačného faktora VIII a 375 IU ľudského von Willebrandovho faktora (VWF:RCo). Immunate je indikovaný na liečbu a profylaxiu krvácania u pacientov s vrodeným nedostatkom faktora VIII (hemofília A) alebo so získaným nedostatkom FVIII a na liečbu krvácania u pacientov s von Willebrandovou chorobou s nedostatkom FVIII, ak nie je k dispozícii žiadny podobný liek účinný proti von Willebrandovej chorobe a ak je samotná liečba dezmopresínom (DDAVP) neúčinná alebo kontraindikovaná. Vzhľadom k tomu, že Immunate 500 IU FVIII/375 IU VWF obsahuje pomerne vysoké množstvo faktora VIII vo vzťahu k VWF, má mať ošetrujúci lekár na vedomí, že pokračujúca liečba môže spôsobiť nadmerný nárast faktora VIII:C, čo môže viesť k zvýšenému riziku trombózy. Neobsahuje HMW multiméry a preto sa na Slovensku nepoužíva v liečbe vwch. WILATE Wilate, vyrobený z plazmy ľudských darcov, sa dodáva ako prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok a obsahuje nominálne 500 IU ľudského von Willebrandovho faktora (VWF) a ľudského koagulačného faktora VIII (FVIII) v jednej liekovke. Medzi registrované terapeutické indikácie patrí prevencia a liečba krvácania alebo chirurgického krvácania pri von Willebrandovej chorobe (VWD), ak je neúčinná alebo kontraindikovaná samotná liečba dezmopresínom (DDAVP) a liečba a profylaxia krvácania u pacientov s hemofíliou A (vrodený nedostatok FVIII). Dávkovanie Pomer medzi VWF:RCo a FVIII:C je 1:1. Všeobecne, podanie 1 IU VWF:RCo a FVIII:C/kg telesnej hmotnosti zvyšuje hladinu v plazme u každého z týchto proteínov o 1,5-2% normálnej aktivity. Zvyčajne sú nevyhnutné na dosiahnutie dostatočnej hemostázy približne 20 až 50 IU Wilate/kg telesnej hmotnosti. Tým sa u pacientov zvýši VWF:RCo a FVIII:C približne o 30 až 100%. WILLFACT Willfact sa dodáva vo forme prášku a rozpúšťadla na injekčný roztok, ktorý obsahuje nominálne 1000 IU ľudského von Willebrandovho faktora v jednej injekčnej liekovke a neobsahuje faktor VIII. Willfact je indikovaný na prevenciu a liečbu hemorágií alebo krvácania pri chirurgických zákrokoch pri von Willebrandovej chorobe, keď je monoterapia dezmopresínom (DDAVP) neúčinná alebo kontraindikovaná. Vo všeobecnosti, 1 IU/kg von Willebrandovho faktora zvýši cirkulujúcu hladinu VWF:RCo o 0,02 IU/ml (2 %). Prvá dávka Willfactu je 40 až 80 IU/kg na liečbu hemorágie alebo traumy v kombinácii s potrebným množstvom lieku s faktorom VIII vypočítaným podľa východiskovej plazmatickej hladiny FVIII:C pacienta, na dosiahnutie vhodnej plazmatickej hladiny FVIII:C. NENAPLNENÁ MEDICÍNSKA POTREBA NA SLOVENSKU V liečbe vwch sú štandardne hradené prípravky, ktoré majú rôzny pomer FVIII/VWF. Okrem toho sa jednotlivé koncentráty líšia spôsobom frakcionácie, vírusovej inaktivácie alebo stupňom čistenia. Keďže liečba pacientov s vwch je liečbou individualizovanou na mieru pacientovi, zaradenie liekov Haemate P do kategorizačného zoznamu poskytuje možnosť adekvátnej liečby pacientov na Slovensku, nakoľko jeho pomer FVIII/VWF je odlišný od ostatných štandardne hradených 8

9 plazmatických preparátov, ktoré sú v súčasnosti dostupné na slovenskom trhu: jeho pomer FVIII/VWF je optimálny pre liečbu vwch, obsahom multimérov VWF s vysokou molekulovou hmotnosťou sa blíži normálnej ľudskej plazme a liečba je nákladovo efektívna. Na základe mnohoročných pozitívnych skúseností sa na liečbu vwch na Slovensku takmer výlučne plánuje a používa liek Haemate P, a preto je nevyhnutné vytvoriť predpoklady pre jeho uplatnenie aj adekvátnym stanovením podmienok úhrady z verejného zdravotného poistenia. Tabuľka 4: Obsah von Willebrandovho faktora (VWF) v jednotlivých prípravkoch ATC skupiny B02BD06 (FVIII a VWF) pri balení parent. 500 IU faktora VIII, množstvo balení potrebných na dosiahnutie účinnej hemostatickej hladiny vwf:rco a maximálna cena lieku pri minimálnom a maximálnom odporúčanom dávkovaní (iniciálna dávka) podľa SPC u pacienta s hmotnosťou 60 kg. Obsah VWF v Pomer Minimálna odporučená dávka VWF Maximálna odporučená dávka VWF Produkt balení 500 IU FVIII VWF /FVIII Min. dávka VWF Počet balení Maxim. cena lieku EUR Max.dávka VWF Počet balení Maxim. cena lieku Haemate P 1200 IU 2,45 40 IU/kg (2400 IU) 2 458,04 80 IU/kg (4800 IU) 4 916,08 Wilate 500 IU 1,0 20 IU/kg (1200 IU) 3 463,14 50 IU/kg (3000 IU/kg) 6 926,28 Fanhdi 600 IU 0,6-1, IU 4 616, IU ,28 Immunate 375 IU 0, IU , IU ,08 Willfact 1000 IU NA 2400 IU 2, , IU 4,8 4312,56 HAEMATE P Haemate P 500 IU po rekonštitúcii s 10 ml obsahuje 50 IU/ml FVIII a 120 IU/ml VWF. Jedna injekčná fľaštička obsahuje 500 IU ľudského koagulačného faktora VIII (FVIII) a 1200 IU ľudského von Willebrandovho faktora (VWF). Haemate P 1000 IU po rekonštitúcii s 15 ml obsahuje 66,6 IU/ml FVIII a 160 IU/ml VWF. Jedna injekčná fľaštička obsahuje 1000 IU ľudského koagulačného faktora VIII (FVIII) a 2400 IU ľudského von Willebrandovho faktora (VWF). Von Willebrandov faktor Haemate P pôsobí rovnako ako endogénny VWF. Okrem toho, že von Willebrandov faktor (VWF) je proteín chrániaci faktor VIII, sprostredkuje adhéziu krvných doštičiek v mieste poranenia cievy a hrá úlohu v agregácii krvných doštičiek. Podanie VWF umožňuje korekciu hemostatických abnormalít, ktoré sa prejavujú u pacientov s deficitom VWF (vwch) na dvoch úrovniach: - VWF znovu obnovuje adhéziu krvných doštičiek na cievny subendotel v mieste poranenia cievy (tým, že viaže cievny subendotel a membránu doštičiek), sprostredkuje primárnu hemostázu, čo sa prejaví skrátením krvácania. Tento účinok sa prejaví okamžite a je vo veľkej miere závislý na vysokom obsahu vysokomolekulárnych VWF multimérov. - VWF spôsobuje oneskorenú korekciu asociovaného deficitu FVIII. Pri intravenóznom podaní VWF viaže endogénny FVIII (ktorý je pacientom normálne produkovaný) a stabilizáciou tohto faktora predchádza jeho rýchlej degradácii. Z tohto dôvodu podávanie čistého VWF (liek VWF s nízkou hladinou FVIII) normalizuje hladinu FVIII:C, a to sekundárnym účinkom s miernym oneskorením po prvej infúzii. Podaním lieku FVIII:C s obsahom VWF sa obnovuje normálna hladina FVIII:C bezprostredne po prvej infúzii. 9

10 Faktor VIII Haemate P pôsobí rovnako ako endogénny F VIII. Komplex faktora VIII/von Willebrandovho faktora sa skladá z dvoch molekúl (faktor VIII a von Willebrandov faktor) s odlišnými fyziologickými funkciami. Po podaní pacientovi s hemofíliou sa faktor VIII viaže na von Willebrandov faktor v krvnom obehu pacienta. Aktivovaný faktor VIII pôsobí ako kofaktor aktivovaného faktora IX, urýchľuje konverziu faktora X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný faktor X premieňa protrombín na trombín. Trombín následne premieňa fibrinogén na fibrín a môže vzniknúť krvná zrazenina. Hemofília A je dedičná porucha koagulácie krvi viazaná na pohlavie spôsobená zníženou hladinou faktora VIII, ktorá vyvoláva ťažké krvácanie do kĺbov, svalov a vnútorných orgánov, a to buď spontánne, alebo v dôsledku úrazu alebo pri chirurgickom výkone. Plazmatické hladiny faktora VIII sa pri substitučnej terapii zvyšujú a týmto spôsobom umožňujú prechodnú úpravu nedostatku faktora a sklonu ku krvácaniu. Farmakokinetické vlastnosti: Von Willebrandov faktor Farmakokinetické parametre pre Haemate P boli merané u 28 pacientov s von Willebrandovou chorobou [typ 1 n=10; typ 2A n=10; typ 2M n= 1, typ 3 n=7] v nekrvácavom stave. Stredné in vivo recovery VWF:RCo aktivity bolo 1,9 (IU/dl)/(IU/kg) [rozpätie: 0,6 až 4,5 (IU/dl)/(IU/kg)] Stredné MRT bolo 13,7 hodín (rozpätie: 3,0 až 44,6 hodín) a priemerný klírens bol 4,81 ml/kg/h (rozpätie: 2,08 až 53,0 ml/kg/h). Stredný polčas VWF:RCo bol 9,9 hodín (rozpätie: 2,8 až 51,1 hodín). Vrchol plazmatickej hladiny VWF sa dosiahne zvyčajne asi za 50 minút po podaní injekcie. Vrchol hladiny FVIII sa dosiahne medzi 1 až 1,5 hodiny po injekcii. Faktor VIII Po intravenóznej injekcii dochádza k rýchlemu zvýšeniu plazmatickej aktivity FVIII (FVIII:C), nasleduje rýchle zníženie aktivity a potom pomalé znižovanie aktivít. Stredné in vivo recovery FVIII bolo zaznamenané 1,73 IU/dl na IU/kg (rozpätie: 0,5 až 4,13). Stredný čas zadržania (MRT) bol v jednej štúdii zaznamenaný 19,0 hodín (rozpätie 14,8-40,0 hodín), stredný klírens 2,8 ml/h/kg (rozpätie:1,4-6,7 ml/h/kg). Klinické štúdie V sumárnej práci uverejnenej v roku 2012 bola na základe klinických skúseností urobená aktualizácia optimálneho terapeutického prístupu v liečbe vwch. Tu je konštatované, že účinnosť a bezpečnost lieku HAEMATE P je zdokumentovaná v 3 retrospektívnych a v 3 prospektívnych klinických štúdiach (22). V kanadskej retrospektívnej štúdii z roku 2002 hodnotiacej účinnosť a bezpečnosť lieku HAEMATE P v liečbe vwch bolo analyzovaných 437 príhod u 97 pacientov (344 hemoragických príhod, 73 chirurgických intervencií a 20 profylaktických infúznych cyklov). Medián dávky koncentrátu použitého v infúzii pri chirurgickom výkone bol 69,1 IU VWF:RCo/kg (rozpätie 11,9-222,8); v on-demand liečbe 55,3 IU VWF:RCo/kg (rozpätie 17,1-227,5) a v profylaxii 41,6 IU VWF:RCo/kg (rozpätie 34,6-81,0). Doba trvania liečby bola rôzna, ale vo väčšine prípadov menej ako 10 dní (91%). V 50% prípadov, kde liečba trvala dlhšie ako 10 dní, bol prípravok podávaný z profylaktických dôvodov. Účinnosť bola stanovená štandardizovaným spôsobom na základe VWF:RCo aktivity. Klinické výsledky hodnotené ako výborné a dobré boli zaznamenané v 97% (424/437) liečených prípadov. Nežiadúce účinky boli zaznamenané len u 4 (4%) pacientov a neboli považované za závážne, mali len miernu alebo strednú intenzitu (triaška, flebitída, vazodilatácia, parestézia, pruritus, vyrážka a žihľavka). Výsledky tejto štúdie potvrdili bezpečnosť a účinnosť lieku HAEMATE P používaného v liečbe pacientov s rôznymi typmi vwch (23). Iná retrospektívna štúdia (24) potvrdila účinnosť a dobrú toleranciu HAEMATE P u 26 pacientov s vwch1 a vwch2, ktorí podstúpili chirurgickú intervenciu a preukázala, že priemerné denné dávky a dĺžka liečby boli vyššie pre veľkú ako pre malú chirurgiu.(priemerne 39,3 VWF:RCo IU/kg, 10,3 infúzií vs. 28,7 VWF:RCo IU/kg, 2,9 infúzií). Neboli hlásené žiadne nežiaduce účinky alebo trombotické príhody. 10

11 Najväčšia retrospektívna štúdia zahŕňala 100 talianskych pacientov, z ktorých 37 malo vwch3. U 95% pacientov liečených pre krvácavé príhody (n = 59) a u 97% (n = 56), tých, ktorí boli liečení v rámci chirurgického výkonu, boli výsledky liečby hodnotené ako výborné a dobré. Liečba bola dobre tolerovaná, bez závažných nežiaducich účinkov (25). Dve retrospektívne, otvorené, nerandomizované štúdie z USA hodnotili klinickú účinnosť a bezpečnosť HAEMATE P v akútnych krvácavých príhodách a v akútnych chirurgických situáciach. Prvá štúdia (26) zaznamenala výbornú a dobrú účinnosť u 98% z 53 krvácavých príhod, 27 z nich sa týkali pacientov s vwch3 (priemerná úvodná dávka 67,0 VWF:RCo IU/kg a priemerná denná udržiavacia dávka 74,0 VWF:RCo IU/kg). Bol hlásený jeden nežiaduci účinok spojený s liečbou (mierna alergická reakcia) a 2 nežiaduce účinky, ktoré ale neboli relevantné ku sledovanej liečbe. Druhá štúdia (27), hodnotiaca liečbu 39 pacientov s vwch, pričom 8 z nich malo vwch 3, preukázala výbornú a dobrú účinnosť vo všetkých hodnotených príhodách (priemerná úvodná dávka 82,3 VWF:RCo IU/kg a priemerná udržiavacia dávka 52,8 VWF:RCo IU/kg). Bolo hlásených 8 nežiadúcich účinkov (2 prípady parestézie, alergická reakcia, vazodilatácia, periférny edém, bolesť, pseudotrombocytopénia a pruritus). Prospektívna, otvorená, medzinárodná štúdia (28) u 35 chirurgických pacientov, z ktorých 13 malo vwch3, preukázala účinnú hemostázu u 91% pacientov okamžite po operácii. Nežiaduce účinky boli len mierne a krátkotrvajúce (bolesť hlavy, nauzea, svrbenie a závrate)., Dávkovanie Haemate P pri chirurgickej profylaxii bolo stanovené meraním individuálneho predoperačného obnovenia VWF in vivo v prospektívnej, otvorenej, multicentrickej štúdii. Z 29 pacientov v tejto štúdii bolo 9 diagnostikovaných ako vwch3. Priemerné obnovenie VWF:RCo bolo 1,9 IU/dl na IU/kg infúzie a neboli pozorované žiadne významné rozdiely vo vzťahu ku typu vwch. Na základe týchto výsledkov bola použitá pre profylaxiu v chirurgii priemerná dávka 62,4 VWF:RCo IU/kg s účinnosťou hodnotenou ako výborná, alebo dobrá u 96,3% pacientov v deň operácie a u všetkých pacientov v nasledujúcom dni (29). Žiadna z realizovaných klinických štúdií s prípravkom Haemate P nie je head-to-head porovnávacia štúdia s inými prípravkami a jedná sa v nich o prospektívne, či retrospektívne otvorené štúdie na malých nesignifikantných počtoch pacientov, bez toho, aby boli skupiny pacientov liečené porovnávanými prípravkami štandardizovane, čo v prípade tohto typu liečby s úplne individuálnym dávkovaním, činí výsledky uvedených štúdií nehodnotiteľné z hľadiska porovnania prípravkov. Napr. v SPC sa odporúča k dosiahnutiu hemostázy obvykle podať IU/kg VWF u prípravku HAEMATE P a IU/kg u prípravku WILATE. Prakticky obvyklé dávkovanie neexistuje, u oboch liekov je dávkovanie individuálne podľa akútneho deficitu faktorov a stavu pacienta. Naviac nie sú k dispozícii priame porovnania účinnosti a bezpečnosti a teda nie je zrejmé, či pri podaní doporučených dávok v porovnateľných prípadoch dôjde ku porovnateľným výsledkom zo štúdií. Ak by sa malo vychádzať nielen z výsledkov štúdií, ale z reálnej klinickej praxe, tak prípravok HAEMATE P predstavoval a predstavuje na Slovensku liek voľby v liečbe vwch, či už ako štandardne hradený liek, alebo ako liek hradený zo zdravotného poistenia na základe par. 88, zákona 363/2011 Z.z., ostatné lieky sú skôr preferované v liečbe hemofílie. Aj napriek tomu, že liek HAEMATE P je registrovaný aj v liečbe hemofílie, predmetom žiadosti a farmakoekonomického rozboru je len liečba vwch, čomu zodpovedajú aj navrhované indikačné obmedzenia, nakoľko liek HAEMATE P má optimálny pomer obsahu VWF/FVIII na dosiahnutie hemostázy v liečbe vwch a vysoký obsah HMW multimérov. 11

12 5. Porovnanie odhadovaných nákladov verejného zdravotného poistenia: - Zvolí sa liek, iná medicínska intervencia alebo ich kombinácia, ktorá je štandardne používaná v podmienkach bežnej terapeutickej praxe, môže byť plne alebo čiastočne nahradená použitím posudzovaného lieku a vo vzťahu k verejnému zdravotnému poisteniu je nákladovo najefektívnejšia. Na mechanizmus účinku liečiv sa neprihliada. Rozdiely v dĺžke liečby a dávkovaní liekov sa zohľadnia primerane. - Porovnanie sa vykoná za jeden liečebný cyklus, ak ide o lieky určené na liečbu akútnych chorôb alebo za jeden mesiac alebo rok liečby, ak ide o lieky určené na liečbu chronických chorôb. Porovnanie odhadovaných nákladov verejného zdravotného poistenia pri použití lieku s odhadovanými nákladmi na doterajšiu liečbu liekmi, ktoré obsahujú rovnaké liečivo: Štandardom starostlivosti pri liečbe von Willebrandovej choroby sú v súčasnej dobe plazmatické (pd) koncentráty VWF. Všetky okrem lieku Willfact obsahujú okrem VWF aj faktor VIII. Komparovanou terapiou by teda mohli byť všetky liečivé prípravky s obsahom VWF dostupné na slovenskom trhu (Tabuľka 5). Tabuľka 5: Dostupné prípravky s VWF na Slovensku a prepočet nákladov na 1 IU VWF ŠUKL Názov Doplnok IU FVIII IU vwf DDD 500UT ÚZP 2 ( ) ÚZP ( ) ÚZP/1IU vwf ( ) IMMUNATE BAXTER 250 plv iol 1x250 IU + 5 ml solv ,8 83,40 0, IMMUNATE BAXTER 500 plv iol 1x500 IU + 5 ml solv ,16 154,16 0, IMMUNATE BAXTER 1000 plv iol 1x1000 IU + 10 ml solv ,06 328,12 0, FANHDI 25 I.U./ml olv iol 1x250 UT+solv ,8 83,40 0, FANHDI 50 I.U./ml olv iol 1x500 UT + solv ,16 154,16 0, FANHDI 100 I.U./ml plv iol 1x1 KU + solv ,06 328,12 0, FANHDI 100 IU/ml plv iol 1x1500 IU + 15 ml sol ,05 717,15 0, Wilate 500 plv iol 1x500 IU FVIII/500IU VWF a 5ml solv ,38 154,38 0, Willfact plv io 1x1000 IU + 1x10 ml solv. (liek.inj.skl.) ,45 898,45 0, HAEMATE P plv iol 500 UT ,43 229,02 0, HAEMATE P plv iol 1x1000 IU + 1x15 ml solv ,43 453,27 0,1889 Pre lieky Haemate P je v Tabuľke 5 navrhovaná úhrada. Podľa Metodickej pomôcky je referenčná liečba rutinne používaná štandardná liečba v bežnej praxi (zlatý štandard), ktorá by mala byť nahradená novou potenciálne nákladovo efektívnou alternatívou. Liečba vwch sa musí vykonávať prísne individuálne, pričom sa zohľadňujú aktivity faktora FVIII a VWF:RCo.. Uprednostňuje sa koncentrát s čo najvyšším pomerom VWF/FVIII a s vysokým obsahom HMW multimérov, aby nedošlo k ohrozeniu pacienta kumuláciou aktivity faktora FVIII s rizikom trombózy. Z uvedených dôvodov sa lieky Immunate a Fanhdi na Slovensku na liečbu vwch nepoužívajú a nezabezpečujú cestou centrálneho nákupu. Už dlhé roky je štandardom v liečbe vwch liek Haemate P, ktorý budeme v tomto rozbore porovnávať s menej používaným liekom Wilate. s odhadovanými nákladmi na doterajšiu liečbu liekmi, ktoré obsahujú iné liečivo: s odhadovanými nákladmi na doterajšiu liečbu inými medicínskymi intervenciami: 6. Typ farmako-ekonomickej analýzy, odôvodnenie jej výberu a výsledky vrátane diskontácie a analýzy citlivosti: analýza minimalizácie nákladov analýza efektívnosti nákladov analýza užitočnosti nákladov - Diskontná sadzba pre náklady verejného zdravotného poistenia aj prínosy spojené s použitím lieku je 5 % ročne. - Analýza citlivosti pozostáva z modelov vychádzajúcich z 12

13 a) najpravdepodobnejších hodnôt neurčitých parametrov, b) najpravdepodobnejších hodnôt neurčitých parametrov znížených najmenej o 30 % a c) najpravdepodobnejších hodnôt neurčitých parametrov zvýšených najmenej o 30 %. - Ak predmetom žiadosti o zmenu charakteristík referenčnej skupiny je zrušenie indikačného obmedzenia alebo rozšírenie indikačného obmedzenia, vyžaduje sa analýza minimalizácie nákladov alebo analýza užitočnosti nákladov. ANALÝZA UŽITOČNOSTI NÁKLADOV Cieľ a perspektíva analýzy Cieľom analýzy je preukázanie nákladovej efektivity lieku Haemate P v liečbe von Willebrandovej choroby za účelom zaradenia lieku do kategorizačného zoznamu liekov. Analýza je vypracovaná za účelom splnenia požiadaviek nákladovej efektivity podľa ustanovení 7 ods. 2 písm. a) a súčasne 16 zákona č. 363/2011 Z.z. o rozsahu a podmienkach úhrady liekov, zdravotníckych pomôcok a dietetických potravín na základe verejného zdravotného poistenia a o zmene a doplnení niektorých zákonov. Metodika Analýza bola vypracovaná v súlade s požiadavkami Zákona MZ SR č. 363/2011 o rozsahu a podmienkach úhrady liekov, zdravotníckych pomôcok a dietetických potravín na základe verejného zdravotného poistenia a o zmene a doplnení niektorých zákonov, Vyhlášky MZ SR č. 422/2011 o podrobnostiach farmako-ekonomického rozboru lieku a s Metodickou pomôckou pre vykonávanie farmako-ekonomického rozboru lieku a medicínsko-ekonomického rozboru zdravotníckej pomôcky a dietetickej potraviny ku vyhláške Ministerstva zdravotníctva Slovenskej republiky č. 422/2011 Z. z. V súlade s Metodickou pomôckou bola použitá na hodnotenie nákladovej efektivity Analýza užitočnosti nákladov. Analýza vychádza z reálnych nákladov poskytovateľov a platcov zdravotnej starostlivosti, platných cien liekov na Slovensku (k ) a štandardnej klinickej praxe.. Keďže von Willebrandova choroba má výrazný vplyv na kvalitu života pacientov, môže viesť k celoživotným zdravotným následkom, majú náklady a dopady liečby celoživotný časový horizont. Z tohto dôvodu bolo vo farmako-ekonomickej analýze zvolené modelovanie prostredníctvom Markovovho modelu v celoživotnom horizonte. V analýze sa použili reálne náklady poskytovateľov a platcov zdravotnej starostlivosti a ceny liekov z kategorizačného zoznamu liekov účinného od Metodika zhrnutie Tabuľka 6: Základné nastavenie analýzy Pacienti s vwch liečení on demand pri krvácaní, liečení Cieľová populácia profylakticky pri chirurgických výkonoch Hodnotená intervencia Perspektíva Typ analýzy Komparátor Časový horizont analýzy Diskontovanie 5% Typ analýzy senzitivity Haemate P plazmatický koncentrát VWF Platca zdravotnej starostlivosti, t.j. zdravotné poisťovne v SR CUA Liečba pomocou liečivých prípravkov s obsahom VWF Wilate rokov Analýza scenárov, jednocestná (OWSA), pravdepodobnostná (PSA) Tento model bol vyvinutý na zachytenie dlhodobých nákladov a prínosov liečby vwch porovnaním troch typov liečby. Výsledky sú hodnotené použitím počtu rokov plného zdravia (quality-adjusted life-year, QALY) a modelované pomocou utility rozdelenej podľa veku (30), ako aj dát súvisiacich s dizutilitou počas krvácavých epizód (31). 13

14 Náklady uvažované v modeli zahŕňajú náklady na profylaktickú liečbu (spotrebované medikamenty) a náklady vznikajúce pri liečbe krvácavých epizód. Dávkovanie pri profylaktickej liečbe chirurgických výkonov bolo odvodené zo štúdie Curnov et al. (20) a upravené podľa štatistických údajov z NHC, Bratislava. Dáta týkajúce sa váhy pacientov pochádzajú z retrospektívnej štúdie vykonanej vo Švédsku (30,32). Jednotkové náklady boli dopočítané zo Zoznamu kategorizovaných liekov (november 2017). Štruktúra modelu Pre kalkuláciu nákladovej efektivity bol použitý Markovov model skladajúci sa z dvoch stavov Živý a Smrť viď Obrázok 1. Pacient s vwch vhodný k profylaktickej liečbe vstupuje do modelu v stave Živý. S týmto stavom sú, na základe miery krvácania, spojené výpočty definovaného počtu krvácaní a následne odvodené aj počty rokov plného zdravia (quality-adjusted life-year, QALY). Model predpokladá zníženie utility spojené s krvácavými epizódami pacienta, keď je pre porovnávané intervencie základná hodnota kvality života proporčne znížená podľa ročnej miery krvácania. Pacient v priebehu modelovaného časového horizontu môže kedykoľvek zomrieť tj. prejsť do stavu Smrť. Tento stav je konečný a nie sú s ním spojené žiadne náklady. Pravdepodobnosť úmrtia vychádza z úmrtnostných tabuliek z r špecifických pre slovenskú populáciu (33). Diskontná miera nákladov aj prínosov je v súlade s Vyhláškou MZ SR č. 422/2011 o podrobnostiach farmako-ekonomického rozboru lieku a to 5%. Pre model bol zvolený celoživotný časový horizont 70 rokov s dĺžkou cyklu 1 rok. Obrázok 1: Štruktúra modelu Živý Smrť PRÍNOSY Zníženie krvácania NÁKLADY Kvalita života Zníženie trombotických príhod Náklady na profylaktickú liečbu Náklady na liečbu krvácavej epizódy Aj keď najvyššiu spotrebu Haemate P majú pacienti s vwch, ktorí vyžadujú trvalú profylaxiu pre recidivujúce krvácania do kĺbov a pre komplikáciu vwch - angiodyspláziu so život-ohrozujúcimi krvácaniami do tráviaceho traktu (ročná spotreba IU FVIII = IU VWF:RCo) (Bátorová A. Von Willebrandova choroba- diagnostika a liečba. 7. Hemofilické dni s medzinárodnou účasťou. Bratislava Abstrakty: ISBN ), týchto pacientov je veľmi málo (1, maximálne dvaja aj to nie je liečba celoročná). Preto tento typ profylaxie ani nebol zahrnutý v modeli. Teoreticky vzaté: pri ročnej spotrebe Haemate P vyjadrené VWF v počte 6,0-7,2 mil IU by takýchto pacientov bolo max. 15, pričom by už na ostatných pacientov nezostali žiadne lieky. Ako je napísané v časti Epidemiológia (C3) 150 pacientov s VWCH dostáva liečbu s VWF ročne, t.j. nemôže sa jednať o trvalo liečených pacientov profylakticky. 14

15 Vstupy do modelu Účinnosť - miera krvácania Účinnosť liečby bola hodnotená pomocou vplyvu prípravkov na mieru krvácania. Pretože neboli nájdené žiadne štúdie, ktoré by priamo porovnávali ročnú mieru krvácania u prípravku Haemate P a prípravku Wilate, dá sa teda aj podľa štúdie Gonzales-Diaz (34) konštatovať, že prípravky sú si v účinnosti podobné (97% vs 82%). Keďže rozdiel v účinnosti na základe tejto štúdie (34) ako aj štúdie Curnow et al. (20) nie je medzi prípravkami signifikantný, tak sa pre oba prípravky v modeli zvolila rovnaká jednotková účinnosť. Ročná miera krvácania u pacientov bola prevzatá zo štúdie Kulikova (35) a je na úrovni 17,75 epizód za rok. Krvácavé epizódy sú v modelovej štruktúre vypočítavané na základe ročnej miery krvácania, ktorá je uvažovaná ako konštantná v celom časovom horizonte. Do výpočtu ďalej vstupuje profylaxia pri veľkých chirurgických výkonoch, pri malých chirurgických výkonoch, pri extrakcii zubov ako aj pri pôrodoch. Náklady a spotrebovaná starostlivosť Do modelu boli zahrnuté nasledujúce náklady: - Náklady na profylaktickú liečbu - pri veľkých chirurgických výkonoch, pri malých chirurgických výkonoch, pri extrakcii zubov ako aj pri pôrodoch; - Náklady na riešenie krvácavej epizódy. Náklady na liečbu Na základe Odporučených cieľových koncentrácií podľa odporúčaní a protokolov Národného hemofilického centra boli vypočítané priemerné dávky pre rôzne epizódy prípravku Haemate P a Wilate a ich náklady na IU/kg, ktoré sú v Tabuľke 7. Tabuľka 7: Dávkovanie liečivých prípravkov uvažovaných v modelovej štruktúre Dávka VWF:rCo (UI/kg) Stred (UI/kg) Počet dávok Celková dávka (IU/kg) Cena Haemate P IU/kg ( ) Cena Wilate IU/kg ( ) Veľký operačný výkon , ,884 Malý operačný výkon ,34 123,504 Zubné extrakcie , , ,157 Krvácanie , ,353 55,5768 Pôrod , ,7304 Ceny prípravkov: Haemate P 500 IU (ŠUKL:26109): navrhovaná úhrada 229,02 EUR/1 200 IU VWF; resp. 0,1909 EUR/IU VWF Haemate P 1000 IU (ŠUKL:26105): navrhovaná úhrada 453,27 EUR/2 400 IU VWF; resp. 0,1889 EUR/IU VWF; Wilate (ŠUKL: 30669): úhrada podľa kategorizačného zoznamu liekov k ,38 EUR/500 IU VWF; resp. 0,3088 EUR/IU VWF. Na základe údajov z literárnych zdrojov ako aj nákladov na jednotlivé prípravky (náklady na jednotku - IU/kg Haemate P návrh úhrady a Wilate podľa Zoznamu kategorizovaných liekov od ) boli vypočítané priemerné ročné resp. celoživotné náklady vztiahnuté na kg viď Tabuľka 8. Tieto boli ďalej použité na výpočet nákladov na liečivé prípravky v každom modelovanom cykle. Tabuľka 8: Náklady na VWF podľa jednotlivých epizód a ich frekvencie (IU/kg). Početnosť bola získaná z priemernej bežnej populácie 15

16 Výkony Veková skupina Frekvencia Početnosť Zdroj Náklady IU/kg ( ) Haemate P Wilate Veľký operačný výkon 0-18 roční rok 0, , 37 3,78 6, roční rok 0, , 37 10,24 16,56 Malý operačný výkon 0-18 roční rok 0, , 37 21,56 34, roční rok 0, , 37 32,91 53,24 Zubná extrakcia všetci život 5 odhad 71,57 115,79 Krvácanie všetci rok 17, ,77 986,49 Pôrod ženy (15-50) život 1, ,53 246,76 Hmotnosť pacientov Vo farmako-ekonomickom modeli je hmotnosť pacienta závislá na jeho veku. Hmotnosti uvažované v modeli sú zhrnuté v Tabuľke 9. Tabuľka 9: Priemerná hmotnosť podľa veku pacienta (32) Vek Váha SD Vek Váha SD Vek Váha SD Vek Váha SD 0 3,5 NR 30 85,2 1, ,5 0, , ,2 NR 31 85,2 1, ,5 0, , ,2 NR 32 85,2 1, ,5 0, , ,3 NR 33 85,2 1, ,5 0, , ,3 NR 34 85,2 1, ,5 0, , ,5 NR 35 85,2 1, ,5 0, , ,8 NR 36 85,2 1, ,5 0, , NR 37 85,2 1, ,5 0, , NR 38 85,2 1, ,5 0, , NR 39 85,2 1, ,5 0, , ,5 NR 40 86,2 0, ,4 0, , ,5 NR 41 86,2 0, ,4 0, ,5 NR 42 86,2 0, ,4 0, NR 43 86,2 0, ,4 0, NR 44 86,2 0, ,4 0, NR 45 86,2 0, ,4 0, ,4 1, ,2 0, ,4 0, ,4 1, ,2 0, ,4 0, ,4 1, ,2 0, ,4 0, ,4 1, ,2 0, ,4 0, ,3 1, , ,3 1, , ,3 1, , ,3 1, , ,3 1, , ,3 1, , ,3 1, , ,3 1, , ,3 1, , ,3 1, ,1 1 Utilita, kvalita života Model predpokladá zníženie utility spojené s krvácavými epizódami pacienta. Keďže v literatúre nie sú dostupné hodnoty utilít spojených s krvácavou epizódou u vwch použili sa pre výpočet hodnoty zníženia utility spojeného s krvácavou epizódou na základe dát prezentovaných štúdiou Neufeld et al. (31), ktorá uvádza hodnoty utility pre dni s krvácaním (0,66) a dni bez krvácania (0,82) u hemofilických pacientov s inhibítormi. Z dôvodov absencie alternatívnych dát je v modeli predpokladané, že je možné tieto dáta aplikovať na všetkých pacientov s krvácaním. V tejto štúdii bol použitý dotazník EQ-5D, a na 16

17 jeho vyhodnotenie boli použité dáta z americkej populácie vytvorené štúdiou Shaw et al. (38) (tzv. value set), ktorý vo svojej práci používal metódu time trade-off (TTO). Rozdiel utility medzi krvácavým a nekrvácavým stavom pacienta bol použitý na výpočet pomerného zníženia (0,195; (utilita bez krvácania utilita pri krvácaní)/utilita bez krvácania)) základných hodnôt utility spôsobených krvácavou epizódou. Ďalej sa predpokladá, že zníženie utility z dôvodov krvácavej epizódy trvá v priemere tri dni (20), čo je očakávaná doba potrebná k vyriešeniu krvácania. Počet krvácaní za rok je podľa štúdie Kulikova (35) až 17,75. Pred aplikáciou na základné hodnoty utility bolo teda pomerové zníženie utility (0,195) spojenej s krvácaním upravené vynásobením pomerom (3*17,75/365). Napríklad pre pacientov vo veku rokov je hodnota zníženia utility spojeného s krvácavou epizódou 0,02560 (t.j. 0,90*3*17,75/365). Základná kvalita života použitá v modeli vychádza z výskumu Eriksson et al. (30) u všeobecnej populácie a je závislá na veku. Tabuľka 9 uvádza uvažované hodnoty utility a vypočítané zníženia utility pri krvácavej epizóde. Vzhľadom k nedostatku dát bola utilita nameraná vo vekovej kategórii rokov aplikovaná aj u mladších pacientov. Tabuľka 10: Základné hodnoty utility bežnej populácie a disutilita krvácavej epizódy Vek Základné hodnoty utilít Disutilita pri krvácavej epizóde ,90 0, ,89 0, ,87 0, ,85 0, ,84 0, ,84 0, ,82 0, ,80 0, ,81 0, ,81 0, ,79 0,02247 Ako už bolo popísané vyššie, v rámci pd koncentrátov VWF je možné považovať za optimálne tie dvojito protivírusovo ošetrené koncentráty VWF, u ktorých je aktivita VWF:RCo/FVIII:C približne v pomere 2 : 1 (6, 7). U prípravku Haemate P je to 2,4:1 a u prípravku Wilate je to 1:1. Vzhľadom na nižší pomer VWF:RCo/FVIII:C u prípravku Wilate môže skôr nastať riziko trombotickej príhody (viď SPC) resp. v štúdii Raqueta (39) sa preukázalo, že akumulácia FVIII je spojená s rizikom vzniku trombotickej príhody. Keďže bližšie údaje o oboch prípravkoch sme nemali, vo výpočtoch sme ich považovali v tomto ohľade za identické. Počítanie nákladov: Kalkulácia nákladov pre rameno pacientov s prípravkom Haemate P krvácavé epizódy: V základnom scenári vstupujú pacienti do modelu vo veku od narodenia. Zo štúdie (15) vyplýva, že výskyt krvácavých epizód (KE) u pacientov s VWCH je 17,75. U pacientov teda uvažujeme konštantný výskyt KE a to 17,75 krvácavých epizód za rok. Pritom jeden cyklus je jeden rok teda 17,75 KE/cyklus. Ďalej vieme, že medián dávky na liečbu jednej krvácavej epizódy na kg váhy je u prípravku Haemate P je 180 IU a pri uvažovanej cene 0,1909 EUR/IU sú náklady na liečbu KE na kg váhy pacienta 34,353 EUR. Tabuľka 9 vo farmako-ekonomickom rozbore lieku predstavuje predpokladanú hmotnosť pacienta v danom veku. Podľa veku pacienta teda spočítame náklady na liečbu KE v každom cykle modelu. Do kalkulácií po prvom cykle ďalej vstupuje mortalita pacientov (viď Štruktúra modelu Obrázok 1) a diskontácia nákladov. Pre ilustráciu: pacient vstupuje do modelu od narodenia v prvom roku (cykle) modelu uvažujeme so 100% pravdepodobnosťou, že je pacient ešte živý. Zároveň v prvom roku ešte nediskontujeme náklady. Ročné náklady na liečbu KE v prvom roku liečby sú teda 17