Medicínske a ekonomické aspekty Intravezikálnej liečby Ta-T1 nádorov močového mechúra. Liečime našich pacientov podľa odporúčaní odborných spoločností

Medicínske a ekonomické aspekty Intravezikálnej liečby Ta-T1 nádorov močového mechúra. Liečime našich pacientov podľa odporúčaní odborných spoločností? MUDr. Roman Tomaškin, PhD Urologická klinika UNM Martin www.nordicpharma.sk www.mitomycin.net

Úvod Nádory močového mechúra (NMM) predstavujú špecifickú entitu v rámci uroonkologických ochorení. Napriek tomu, že ich incidencia nepatrí k najvyšším medzi urologickými malignitami, zostáva prevalencia tohto ochorenia v populácií vysoká. Podľa údajov National Cancer Institue uvádzaných v rámci projektu SEER (Surveillance Epidemiology and End Results) možno odhadovať, že prevalencia je cca 7,5-8 násobkom incidencie, na Slovensku by teda malo žiť pri asi 750 novodiagnostikovaných prípadoch ročne približne 5500-6000 ľudí s nádorom močového mechúra. Je to dané vysokým podielom svalovinu neinfiltrujúcich (predtým povrchových) nádorov, ktoré síce často recidivujú, ale oveľa zriedkavejšie progredujú a tak je mortalita na toto ochorenie relatívne nižšia oproti iným malignitám. Ďalšou špecificitou NMM sú súčasné diagnostické a najmä terapeutické možnosti. Endoskopický prístup umožňuje relatívne jednoduchú diagnostiku dostupnú na každom urologickom pracovisku (lôžkovom aj ambulantnom), transuretrálna resekcia nádorov by mala patriť medzi základné výkony ovládané urológom a intravezikálna chemoterapia resp. imunoterapia predstavujú významný kuratívny a hlavne profylaktický prostriedok, ktorý môže zásadným spôsobom ovplyvniť ďalší vývoj ochorenia. Na rozdiel od systémovej liečby intravezikálne podanie umožňuje pôsobenie lieku priamo v mieste nádoru s nižším výskytom nežiaducich účinkov a lepšou compliance pacienta. Napriek pokrokom v technickom vybavení a dostupnosti intravezikálne aplikovaných liekov pri ich preukázanej účinnosti v prevencii recidívy a progresie celosvetové údaje a štatistiky ukazujú, že urológia stále nevyužívajú tieto možnosti v plnej miere. A to bohužiaľ platí aj pre Slovensko. Každoročne sa odhadom viac ako 1000 transuretrálnych resekcií pre nádor močového mechúra na Slovensku vykoná kvôli prítomnej recidíve ochorenia. Aj keď nemožno spochybňovať závažnosť progresie nádorov močového mechúra pre prognózu pacientov, je práve nutnosť dlhodobej, často celoživotnej dispenzarizácie kvôli výskytu recidív dominujúcim problémom v tejto skupine nádorov. Až 60% celoživotných nákladov na jedného pacienta s nádorom močového mechúra súvisí s jeho sledovaním a liečbou recidív. Prvým predpokladom znižovania vysokého rizika recidivovania NMM je realizácia precíznej transuretrálnej resekcie nádorov a prípadnej opakovanej resekcie. Dôsledné využívanie potenciálu následnej intravezikálnej liečby podľa stanoveného rizika recidívy a progresie by si mal osvojiť každý urológ, či už v nemocničnej alebo ambulantnej praxi. Predikcia rizika recidívy a progresie je kľúčovým momentom pre správny výber liečby. Významný, 70-80% podiel na celkovom počte NMM predstavujú Ta-T1 nádory, teda nádory, ktoré sú ohraničené na mukózu a submukózu, neinfiltrujú do vlastnej svaloviny steny močového mechúra, nie sú prítomné metastázy v regionálnych lymfatických uzlinách a ani vzdialené metastázy. Úspešnosť liečby Ta-T1 nádorov močového mechúra je v prvom rade podmienená kvalitou transuretrálnej resekcie (TURBT) s odstránením všetkých viditeľných papilárnych nádorov a súčasne s resekciou, koaguláciou resp. biopsiou suspektných plošných lézií na sliznici močového mechúra. Kvalita transuretrálnej resekcie významne ovplyvňuje výskyt najmä včasných recidív, účinnosť adjuvantnej intravezikálnej liečby a celkovú prognózu ochorenia. nízke riziko recidívy a zanedbateľné riziko progresie TURBT jednorazová perioperačná instilácia chemoterapeutika stredné až vysoké riziko recidívy a nízke až stredné riziko progresie TURBT +/- jednorazová perioperačná instilácia chemoteapeutika* +/- returbt adjuvanntá intravezikálna chemoterapia/imunoterapia vysoké riziko recidívy a vysoké riziko progresie TURBT +/- jednorazová perioperačná instilácia chemoterapeutika* returbt adjuvantná intravezikálna imunoterapia/chemoterapia alebo radikálna cystektómia * pozri v texte odsek Jednorazová včasná intravezikálna chemoterapia autor odporúča realizovať, najmä pri objemnejších, viacpočetných alebo zle lokalizovaných NMM www.mitomycin.net www.nordicpharma.sk 3

Ďalšia liečba Ta-T1 NMM závisí od viacerých klinických a histopatologických faktorov, ktoré podmieňujú riziko vzniku recidívy a progresie ochorenia. Približne 20-30% nádorov má nízke riziko vzniku recidívy a zanedbateľné riziko vzniku progresie. U týchto nádorov je podľa súčasných odporúčaní EAU indikovaná jednorazová perioperačná intravezikálna instilácia chemoterapeutika, ktorá vedie až k 50% poklesu výskytu recidív. Ďalšiu liečbu títo pacienti až do vzniku recidívy nevyžadujú. Druhú skupinu nádorov s približne 50% podielom tvoria nádory so stredným až vysokým rizikom vzniku recidívy a malým až stredným rizikom progresie. U týchto nádorov je potrebné zvážiť opakovanú transuretrálnu resekciu (returbt) a štandardom by mala byť adjuvantná intravezikálna liečba, či už vo forme chemoterapie alebo imunoterapie. Tretiu skupinu nádorov s približne 20-30% podielom tvoria nádory s vysokým rizikom recidívy aj progresie. U týchto nádorov je returbt štandardom pre vysoké riziko prítomnosti reziduálneho nádoru ako aj podštádiovania ochorenia pri primárnej transuretrálnej resekcii. Následná intravezikálna liečba je samozrejmosťou, pričom v tomto prípade je podľa súčasných poznatkov za štandardnú považovaná intravezikálna imunoterapia. Van den Bosch a Witjes publikovali údaje o dlhodobých výsledkoch progresie a nádor špecifického prežívania u vysoko rizikových pacientov s NMIBC, získaných zo systematického prehľadu publikovaných klinických štúdií. Z celkového počtu 3088 pacientov sledovaných najmenej 48 mesiacov malo 21% pacientov progresiu a 14% pacientov zomrelo na karcinóm močového mechúra. Preto z hľadiska kontroly ochorenia zlepšuje vyhliadky pacientov s vysokým rizikom progresie ochorenia včasná indikácia radikálnej cystektómie. Na predikciu rizika recidívy a progresie NMIBC odporúčajú súčasné Smernice EAU použitie EORTC kalkulátora (http://www.eortc.be/tools/bladdercalculator/ download_disclaimer.htm) resp. tabuliek, pretože len tak je možné aspoň do istej miery štandardizovať od- existuje potreba definovania rizikových skupín, autor na základe literárnych údajov a skúseností vlastného pracovisku navrhuje jednoduché rozdelenie, ktoré rešpektuje prirodzený priebeh väčšiny nádorov danej rizikovej skupiny a minimalizuje riziko nedostatočnej liečby alebo naopak overtreatment: nízke riziko primárny solitárny Ta low grade nádor STREDNÉ riziko recidivujúci mnohopočetný Ta low grade nádor VYSOKÉ riziko všetky ostatné nádory (T1, high grade, CIS) Napriek tomu, že Smernice EAU sú neustále aktualizované na základe nových výsledkov publikovaných klinických štúdií a meta-analýz a hovoríme o medicíne založenej na dôkazoch (EBM), existujú aj v liečbe NMI- BC kontroverzné otázky, pri ktorých stále nedošlo ku konsenzu, resp. už v minulosti dosiahnutá zhoda v terapeutických postupoch podložená EBM bola opätovne spochybnená. Ďalším problémom, ktorý treba brať do úvahy je, že klinická prax sa významne líši od sveta klinických štúdií a mnohé odporúčania založené na ich výsledkoch sa v skutočnosti nedodržiavajú. Týka sa to najmä používania jednorazovej instilácie chemoterapeutika po TURBT a intravezikálnej liečby NMM (či už chemoterapie alebo imunoterapie) v adjuvantnej udržiavacej schéme. Nedodržiavame štandardné terapeutické postupy intravezikálnu liečbu nepodávame v intenciách EBM a odporúčaní odborných spoločností. Aj keď vo všetkých publikovaných Smerniciach (EAU, AUA, NCCN aj FICBT) sa odporúča jednorazová intravezikálna instilácia chemoterapeutika (mitomycín C alebo epirubicín) u všetkých, resp. aspoň u časti pacientov s NMIBC, v bežnej klinickej praxi je jej aplikovanie oveľa zriedkavejšie. Podľa publikovanej analýzy takmer 15 000 pacientov, ktorí podstúpili TURBT pre nádor močového mechúra v rokoch 1997 až 2004 dostalo intravezikálnu chemoterapiu do 24 hodín po operačnom zákroku len 0,33% z nich. Podobne podľa výsledkov z programu SEER z rokov 2004-2007 len 6,7% pacientov s Ta nádorom močového mechúra dostalo perioperačnú intravezikálnu liečbu. Ani využívanie adjuvantnej intravezikálnej liečby (chemoterapia alebo imunoterapia) nie je uspokojivé. Podľa výsledkov z projektu Bladder Cancer Patterns of Care dostalo adjuvantnú intravezikálnu liečbu len 31,5% zo 685 pacientov s NMIBC a len 42% z 350 vysoko rizikových pacientov dostalo BCG, čo dokazuje úplne nedostatočné využívanie intravezikálnej liečby ako takej, ale ešte zreteľnejšie nevyužívanie BCG liečby indikovanej u pacientov s vysokým rizikom recidívy a progresie nádorov močového mechúra. Stále existuje veľké percento pacientov, ktorí intravezikálnu liečbu predčasne ukončia. Ako ukazujú údaje z vybraných klinických štúdií s BCG liečbou u 2383 pacientov, liečbu v priebehu štúdie prerušilo priemerne 9% pacientov ( 3-32%). Aj v SWOG štúdii, ktorej výsledky významne podporili používanie intravezikálnej BCG liečby v klinickej praxi, ukončila menej ako polovica pacientov len 1 (jeden!) pacient kompletnú liečbu a dispenzárnu starostlivosť podľa aktuálnych odporúčaní. Zároveň autori zistili, že lepšie dodržiavanie odporúčaných terapeutických a dispenzárnych postupov viedlo k zníženiu rizika mortality. Je zrejmé, že na nedodržiavaní odporúčaných postupov sa podieľajú také faktory, ako sú obavy lekárov aj pacientov z možných komplikácií liečby, tolerabilita podávaných liekov, nákladovosť, logistické zabezpečenie liečby napr. pri včasnom podaní chemoterapeutika po TURBT na pooperačnej izbe, kontraindikácie podania liečby (napr. včasnej instilácie kvôli rozsahu TURBT, perforácii steny, imunosupresívny stav pacienta s kontraindikovaním adjuvantnej BCG liečby), dostupnosť liekov a pod. Avšak rovnako významným faktorom je nerešpektovanie známych faktov, neznalosť odporúčaní na liečbu NMIBC, zľahčovanie tejto diagnózy, podceňovanie rizika neliečenia NMIBC a dopadu takéhoto postupu na prognózu a kvalitu života pacientov. Určite aj kontroverzné názory rešpektovaných urológov vyslovené na odborných podujatiach, či publikované v odborných časopisoch zneisťujú lekárov. Je obtiažne odhadnúť mieru dodržiavania odporúčaní na liečbu NMIBC na Slovensku, ale nie je bohužiaľ dôvod predpokladať, že situácia je u nás lepšia ako v iných krajinách. Jednorazová včasná intravezikálna chemoterapia Do Smerníc EAU sa peroperačná intravezikálna instilácia chemoterapeutika po TURBT dostala na základe EBM level 1 s odporúčaním grade A na základe meta-analýzy, ktorú publikovali Sylvester a kol. Podľa tejto meta-analýzy viedlo jednorazové podanie intravezikálnej chemoterapie k absolútnemu poklesu výskytu recidív o 11,7%. Prínosom bola táto liečba najmä u solitárnych a primárnych NMM, aj keď pozitívny trend bol pozorovaný aj u mnohopočetných nádorov. had skutočného rizika recidívy a progresie na obdobie najbližších 5 rokov života pacienta. Stanoveniu rizika viac ako 3 cykly udržiavacej liečby a celý plán udržiavacej liečby (t.j. 7cyklov) ukončilo len 16% pacientov. Gudjónsson a kol. publikovali výsledky randomizovanej štúdie s včasným podaním chemoterapeutika recidívy a progresie NMIBC by sme mali venovať zvý- Z pohľadu dodržiavania odporúčaní na liečbu podľa pacientom s nízkym až stredným rizikom. Pri mediáne šenú pozornosť, pretože zaradenie do rizikových sku- EBM je alarmujúce, že zo 4790 pacientov liečených pre sledovania 3,9 roka bol po podaní epirubicínu pozoro- pín môže byť zmätočné a často kontroverzné. Ak už NMIBC (52% T1, 80% zle diferencované nádory) dostal vaný 15% pokles absolútneho rizika výskytu recidívy 4 www.mitomycin.net www.nordicpharma.sk 5

a významne sa predĺžil aj beznádorový interval. Podľa subanalýzy sa benefit tejto liečby prejavoval signifikantne len u pacientov s primárnym (-27%) alebo solitárnym nádorom (-31%), pri recidivujúcich a mnohopočetných nádoroch bol výskyt recidív takmer identický (pokles o 1%). Dlhodobé výsledky efektu jednorazovej instilácie MMC u pacientov s primárnym nízko-rizikovým NMM publikovali v r. 2011 De Nunzio a kol. V súbore 202 pacientov s mediánom sledovania 90 mesiacov zistili recidívu u 10% pacientov liečených jednorazovou instiláciou MMC a u 43% pacientov v kontrolnej skupine bez liečby. MMC liečba viedla k 31% poklesu absolútneho rizika recidívy a na prevenciu jednej recidívy bolo potrebné liečiť 3,26 pacientov. MMC liečba znižovala riziko včasnej aj neskorej recidívy. Holmäng v prehľadovom článku zhrnul výsledky 11 štúdií porovnávajúcich jednorazovú instiláciu chemoterapeutika s podaním placeba po TURBT. Priemerný tzv. net benefit (t.j. rozdiel vo výskyte recidív v ramene s placebom a v ramene s podaním chemoterapeutika) predstavoval 16%. Z týchto štúdií bolo vyradených 0-29% pacientov, ktorí po histopatologickom vyšetrení nespĺňali inklúzne kritériá (buď mali invazívny nádor alebo nebola malignita preukázaná). U týchto pacientov bolo teda podanie chemoterapeutika určite zbytočné. Holmäng na základe týchto údajov uvádza, že prínos jednorazového podania chemoterapeutika nie je taký, aby oprávňoval jeho indikovanie, Aj ďalší autori spochybňujú účelnosť a efektívnosť jednorazovej včasnej instilácie. Najmä u nízkorizikových nádorov (low grade) uvádzajú, že vzniknuté drobné recidívy je možné riešiť v rámci ambulantnej praxe fulguráciou nádorov priamo počas kontrolnej cystoskopie bez potreby celkovej anestézy a hospitalizácie pacientov. Tým zdôvodňujú aj ekonomickú nevýhodnosť včasných instilácií. Holmäng sám však pripúšťa, že ak sa drobné recidívy majú riešiť formou hospitalizácie a výkonu v celkovej anestéze, tak sa jednorazová instilácia stáva ekonomicky výhodnou. U pacientov so stredným a vysokým rizikom je problémom preukázanie dodatočného prínosu jednorazovej instilácie v prípade, že títo pacienti ďalej podstúpia len málo publikovaných randomizovaných klinických štúdi a tieto nepreukázali signifikantný prínos včasnej instilácie v prípade, že pacienti pokračujú v adjuvantnej intravezikálnej liečbe. Staršia španielska štúdia však preukázala, že včasné podanie chemoterapeutika kombinované s adjuvantnou chemoterapiou viedlo k poklesu výskytu recidív o 10-18% (v závislosti od gradingu) oproti odloženej intravezikálnej chemoterapii. Kontroverznosť súčasných názorov na túto problematiku podčiarkuje aj skutočnosť, že Holmäng na podporu odmietavého postoja k používaniu jednorazovej instilácie uvádza výsledky práce Solsonu, ktorý sám však veľmi presvedčivo a opäť vedecky odôvodnene obhajuje jej používanie. Vo svojej prehľadovej práci uvádza net benefit jednorazovej včasnej instilácie chemoterapeutika od 9 do 28%, pričom efekt možno pozorovať bez ohľadu na grading nádorov. Preukázal tiež nákladovú efektívnosť jednorazovej intravezikálnej instilácie chemoterapeutika a preto odporúča tento liečebný postup používať u všetkých pacientov, obzvlášť potom u pacientov patriacich do stredne rizikovej skupiny. Autor preto odporúča, najmä z ekonomických dôvodov a tiež s ohľadom na publikované údaje o miere skutočného využívania tejto liečby, jednorazové podávanie chemoterapeutika po TURBT najmä u pacientov s primárnym, solitárnym nádorom s predpokladaným najvýraznejším benefitom a u pacientov s recidivujúcimi, mnohopočetnými nádormi zamerať pozornosť a úsilie na aplikáciu adjuvantnej intravezikálnej chemoterapie alebo imunoterapie podľa stanoveného rizika recidívy a progresie. Všetky tieto údaje (či už v prospech resp. neprospech jednorazovej instilácie) nemožno spochybniť, majú svoj racionálny vedecký základ, treba si však zároveň uvedomiť, v akých podmienkach prebieha liečba nádorov močového mechúra na Slovensku. Na väčšine pracovísk pri zistení akejkoľvek, aj drobnej recidívy je indikovaná transuretrálna resekcia v celkovej, resp. spinálnej anestézii, preto argument jednoduchého odstránenia drobnej recidívy pri ambulantnej kontrole fulguráciou nemožno priamo aplikovať na slovenskú klinickú prax. Okrem toho v súčasnosti nemožno vybavením na koaguláciu/fulguráciu drobných recidív, takže tento postup je momentálne u nás neaktuálny. Na druhú stranu je intravezikálne podanie chemoterapeutika v našich podmienkach oveľa jednoduchšie. V niektorých krajinách je totiž podávanie obmedzené na onkologické pracoviská a podanie na urologickom pracovisku perioperačne vyvoláva logistické problémy so zabezpečením instilácie. U nás je podanie tejto liečby v súčasnosti plne v kompetencii urológa, takže takáto liečba môže byť podaná riadne a včas. Nákladová efektívnosť jednorazovej perioperačnej intravezikálnej instilácie chemoterapeutika Výsledky 5-ročnej analýzy nákladov pri použití jednorazovej instilácie MMC oproti TURBT samotnej publikovali Feifer a kol. Aj keď do úvahy pri analýze brali len priame náklady, preukázali ekonomickú výhodnosť jednorazovej instilácie MMC po 5 rokoch sledovania a liečby. Ďalší existujúci prínos predstavujú samozrejme ušetrené nepriame náklady (súvisiace so stratou zárobku, znížením produktivity práce, zhoršením kvality života). Na Slovensku takáto analýza efektívnosti nákladov nebola realizovaná. Ak však orientačne vyhodnotíme len základné vstupné parametre (jednotková cena za instiláciu napr. 20-40 mg MMC je 36-72 Eur, 50 mg epirubicin 50 Eur, úhrada ZP za hospitalizáciu vrátane TURBT 450-650 Eur podľa typu nemocnice a ZP) tak napr. v populácii 100 pacientov, ktorí dostanú 1 dávku MMC v celkovej sume 3600-7200 Eur (podľa dávky 20-40 mg) dôjde pri 15% predpokladanom absolútnom poklese výskytu recidív k zníženiu výdavkov ZP na TURBT s hospitalizáciou o cca 6750-9750 Eur. Pri optimistickejšom 30% poklese (ako uvádza napr. De Nunzio) by došlo až k 2-násobnému zníženiu výdavkov na hospitalizácie s TURBT. (28) Ako vidíme, tak ani v slovenských podmienkach jednorazová včasná instilácia chemoterapeutika nielenže nevedie k zvýšeniu nákladov na poskytovanie zdravotnej starostlivosti, ale práve naopak, veľmi pravdepodobne vedie k šetreniu Adjuvantná intravezikálna chemoterapia vs imunoterapia Doteraz publikované výsledky randomizovaných klinických štúdií a meta-analýz viedli k odporúčaniam odborných spoločností (EAU, AUA, NCCN a FICBT), ktoré uprednostňujú intravezikálnu BCG liečbu (indukčný cyklus 6 dávok v týždňovom intervale + udržiavacia liečba v trvaní najmenej 1 rok) pred intravezikálnou chemoterapiou u pacientov s vysokým rizikom recidívy a progresie, odporúčajú ju však aj v strednej rizikovej skupine pacientov. BCG liečba vedie k zníženiu rizika progresie, zníženiu rizika vzniku metastáz a zlepšeniu nádor špecifického prežívania (čo nebolo pri liečbe MMC, resp. epirubicínom doteraz preukázané), preto je táto liečba odporúčaná najmä u pacientov so stredným a vysokým rizikom progresie. Aj keď je o niečo vyššia účinnosť BCG liečby oproti MMC/epirubicínu všeobecne akceptovaná a vedecky podložená, faktom zostáva, že klinická prax často neumožňuje najefektívnejšie využitie BCG liečby a dosiahnutie výsledkov porovnateľných s podmienkami klinických štúdií. Ako už bolo predtým uvedené, často nie sú adekvátne liečení ani pacienti s vysoko rizikovým NMIBC. Hlavným dôvodom nedosiahnutia ideálnej efektívnosti BCG liečby je predčasné ukončenie liečby kvôli nežiaducim účinkom, nedostatočnej spolupráci pacientov, resp. lekárom je indikovaná aplikácia len 6-týždňového indukčného cyklu bez ďalšieho pokračovania udržiavacej liečby. A práve až liečba BCG v trvaní minimálne 1 rok zlepšuje účinnosť imunoterapie oproti chemoterapii. Friedrich a kol. preukázali v populácii stredne a vysoko rizikových TaT1 nádorov počas 3-ročného sledovania, že dlhodobé podávanie MMC (6 dávok á 20 mg v týždňovom intervale a potom mesačné podávanie do 3 rokov) viedlo k signifikantnému zníženiu výskytu recidív počas liečby oproti 6-týždňovej BCG liečbe (86,1% pacientov bez recidívy po 3 rokoch versus 65,5% pacientov). Výskyt recidív v BCG ramene bol pritom porovnateľný s 6-týždňovou liečbou MMC bez udržiavacej liečby (68,6% pacientov bez recidívy po 3 rokov). Malmström a kol. publikovali v r. 2009 významnú meta-analýzu dlhodobých výsledkov 9 randomizovaných klinických štúdií porovnávajú- adjuvantnú intravezikálnu chemo- či imunoterapiu. Je očakávať, že ambulantné pracoviská budú disponovať verejných zdrojov. cich liečbu mitomycínom a BCG u pacientov so stredne 6 www.mitomycin.net www.nordicpharma.sk 7

a vysoko rizikovými NMIBC. Podkladom pre analýzu u 32% z nich pri výskyte recidívy počas sledovania opa- moterapia je dobre tolerovaná, s nízkym výskytom boli individuálne údaje 2820 pacientov zaradených do kovaný. Dvoj- a 5-ročné prežívanie bez recidívy (73% nežiadúcich účinkov. Treba sa vyhnúť aj možnému pôvodných štúdií. Počas mediánu sledovania 4,4 rokov sa recidíva vyskytla u 43% pacientov. Prínosom oproti MMC terapii v zmysle výraznejšieho zníženia výskytu recidív bola BCG liečba len u tých pacientov, ktorí absolvovali udržiavaciu liečbu (-32% oproti MMC). Ak pacienti absolvovali len indukčnú BCG liečbu, výskyt recidív bol dokonca o 28% vyšší oproti pacientom liečeným MMC. To poukazuje na nesmiernu dôležitosť udržiavacej BCG liečby a tento fakt je potrebné brať do úvahy aj pri výbere vhodnej liečby. Opäť však možno aj v prípade významu udržiavacej intravezikálnej imunoterapie nájsť kontroverzné výsledky. Herr a kol. z prestížneho Memorial Sloan-Kettering Cancer Center publikovali nedávno výsledky klinickej štúdie, kde sledovali 5-ročné prežívanie bez recidívy a bez progresie u 1021 pacientov s vysoko-rizikovými NMIBC. Všetci pacienti dostali len 6-týždňový indukčný cyklus BCG, ktorý bol a 46%) ako aj 5-ročné prežívanie bez progresie (89%) sú podľa autorov podobné výsledkom dosiahnutým u pacientov s podobným rizikom v iných publikovaných klinických štúdiách s použitím udržiavacej BCG liečby. Preto považujú 6-týždňový cyklus BCG liečby (s prípadným opakovaním pri recidíve) za adekvátnu formu liečby vysoko rizikových NMIBC. Lamm naopak považuje za zlatý štandard v liečbe stredne a vysoko rizikových NMIBC udržiavaciu BCG liečbu. Ak sa u pacientov so stredným, či vysokým rizikom recidívy rozhodneme podať BCG liečbu, mala by trvať minimálne 1 rok (t.j. 6+3+3+3 dávky), aby sme dosiahli potenciálnu účinnosť lepšiu ako pri podávaní MMC. Ak možno očakávať a existuje riziko, že takúto liečbu pacient z akýchkoľvek dôvodov neabsolvuje v celom rozsahu, treba uvážiť indikovanie lepšie tolerovanej intravezikálnej chemoterapie v trvaní 6-12 mesiacov. overtreatment, pri nedostatočne účinnej liečbe so vznikom recidívy je vždy možné prejsť na agresívnejšiu liečbu. 6. Optimálna schéma podávania mitomycínu C (resp. epirubicínu) nie je ustálená. Odporúča sa podanie 4 dávok MMC v týždňových intervaloch, ďalších 5 dávok v mesačných intervaloch (6-mesačný cyklus), prípadne 8 dávok v týždňových a 10 dávok v mesačných intervaloch (12-mesačný cyklus). 7. Optimalizujte spôsob podávania chemoterapeutika, zvýšite tým jeho účinnosť. Pacient by mal 8 hodín pred podaním obmedziť príjem tekutín, odporúča sa podanie bikarbonátu sodného večer, ráno a 30 minút pred podaním MMC kvôli úprave ph moču, treba dbať na dôsledné vyprázdnenie močového mechúra po zavedení katétra poloho- vaním s ultrazvukovou kontrolou rezidua, chemoterapeutikum by malo zotrvať v močovom mechúre 2 hodiny s polohovaním pacienta. Optimálna jednotlivá dávka MMC je 40 mg, v klinických štúdiách však boli použité aj dávky 20 resp. 30 mg. 8. Nezabúdajme na to, že nádory močového mechúra sú závažným onkologickým ochorením so všetkými dôsledkami na kvalitu života pacientov, preto je našou povinnosťou poskytnúť im adekvátnu liečbu. Praktické odporúčania pre liečbu NMIBC kový NMIBC indikovaný na adjuvantnú intravezikálnu BCG, príp. MMC liečbu. Odporúčam hľadať skôr dôvod prečo instiláciu podať, a nie prečo 1. Pre úspešnosť akejkoľvek liečby NMIBC je prvoradá bezchybná TURBT, jej kvalitu nenahradí žiadna ďalšia liečba. 2. Riziko recidívy a progresie sa stanoví najpresnejšie na základe EORTC kalkulátora, jeho využitie znižuje riziko podcenenia ochorenia. 3. Jednorazová instilácia chemoterapeutika je indikovaná u všetkých primárnych solitárnych NMIBC s nízkym rizikom recidívy a progresie (keďže využívanie fulgurácie recidív je u nás v klinickej praxi nerealizovateľné). Ideálne je podanie do 6 hodín po TURBT, instilácia s odstupom viac ako 24 hodín je už zbytočná. Treba dbať na dodržanie kontraindikácií intravezikálnej instilácie (najmä rozsiahla resekcia s rizikom resp. prítomnosťou perforácie, pretrvávajúce krvácanie). ju nepodať, keďže jej podaním sa znižuje potreba TURBT a adjuvantnej liečby v budúcnosti, je ekonomicky efektívnejšia a vedie k zníženiu anxiety pacientov. Ženy s karcinómom prsníka podstupujú kvôli 4-12% absolútnemu poklesu výskytu recidívy zaisťovaciu 6-mesačnú systémovú chemoterapiu. Považujú urológovia absolútny pokles výskytu recidívy NMM o 10-30% po jednorazovej intravezikálnej instilácii chemoterapeutika za nedostatočný? 5. Adjuvantná intravezikálna chemoterapia je indikovaná u stredne rizikových pacientov (ale s nízkym rizikom progresie), pri strednom a najmä vysokom riziku progresie uprednostňujeme adjuvantnú intravezikálnu imunoterapiu. Treba však brať do úvahy reálnu compliance pacienta s navrhovanou liečbou. Opäť treba zdôrazniť, že radšej podať možno suboptimálnu liečbu MUDr. Roman Tomaškin, PhD Urologická klinika UNM Martin 4. Jednorazovú instiláciu chemoterapeutika treba (chemoterapiu) ako nepodať pacientovi nič ale- zvážiť, keď predpokladáme stredne/vysoko rizi- bo nekompletnú BCG liečbu. Intravezikálna che- 8 www.mitomycin.net www.nordicpharma.sk 9

Literatúra 1. Avritscher EBC, Cooksley CD, Grossman HB, et al. Clinical model of lifetime cost of treating bladder cancer and associated complications. Urology 2006; 68: 549-553. 2. Brausi M, Collette L, Kurth K. Variability in the recurrence rate at first follow-up cystoscopy after TUR in stage Ta T1 transitional cell carcinoma of the bladder: A Combined analysis of seven EORTC studies. Eur Urol 2002; 41: 523-531. 3. Herr HW. Restaging transurethral resection of high risk superficial bladder cancer improves the initial response to bacillus Calmette-Guerin therapy. J Urol 2006; 174: 2134-2137. 4. Tolley DA, Parmar MKB, Grigor KM, et al. The effect of intravesical mitomycin c on recurrence of newly diagnosed superficial bladder cancer: a further report with 7 years of followup. J Urol 1996; 155: 1233-1238. 5. Nieder AM, Brausi M, Lamm D, et al. Management of stage T1 tumors of the bladder: International consensus panel. Urology 2005; Suppl 6A: 108-125. 6. Van den Bosch S, Witjes JA. Long-term cancer-specific survival in patients with high-risk, non- -muscle-invasive bladder cancer and tumour progression: A systematic review. Eur Urol 2011;60: 493-500. 7. Sylvester RJ, van der Meijden APM, Oosterlinck W, et al. Predicting recurrence and progression in individual patients with stage TaT1 bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials. Eur Urol 2006; 49: 466-477. 8. Lamm D, Colombel M, Persad R et al. Clinical practice recommendations for the management of non-muscle invasive bladder cancer. Eur Urol 2008; Suppl 7: 651-666. 9. Babjuk M, Oosterlinck W, Sylvester R, et al. EAU Guidelines on non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder. Eur Urol 2008; 54: 303-314. 10. Soloway MS, editor. International consultation on bladder tumours. Urology 2005; Suppl 1: 1-25. 11. National Comprehensive Cancer Network. Clinical practice guidelines in oncology: bladder cancer including upper tract tumours and urothelial carcinoma of the prostate. Version 1. Jenkintown, PA: NCCN; 2007. 12. Hall MC, Chang SS, Dalbagni G et al. Guidelines for the management of non-muscle invasive bladder cancer (stages Ta, T1, and Tis): 2007 update. J Urol 2007; 178: 2314-30. 13. Persad Raj, Lamm D, Brausi M et al., Current approaches to the management of non-muscle invasive bladder cancer: Comparison of current guidelines and recommendations, Eur Urol 2008; Suppl 7: 637-650. 14. Babjuk M, Oosterlinck W, Sylvester R et al. EAU Guidelines on non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder, the 2011 update. Eur Urol 2011; 59: 997-1008. 15. Madeb R, Golijanin D, Noyes K, et al. Treatment of non-muscle invading bladder cancer: Do physicians in the United States practice evidence based medicine?: The use and economic implications of intravesical chemotherapy after transurethral resection of bladder tumors. Cancer 2009; 115: 2660-2670. 16. Lee C, Gruschkus S, Colayco D, et al. Treatment patterns and costs of treating non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC). Poster presented at 12th Annual Meeting of the Society of Urologic Oncology; November 30-December 2, 2011; Rockville, MD. 17. Huang GJ, Hamilton AS, Lo M, et al. Predictors of intravesical therapy for nonmuscle invasive bladder cancer: results from the surveillance, epidemiology and end results program 2003 patterns of care project. J Urol 2008; 180: 520-524. 18. Picard A, Champetier D, Perrin P et al. Discontinuance of BCG instillation for non-muscle invasive bladder cancer: prognostic impact on recurrence. Poster presented at: European Association of Urology 25th Annual Congress; April 16-20, 2010; Barcelona, Spain. 19. Lamm DL, Blumenstein BA, Crissman JD, et al. Maintenance bacillus Calmette-Guérin immunotherapy for recurrent Ta, T1 and carcinoma in situ transitional cell carcinoma of the bladder: A randomized Southwest Oncology Group study. J Urol 2000; 163: 1124-1129. 20. Chamie K, Saigal CS, Lai J, et al. Compliance with guidelines for patients with bladder cancer. Cancer 2011; 117: 5392-5401. 21. Sylvester RJ, Oosterlinck W, van der Meijden APM. A single immediate postoperative instillation of chemotherapy decreases the risk of recurrence in patients with stage Ta T1 bladder cancer: A meta-analysis of published results of randomized clinical trials. J Urol 2004; 171: 2186-2190. 22. Gudjónsson S, Adell L, Merdasa F et al. Should all patients with non-muscle-invasive bladder cancer receive early intravesical chemotherapy after transurethral resection? The results of a prospective randomised multicentre study. Eur Urol 2009; 55: 773-780. 23. De Nunzio C, Carbone A, Albisini S et al. Long-term experience with early single Mitomycin C instillations in patients with low-risk non-muscle-invasive bladder cancer: prospective, single- -centre randomised trial. World J Urol 2011; 29: 517-521. 24. Holmäng S. Early single-instillation chemotherapy has no real benefit and should be abandoned in non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 2009; Suppl 8: 458-463. 25. Medical Research Council Working Party on Urological Cancer, Subgroup on Superficial Bladder Cancer. The effect of intravesical thiotepa on tumour recurrence after endoscopic treatment of newly diagnosed superficial bladder cancer. A futher report with long-term follow-up of a Medical Research Council randomized trial. Br J Urol 1994; 73: 632-638. 26. Berrum-Swennung I, Granfors T, Jahnson S, et al. A single instillation of epirubicin after transurethral resection of bladder tumors prevents only small recurrences. J Urol 2008; 179: 101-106. 27. Herr HW. Perioperative intravesical therapy: Effective treatment, unfulfilled promises. Eur Urol 2009; 55: 781-782. 28. Bouffioux C, Kurth KH, Bono A et al. Intravesical adjuvant chemotherapy for superficial transitional cell bladder carcinoma: results of 2 European Organisation for Research and Treatment of cancer randomized trials with mitomycin c and doxorubicin comparing early versus delayed instillations and short-term versus long-term treatment. J Urol 1995; 153: 934-941. 29. Hendricksen K, Wtijes WPJ, Idema JG et al. Comparison of three schedules of intravesical epirubicin in patients with non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 2008; 53: 984-991. 30. Cai T, Nessi G, Tinacci G et al. Can early single dose instillation of epirubicin improve bacillus Calmette-Guerin efficacy in patients with nonmuscle invasive high risk bladder cancer? Results from a prospective, ranodmized, double-blind controlled study. J Urol 2008; 180: 110-115. 31. Iborra I, Ricós JV, Monrós JL. et al. Resultados de un estudio de quimioprofilaxis intravesical, prospectivo, doble aleatorio, entre dos drogas: La Adriamicina y el mitomicin; y dos modos de iniciar las instilaciones: precoz y tardío. Efecto sobre la recidiva y la progresión. Arch Esp Urol 1992; 45: 1001-1007. 32. Solsona E. Early single instillation chemotherapy is very beneficial and should be the standard approach in non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 2008; Suppl 8: 464-469. 33. Feifer A, Xie X, Brophy JM, et al. Contemporary cost analysis of single instillation of mitomycin after transurethral resection of bladder tumor in a universal health care system. Urology 2010; 76: 652-657. 34. Böhle A, Bock PR. Intravesical bacille Calmette-Guérin versus mitomycin C in superficial bladder cancer: Formal meta-analysis of comparative studies on tumor progression. Urology 2004; 63: 682-687. 35. Böhle A, Jocham D, Bock PR. Intravesical bacillus Calmette-Guerin versus mitomycin C for superficial bladder cancer: A formal meta-analysis of comparative studies on recurrence and toxicity. J Urol 2003; 169: 90-95. 36. Han RF, Pan JG. Can intravesical bacillus Calmette-Guérin reduce recurrence in patients with superficial bladder cancer? A meta-analysis of randomized trials. Urology 2006, 67: 1216-1223. 37. Huncharek M, Geschwind JF, Witherspoon B. Intravesical chemotherapy prophylaxis in primary superficial bladder cancer: a meta-analysis of 3703 patients from 11 randomized trials. J Clin Epdemiol, 2000; 53: 676-680. 38. Huncharek M, Kupelnick B. Impact of intravesical chemotherapy versus BCG imunotherapy on recurrence of superficial transitional cell carcinoma of the bladder. Metaanalytic Reevaluation. Am J Clin Oncol 2003; 26: 402-407. 39. Huncharek M, Kupelnick B. The influence of intravesical therapy on progression of superficial transitional cell carcinoma of the bladder. A metaanalytic comparison of chemotherapy versus Bacilli Calmette-Guerin immunotherapy. Am J Clin Oncol 2004; 27: 522-528. 40. Shelley MD, Kynaston H, Court J, et al. A systematic review of intravesical bacillus Calmette-Guérin plus transurethral resection vs transurethral resection alone in Ta and T1 bladder cancer. BJU Int 2001; 88: 209-216. 41. Shelley MD, Wilt TJ, Court J, et al. Intravesical bacillus Calmette-Guérin is superior to mitomycin C in reducing tumour recurrence in high-risk superficial bladder cancer: a meta-analysis of randomized trials. BJU Int 2004; 93: 485-490. 42. Shelley MD, Mason MD, Kynaston H. Intravesical therapy for superficial bladder cancer: A systematic review of randomised trials and meta-analyses. Cancer Treat Rev 2010; 36: 195-205. 43. Sylvester RJ, van den Meijden APM, Witjes JA, et al. Bacillus Calmette-Guérin versus chemotherapy for the intravesical treatment of patients with carcinoma in situ of the bladder: A meta- -analysis of the published results of randomized clinical trials. J Urol 2005; 174, 86-92. 44. Weizer AZ, Tallman Ch, Montgomery JS. Long-term outcomes of intravesical therapy for non- -muscle invasive bladder cancer. World J Urol 2011; 29: 59-71. 45. Sylvester RJ, van der Meijden APM, Lamm DL. Intravesical bacillus Calmette-Guérin reduces the risk of progression in patients with superficial bladder cancer: a meta-analysis of the published results of randomized clinical trials. J Urol 2002; 168: 1964-1970. 46. Sylvester RJ, Brausi MA, Kirkels WJ et al. Long-term efficacy results of EORTC Genito-Urinary Group randomized phase 3 study 30911 comparing intravesical instillations of epirubicin, bacillus Calmette-Guérin, and bacillus Calmette-Guérin plus isoniazid in patients with intermediate- and high-risk stage TaT1 urothelial carcinoma of the bladder. Eur Urol 2010; 57: 766-773. 47. Friedrich MG, Pichlmeier U, Schwaibold H et al. Long-term intravesical adjuvant chemotherapy further reduces recurrence rate compared with short-term intravesical chemoterapy and short-term therapy with bacillus Calmette-Guérin (BCG) in patients with non-muscle-invasive bladder carcinoma. Eur Urol 2007; 52: 1123-1130. 48. Malmström P, Sylvester RJ, Crawford DE et al. An individual patient data meta-analysis of the long-term outcome of randomised studies comparing intravesical mitomycin C versus bacillus Calmette-Guérin for non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 2009; 56: 247-256. 49. Herr HW, Dalbagni G, Donat SM. Bacillus Calmette-Guérin without maintenance therapy for high-risk non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 2011; 60: 32-36. 50. Lamm D, Persad R, Colombel M, Brausi M. Maintenance bacillus Calmette-Guérin: The standard of care for the prophylaxis and management of intermediate- and high-risk non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 2010; Suppl 9: 715-734. 51. Carlson RW, Brown E, Burstein HJ et al. NCCN Task Force Report: adjuvant therapy for breast cancer. J Natl Compr Cancer Netw 2006; 4 Suppl 1: 1-26. 52. Koya MP, Simon MA, Soloway MS. Complications of intravesical therapy for urothelial cancer of the bladder. J Urol 2006; 175: 2004-2010. 53. Au JLS, Badalament RA, Wientjes MG et al. Methods to improve efficacy of intravesical mitomycin C: Results of a randomized phase III trial. J Natl Cancer Inst 2001; 93: 597-604. 10

Praktické odporúčania pre liečbu NMIBC 1. Pre úspešnosť akejkoľvek liečby NMIBC je prvoradá bezchybná TURBT, jej kvalitu nenahradí žiadna ďalšia liečba. 2. Riziko recidívy a progresie sa stanoví najpresnejšie na základe EORTC kalkulátora, jeho využitie znižuje riziko podcenenia ochorenia. 3. Jednorazová instilácia chemoterapeutika je indikovaná u všetkých primárnych solitárnych NMIBC s nízkym rizikom recidívy a progresie (keďže využívanie fulgurácie recidív je u nás v klinickej praxi nerealizovateľné). Ideálne je podanie do 6 hodín po TURBT, instilácia s odstupom viac ako 24 hodín je už zbytočná. Treba dbať na dodržanie kontraindikácií intravezikálnej instilácie (najmä rozsiahla resekcia s rizikom resp. prítomnosťou perforácie, pretrvávajúce krvácanie). 4. Jednorazovú instiláciu chemoterapeutika treba zvážiť, keď predpokladáme stredne/vysoko rizikový NMIBC indikovaný na adjuvantnú intravezikálnu BCG, príp. MMC liečbu. Odporúčam hľadať skôr dôvod prečo instiláciu podať, a nie prečo ju nepodať, keďže jej podaním sa znižuje potreba TURBT a adjuvantnej liečby v budúcnosti, je ekonomicky efektívnejšia a vedie k zníženiu anxiety pacientov. Ženy s karcinómom prsníka podstupujú kvôli 4-12% absolútnemu poklesu výskytu recidívy zaisťovaciu 6-mesačnú systémovú chemoterapiu. Považujú urológovia absolútny pokles výskytu recidívy NMM o 10-30% po jednorazovej intravezikálnej instilácii chemoterapeutika za nedostatočný? 5. Adjuvantná intravezikálna chemoterapia je indikovaná u stredne rizikových pacientov (ale s nízkym rizikom progresie), pri strednom a najmä vysokom riziku progresie uprednostňujeme adjuvantnú intravezikálnu imunoterapiu. Treba však brať do úvahy reálnu compliance pacienta s navrhovanou liečbou. Opäť treba zdôrazniť, že radšej podať možno suboptimálnu liečbu (chemotera piu) ako nepodať pacientovi nič alebo nekompletnú BCG liečbu. Intravezikálna chemoterapia je dobre tolerovaná, s nízkym výskytom nežiadúcich účinkov. Treba sa vyhnúť aj možnému overtreatment, pri nedostatočne účinnej liečbe so vznikom recidívy je vždy možné prejsť na agresívnejšiu liečbu. 6. Optimálna schéma podávania mitomycínu C (resp. epirubicínu) nie je ustálená. Odporúča sa podanie 4 dávok MMC v týždňových intervaloch, ďalších 5 dávok v mesačných intervaloch (6-mesačný cyklus), prípadne 8 dávok v týždňových a 10 dávok v mesačných intervaloch (12-mesačný cyklus). 7. Optimalizujte spôsob podávania chemoterapeutika, zvýšite tým jeho účinnosť. Pacient by mal 8 hodín pred podaním obmedziť príjem tekutín, odporúča sa podanie bikarbonátu sodného večer, ráno a 30 minút pred podaním MMC kvôli úprave ph moču, treba dbať na dôsledné vyprázdnenie močového mechúra po zavedení katétra poloho vaním s ultrazvukovou kontrolou rezidua, chemoterapeutikum by malo zotrvať v močovom mechúre 2 hodiny s polohovaním pacienta. Optimálna jednotlivá dávka MMC je 40 mg, v klinických štúdiách však boli použité aj dávky 20 resp. 30 mg. 8. Nezabúdajme na to, že nádory močového mechúra sú závažným onkologickým ochorením so všetkými dôsledkami na kvalitu života pacientov, preto je našou povinnosťou poskytnúť im adekvátnu liečbu. www.nordicpharma.cz www.mitomycin.net