Indexované v / Indexed in: FORUM Seznam neimpaktovaných recenzovaných periodik Rady pro vývoj, výzkum a inovace vydávaných v ČR / Bibliograph

Prepis

1 Indexované v / Indexed in: FORUM Seznam neimpaktovaných recenzovaných periodik Rady pro vývoj, výzkum a inovace vydávaných v ČR / Bibliographia medica Čechoslovaca / Bibliographia medica Slovaka DIABETOLOGICUM Moderné trendy v liečbe diabetu 2. typu a jeho komplikácií v roku ISSN (print) ISSN (online)

2 editoriál 55 Moderné trendy v liečbe diabetu 2. typu a jeho komplikácií v roku 2019 Milí kolegovia a čitatelia, milí priatelia, v roku 2019 vydávame už druhé číslo časopisu Forum Diabetologicum, tentoraz pri príležitosti XXIX. diabetologických dní, s cieľom prispieť aj týmto spôsobom k rozširovaniu obzoru o aktuálnych trendoch a témach v našom odbore. Pribúdajúcich poznatkov je stále mnoho, a keďže náš odbor zasahuje s nutnou spoluprácou aj do iných odborov, toto vydanie sme nazvali priliehavo Moderné trendy v liečbe diabetes mellitus 2. typu a jeho komplikácií. Aby prínos každého z článkov bol cielený, efektívny a vysoko profesionálny, oslovili sme ako autorov popredných predstaviteľov jednotlivých spolupracujúcich odborov, ktorí pozvanie prijali napriek svojmu obrovskému pracovnému vyťaženiu, čo si ako editor veľmi vážim. Všetkým chcem ešte raz aj touto cestou poďakovať. Ako sme už naznačili v prvom tohtoročnom čísle, časopis Forum diabetologicum sa stal oficiálnym časopisom Slovenskej diabetologickej asociácie organizácie, ktorej jednou z priorít je práve kontinuálne vzdelávanie lekárov, podpora vzdelávania lekárov pripravujúcich sa na atestáciu v odbore Diabetológia, poruchy látkovej premeny a výživy a samozrejme edukácia pacientov. Preto je aj časopis prepojený s edukačným portálom na ktorom už krátko po ukončení kongresu okrem vydania časopisu nájdete aj AD-testy pre zisk kreditov, ako aj širšie rozpracovanie viacerých tém. Pred rokom sme vo Forum diabetologicum publikovali Interdisciplinárne štandardy diagnostiky a liečby diabetes mellitus, jeho komplikácií a najvýznamnejších sprievodných ochorení. Vydanie malo vynikajúci ohlas a do dnešného dňa je vyhľadávanou a žiadanou publikáciou. V tejto tradícii chceme pokračovať. Avšak keďže Štandardy sa už v tom čase zhodovali s filozofiou aktuálnych štandardov ADA/EASD a v uplynulých mesiacoch nedošlo k zásadným posunom v názoroch na liečbu, ani úpravám v indikačných obmedzeniach, rozhodli sme sa, že tento rok nepripravíme up-grade materiálu ako celku, ale novšie poznatky zhutníme tematickým číslom, ktoré vám týmto ponúkame, a veríme, že vám prinesie potešenie a odborné naplnenie z čítania. Na záver môjho príhovoru mi dovoľte srdečne Vás pozvať na predvianočný odborný lekársky kongres diabetológov s odbornou garanciou lekárskeho profesijného združenia SDiA pod názvom Predvianočný diabetologický kongres, ktorý sa bude konať v dňoch na Štrbskom Plese v Hoteli Patria. SDiA kongres organizuje v spolupráci so Sekciou praktických diabetológov SDS a pod záštitou Národného endokrinologického a diabetologického ústavu v Ľubochni, I. internej kliniky UNM, Martin a IV. Internej kliniky UN L. Pasteura Košice. Prajeme Vám veľa odborných zážitkov za redakciu doc. MUDr. Emil Martinka, PhD. editor Ľubochňa, máj 2019 Forum Diab 2019; 8(2): 55

3 obsah 57 Obsah editoriál editorial Moderné trendy v liečbe diabetu 2. typu a jeho komplikácií v roku 2019 Modern trends in the treatment of type 2 diabetes and its complications in 2019 E. Martinka 55 príhovory leaders Diabetes mellitus a srdcové zlyhávanie: trendy v liečbe pre rok 2019 Diabetes mellitus and heart failure: trends in the treatmant in the year 2019 E. Gonçalvesová 60 Implementujeme aktuálne odporúčania ADA/EASD do liečby pacientov s diabetes mellitus 2. typu dostatočne? Do we sufficiently implement the current ADA/EASD recommendations for treating patients with type 2 diabetes mellitus? E. Martinka 60 Moderné trendy v liečbe diabetu a jeho komorbidít a komplikácií Modern trends in the treatment of diabetes and its comorbidities and complications M. Mokáň 60 Moderné trendy v liečbe hypertenzie u diabetikov Modern trends in the treatment of hypertensionin diabetic patient J. Murín 61 Perspektívy v liečbe dyslipoproteinémií pri diabete Modern trends in the treatment of dylipoproteinemias in diabetic patient I. Tkáč 61 prehľadové práce reviews Implementujeme aktuálne odporúčania ADA/EASD do liečby pacientov s diabetes mellitus 2. typu dostatočne? Do we sufficiently implement the current ADA/EASD recommendations for treating patients with type 2 diabetes mellitus? E. Martinka 63 Novinky vo farmakoterapii obezity Updates in obesity pharmacotherapy Ľ. Fábryová 71 Perspektívy v liečbe dyslipoproteinémií pri diabete Perspectives in the treatment of dyslipoproteinemias in diabetes I. Tkáč 80 Moderné trendy v liečbe hypertenzie Modern trends in the treatment of hypertension J. Murín, J. Bulas, M. Wawruch 84 Moderné trendy v lokálnej liečbe diabetickej nohy Modern trends in local treatment of diabetic foot E. Martinka 88 Diabetes mellitus a srdcové zlyhávanie osudová príťažlivosť Diabetes mellitus and heart failure fatal attraction E. Gonçalvesová 99 Súčasné možnosti diagnostiky a liečby diabetickej retinopatie a diabetického edému makuly Current diagnostic and therapeutic possibilities of diabetic retinopathy and macular edema M. Molnárová 106 Moderné trendy v liečbe diabetickej nefropatie Modern trends in the treatment of diabetic nephropathy P. Ponťuch 111 Výber liečby do dvojkombinácie pri nedostatočnej liečbe metformínom samotným: výsledky štúdie DiaSTATUS-2 The choice of medication for dual-combination therapy when the treatment with metformin alone is inadequate: DiaSTATUS-2 trial outcomes E. Martinka 117 Moderné trendy v antiagregačnej liečbe pacientov s diabetes mellitus Modern trends in antiplatelet therapy in patients with diabetes mellitus M. Samoš, T. Bolek I. Škorňová, J. Staško, P. Galajda, M. Mokáň 128

4 58 obsah Moderné trendy v liečbe diabetes mellitus u pacientov s hepatopatiami Modern trends in treatment of diabetes mellitus in patients with hepatopathy D. Prídavková, V. Sváková, P. Galajda, M. Mokáň 133 Liečba diabetes mellitus 1. typu pomocou inzulínovej pumpy komu a prečo? Insulin pump treatment in type 1 diabetes mellitus for whom and why? D. Prídavková, V. Sváková, Ľ. Šutarík, M. Mokáň 139 odporúčané postupy guidelines Odborné odporúčanie k preskripcii diabetes špecifickej roborujúcej výživy s vysokou kalorickou hodnotou pre pacientov s diabetes mellitus a malnutríciou A specialist recommendation for the prescription of a diabetes-specific roborant nutrition with a high calorific value for patients with diabetes mellitus and malnutrition J. Krivuš, E. Martinka, M. Mokáň, L. Gombošová, M. Paľko, M. Čiljaková, R. Szépeová 147 aktuality v modernej diabetológii news in modern diabetology Možnosti využitia genetických poznatkov pri diabete 2. typu v klinickej praxi Possibilities of using genetic knowledge in type 2 diabetes in clinical practice I. Tkáč 150 Pleiotropné (antiaterogénne) účinky inhibície PCSK9. Áno, či nie? Pleiotropic (antiatherogenic) effects of PCSK9 inhibition. Yes or not? Ľ. Fábryová 153 autodidaktický test ARS CME autodidactic test ARS CME Moderné trendy v liečbe diabetu 2. typu Modern trends in the treatment of type 2 diabetes D. Prídavková 156 Vydanie tohto čísla časopisu Forum diabetologicum láskavo podporili spoločnosti

5 60 príhovory Diabetes mellitus a srdcové zlyhávanie: trendy v liečbe pre rok 2019 Výskyt srdcového zlyhávania (SZ) aj diabetes mellitus 2. typu (DM2T) stále narastá a podľa epidemiologických odhadov sa tento trend bude udržiavať prinajmenšom ďalšie desaťročie. Obavy týkajúce sa kardiovaskulárnych (KV) ochorení pri DM2T sa tradične zameriavajú na aterosklerotické vaskulo-okluzívne príhody, ako je infarkt myokardu, mozgová mŕtvica a ischemická choroba končatín. Avšak jednou z najčastejších, najbežnejších a najzávažnejších KV-porúch u pacientov s DM je zlyhávanie srdca. Pacienti s diabetom majú viac ako 3-násobne zvýšené riziko vzniku SZ, pričom podstatne vyššie riziko (až 5-násobné) je u žien diabetičiek. Po klinickej manifestácii SZ u pacienta s diabetom je jeho prognóza dramaticky horšia ako diabetika bez SZ. Niektoré prieskumy dokumentujú, že u diabetikov starších ako 65 rokov je jednoročná mortalita po manifestácii SZ takmer 9-násobne vyššia ako u porovnateľných subjektov bez diabetu. Úlohu pri vzniku SZ zohráva často prítomná artériová hypertenzia, koronárna choroba a metabolické poruchy vyplývajúce zo samotného diabetu. Môžeme tak vo všeobecnej rovine hovoriť o poškodení srdca diabetom. K farmakologickej liečbe diabetikov so SZ sa pristupuje dnes rovnako ako u nediabetikov. Dôsledná kontrola glykémie a ostatných rizikových faktorov kardiovaskulárnych ochorení znižuje riziko vzniku SZ u diabetikov. U chorých s DM2T, ktorí majú rozvinutý syndróm SZ, už stratégia prísnej kontroly diabetu neprináša zníženie rizika úmrtia či iných kardiovaskulárnych príhod. U pacientov s DM2T a rizikom vzniku SZ (pacienti s hypertenziou alebo prekonaným infarktom myokardu) liečba SGLT2-inhibítormi znižuje riziko úmrtia z KV-príčin, vzniku a hospitalizácií pre SZ. Väčšina ostatných antidiabetík má na SZ negatívny dopad. Výber antidiabetík u týchto pacientov by mal zodpovedať aktuálnej medicíne dôkazov a obmedziť sa na postupy s dokázaným prínosom na prežívanie a kardiovaskulárne riziká. Prínos SGLT2-inhibítorov na zníženie rizika kardiovaskulárnych príhod, hospitalizácií aj úmrtia na SZ bol dokázaný už vo viacerých klinických randomizovaných skúškach a podľa správ z registrov je viditeľný aj v širokej klinickej praxi. Diabetes pokladáme dnes nielen za rizikový faktor vzniku SZ, ale za významný primárny etiopatogenetický faktor pri vzniku dysfunkcie myokardu a následne vzniku a progresie klinického syndrómu SZ. Vzhľadom na tieto vzťahy jednou z najväčších výziev u pacientov s DM2T môže byť včasné odhalenie asymptomatickej dysfunkcie ľavej komory a oligosymptomatického srdcového zlyhávania ako aj následná zmena manažmentu diabetika s ohľadom na tieto skutočnosti. doc. MUDr. Eva Gonçalvesová, CSc. Bratislava, máj 2019 Implementujeme aktuálne odporúčania ADA/EASD do liečby pacientov s diabetes mellitus 2. typu dostatočne? Hlavnou príčinou morbidity a mortality pacientov s diabetes mellitus 2. typu (DM2T) sú kardiovaskulárne ochorenia, pričom ich výskyt je na Slovensku vyšší než uvádzaný priemer v Európe. Mortalita pacientov s DM2T a kardiovaskulárnymi (KV) ochoreniami je na Slovensku 3-krát vyššia než pacientov s diabetom bez KV-ochorenia a je tiež vyššia, než sa uvádza v nedávnych CVOT štúdiách. Podľa aktuálnych terapeutických odporúčaní je jednou z kruciálnych úvah pri výbere liečby otázka, či pacient trpí aterosklerotickým KV-ochorením, vrátane ochorení periférnych artérií, či prekonal KV-príhodu (infarkt myokardu, cievnu mozgovú príhodu), má prejavy srdcového zlyhávania, alebo má prítomnú chronickú chorobu obličiek. Ak pacient spadá do takejto kategórie, odporúčaným postupom je pridanie a preferencia liekov s potvrdeným kardioprotektívnym účinkom, ako sú inhibítory SGLT2 alebo GLP1Ra. Využívanie týchto skupín však na Slovensku výrazne zaostáva za výskytom KV-ochorení, a teda potenciálnych indikácií, a je rovnaké u pacientov s KV-ochorením aj bez neho, čo poukazuje na fakt, že pri výbere týchto liekov sa ešte stále uplatňuje viac glykemická než KV- či renálna indikácia. Je preto potrebné zdôrazňovať význam problematiky kardiovaskulárnych ochorení v práci diabetológa, ako aj možnosti reálneho zlepšenia prognózy našich pacientov s týmito ochoreniami. Jednou z kľúčových úloh kvalitatívneho zlepšenia medikamentóznej liečby našich pacientov zostáva sprístupnenie inhibítorov SGLT2 do skorších štádií liečby úpravou znenia indikačných obmedzení. doc. MUDr. Emil Martinka, PhD. Ľubochňa, máj 2019 Moderné trendy v liečbe diabetu a jeho komorbidít a komplikácií Diabetes mellitus je choroba s pandemickým výskytom vo svete, charakterizovaná mikrovaskulárnymi a makrovaskulárnymi komplikáciami a zvýšeným výskytom ďalších chorôb, tzv. komorbidít, ako sú napr. onkologické ochorenia, nealkoholová steatohepatitída, niektoré endokrinopatie a pod. Základnou požiadavkou v liečbe cukrovky je dosiahnutie, čo najlepšej glykemickej kontroly, ako dôležitého Forum Diab 2019; 8(2): 60 61

6 príhovory 61 predpokladu zníženia výskytu chronických vaskulárnych komplikácií. Zároveň je dôležité vyhnúť sa hypoglykémiám jemnejšou titráciou dávky v prípade inzulínového režimu alebo preferenciou nových liekov s nízkym rizikom hypoglykémie. Hypoglykémia sa spája s vyšším kardiovaskulárnym rizikom a pri jej opakovaní aj s fenoménom neuvedomenia si hypoglykémie. Preto moderným trendom je individualizácia liečby, ktorá v súčasnosti berie do úvahy vek pacienta, dĺžku trvania choroby a prítomné komplikácie a komorbidity. Podľa týchto faktorov sa odporúčajú prísnejšie a menej prísne cieľové hodnoty glykemickej kontroly. Moderná antidiabetická liečba nám však dáva aj možnosti preferencie jednotlivých antidiabetických liekov v indikovaných prípadoch, ako sú napr. viaceré analógy glukagónu podobného peptidu 1 alebo inhibítory sodíkoglukózového kotransportéru 2 s dokázaným kardiovaskulárnym benefitom alebo nefroprotektívnym účinkom. V prípade druhej spomínanej skupiny aj s priaznivým účinkom na srdcové zlyhanie. Moderná diabetológia tak už teraz disponuje sortimentom liekov, umožňujúcim liečbu ušitú na mieru pacienta. Prof. MUDr. Marián Mokáň, DrSc., FRCP Edin Martin, máj 2019 Moderné trendy v liečbe hypertenzie u diabetikov V minulom roku (2018) publikovali dve veľké odborné spoločnosti (Európska kardiologická a Európska hypertenziologická spoločnosť) Odporúčanie pre liečbu hypertenzie. Boli preložené a publikované s komentármi našich odborníkov len nedávno. Oplatí sa to prečítať, poučné pre klinickú prax. Do popredia ide kombinovaná antihypertenzívna liečba (dvojkombinácia či trojkombinácia) a zdôrazňuje sa potreba riešiť u chorého aj prídatné rizikové faktory a kardiovaskulárne ochorenia (fibrilácia predsiení, srdcové zlyhávanie, renálne ochorenia), a podľa toho vyberáme typ kombinácie liečiv. Informácie sú užitočné pre našich lekárov a pre ich pacientov. Moderné trendy v liečbe diabetu Perspektívy v liečbe dyslipoproteinémií pri diabete Rozvoj klinickej medicíny, vrátane diabetológie, ovplyvnila za posledné desiatky rokov explózia nových výskumných poznatkov, ktorá posúva intervencie z úrovne orgánovej a bunkovej na úroveň molekulárnu, ba až genetickú. V článkoch publikovaných v tomto čísle Forum diabetologicum chceme ukázať, ako sa tieto poznatky prejavujú v klinickej praxi už v súčasnosti a aké sú ďalšie perspektívy translácie výsledkov základného výskumu do klinickej praxe. Vhodným príkladom ukážky posunu z bunkovej na enzymatickú a neskôr na genetickú úroveň je vývoj liekov používaných v liečbe hyperlipidémií. Prvými preparátmi používanými v liečbe hyperlipidémií boli živice, ktoré znižovali resorpciu žlčových kyselín z tenkého čreva s narušením ich enterohepatálneho obehu, čo malo za dôsledok zníženie syntézy LDL-cholesterolu v pečeni. Modernejším prístupom na molekulovej úrovni bola priama blokáda syntézy cholesterolu v pečeňových bunkách cez inhibíciu enzýmu HMG-KoA-reduktázy statínmi, čo viedlo k zvýšenej expresii LDL-receptorov na povrchu pečeňových buniek. Objav PCSK9, regulátora recyklácie LDL-receptorov v pečeňových bunkách, viedol k vývoju monoklónových protilátok proti tejto molekule, ktoré sú momentálne najúčinnejšími látkami znižujúcimi LDL-cholesterol. Vzhľadom na reziduálne riziko rozvoja kardiovaskulárnych príhod sa výskum v posledných rokoch zameriava na ďalšie ciele v rámci metabolizmu lipidov, a to zníženie hladín triacylglycerolov a lipoproteínu(a). Ciele nových preparátov už nie sú enzýmy, ale blokáda samotného procesu transkripcie a translácie DNA mrna proteín. Vyvíjané látky (tzv. antisense oligonukleotidy) sú schopné blokovať mrna dôležitých proteínov potrebných na syntézu lipoproteínov bohatých na triacylglyceroly alebo lipoproteínu(a). Moderné preparáty používané v liečbe diabetu 2. typu sú zatiaľ na úrovni receptorových agonistov (agonisty GLP1-receptorov) alebo inhibítorov proteínov (inhibítory SGLT2). Vývoj však smeruju k veľmi komplexným preparátom ako napr. kombinovaný agonista GLP1-receptorov s inhibítorom PCSK9 v jednej molekule. Použitie takýchto liekov pravdepodobne povedie k ešte výraznejšiemu zníženiu rizika rozvoja mikroangiopatických a kardiovaskulárnych komplikácií pri diabete. prof. MUDr. Ján Murín, CSc. Bratislava, máj 2019 prof. MUDr. Ivan Tkáč, PhD. Košice, máj 2019 Forum Diab 2019; 8(2): 60 61

7 prehľadové práce 63 Implementujeme aktuálne odporúčania ADA/EASD do liečby pacientov s diabetes mellitus 2. typu dostatočne? Do we sufficiently implement the current ADA/EASD recommendations for treating patients with type 2 diabetes mellitus? Emil Martinka Národný endokrinologický a diabetologický ústav, n. o., Ľubochňa doc. MUDr. Emil Martinka, PhD. martinka@nedu.sk Doručené do redakcie Prijaté po recenzii Abstrakt Hlavnou príčinou morbidity a mortality pacientov s diabetes mellitus 2. typu (DM2T) sú kardiovaskulárne príhody a ochorenia (KVO + ). Ich výskyt je u DM2T nielen 2 5-krát častejší než u rovesníkov bez DM2T, ale má aj závažnejší priebeh, liečba je náročnejšia a horšia je aj prognóza. Výskyt KVO + je u bežných slovenských pacientov s DM2T pomerne vysoký (približne 37 %) a je vyšší než 30% priemer v Európe a 32,2% vo svete). KVO + sú vo významnej miere (22 %) prítomné už v čase diagnózy (22%), ako aj v prvých rokoch ochorenia u pacientov nedostatočne kontrolovaných metformínom v monoterapii (31 %). Mortalita pacientov s DM2T a KVO + je 3-krát vyššia (35,3/1000 pacientov za rok/ptr) než pacientov s KVO - (11,8/1000 ptr). Kým v krajinách Európy sa mortalita pacientov s DM2T uvádza v rozmedzí úmrtí na ptr, podľa výsledkov slovenskej štúdie NEFRITI-II ( ) to bolo 20,5/1 000 ptr. Podľa aktuálnych terapeutických odporúčaní Americkej diabetologickej asociácie (American Diabetes Association ADA) a Európskej asociácie pre štúdium diabetu (European Association for the Study of Diabetes EASD) z roku 2018 musí byť jednou z kruciálnych úvah pri výbere liečby otázka, či pacient trpí aterosklerotickým KVO + vrátane ochorení periférnych artérií, či prekonal kardiovaskulárnu príhodu (infarkt myokardu, cievna mozgová príhoda), má prejavy srdcového zlyhávania, alebo má prítomnú chronickú chorobu obličiek (CKD + ). Ak pacient spadá do takejto kategórie, odporúčaným postupom je pridanie a preferencia liekov s potvrdeným kardiovaskulárnym, resp. renálnym benefitom, ktorý aktuálne preukazujú SGLT2i alebo GLP1Ra, s ohľadom na ich kontraindikácie. Podľa výsledkov štúdie NEFRITI-II však využívanie kardioprotektívnych skupín antidiabetík výrazne zaostáva za výskytom KVO + a je rovnaké u pacientov s KVO + ako aj KVO -, čo poukazuje na fakt, že pri výbere týchto antidiabetík sa ešte stále uplatňuje viac glykemická než kardiovaskulárna či renálna indikácia. Je preto potrebné zdôrazňovať význam proble matiky KVO + v práci diabetológa a poukazovať prínos SGLT2i a GLP1Ra u pacientov s KVO +. Jednou z kľúčových otázok kvalitatívneho zlepšenia medikamentóznej liečby našich pacientov je tiež sprístupnenie SGLT2i do dvojkombinácie k metformínu úpravou znenia indikačných obmedzení. Kľúčové slová: kardiovaskulárna morbidita mortalita odporúčania ADA/EASD 2018 Abstract The main cause of morbidity and mortality in patients with type 2 diabetes mellitus (DM2T) are cardiovascular events and diseases (CVD + ). Their occurrence is not only 2 5 times more frequent in DM2T than in non-dm2t peers, but it also has a more severe course, the treatment is more demanding and the prognosis is worse. The incidence of CVD + is relatively high on average in Slovak DM2T patients (about 37%, which is more than 30% in Europe and 32.2% in the world). CVD + is already significantly (22%) present at the time of diagnosis (22%), as well as in the first years of disease in patients not adequately controlled with metformin monotherapy (31%). The mortality of patients with DM2T and CVD + is 3 times higher (35.3/1000 patients per year/ppy) than those with CVD - (11.8/1000 PPY). While in Europe, mortality rates for DM2T patients range from 16 to 50 deaths per 1,000 PPY), according to the results of the Slovak NEFRITI-II study ( ), this was 20.5/1,000 PPY. According to the latest recommendations of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) of 2018, one of the major considerations in the choice of treatment is whether the patient is suffering from atherosclerotic Forum Diab 2019; 8(2): 63 70

8 64 prehľadové práce CVD +, including peripheral arterial disease, whether he has experienced a cardiovascular event (myocardial infarction, stroke), has heart failure, or has chronic kidney disease (CKD + ). If the patient is in such a category, the recommended procedure is to add and prefer a drug with a confirmed cardiovascular, resp. a renal benefit that is currently demonstrated by SGLT2i or GLP1Ra. However, according to the results of the NEFRITI-II study, the use of cardioprotective groups of antidiabetic agents lags significantly behind the prevalence of CVD + and is the same in patients with CVD + and CVD-, suggesting that more glycemic than cardiovascular or renal indications are still being used to select these antidiabetic agents. It is therefore necessary to emphasize the importance of CVD + in the work of diabetologists and to point out the benefits of SGLT2i and GLP1Ra in patients with CVD +. One of the key issues for the qualitative improvement of the medical treatment of our patients is also making SGLT2i available in a dual combination to metformin by modifying the indication limitations. Key words: cardiovascular morbidity mortality -ADA/EASD recommendations 2018 Kardiovaskulárne ochorenia ako hlavná príčina morbidity a mortality pacientov s DM2T a stav na Slovensku Hlavnou príčinou morbidity a mortality pacientov s diabetes mellitus 2. typu (DM2T) sú kardiovaskulárne (KV) príhody a ochorenia. Ich výskyt je u DM2T nielen 2 5-krát častejší než u rovesníkov bez DM2T, ale majú aj závažnejší priebeh, liečba je náročnejšia a horšia je aj prognóza [7,19,24]. Hoci mortalita, obzvlášť KV-mortalita, má podľa viacerých literárnych údajov klesajúcu tendenciu aj u pacientov s DM2T, pretrváva asi 2-násobné riziko oproti osobám bez diabetu [7,19,24]. Naviac, vysoké reziduálne riziko u pacientov s DM2T pretrváva aj napriek intenzívnej kontrole klasických KV-rizikových faktorov [4]. Epidemiologické údaje o mortalite pochádzajú väčšinou z registrových a databázových štúdií a sú relatívne rozdielne nielen medzi kontinentmi, ale aj medzi rôznymi regiónmi v rámci rovnakých kontinentov, na čom sa podieľa celý rad faktorov. V krajinách Európy sa mortalita pacientov s DM2T uvádza v rozmedzí úmrtí na pacientov za rok (ptr) [3,10,17,22,29]. Podľa výsledkov slovenskej štúdie NEFRITI-II ( ) došlo v priebehu 4 rokov v randomizovanom súbore ambulantných pacientov s DM2T s priemerným vekom na začiatku sledovania 64,1 rokov k 117 úmrtiam, čo predstavovalo incidenciu 20,5/1 000 ptr [14]. Spomedzi hodnotených faktorov sa mortalita najviac združovala s prítomnosťou kardiovaskulárnych ochorení (KVO), u ktorých predstavovala 35,3 úmrtí/1 000 ptr, kým u pacientov bez KVO bola 3-krát nižšia a predstavovala 11,9 úmrtí/1 000 ptr. Pre porovnanie, v randomizovanej kontrolovanej kardiovaskulárnej (Randomized Clinical Trial/Cardiovascular Outcome Trial RCT/CVOT) štúdii EMPA-REG OUTCOME, v ktorej boli zaradení pacienti s DM2T s už prítomným KVO + (resp) s prekonanou KV-príhodou, predstavovala celková mortalita vo vetvi s placebom 28,6/1 000 ptr [31] a podobný údaj (25/1 000 ptr), pochádza aj z inej RCT CVOT štúdie LEADER s obdobným spektrom pacientov [11]. V RCT CVOT štúdii DECLARE-TIMI [30], v ktorej takmer 60 % tvorili pacienti bez známeho aterosklerotického KVO predstavovala priemerná mortalita v placebovej vetvi 16,4/1 000 ptr. Za sledované obdobie 4 rokov v štúdii NEFRITI-II zomrelo 8,2 % pacientov. Hlavnou príčinu úmrtia boli KVO-príčiny (50,4 %) a onkologické príčiny (12,8 %). Priemerný výskyt KVO u bežných ambulantných pacientov s DM2T randomizovane zaradených v roku 2014 predstavoval v čase zaradenia 36,7 % a v roku 2018 (po 4 rokoch sledovania) stúpol v tejto kohorte na 46,2 % [14]. Okrem toho, v roku 2018 bol pridaný aj nový randomizovane vybratý súbor reprezentujúci bežných pacientov na diabetologických ambulanciách v roku 2018 s výskytom KVO 37 %, čo bolo rovnaké ako v roku V porovnaní s literárnymi údajmi vo svete (32,2 %), resp. v Európe (30 %) [3], je výskyt KVO u pacientov a DM2T na Slovensku pomerne vysoký a nepriaznivá je aj mortalita týchto pacientov, čo zdôrazňuje potrebu cieleného záujmu o problematiku KVO u pacientov s DM2T a cieleného využívania postupov, ktoré môžu situáciu zlepšiť. Reziduálne KV-riziko je možné ďalej redukovať aj liečbou niektorými novšími farmakami pre liečbu diabetes mellitus Nedávne veľké randomizované kontrolované štúdie zamerané na kardiovaskulárne výsledky (RCT CVOT) z posledných 3 rokov ukázali, že reziduálne riziko je možné ďalej redukovať aj niektorými novšími farma kami vyvinutými pre liečbu DM2T, a to zo skupiny SGLT2 inhibítorov (SGLT2i) a agonistov GLP1-receptorov (GLP1Ra), ktoré okrem efektu na redukciu glykémie preukázali aj významný kardiovaskulárny a renálny benefit [8,11 13,30,31], a to aj u pacientov s adekvátne vedenou kardioprotektívnou liečbou. Pri empagliflozíne a liraglutide obe tieto vlastnosti odrážajú aj ich najnovšie SPC vydané Americkým úradom pre kontrolu potravín a liečiv (U.S. Food And Drug Administration FDA) a Európskou liekovou agentúrou (European Medicines Agency EMA) [27,28]. Pri SGLT2i empagliflozíne [31], kanagliflozíne [20] a dapagliflozíne [30] protektivita spočívala v redukcii počtu hospitalizácií pre srdcové zlyhávanie (SZ) a v redukcii progresie chronickej choroby obličiek (Chronic Kidney Disease CKD). Okrem toho, liečba empagliflozínom [24] (nie však kanagliflozínom a dapagliflozínom) viedla aj k významnej redukcii KV a celkovej mortality. K redukcii KV aj celkovej mortality viedol aj GLP1Ra liraglutid [11], zatiaľ čo semaglutid viedol k redukcii nefatálnej cievnej mozgovej príhody (CMP) a potreby periférnej revaskularizácie, nie však mortality, a obe molekuly viedli k reduk- Forum Diab 2019; 8(2): 63 70

9 Martinka E. Implementujeme aktuálne odporúčania ADA/EASD do liečby pacientov s diabetes mellitus 2. typu dostatočne? 65 cii progresie CKD [11,12]. Ostatné molekuly z tejto skupiny mali skôr neutrálny efekt. Najlepšie výsledky redukcie mortality boli dosiahnuté v štúdii EMPA-REG OUTCOME [31], v ktorej empagliflozín viedol k poklesu KV-mortality až o 38 % a celkovej mortality až o 32 %. V tejto štúdii empagliflozín viedol aj k redukcii hospitalizácií pre srdcové zlyhávanie, a to až o 35 % [31]. Empagliflozín je aktuálne považovaný za preferovanú molekulu v rámci SGLT2i, a to tak v referenčných terapeutických odporúčaniach ADA/ EASD [2,25], ako aj v odporúčaniach SDS a SDiA [13]. V rámci skupiny GLP1Ra najväčší KV-benefit prejavujú liraglutid a semaglutid [2]. Aktuálne terapeutické odporúčania zdôrazňujú individualizovaný prístup k liečbe DM2T so zameraním sa na prítomnosť KVO a CKD SDS a SDiA v roku 2016 a následne v roku 2018 vydali novú formu filozofie terapeutických odporúčaní pre liečbu DM2T, ktorá už zohľadňuje a aplikuje do praxe aj presvedčivé a mimoriadne významné výsledky vyššie spomenutých RCT CVOT s SGLT2i a GLP1Ra a definuje entity, ktoré môžeme liečbou priaznivo ovplyvniť [2,13,25]. Túto filozofiu medzi prvými navrhli odporúčania skupiny CEEDEG [25] a aktuálne ju uplatňujú aj referenčné terapeutické odporúčania Americkej diabetologickej asociácie (American Diabetes Association ADA) a Europskej asociácie pre štúdium diabetu (European Association for the Study of Diabetes EASD) z roku 2018 [2]. Jednou z kruciálnych úvah pri výbere liečby je v týchto odporúčaniach otázka, či pacient trpí aterosklerotickým KVO, vrátane ochorení periférnych artérií, či prekonal kardiovaskulárnu príhodu (infarkt myokardu, cievna mozgová príhoda), má prejavy srdcového zlyhávania, alebo má prítomnú CKD (CKD + ) [2,13,25]. Ak pacient spadá do takejto kategórie, odporúčaným postupom je pridanie a preferencia liekov s potvrdeným KV, resp. renálnym benefitom, ktorý aktuálne preukazujú SGLT2i alebo GLP1Ra [2,13,25]. Aj keď za liek prvého výberu na začiatku liečby je naďalej považovaný metformín, pridanie SGLT2i, resp. GLP1Ra odporúča sa čo najskôr po zistení prítomnosti KVO, resp. CKD, po prítomnosti ktorých je preto potrebné aktívne a cielene pátrať. Pri rozhodovaní sa medzi SGLT2i a GLP1Ra je jedným z dôležitých faktorov prítomnosť srdcového zlyhávania (SZ + ) a stav renálnych funkcií, konkrétne odhadnutá glomerulárna filtrácia (Estimated Glomerular Filtration egf) [2,13,25]. Pri SZ + sú preferenciou SGLT2i. Na druhej strane, prítomnosť CKD, resp. egf je dôležitým faktorom nielen z hľadiska nefroprotektívneho efektu, ktorý prejavujú SGLT2i aj GLP1Ra, ale aj z hľadiska možnosti použitia týchto skupín liekov. Podľa SPC, pri poklese egf < 60, resp. 45 ml/min/1,73 m 2 sa podľa aktuálnych SPC nemajú SGLT2i používať, zatiaľ čo GLP1Ra je možné použiť až do egf 30 ml/min/1,73 m 2, resp. 15 ml/min/1,73 m 2 [27,28]. Pokiaľ sa jedná o iné skupiny antidiabetík a KVO +, viaceré staršie (glitazóny, sulfonylurea), ale aj niektoré novšie antidiabetiká (saxagliptin, alogliptin) môžu zvyšovať riziko SZ aj mortality, a preto u pacientov s KVO + nepatria medzi preferované [2,23,26]. A podobne, ako už predtým ukázali viaceré štúdie, aj prílišná snaha o normalizáciu glykémií u pacientov s DM2T s KVO + môže zvyšovať riziko SZ a mortality [1]. Iným slovami, hoci glykemická kontrola patrí aj v súčasnosti medzi kľúčové ciele liečby diabetu, nejedná sa o jediný cieľ liečby a spomedzi jednotlivých skupín antidiabetík sa odporúča preferovať tie, ktoré prinášajú potvrdený morbidit- Graf 1 Prevalencia a incidencia kardiovaskulárnych ochorení u pacientov s DM2T podiel pacientov (%) * štatistická významnosť oproti kohorte 2014 výsledkom KVO - KVO + SZ + IM + CMP + SZ + IM + CMP + prevalencia * * podiel pacientov (%) kohorta 2014 výsledky 2014 kohorta 2014 výsledky 2018 kohorta 2018 výsledky 2018 incidencia (n/1 000 ptr) CMP + prítomnosť cievnej mozgovej príhody IM + prítomnosť infarktu myokardu KVO + prítomnosť kardiovaskulárneho ochorenia KVO - neprítomnosť kardiovaskulárneho ochorenia ptr pacientov/rok SZ + prítomnosť srdcového zlyhávania * p < 0,05 *** p < 0,001 Forum Diab 2019; 8(2): 63 70

10 66 prehľadové práce no-mortalitný benefit, čo v prípade prítomnosti KVO + a CKD + znamená preferenciu SGLT2i a GLP1Ra. Využívame antidiabetiká s kardioprotektívnym účinkom na Slovensku dostatočne? Jedným z cieľov štúdie NEFRITI-II [14,15] bolo posúdiť spektrum antidiabetickej liečby, podiel jednotlivých skupín anti diabetík a využívanie kardioprotektívnych antidiabetík u pacientov s DM2T s prítomným (KVO + ), resp. neprítomným kardiovaskulárnym ochorením (KVO - ) alebo srdcovým zlyhávaním, vrátane zohľadnenia faktorov, ktoré toto využívanie môžu ovplyvňovať, a výsledky porovnať s aktuálnymi názormi na optimálnu liečbu týchto pacientov. Kým výsledky mortality v štúdii NEFRITI-II boli už opísané v prvom odstavci, výskyt a incidencia troch kľúčových KVO, ako sú srdcové zlyhávanie (SZ), infarkt myokardu (IM) a cievna mozgová príhoda (CMP) sú uvedené na grafe 1. Porovnanie využívania jednotlivých skupín antidiabetík v randomizovane vybratej skupine ambulantných pacientov, ktorí boli do štúdie zaradení v roku 2014, oproti tým, ktorí boli zaradení v roku 2018 Najčastejšie používanou účinnou látkou pre liečbu DM2T bol u KVO + (vrátane SZ +, IM + a CMP + ) aj KVO - metformín, a to tak u pacientov zaradených v roku 2014, ako aj u pacientov zaradených v roku 2018 (tab, graf 2.1 a graf 2.2). Tento podiel možno považovať za adekvátny aj v súlade s aktuálnymi terapeutickými odporúčaniami využívania metformínu ako iniciálnej a pokračujúcej liečby [2]. Druhou najčastejšie používanou skupinou boli prípravky na báze sulfonylurey (SU). Hoci priemer ich používania v rámci všetkých DM2T sa medzi rokmi 2014 a 2018 prakticky nelíšil, pacienti s KVO + boli týmito prípravkami liečení ešte vo vyššej miere než KVO -, a to tak v roku 2014 ako aj v roku 2018, čo nie je v súlade s aktuálnymi odporúčaniami. Treťou najčastejšie používanou skupinou antidiabetík bol inzulín s porovnateľným podielom v roku 2014, resp v rámci celej skupiny, a opäť, častejším využívaním u pacientov s KVO + v porovnaní s KVO -. Porovnateľné v rámci celej skupiny bolo aj využívanie inhibítorov DPP4 (DPP4i), pričom ich využívanie u KVO + a KVO - sa nelíšilo. Najväčší významný rozdiel sa v rámci celej skupiny DM2T týkal používania SGLT2i. Kým v roku 2014 sa táto skupina ešte nepoužívala, nakoľko ešte nebola dostupná, v roku 2018 boli SGLT2i využívané u 5,73 % spomedzi všetkých ambulantných pacientov s DM2T. Medzi pacientmi s KVO + a KVO - však rozdiel zistený nebol. Podobne, v roku 2018 oproti roku 2014 významne stúplo aj používanie GLP1Ra, a to podielom 3,89 % oproti 0,98 %. Medzi KVO + a KVO - ani tu nebol Tab Využívanie jednotlivých skupín farmák u pacientov s DM2T zaradených v roku 2014 a v roku Porovnanie medzi rokmi 2014 a Všetky údaje sú v percentách (%) celý súbor zaradení 2014 (n = 1 429) MFM SU DPP4i GLP1Ra SGLT2i TZD INZ stav v ,73 40,24 18,75 0,98 0 1,12 28,36 stav v ,04 c 36,11 a 22,51 a 3,86 c 9,05 c 0,42 33,06 b zaradení 2018 (n = 873) 78,80 37,57 20,39 3,89 c 5,73 c 1,14 30,24 KVO + zaradení 2014 stav v 2014 (n = 523; 36,67 %) 76,86 46,65 f 19,31 0,38 0 1,15 39,20 f stav v 2018 (n = 660; 46,19 %) 60,79 c,f 37,84 b 20,37 2,43 b(d) 10,64 c 0 42,43 f zaradení 2018 (n = 323; 36,99 %) 74,38 d 41,98 d 19,14 3,40 b 5,86 c 0d 38,58e KVO - zaradení 2014 stav v 2014 (n = 906; 63,33 %) 79,80 36,53 18,43 1,33 0 0,18 22,09 stav v 2018 (n = 769; 53,81%) 72,40 34,64 24,35 b 5,08 c 7,68 c 0,78 25,07 zaradení 2018 (n = 550; 63,01%) 81,14 34,97 21,13 4,19 b 5,64 c 1,72 b 25,32 SZ + zaradení 2014 stav v 2014 (n = 60; 4,20 %) 61,67 e 51,67 d 15, ,33 f stav v 2018 (n = 146; 10,22 %) 52,45 f 38,46 18,88 1,39 12,59 a 0 54,41 f zaradení 2018 (n=57; 6,53 %) 73,68 40,35 7,02 7,02 7, ,61 e IM + zaradení 2014 stav v 2014 (n = 71; 4,98 %) 80,28 40,84 29,58 d ,84 f stav v 2018 (n = 135; 9,45 %) 61,65 b,d 39,01 21,05 0,75 d 17,29 c,f 0 46,72 f zaradení 2018 (n = 75; 8,59 %) 69,33 d 48,00 d 20,0 2,66 8,00 a 0 42,66 e CMP + zaradení 2014 stav v 2014 (n = 91; 6,37 %) 67,03 e 31,89 17,58 1, ,86 f stav v 2018 (n = 142; 9,94 %) 65,47 33,09 20,14 2,16 10,07 b 0 48,85 f zaradení 2018 (n = 64; 7,32%) 78,13 43,75 21,88 6,25 4, ,81 CMP + prítomnosť cievnej mozgovej príhody IM + prítomný infarkt myokardu KVO + prítomné kardiovaskulárne ochorenie KVO - neprítomné kardiovaskulárne ochorenie SZ + prítomné srdcové zlyhávanie a p < 0,05 b p < 0,01 c p < 0,001 (oproti stavu v 2014) d p < 0,05 e < p < 0,01 f p < 0,001 (oproti KVO - v príslušnom roku) Forum Diab 2019; 8(2): 63 70

11 Martinka E. Implementujeme aktuálne odporúčania ADA/EASD do liečby pacientov s diabetes mellitus 2. typu dostatočne? 67 Graf 2.1 Využívanie antidiabetickej liečby v súbore bežných ambulantných pacientov s DM2T randomizovane vybratých a zaradených v roku Stav liečby u týchto pacientov v roku 2014, po rozdelení podľa prítomnosti/neprítomnosti kardiovaskulárneho ochorenia (KVO + /KVO - ) v roku 2014 podiel pacientov (%) ,86 79,80 * 61,67 80,28 * 67,03 * * * 46,65 36,53 51,67 40,84 31,89 19,31 18,43 15,00 * 29,58 17,58 počet pacientov spolu (n = 1 429) podiel pacientov s KVO + v súbore z roku ,67 % (podiel so SZ + 4,20 %; IM + 4,98 %; CMP + 6,37 %) štatistická významnosť je uvedená oproti skupine s KVO - * * 39,20 22,09 * * 48,33 * * 40,84 * * 42, metformín sulfonylurea idpp4 0,38 1,33 GLP4Ra 0 0 1,10 SGLT2i ,15 0,18 TZD inzulín KVO (n = 523) KVO (n = 906) SZ (n = 60) IM (n = 71) CMP (n = 91) GLP1Ra agonisty GLP1 receptorov CMP cievna mozgová príhoda DPP4i inhibítory dipeptidylpeptidázy 4 IM infarkt myokardu SGLT2i inhibítory SGLT2 kotransportu SZ srdcové zlyhávanie TZD tiazolidindióny * p < 0,05 ** p < 0,01 *** p < 0,001 Graf 2.2 Využívanie antidiabetickej liečby v súbore bežných ambulantných pacientov s DM2T randomizovane vybratých a zaradených v roku Stav liečby podľa prítomnosti/neprítomnosti kardiovaskulárneho ochorenia (KVO + /KVO - ) v roku 2018 podiel pacientov (%) * 81,14 * 74,38 73,68 69,33 78,13 * 41,98 34,97 40,35 * 48,00 43,75 19,14 21,13 20,00 21,88 počet pacientov spolu (n = 873) podiel pacientov s KVO + 36,99 % (podiel pacientov so SZ + 6,53 %; IM + 8,59 %; CMP + 7,32 %) štatistická významnosť je uvedená oproti skupine s KVO - * 38,58 25,32 * * 45,61 42,66 32, metformín sulfonylurea 7,02 DPP4i 3,40 4,19 7,02 2,66 6,25 GLP1Ra 5,86 5,64 7,02 SGLT2i 8,00 4,69 * 1,72 TZD inzulín KVO (n = 323) KVO (n = 550) SZ (n = 57) IM (n = 75) CMP (n = 64) GLP1Ra agonisty GLP1 receptorov CMP cievna mozgová príhoda DPP4i inhibítory dipeptidylpeptidázy 4 IM infarkt myokardu SGLT2i inhibítory SGLT2 kotransportu SZ srdcové zlyhávanie TZD tiazolidindióny *- p < 0,05 ** p < 0,01 *** p < 0,001 Forum Diab 2019; 8(2): 63 70

12 68 prehľadové práce zistený rozdiel. Ostaté skupiny, ako napr. tiazolidindióny (TZD), boli využívané len okrajovo (tab). Keďže SGLT2i a GLP1Ra boli v posledných rokoch zdôrazňované najmä u pacientov s KVO + a CKD +, dalo by sa očakávať, že aj nárast pri používaní SGLT2i, resp. GLP1Ra bude súvisieť najmä s ich častejším využívaním práve u týchto pacientov, s cieľom zlepšiť ich morbiditnú aj mortalitnú prognózu [2,13,25]. Avšak, vzhľadom na reálny podiel pacientov s KVO + v bežnej populácii pacientov s DM2T (36,7 %, resp. 37 %), ktorí by mohli z liečby profitovať, očakávalo by sa, že tieto farmaká budú využívané v podstatne širšej miere (tab, graf 2.1 a graf 2.2). A ako už bolo spomenuté, nebol zistený rozdiel v ich používaní medzi pacientami s KVO + a KVO -. Na druhej strane, pomerne často boli využívané prípravky na báze sulfonylurey, ktoré nie sú u pacientov s KVO + považované za preferované [2,13,25]. Naopak, s výnimkou gliklazidu MR, sa môžu spájať so zvýšeným KV-rizikom [20]. U pacientov s KVO + boli prípravky na báze sulfonylurey používané dokonca významne častejšie než u pacientov s KVO - (tab, graf 2.1 a graf 2.2). Tento stav môže súvisieť so skutočnosťou, že použitie novších farmák sa v indikačných obmedzeniach často podmieňuje práve súčasnou, alebo predchádzajúcou liečbou sulfonylureou, čo je už v zmysle aktuálnych vedeckých názorov na liečbu nesprávne [2,13,25]. Podobne, významne častejšie bol u pacientov s KVO + používaný inzulín, čo môže súvisieť s často náročnejšou glykemickou kontrolou a horšími funkciami obličiek u pacientov s KVO +, známou aj z klinickej praxe. Tab. a graf 2.1 a graf 2.2 znázorňujú aj využívanie jednotlivých skupín antidiabetík aj v podskupinách pacientov s vybratými KVO, ako je srdcové zlyhávanie (SZ + ), infarkt myokardu (IM + ) a cievna mozgová príhoda (CMP + ) čomu sa však bližšie venujeme v inej práci [14,15]. Zarážajúce je opäť veľmi časté používanie prípravkou SU u pacientov so SZ + a IM +, ktoré bolo ešte frekventnejšie než u KVO -. Podobne tomu bolo aj pri podávaní inzulínu: pacienti so SZ +, IM + aj CMP + boli inzulínom liečení významne častejšie než pacienti s KVO -. U významnej časti pacientov s KVO + mohla byť limitom používania SGLT2i znížená funkcia obličiek, keď pacientov s egf < 60 ml/min /1,73 m 2 u pacientov zaradených v roku 2014 bol 2,5-krát (11,65 % vs 27,69 %) a u pacientov zaradených v roku 2018 až 3-krát (9,04 % vs 27,42 %) vyšší než u KVO - [14,15]. Zásadným faktorom ovplyvňujúcim použitie SGLT2i sú aj indikačné obmedzenia, lebo liečba týmito farmakami je ešte stále podmieňovaná predošlou liečbou metformínom a sulfonylureou alebo metformínom a inzulínom. Metformín však pomerne veľa pacientov netoleruje a sulfonylurea podľa viacerých autorov môže riziko KV-morbidity a mortality dokonca zvyšovať. Okrem toho, mnoho pacientov s DM2T a KVO +, ktorí by mohli z liečby SGLT2i profitovať, sú liečení metformínom samotným alebo inzulínom samotným, alebo sú liečení inými antidiabetikami, ktoré ne- Graf 2.3 Využívanie antidiabetickej liečby v súbore bežných ambulantných pacientov s DM2T randomizovane vybratých a zaradených v roku Stav liečby u týchto pacientov v roku 2018, po rozdelení podľa prítomnosti/neprítomnosti kardiovaskulárneho ochorenia (KVO + /KVO - ) v roku podiel pacientov (%) * * 60,79 72,40 * 52,45 * 61,65 65,47 metformín 37,84 34,64 38,46 39,01 33,09 sulfonylurea 20,37 24,35 18,88 21,06 DPP4i 20,14 počet pacientov spolu (n = 1 429) podiel pacientov s KVO + v súbore z roku ,19 % (podiel so SZ + 10,22; IM + 9,45 %; CMP + 9,94 %) štatistická významnosť je uvedená oproti skupine s KVO - * 2,43 5,08 1,39 * 0,75 2,16 aglp1ra 10,64 7,68 * 12,59 17,29 10,07 SGLT2i 0 0,78 TZD * 42,43 25,07 * * * ** 54,41 46,72 inzulín 48,85 KVO (n = 660) KVO (n = 769) SZ (n = 146) IM (n = 135) CMP (n = 142) GLP1Ra agonisty GLP1 receptorov CMP cievna mozgová príhoda DPP4i inhibítory dipeptidylpeptidázy 4 IM infarkt myokardu SGLT2i inhibítory SGLT2 kotransportu SZ srdcové zlyhávanie TZD tiazolidindióny * p < 0,05 ** p < 0,01 *** p < 0,001 Forum Diab 2019; 8(2): 63 70

13 Martinka E. Implementujeme aktuálne odporúčania ADA/EASD do liečby pacientov s diabetes mellitus 2. typu dostatočne? 69 umožňujú spoločnú kombináciu s SGLT2i. Výsledky nedávnej štúdie DiaSTATUS-2 [16], ktorá sa zameriavala na výber liečby a stav glykemickej kontroly v čase intenzifikácie predošlej liečby metformínom, ukázali, že KVO + má až 31 % takýchto pacientov. Tieto zistenia nepriamo poukazujú, že pri indikácii SGLT2i boli ešte stále zohľadňované viac glykemické než KV indikácie, čo v praxi významne ochudobňuje využitie ich morbiditno-mortalitného benefitu. Pri GLP1Ra bol problém ešte vypuklejší, keď u pacientov s KVO + boli používané numericky ešte menej než u KVO - (tab, graf 2.1 a graf 2.2). Hodnotenie vývoja využívania jednotlivých skupín antidiabetík v kohorte pacientov, ktorí boli do sledovania zaradení v roku 2014 po uplynutí 4 rokov (tab, graf 2.1, 2.3) V rámci celého súboru pacientov došlo k významnému poklesu používania metformínu, čo zrejme súvisí s prirodzenou dynamikou poklesu egf a nárastom výskytu intolerancie a iných kontraindikácií tohto lieku v priebehu času. K poklesu došlo aj pri používaní prípravkov na báze sulfonylurey. Naopak, k významnému nárastu došlo pri SGLT2i z 0 % na 9,05 %, GLP1Ra z 0,98 % na 3,86 %, DPP4i z 18,8 % na 22,5 % a inzulínu z 28,4 na 33,1 % (tab, graf 2.1 a graf 2.3). Avšak, hoci pri SGLT2i aj GLP1Ra došlo k žiadúcemu nárastu ich využívania, nedosiahla sa očakávaná adekvátna miera ich používania s ohľadom na prítomnosť KVO +, ktorých výskyt medzi rokmi v kohorte stúpol z 36,7 % na 46,2 % (tab, graf 2.1 a graf 2.3). A ani v tejto kohorte pacientov nebol ani v roku 2018 zistený významný rozdiel v používaní SGLT2i medzi KVO + a KVO - (10,6 % vs 7,7 %), tab, graf 2.1 a graf 2.3. V súlade s aktuálnymi terapeutickými odporúčaniami [2,13,25] však bolo významne častejšie využívanie SGLT2i v podskupine pacientov s IM + (17,29 % vs 7,68 %), a numericky, nie však štatisticky častejšie u pacientov so SZ + (12,6 % vs 7,7 %), v porovnaní s KVO -. Tento priaznivý trend zrejme súvisel s incidenciou nových prípadov KVO počas 4 rokov [14] a vplyvom nových terapeutických odporúčaní u pacientov s DM2T a KVO +, obzvlášť IM + a SZ + [2,13,25]. Hoci aj v tomto prípade sa ako významná objektívna limitujúca príčina ukázali funkcie obličiek, keď odhadovanú glomerulárnu filtráciu (egf) < 60 ml/min/1,73 m 2 malo v roku 2018 až 45,5 % pacientov so SZ +, 29,6 % pacientov s IM + a 29,3 % pacientov s CMP +, veľkú časť limitácií predstavujú aktuálne indikačné obmedzenia, ktoré umožňujú liečbu pomocou SGLT2i len v trojkombinácii s metformínom a sulfonylureou alebo v trojkombinácii s inzulínom a met formínom [18]. Mnoho pacientov, ktorí by mohli, resp. mali byť indikovaní k liečbe SGLT2i sa tak nachádza mimo možností indikačného obmedzenia. Používanie GLP1Ra u pacientov so SZ + resp., IM + resp. CMP + stúplo len nevýznamne z 0 % na 1,39 % resp. z 0 % na 0,75 % resp. z 1,1 % na 2,16 % v roku 2018 a celkovo sa GLP1Ra u KVO + používali ešte menej než u KVO -, čo nie je v súlade s aktuálnymi EBM [11] a referenčnými terapeutickými odporúčaniami [2,13,25]. Na druhej strane, v liečbe pacientov so SZ +, IM + aj CMP + pretrvával významný podiel prípravky na báze sulfonylurey. Prípravky na báze sulfonylurey nielenže nie sú u týchto pacientov odporúčanou preferenčnou voľbou, ale naopak, môžu (s výnimkou gliklazidu MR) riziko SZ + aj KV-mortality zvyšovať [26]. Používanie DPP4i sa u SZ +, IM + ani CMP + medzi rokmi 2014 a 2018 prakticky nezmenilo, a bolo porovnateľné aj medzi KVO + a KVO -, a to aj napriek tomu, že v tomto období sa formovali názory na benefit a bezpečnosť týchto farmák, a to od potenciálneho benefitu [9] cez zrejmú obavu z rizika SZ, ktorá vyplynula zo štúdií so saxagliptínom a čiastočne aj alogliptínom [23], až po ubezpečenie sa o kardiovaskulárnej bezpečnosti sitagliptínu a linagliptínu v štúdiách TECOS [6] a CARMELINA [21] a najmä možnosti ich využívania aj u pacientov s výrazným poklesom renálnych funkcií [21]. Sitagliptín a linagliptín sú v rámci DPP4i považované za preferované aj v slovenských terapeutických odporúčaniach SDS a SDiA [15]. Častejšie bol u pacientov so SZ + v porovnaní s KVO - používaný inzulín, ktorý však má nátrium retenčný efekt a nepatrí medzi preferovaný výber u pacientov so SZ + [2,13,25]. Na druhej strane, častejšie používanie inzulínu mohlo súvisieť s nižšou egf a mnohokrát náročnejšou glykemickou kontrolou u týchto pacientov v porovnaní s KVO. Aký je z toho všetkého záver? Výskyt KVO + je u bežných slovenských pacientov s DM2T pomerne vysoký (približne 37 %) a je vyšší než priemer v Európe (30 %) a než svetový priemer (32,2 %). KVO + sú na Slovensku vo významnej miere prítomné už v čase diagnózy (22 %), ako aj v prvých rokoch ochorenia u pacientov nedostatočne kontrolovaných metformínom v monoterapii (31 %) [16]. Morbidita a mortalita pacientov s KVO + je 3-krát vyššia než pacientov s KVO -. Využívanie kardioprotektívnych skupín antidiabetík výrazne zaostáva za výskytom KVO + a je rovnaké u pacientov s KVO + ako aj KVO -, čo poukazuje na fakt, že pri výbere týchto antidiabetík sa ešte stále uplatňuje viac glyk emická než kardiovaskulárna indikácia. Je preto potrebné naďalej zdôrazňovať význam KVproble matiky v práci diabetológa a poukazovať na prínos SGLT2i a GLP1Ra u pacientov s KVO +. Jednou z kľúčových otázok kvalitatívneho zlepšenia medikamentóznej liečby našich pacientov je tiež sprístupnenie SGLT2i do dvojkombinácie k metformínu úpravou znenia indikačných obmedzení. Literatúra 1. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP et al. [The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group]. Effects of Intensive Glucose Lowering in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2008; 358(24): Dostupné z DOI: < NEJMoa ACCORD>. 2. Davies MJ, D Alessio DA, Fradkin J et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2018; 41(12): Dostupné z DOI: < 0033>. 3. Einarson TR, Acs A, Ludwig Ca et al. Cardiovasc Diabetol 2018, 17(1);:83. Dostupné z DOI: < >. Forum Diab 2019; 8(2): 63 70

14 70 prehľadové práce 4. Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH et al. Effect of a Multifactorial Intervention on Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2008; 358(6): Dostupné z DOI: < NEJMoa >. 5. Gregg EW, Cheng YJ, Srinivasan M et al. Trends in cause-specific mortality among adults with and without diagnosed diabetes in the USA: An epidemiological analysis of linked national survey and vital statistics data. Lancet 2018; 391(10138): Dostupné z DOI: < 6736(18) >. 6. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW et al.: Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015; 373(3): Dostupné z DOI: < NEJMoa >. 7. Haffner SM, Lehto S, Rönnemaa T et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998; 339(4): Dostupné z DOI: < NEJM >. 8. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, et al., on behalf of the EXSCEL Study Group. Effects of Once-Weekly Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2017; 377: Johansen OE1, Neubacher D, von Eynatten M et al. Cardiovascular safety with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus: a pre-specified, prospective, and adjudicated meta-analysis of a phase 3 programme. Cardiovasc Diabetol 2012; 11:3. Dostupné z DOI: < dx.doi.org/ / >. 10. Loukine L., Waters, Ch et al.: Impact of diabetes mellitus on life expectancy and health-adjusted life expectancy in Canada. Popul Health Metr 2012; 10(1): 7. Dostupné z DOI: < org/ / >. 11. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016; 375(4): Dostupné z DOI: < NEJMoa >. 12. Marso SP, Bain SC, Consoli A et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016; 375(19): Dostupné z DOI: < NEJMoa >. 13. Martinka E, Tkáč I, Mokáň M (eds). Interdisciplinárne štandardy diagnostiky a liečby diabetes mellitus, jeho komplikácií a najvýznamnejších sprievodných ochorení. Forum Diab 2018; 7(2; Suppl 1): Martinka E. Kardiovaskulárna morbidita a mortalita pacientov s diabetes mellitus 2. typu na Slovensku. Výsledky štúdie NEFRITI II. Edukačný portál SDiA Dostupné z WWW: < sk/sdia-lekarske-profesne-zdruzenie-aktuality/170/kardiovaskularna-morbidita-a-mortalita-pacientov-s-diabetes-mellitus-2-typu-na-slovensku-vysledky-studie-nefriti-ii/>. 15. Martinka E. Spektrum liečby a využívanie kardioprotektívnych molekúl u pacientov s diabetes mellitus 2. typu s prítomným kardiovaskulárnym ochorením na Slovensku. Výsledky štúdie NEFRITI II. Edukačný portál SDiA Dostupné z WWW: < 16. Martinka E. Výber liečby do dvojkombinácie pri nedostatočnej liečbe metformínom samotným. Výsledky štúdie DiaSTATUS-2. Forum Diab 2019; 8(2): Monesi L, Baviera M, Marzona I et al. Prevalence, incidence and mortality of diagnosed diabetes: evidence from an Italian population-based study. Diabet Med 2012; 29(3): Dostupné z DOI: < x>. 18. MZ SR. Zoznam kategorizovaných liekov Dostupné z WWW: < 19. McEwen LN, Karter AJ, Waitzfelder BE et al. Predictors of Mortality Over 8 Years in Type 2 Diabetic Patients. Translating Research Into Action for Diabetes (TRIAD). Diabetes Care 2012; 35(6): Dostupné z DOI: < 2281>. 20. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2017; 377: < 21. Rosenstock J, Perkovic V, Alexander JH Aff3et al. Rationale, design, and baseline characteristics of the CArdiovascular safety and Renal Microvascular outcome study with LINAgliptin (CARME- LINA ): a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial in patients with type 2 diabetes and high cardio-renal risk. Cardiovasc Diabetol 2018; 17:39. Dostupné z DOI: < s >. 22. Pildava S, Strēle I, Briģis G. The mortality of patients with diabetes mellitus in Latvia Medicina (Kaunas) 2014; 50(2): Dostupné z DOI: < 23. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E et al. Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med 2013; 369(14): Dostupné z DOI: < org/ /nejmoa >. 24. Shah AD, Langenberg C, Rapsomaniki E et al. Type 2 diabetes and incidence of cardiovascular diseases: a cohort study in 1 9 million people. Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3(2): Dostupné z DOI: < 8587(14) >. 25. Schernthaner G, Lehmann R, Prázný M et al. Translating recent results from the Cardiovascular Outcomes Trials into clinical practice: recommendations from the Central and Eastern European Diabetes Expert Group (CEEDEG). Cardiovasc Diabetol 2017; 16(1): 137. Dostupné z DOI: < >. 26. Schramm TK, Gislason GH, Vaag A et al. Mortality and cardiovascular risk associated with different insulin secretagogues compared with metformin in type 2 diabetes, with or without a previous myocardial infarction: a nationwide study. Eur Heart J 2011; 32(15): Dostupné z DOI: < 27. SPC Jardiance. Dostupné z WWW: < uk/emc/product/5441/smpc>. 28. SPC Victoza. Dostupné z WWW: < emc/product/6585/smpc>. 29. Ubink-Veltmaat LJ, Bilo HJ, Groenier KH et al. Prevalence, incidence and mortality of type 2 diabetes mellitus revisited: a prospective population-based study in The Netherlands (ZODIAC-1). Eur J Epidemiol 2003; 18(8): Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP et al. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2019; 380(4): Dostupné z DOI: < 31. Zinman B, Wanner Ch, Lachin JM et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015; 373(22): Dostupné z DOI: < NEJMoa >. Forum Diab 2019; 8(2): 63 70

15 prehľadové práce 71 Novinky vo farmakoterapii obezity Updates in obesity pharmacotherapy Ľubomíra Fábryová 1,2 1 Metabol KLINIK s.r.o., Ambulancia pre diabetológiu, poruchy látkovej premeny a výživy, Špecializovaná lipidologická ambulancia, MED PED centrum, Bratislava 2 Biomedicínske centrum SAV, Bratislava MUDr. Ľubomíra Fábryová, PhD. lfabryova@metabolklinik.sk Doručené do redakcie Prijaté po recenzii Abstrakt Obezita je multifaktoriálne podmienené chronické preventabilné ochorenie definované excesívnou akumuláciou tuku v dôsledku nerovnováhy medzi príjmom a výdajom energie. Predstavuje celosvetovo obrovský problém, nezávislý od pohlavia, etnicity a veku. Počet obéznych osôb neustále narastá. Dôležitú súčasť manažmentu obezity tvorí popri zmene životného štýlu farmakologická liečba. V Európskej únii máme v súčasnosti schválené 3 lieky na chronickú liečbu obezity: orlistat, kombináciu naltrexón SR/bupropión SR a liraglutid 3,0 mg, na Slovensku máme momentálne k dispozícii iba kombináciu naltrexón/bupropión. Doposiaľ sa nenaplnili očakávania, ktoré sme mali v súvislosti s dostupnou farmakoterapiou obezity z pohľadu bezpečnosti, účinnosti a najmä dlhodobej udržateľnosti zredukovanej hmotnosti. Budúcnosť personalizovanej farmakoterapie obezity spočíva v koncepcii vývoja liekov s viacúrovňovým účinkom s minimálnymi vedľajšími nežiaducimi udalosťami. Pri pohľade na výsledky predklinických a klinických skúšaní je zrejmé, že liečba diabetes mellitus 2. typu alebo obezity bude v ďalšom smerovať k vývoju multifunkčných peptidov duálnych, resp. 3-násobných (možno aj 4-násobných) agonistov, ktoré reprezentujú viac ako jednu farmakologickú aktivitu. Kľúčové slová: bupropion SR farmakoterapia obezity liraglutid multifunkčné peptidy naltrexón SR sem a- glutid Abstract Obesity is a multifactorially conditioned chronic preventable disease defined by excessive fat accumulation due to an imbalance between energy intake and expenditure. It is a huge problem worldwide, independent of gender, ethnicity and age. The number of obese people is constantly increasing. Pharmacological treatment is an important part of obesity management in addition to lifestyle changing. In the European Union, we currently have three drugs for chronic obesity treatment: orlistat, a combination of naltrexone SR / bupropion SR and liraglutide 3.0 mg. Up to now, the expectations we have had regarding to the available pharmacotherapy of obesity have not been met in terms of safety, efficacy and, in particular, long-term sustainability of reduced weight. The future of personalized obesity pharmacotherapy is based on the concept of developing multilevel drugs with minimal adverse events. Looking at the results of preclinical and clinical trials, it is clear that the treatment of type 2 diabetes mellitus and / or obesity will continue to develop the multifunctional peptides dual, respectively triple (possibly quadruple) agonists that represent more than one pharmacological activity. Key words: bupropion SR liraglutide multifunctional peptides naltrexone SR pharmacotherapy of obe sity semaglutide Úvod Obezita je multifaktoriálne podmienené chronické preventabilné ochorenie definované excesívnou akumuláciou tuku v dôsledku nerovnováhy medzi príjmom a výdajom energie. Predstavuje celosvetovo obrovský problém, nezávislý od pohlavia, etnicity a veku. Obezita súvisí s mnohopočetnými mechanickými a kardiometabolickými komplikáciami. V dospelej populácii zodpovedá za 80 % prípadov rozvoja diabetes mellitus 2. typu (DM2T), 35 % prípadov ischemickej choroby srdca (ICHS), 55 % prípadov artériovej hypertenzie (AHT), zodpovedá za nárast nádorových ochorení, depresií, čo Forum Diab 2019; 8(2): 71 79

16 72 prehľadové práce všetko následne vedie k zvýšenej chorobnosti a úmrtnosti [1]. Situácia je skutočne alarmujúca, má vplyv na socioekonomický status a pretavuje sa do obrovských priamych a nepriamych ročných nákladov zdravotníckeho a sociálneho systému (strata produktivity, chorobnosť, vyplácanie dávok) [2]. Významné sú aj ďalšie dôsledky obezity: diskriminácia, sociálne vylúčenie, nerovnosť, nezamestnanosť, psychická záťaž, atď. Fakt, že obezita je chronické komplexné ochorenie, ktoré ovplyvňujú mnohé faktory (genetika, epigenetika, biológia, ekonomické, psychosociálne a behaviorálne determinanty), je stále viac akceptovaný. Redukcia a následne udržanie zredukovanej hmotnosti je mimoriadne náročné, najmä pri adaptačnej biologickej odpovedi, ktorá nastáva ako odozva na redukciu hmotnosti napriek pretrvávajúcemu obmedzeniu energetického príjmu. Každodenne sa zaoberáme aj ďalšími chronickými ocho reniami, ktoré veľmi úzko súvisia s obezitou, ako je DM2T, AHT, poruchy metabolizmu lipidov a lipoproteínov dyslipoproteinémie (DLP), nealkoholová steatohepatitída (NASH), obštrukčné spánkové apnoe (OSA). Úspešný manažment obezity si často vyžaduje pridanie farmakologickej intervencie s cieľom posilniť kognitívno-behaviorálnu terapiu s udržaním negatívnej energetickej bilancie (schéma 1). Farmakoterapia obezity je dôležitou súčasťou personalizovaného manažmentu obéznych pacientov. Prevalencia nadhmotnosti/obezity V roku 2016 malo podľa údajov Svetovej zdravotníckej organizácie (SZO) nadváhu viac ako 1,9 miliardy dospelých osôb starších ako 18 rokov. Z nich viac ako 650 miliónov bolo obéznych. V tom istom roku malo nadváhu alebo obezitu 41 miliónov detí vo veku do 5 rokov a viac ako 340 miliónov detí a adolescentov vo veku 5 19 rokov [1]. Väčšina svetovej populácie žije v krajinách, v ktorých nadváha i obezita zabíja viac ľudí ako podváha. Prevalencia nadhmotnosti a obezity sa v európskych krajinách pohybuje v dospelej populácii okolo 50 %. V roku 2014 roku bola priemerná dĺžka života (life expectancy LE) slovenských žien 80,5 a mužov 73,3 roka, čo je menej ako priemerná dĺžka života v 28 krajinách Európskej Únie (EÚ) 78,1 rokov pre mužov a 83,6 rokov Schéma 1 Stratégia manažmentu obezity (progresia algoritmom podľa klinickej potreby) postchirurgická kombinovaná liečba bariatrická/metabolická chirurgia pridanie medikamentóznej antiobezitickej liečby zmena životného štýlu pod dohľadom profesionálov zmena životného štýlu vo vlastnej réžii pre ženy. Slovensko medzinárodne zaostáva v dosahovaní tzv. zdravej dĺžky života (healthy life years at birth HLYs) u oboch pohlaví. V roku 2014 sme dosiahli 3. najhoršie miesto pre mužov a najhoršie miesto pre ženy medzi 28 krajinami EÚ, ale v porovnaní s rokom 2010 dosiahla Slovenská republika zlepšenie v rámci krajín V4 (Česká republika, Poľsko, Maďarsko, Slovenská republika) [3]. K tomuto nepriaznivému trendu oproti ostatnej Európe prispieva jednak nárast obezity, ale aj kardiometabolických ochorení súvisiacich s obezitou (diabezita, AHT, dyslipidémia), ktoré sú významnými rizikovými faktormi pre kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu. Treba si uvedomiť, že všetky uvedené ochorenia patria medzi preventabilné, čiže sa im dá predchádzať [4]. Podľa údajov z roku 2012 sa v pásme nadhmotnosti a obezity nachádzali približne dve tretiny slovenskej dospelej populácie. 7 z 10 slovenských mužov vo veku rokov a 6 z 10 slovenských žien rovnakého veku má nadhmotnosť alebo obezitu. 1 zo 4 mužov a 1 zo 4 žien má obezitu (BMI 30 kg/m 2 ) a III. stupeň obezity (BMI 40 kg/m 2 ) má viac ako 1 % slovenskej dospelej populácie [5]. Údaje o situácii v detskej populácii máme z projektu European Childhood Obesity Surveillance Initiative (COSI), organizovaného SZO. Prevalencia nadváhy/obezity bola u chlapcov 17,1/14,9 % podľa WHO, 13,8/8,8 % podľa International Obesity TaskForce (IOTF) a 9,9/8,8 % podľa národných kritérií. Medzi dievčatami prevalencia dosiahla 15,1/11,1 %; 12,6/8,1 % a 7,5/9,5 %, čo zodpovedalo priemeru európskych krajín. Abdominálnaa obezita bola identifikovaná u 76,9 % detí s nadváhou/obezitou, ale aj u 5,9 % detí s normálnou hmotnosťou [6]. Vďaka Health Behaviour in School-aged Children Survey (HBSC) projektu SZO, ktorý prebehol v rokoch 2009/2010, je nám čiastočne známa situácia medzi slovenským adolescentami. V tomto projekte malo nadhmotnosť/obezitu 29 % chlapcov a 13 % dievčat vo veku 11 rokov, 28 % chlapcov a 10 % dievčat vo veku 13 rokov a 18 % a 8 % 15-ročných chlapcov a dievčat (údaje získané nahlásením hmotnosti a výšky) [7]. Antiobezitiká schválené v Európskej únii V Európskej únii máme v súčasnosti schválené 3 lieky na chronickú liečbu obezity: orlistat, kombináciu naltrexón SR/bupropión SR a liraglutid 3,0 mg (tab. 2, tab. 3). V USA na dlhodobú chronickú liečbu obezity schválil Americký úrad pre kontrolu potravín a liečiv (Food and Drug Administration FDA) okrem uvedených 3 liekov aj lorkaserín a fentermín/topiramát ER (s postupným uvoľňovaním). Napriek väčšej dostupnosti nie je liečba antiobezitikami dostatočne využívaná. Hoci veľká časť pacientov spĺňa kritériá pre farmakoterapiu obezity (tab. 1) [8], iba veľmi malá časť antiobezitiká užíva [9,10]. Dôvodov je samozrejme viacej: obezita väčšinou nie je považovaná za chorobu, heterogenicita obéznej populácie, nedostatok dôvery v uvedenú liečbu, zlá perzistencia pacientov na anti obezitickej liečbe, nedostatočná edukácia lekárov, neade kvátne ohodnotenie poskytovateľov zdravot- Forum Diab 2019; 8(2): 71 79

17 Fábryová Ľ. Novinky vo farmakoterapii obezity 73 nej starostlivosti, ktorí sa venujú náročnému manažmentu obéznych pacientov, nedostatočná kompliancia pacientov, atď [10]. V Slovenskej republike máme momentálne pre našich pacientov k dispozícii na chronický manažment obezity iba kombináciu naltrexón SR/bupropión SR [11 13]. Sumarizácia praktických informácií je uvedená v tab. 4. Hoci liraglutid 3,0 mg nemáme k dispozícii pre našich pacientov, pre komplexnosť uvádzame sumárne informácie v tab. 5 [11 15]. Nové ciele vo farmakoterapii obezity Doposiaľ sa nenaplnili očakávania, ktoré sme mali v súvislosti s dostupnou farmakoterapiou obezity z pohľadu bezpečnosti, účinnosti a najmä dlhodobej udržateľnosti zredukovanej hmotnosti. Budúcnosť personalizovanej farmakoterapie obezity spočíva v koncepcii vývoja liekov s viacúrovňovým účinkom (centrálny nervový systém periféria) s minimálnymi vedľajšími účinkami. V súčasnosti sa veľké množstvo potenciálnych antiobezitík nachádza v rôznych štádiách vývoja a výskumu, ako aj v rôznych fázach klinického skúšania. Potenciálne antiobezitiká v 2. a 3. fáze klinického skúšania sumarizujú tab. 6 a tab. 7 [16]. V 1. fáze klinického skúšania sa nachádzajú dlhoúčinkujúce analógy amylínu, analógy fibroblastového rastového faktora 21, agonista beta-3-adrenergných receptorov, analógy oxyntomodulínu, v rámci kombinovanej liečby tri-agonisty receptorov GLP1R/GCGR/GIPR Tab. 1 Súčasné odporúčania pre liečbu obezity a reálne ciele pre redukciu hmotnosti. Upravené podľa [9] liečba kategória BMI (kg/m 2 ) 25 až < až < až < až < diétne a režimové opatrenia áno + komorbidity áno + komorbidity áno áno áno farmakoterapia áno + komorbidity áno áno áno bariatrická/metabolická chirurgia áno + DM2T (individuálne) áno + komorbidity áno reálny cieľ redukcie hmotnosti 5 10% 5 10% 5 15% > 20% > 20% Tab. 2 Antiobezitiká schválené v Európskej únii dávkovanie, priemerný percentuálny pokles hmotnosti a pravidlá pre ukončenie liečby (zdroj údajov: preskripčná informácia EMA) účinná látka dávkovanie pokles hmotnosti (priemer %) pravidlá pre placebo účinná látka ukončenie liečby orlistat mg p.o. -2,6 %* -6,1 %* nie sú uvedené naltrexónsr/bupropión SR 32 mg/360 mg p.o. (nutná titrácia) liraglutid 3,0 mg 3,0 mg s.c. (nutná titrácia) -3,0 % -7,4 % (plná dávka) *údaje pochádzajúce z príbalového letáku liečiva -1,3 % -5,4 % pokles hmotnosti < 5 % po 16 týždňoch liečby Tab. 3 Antiobezitiká schválené v Európskej únii bezpečnosť, kontraindikácie a tolerabilita pokles hmotnosti < 4 % po 16 týždňoch liečby účinná látka bezpečnosť/varovania kontraindikácie tolerabilita orlistat naltrexón SR/bupropión SR liraglutid 3,0 mg expozície cyklosporínom absorpcie vitamínu K (monitorovanie parametrov koagulácie u pacientov na warfaríne) raritné zlyhanie pečene zhoršenie vstrebávania vitamínov rozpustných v tukoch suicidalita TK pulzovej frekvencie riziko záchvatov glaukóm hepatotoxicita tumory C-buniek štítnej žľazy u potkanov akútna pankreatitída akútne ochorenia žlčníka hypoglykémia pulzovej frekvencie suicidálne chovanie poškodenie obličiek chronická malabsorpcia ochorenia žlčníka záchvatové ochorenie nekontrolovaná AHT chronické užívanie opioidov chronický alkoholizmus užívanie MAOI gravidita rodinná anamnéza medulárneho karcinómu štítnej žľazy alebo syndrómu MEN2 gravidita steatorea nauzea zvracanie bolesti hlavy únava nespavosť nauzea zvracanie obstipácia hnačky dyspepsia abdominálne ťažkosti MAOI inhibítory monoaminoxidázy MEN2 syndróm mnohopočetnej endokrínnej neoplázie SSRI selektívne inhibítory vychytávania serotonínu SNRI inhibítory vychytávaia serotonínu a noradrenalínu TK krvný tlak nárast pokles Forum Diab 2019; 8(2): 71 79

18 74 prehľadové práce (glucagon like peptide glukagónu podobný peptid 1/ glukagón/glukózo-dependentný inzulínotropný peptid), duálne agonisty GLP1R/GCGR, kombinácia analógov glu kagónu a GLP1, peptidu YY a GLP1 analógu [16]. Ako vidíme, základný výskum sa sústredí na viaceré oblasti pôsobenia antiobezitík (redukcia apetítu alebo navodenie sýtosti cestou účinku na serotonínergné, noradrenergné, dopamínergné, opioidné, kanabinoidné alebo špecifické hormonálne receptory v mozgu, zvýšenie výdaja energie, oxidácie tukov prostredníctvom aktivácie katecholamínergných mechanizmov v CNS alebo periférnych tkanivách, redukcie absorpcie tukov cestou inhibície lipázy v tráviacom trakte a indukcie deplécie nutrientov (napr. blokáda reabsorpcie glukózy v obličkách). Tab. 4 Základné informácie o kombinácii naltrexón SR/bupropión SR Výskum sa tiež zameriava na vývoj kombinovanej liečby založenej na ovplyvnení črevných hormónov v snahe napodobiť hormonálno-humorálne-endo krínne prostredie, k vytvoreniu ktorého dochádza po bariatrickej/ metabolickej chirurgii, najmä po RYGB (Roux-en-Y gastrický bypass) a VSG (vertikálna rukávová gastrektómia). Ideálna antiobezitická farmakoterapia by mala byť vyspelejším modelom bariatrickej medicíny, v ktorej by črevné hormóny pôsobili synergicky a v komplementárnom režime na indukciu lipolýzy, zvýšenie výdaja energie a obnovenie porúch systému energetickej homeostázy bez ovplyvnenia základných systémových funkcií (napr. reprodukcia, neurobehaviorálne funkcie). Doterajšie výskumy naznačujú, že injekčné formy vykazujú lepšiu biologickú dostupnosť a farmakokinetiku (viacnásobná apli- mechanizmus účinku klinický program indikácia dávkovanie, zhodnotenie liečby efekt na redukciu hmotnosti Duálny mechanizmus účinku ovplyvňuje v CNS dráhy súvisiace s reguláciou pocitu hladu, sýtosti a uspokojenia. Synergizmus kombinácie naltrexón SR (antagonista opioidných receptorov) a bupropión SR (mierny inhibítor spätného vychytávania dopamínu/ nor adrenalínu v dopamínových oblastiach mozgu) vedie k potlačeniu chuti a potreby sa najesť. Súčasne ovplyvňuje aj zvýšenie výdaja energie. Ovplyvnenie centier odmeny vedie k zníženiu túžby dať si niečo dobrého. Bupropión SR vedie k miernemu poklesu hmotnosti, naltrexón SR pridaný k bupropiónu zvyšuje pokles hmotnosti. COR (Contrave Obesity Research) program, do 3. fázy klinického skúšania COR-I, COR-II a COR-Diabetes bolo zaradených pacientov. Kombinácia naltrexón SR/bupropión SR viedla v týchto štúdiách, okrem poklesu hmotnosti a obvodu pása, ku zlepšeniu kardiometabolických rizikových faktorov (priaznivé ovplyvnenie lipidového spektra, pokles glykémie, HbA 1c, inzulinémie nalačno, ovplyvnenie parametrov lipidového spektra, zníženie markerov chronického subklinického zápalu). Nadstavba ku nízkokalorickej diéte v kombinácii so zvýšenou pohybovou aktivitou pre dospelých pacientov starších ako 18 rokov s BMI 30 kg/m 2 alebo pre dospelých pacientov s BMI 27 kg/m 2 s prítomnosťou DM2T, DPL alebo s prítomnou dobre kontrolovanou AHT. Maximálnej dávky 4 tbl/deň (1 tbl obsahuje 8 mg/90 mg naltrexón/bupropion) dosiahneme postupnou titráciou v priebehu 4 týždňov. Po 4 mesiacoch prehodnocujeme efekt liečby. Niektoré osoby nemusia na liečbu reagovať, liečbu v tomto prípade vysadzujeme. Ak je pokles hmotnosti 5 % (u pacientov s DM2T 3 %) v liečbe pokračujeme a ďalšie prehodnotenie vykonáme po roku. Liečbu indikuje lekár, nie je hradená z verejného zdravotného poistenia, plne ju hradí pacient Najvyšší efekt na redukciu hmotnosti bol pozorovaný pri kombinácii modifikácie životného štýlu s medikáciou (80 % pacientov dosiahlo pokles hmotnosti 5 % a 55 % dosiahlo pokles hmotnosti 10 %). Od tejto kombinačnej antiobezitickej liečby očakávame predovšetkým pokles telesnej hmotnosti ( 5 alebo 10 %), a to aj v skupine pacientov s DM2T, u ktorých redukciu hmotnosti dosiahneme podstatne ťažšie. Významným faktom je aj udržanie zredukovanej telesnej hmotnosti, lebo obézne osoby často zredukujú hmotnosť a následne priberú viac ako zredukovali. Tab. 5 Základné informácie liraglutid 3,0 mg mechanizmus účinku klinický program dávkovanie, zhodnotenie liečby efekt na redukciu hmotnosti nežiaduce udalosti Agonista GLP1 receptora: redukcia hmotnosti je viac sprostredkovaná zníženou chuťou do jedla a zníženým príjmom energie ako zvýšeným výdajom energie. Dôležitý je najmä jeho kombinovaný efekt na komorbidity asociované s obezitou. Efekt liraglutidu 3,0 mg bol sledovaný v 4 štúdiách klinického programu Satiety and Clinical Adiposity Liraglutide Evidence (SCALE) u obéznych pacientov s DM2T (SCALE Diabetes), u obéznych pacientov s prediabetom (SCALE Obesity and Prediabetes), u obéznych pacientov so syndrómom spánkového apnoe (SCALE Sleep Apnoea). Štúdia SCALE-Maintenance bola zameraná na prevenciu nárastu hmotnosti po redukcii hmotnosti. Dávku liraglutidu zvyšujeme postupne v priebehu 5 týždňov. Začíname dávkou 0,6 mg počas prvého týždňa, následne po týždňoch zvyšujeme dávku na 1,2 mg, 1,8 mg, 2,4 mg, až kým nedosiahneme dávku 3,0 mg. Pokiaľ pacient netoleruje zvýšenie dávky, eskaláciu môžeme odložiť o 7 dní. Liečbu ukončujeme, pokiaľ je pokles hmotnosti < 4 % po 16 týždňoch liečby. SCALE Diabetes: po 56 týždňoch došlo k 5,9%, 4,6% a 2,0% poklesu hmotnosti pre liraglutid 3,0 mg, 1,8 mg a placebo; 49,9 % (23,4 %) pacientov na 3,0 mg liraglutide zredukovalo viac 5,0 (10) % hmotnosti v porovnaní s 35,6 (14,4) % na nižšej dávke a 13,8 (4,3) % na placebe. obézni pacienti s prediabetom: jednoročná liečba liraglutidom 3,0 mg viedla k redukcii hmotnosti priemerne 8,4 ± 7,3 kg (-8,0 %) a v placebovej skupine priemerne 2,8 ± 6,5 kg (-2.6 %). SCALE-Maintenance: na liraglutide 3,0 mg došlo k poklesu hmotnosti o 6,2 %, na placebe o 0,2 %. SCALE Sleep Apnoea: po 32 týždňoch došlo v skupine liečenej liraglutidom k signifikantnému poklesu hmotnosti, ako aj k redukcii AHI (apnoe-hypopnoe index). gastrointestinálne ťažkosti: nauzea, zvracanie, hnačka, obstipácia najmä pri iniciácii liečby, ale ich frekvencia a intenzita sa časom znižovala; akútne ochorenia žlčníka zvýšenie kľudovej pulzovej frekvencie o 2 3 údery/min so súčasným poklesom STK Forum Diab 2019; 8(2): 71 79

19 Fábryová Ľ. Novinky vo farmakoterapii obezity 75 kácia injekčne podávaných krátkodobo a dlhodobo účinkujúcich liekov). Novou a vzrušujúcou oblasťou výskumu je genetika obezity. Príchod celogenómových asociačných štúdií (Genome Wide Association Studies GWAS) urýchlil vývoj polygénneho výskumu obezity. V súčasnosti bolo identifikovaných prostredníctvom GWAS najmenej 75 lokusov súvisiacich s obezitou v rôznych etnických skupinách. Lepšie pochopenie ich vzťahu k obezite môže v konečnom dôsledku viesť k novým cieľom v oblasti vývoja liekov, k účinnejším stratégiám prevencie a nakoniec aj účinnejšej personalizovanej medicíne [17]. Mechanizmus účinku agonistov receptora GLP1 v liečbe obezity GLP1 je inkretínový hormón vylučovaný L-bunkami tenkého čreva. Stimuluje produkciu inzulínu a inhibuje sekréciu glukagónu z pankreatických ostrovčekov glukózodependentým spôsobom, čo vedie k poklesu glyk émie. GLP1Ra (agonisty receptora glukagónu podobnému peptidu 1) napodobňujú účinky natívneho GLP1 hormónu aktivaciou GLP1-receptora. Randomizované klinické štúdie potvrdili, že GLP1Ra vedú k redukcii hmotnosti a glykémie u ľudí s nadváhou/obezitou, diabetikov aj nediabetikov. GLP1-receptor sa nachádza v celom tele, sprostredkováva viacero fyziologických účinkov (pri liečbe obezi ty sú najdôležitejšie anorexigénne a inzulínotropné účinky). Predpokladá sa, že anorexigénny účinok aktivovaného receptora GLP1 pôsobí periférnym aj centrálnym mechanizmom [18]. Centrálne GLP1Ra môžu prechádzať hematoencefalickou bariérou a viazať sa v hypotalamických oblastiach, najmä v nucleus arcuatus a paraventrikulárnom jadre. Nucleus arcuatus integruje a reaguje na sýtosť a hladové signály, vytvára počiatky centrálnej nervovej reakcie na poruchy v energetickej bilancii. Neuróny nucleus arcuatus obsahujú neuropeptid Y (NPY) a proteín príbuzný s agouti proteínom (agouti related protein AgRP). GLP1Ra prostredníctvom pôsobenia na neurónovej skupine orexigénneho NPY/AgRP vedú k uvoľneniu gama-aminomaslovej kyseliny (GABA), čo môže viesť k zníženiu chuti do jedla. Na periférnej úrovni GLP1Ra pôsobia na aferentné vagálne neuróny. GLP1Ra tiež spomaľujú vyprázdňovanie žalúdka, ale tento účinok sa nezdá byť absolútnou primárnou príčinou úbytku hmotnosti indukovaného GLP1Ra. Okrem toho sa predpokladá, že účinok redukcie hmotnosti po liečbe GLP1Ra je ovplyvnený znížením cirkulujúceho leptínu po úbytku hmotnosti vyvolanom GLP1Ra, čo môže viesť k ďalšiemu zvýšeniu anorexigénneho účinku. Dnes nemáme k dispozícii konzistentné dôkazy pre zmenu výdaja energie spôsobenej alteráciou pokojového metabolizmu alebo diétou indukovanej termo genézy. GLP1Ra zvyšujú pocit sýtosti, čo vedie k zníženému príjmu potravy a negatívnej energetickej bilancii s úbytkom hmotnosti [16]. V súčasnosti dostupné GLP1Ra sú exenatid, liraglutid, lixisenatid, albiglutid, dulaglutid a semaglutid, z ktorých všetky sú schválené na liečbu DM2T. Na liečbu obezity je v súčasnosti schválený (FDA Food and Drug Administration, EMA European Medicines Agency) len liraglutid 3,0 mg. Semaglutid sa momentálne nachádza už v 3. fáze klinického skúšania. Semaglutid Semaglutid je ľudský analóg GLP1 s 94% homológiou s natívnym GLP1, s podobnou štruktúrou ako liraglutid (je určený ako na liečbu pacientov s DM2T, tak aj obéznych pacientov nediabetikov). Oproti liraglutidu má tri dôležité modifikácie: substitúcia aminokyseliny v polohe 8 chráni semaglutid pred degradáciou dipepti dyl peptidázou 4 (DPP4); acylácia lyzínu peptidovej kostry a C18 mastná di-kyselina v polohe 26 poskytuje silnú, špecifickú väzbu na albumín a ďalšia substitúcia aminokyselín v polohe 34 zabraňuje väzbe C18 mastných di-kyselín na nesprávnom mieste. Tieto modifikácie zvýšili 3-násobne afinitu semaglutidu v porovnaní s liraglutidom a predĺžili biologický polčas semaglutidu na 165 hodín u ľudí (približne jeden týždeň), čo dovoľuje jeho injekčnú aplikáciu raz do týždňa. V porovnaní s prvou generáciou GLP1Ra, ktoré sa po- Tab. 6 Potenciálne antiobezitiká v 3. fáze klinického skúšania. Upravené podľa [16] centrálne účinkujúce látky mechanizmu účinku metylfenidát inhibítor spätného vychytávania dopamínu obézni dospelí setmelanotid tesofensín periférne účinkujúce látky exenatid MC4R agonista inhibítor transportéra noradrenalínu, dopamínu a serotonínu GLP1Ra cieľová populácia obezita spôsobená deficitom receptora leptínu, deficiom POMC, raritnými genetickými ochoreniami* obezita nie je registrovaný obézni nediabetici hypotalamická obezita liraglutid (3,0 mg) GLP1Ra obézne ženy s PCOS semaglutid GLP1Ra obézni diabetici/nediabetici GLP1Ra receptorový agonista glukagónu podobného peptidu 1 MC4R receptor melanokortínu 4 PCOS syndróm polycystických ovárií POMC proopiomelanokortín *POMC deficiencia, deficiencia leptínového receptora, Bardetov-Biedlov syndróm, Alströmov syndróm Forum Diab 2019; 8(2): 71 79

20 76 prehľadové práce dávajú raz/dvakrát denne dochádza k výraznému zlepšeniu kompliancie a kvality života pacienta. Sema glutid vedie v závislosti od dávky k redukcii HbA 1c, ako aj hmotnosti u diabetikov. FDA (2017) a EMA (2018) schválili semaglutid v maximálnej dávke 1,0 mg podávaný subkutánne na liečbu diabetikov 2. typu, ale ešte nie je schválený na liečbu obezity [18]. V roku 2020 by mali byť ukončené štyri štúdie 3. fázy klinického skúšania (STEP 1 4). Podľa požiadaviek FDA by sme mali mať v roku 2023 výsledky kardiovaskulárnej štúdie Semaglutide Effects on Cardiovascular Outcomes in People with Overweight or Obesity (SELECT). Do štúdie by malo byť randomizovaných účastníkov a bude porovnávať denné subkutánne injekcie semaglutidu s placebom počas mesiacov u nediabetikov s nadhmotnosťou/obezitou s predchádzajúcim kardiovaskulárnym ochorením [19]. V roku 2018 boli publikované výsledky randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom a aktívnou látkou kontrolovanej, multicentrickej štúdie 2. fázy klinického skúšania. Štúdia prebiehala v ôsmich krajinách, zaradených bolo 957 (po v aktívnych liečebných ramenách a 136 v skupine liečenej placebom) dospelých osôb ( 18 rokov), nediabetikov s BMI 30 kg/m 2. Prie- Tab. 7 Potenciálne antiobezitiká v 2. fáze klinického skúšania. Upravené podľa [16] centrálne účinkujúce látky mechanizmu účinku cieľová populácia kanabidiol orálny roztok CB1R antagonisa; 5-HT1-receptorový agonista hyperfágia pri Pradera-Williho syndróme setmelanotid MC4R agonista obezita u nediabetikov, pri Pradera-Williho syndróme oxytocín (intranazálny) agonista oxytocínového receptora hypotalamická obezita obezita sarkopenická obezita hyperfágia pri Pradera-Williho syndróme GSK inverzný agonista opioidných µ receptorov obezita s prejedaním sa lorkaserín agonista receptorov 5-hydroxytryptamín-2C prírastok hmotnosti pri odvykaní od fajčenia periférne účinkujúce látky efpeglenatid (HM11260C) GLP1Ra obezita exenatid GLP1Ra hypotalamická obezita likofliglozín (LIK066) SGLT1/2 inhibítor obezita kanagliflozín (JNJ ) SGLT2 inhibítor nadhmotnosť a obezita HM12525A; JNJ-5111 duálny GLP1Ra/GCGR závažná obezita GT peptid YY (3 36), nazálna forma PYY 3 36 PYY 3 36 analóg obezita rhgh agonista somatotropínového receptora obezita u žien BOTOX typ A (intragastrická injekcia) blokátor uvoľňovania acetylcholínu v periférnych nervových zakončeniach obezita tadalafil PDE-5-inhibítor obezita sildenafil PDE-5-inhibítor obezita amlexanox stabilizátor žírnych buniek, PDE-inhibítor obezita diazoxid-cholín CR agoista K-kanálov obezita pri Pradera-Williho syndróme ISIS-FGFR4RX typ 4 4FGF R antagonista obezita RZL 012 aktivátor termogenézy v subkutánnom tukovom tkanive obezita kombinovaná liečba fentermín/topiramát ER zonisamid-bupropion SR agonista adrenergného receptora antagonista AMPA receptora inhibítor karboanhydrázy agonista receptora GABA A modulátory Na-kanálov inhibítor karbonickej anhydrázy modulátor DA/SE transmisie poruchy príjmu potravy obezita kanagliflozín/fentermín SGLT2 inhibítor/ agonista noradrenergných receptorov obezita dapagliflozín/exenatid SGLT2 inhibítor/glp1ra obezita tesofensín/metoprolol biogénny inhibítor vychytávania monoamínu/antagonista beta-1-receptorov obezita pri Pradera-Williho syndróme AMPA α-amino-3-hydroxy-5-metyl-4-izoxazolepropionová kyselina BOTOX botulotoxín CBR1 kanbinoidný receptor typ 1 CR- riadené uvoľňovanie DA dopamín FGF fibroblastový rastový faktor GABA gamma aminomaslová kyselina GCG R glukagónový receptor GLP1Ra receptorový agonista glukagónu podobného peptidu 1 H histamín HT1R hydroxytryptamín 1 receptor K kálium MC melanokortín Na sodík NAFLD nealkoholové stukovatenie pečene PDE fosfodiesteráza PWS Pradera-Williho syndróm rhgh rekombinantný ľudský rastový hormón/ recombinant human growth hormone SE serotonín SGLT sodíkovo-glukózový transportný proteín Forum Diab 2019; 8(2): 71 79

21 Fábryová Ľ. Novinky vo farmakoterapii obezity 77 merný vek bol 47 rokov, telesná hmotnosť 111,5 kg a BMI 39,3 kg/m 2. Pacienti boli randomizovaní v pomere 6 : 1 v každej aktívne liečenej skupine, napr. semaglutid (0,05 mg, 0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg alebo 0,4 mg; iniciačná dávka bola 0,05 mg/deň, zvyšovaná každé 4 týždne) alebo liraglutid (3,0 mg; iniciačná dávka bola 0,6 mg/deň a každý týždeň bola zvyšovaná o 0,6 mg až do dávky 3,0 mg) alebo placebo (rovnaká dávka a zvyšovanie dávky ako v skupinách s aktívnou liečbou). Všetky medikamenty boli podávané raz denne subkutánne. Primárnym endpointom bolo percento poklesu hmotnosti v 52 týždni. Priemerná strata hmotnosti bola -2,3 % v placebovej skupine oproti -6,0 % (0,05 mg), -8,6 % ( 0,1 mg), -11,6 % (0,2 mg), -11,2 % (0,3 mg) a -13,8 % (0,4 mg) pre skupiny užívajúce semaglutid. Pokles hmotnosti oproti placebu bol vo všetkých skupinách signifikantný (p < 0,0010). Priemerný pokles hmotnosti pre semaglutid 0,2 mg bol signifikantne významný oproti liraglutidu (-13,8 % až -11,2 % oproti -7,8 %). Pokles hmotnosti 10 % sa vyskytol u 10 % účastníkov užívajúcich placebo oproti % pacientov užívajúcich 0,1 mg semaglutidu (p <0,0001 oproti placebu). Všetky dávky semaglutidu boli všeobecne dobre tolerované, najčastejšie nežiaduce udalosti boli gastrointestinálne symptómy závislé od dávky, predovšetkým nevoľnosť (postupný ústup v priebehu štúdie), veľmi podobne ako u ostatných GLP1Ra. Liečba semaglutidom tiež indukovala zvýšenie priemernej pokojovej tepovej frekvencie približne 2 3 údery/min v porovnaní s placebom [20]. Randomizovaná dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia s dvojfázovým krížením skúmala efekt 12-týždňovej liečby semaglutidom (1-krát do týždňa, podávaný subkutánne, s eskaláciou dávky na 1,0 mg) u 30 obéznych osôb. V rámci štúdie boli hodnotené: celkový energetický príjem ad libitum, chuť do jedla, smäd, nevoľnosť, pocit pohody, kontrola jedenia, preferencia potravín, rýchlosť pokojového metabolizmu, telesná hmotnosť a zloženie tela. Semaglutid v porovnaní s placebom viedol po štandardizovaných raňajkách k nižšiemu príjmu energie počas obeda (-1255 kj; p < 0,0001), počas nasledujúceho večera (p = 0,4040) a aj občerstvenia (p = 0,0034), čo viedlo k 24% zníženiu celkového príjmu energie počas celého dňa (-3036 kj; p < 0,0001). Semaglutid oproti placebu viedol k zlepšeniu skóre supresie apetítu nalačno, zatiaľ čo hodnotenie prítomnosti nauzey bolo veľmi podobné. Sema glutid bol spojený s nižším pocitom hladu, s nižším bažením po jedle, lepšou kontrolou jedenia a nižšou preferenciou potravín s vysokým obsahom tuku. Rýchlosť pokojového metabolizmu adjustovaná na chudú telesnú hmotnosť nevykazovala rozdiel medzi liečebnými ramenami. Semaglutid viedol k redukcii hmotnosti o 5,0 kg, predovšetkým redukciou telesného tuku. Po 12-týždňovej liečbe semaglutidom bol príjem energie ad libitum podstatne nižší v porovnaní s placebom, so zodpovedajúcou redukciou hmotnosti. Popri zníženom energetickom príjme, do úvahy prichádzajú aj ďalšie mechanizmy vedúce k redukcii hmotnosti semaglutidom zníženie chuti do jedla, lepšiu kontrolu jedenia, nižšia preferencia mastných, energeticky náročných potravín [21]. Štúdie so semaglutidom u diabetikov 2. typu ukázali, že redukcia hmotnosti sa v porovnaní s placebom hýbala od 3,6 do 5,7 kg. Obézni nediabetici dosiahli pokles hmotnosti o 11,6 %, tento úbytok hmotnosti bol o 5,5 % vyšší v porovnaní s úbytkom hmotnosti pri liečbe liraglutidom 3,0 mg v rovnakej štúdii, čo veľmi silne favorizuje semaglutid [20]. V štúdiách zameraných na diabetikov a obéznych nediabetikov bol výskyt nežiadúcich udalostí pri podávaní liraglutidu, či semaglutidu veľmi podobný. Najčastejšie vyskytujúcimi sa nežiaducimi udalosťami boli gastrointestinálne ťažkosti (nauzea, zvracanie, hnačka, obstipácia), ktoré boli mierne až stredne závažné (15 38 % pri placebe, % pri semaglutide). Nevoľnosť pri užívaní semaglutidu, podobne ako pri liraglutide, bola väčšinou prítomná v titračnom období a časom sa znižovala [18]. Multifunkčné peptidy v liečbe obezity a prevencii diabetes mellitus Zdá sa, že terapia obezity jednou účinnou látkou príliš nefunguje. Máme veľa vedomostí o tom, že cirkulujúce črevné hormóny výrazným spôsobom kontrolujú pocit sýtosti a telesnú hmotnosť. Na dosiahnutie podstatného úbytku hmotnosti, ale najmä dlhodobého udržania zredukovanej hmotnosti sa však musíme súčasne zamerať na dve alebo aj viac anorektických ciest. Pri pohľade na predklinické a klinické skúšanie je zrejmé, že personalizovaná liečba DM2T alebo obezity bude v ďalšom smerovať k vývoju multifunkčných peptidov duálnych, resp. 3-násobných (možno aj 4-násobných) agonistov, ktoré reprezentujú viac ako jednu farmakologickú aktivitu. Možnosti kombinácie ďalších peptidov s GLP1 zahŕňajú glukagón (GCG), glukózo-dependentný inzulínotropný peptid (GIP), cholecystokinín B (CCKB) a peptid podobný glukagónu 2 (GLP2). Výskum je najďalej pri duálnych agonistoch GLP1-GIP a GLP1- GCG. Pri duálnych agonistoch GLP1-GCG anorektický efekt agonizmu GLP1 pôsobí synergicky s glukagónom, ktorý zvyšuje energetický výdaj a výsledkom je vyššia redukcia hmotnosti. Od duálnych agonistov očakávame pravdepodobne väčší efekt na redukciu hmotnosti u obéznych diabetikov ako od čistých GLP1Ra. Ďalším príkladom je duálny agonista GLP1-CCKB, pri ktorom pridanie CCKB agonistu ku GLP1 obmedzuje hyperglykemický účinok glukagónu, zlepšuje citlivosť na inzulín, vedie k zlepšeniu funkcie B-buniek pankreasu (prevencia progresie DM2T), ako aj ku redukcii hmotnosti [22,23]. Tieto príklady ilustrujú, ako môže pridanie ďalšieho peptidu k bežnému efektu GLP1 viesť k individualizovanejšiemu liečebnému riešeniu s vyššou účinnosťou. V literatúre sú zmienky aj o 3-agonistoch inkretínu (GLP1 GIP GCG) so silnými antiobezitickými a antidiabetickými účinkami. Zlepšenie metabolického syndrómu bolo sledované v štúdii s 3-agonistami, ktorá porovnávala ich efekt u myších samcov oproti samičkám (obe zita Forum Diab 2019; 8(2): 71 79

22 78 prehľadové práce bola indukovaná diétou). Efekt 3-agonistov ovplyvnil metabolický syndróm u samčekov, zatiaľ čo metabolický efekt u samičiek sa nepotvrdil [20]. Ďalšia práca však potvrdzuje, že 3-agonisty viedli ku zlepšeniu obezity, steatohepatitídy a dyslipidémie u samíc myší [24]. Dokonca sa môžeme dočítať aj o multifunkčných peptidoch zameraných na 4 rôzne receptory, čo je chemicky uskutočniteľné, ale zatiaľ iba v počiatočných fázach predklinického výskumu [22,23]. Multifunkčné peptidy môžu chemicky predstavovať hybrid dvoch (alebo viacerých) peptidov (peptidy sú navzájom spojené ako moduly alebo prepojené linkerom) alebo chiméry, pri ktorých je druhý peptid dizajnovaný na existujúcu peptidovú kostru (schéma 2) [22]. Záver Podľa súčasných štatistických údajov pochádzajúcich z celého sveta je veľmi malá pravdepodobnosť, že by miera obezity klesala, práve naopak neustále relatívne rýchlo narastá skupina pacientov s III. stupňom obezity (BMI 40 kg/m 2 ). Obezita je v klinickej praxi nedostatočne liečená, dôvodom je aj to, že v mnohých krajinách nie je považovaná za chronickú celoživotnú chorobu, čím sa upiera pacientom právo na reálnu pomoc. Dôvodom by malo byť najmä to, že obezita generuje ďalšie chronické ochorenia, a to nielen kardiometabolické (DM2T, AHT, adipozopatická dyslipidémia, infarkt myokardu, cievna mozgová príhoda, poruchy srdcového rytmu), ale aj nádorové a neurodegeneratívne (Alzheimerova a Parkinsonova choroba). V súčasnosti nám chýba ako primárna, tak aj sekundárna prevencia obe zity s následnou kuratívou. Iba 1 % obéznych pacientov dostane reálnu pomoc pri manažmente obe zity a ešte dôležitejšom manažmente udržania už zredukovanej hmotnosti (diétne a režimové opatrenia, kognitívno-behaviorálna terapia, farmakoterapia, bariatrická/metabolická chirurgia) [25]. Prevencia rozvoja nadhmotnosti a obezity je prevenciou rozvoja mnohých ochorení (podľa výstupov z Obesity Week 2016 v New Orleans bolo zadefinovaných 236 komplikácií obezity). V klinickej praxi by sme v najbližšej budúcnosti určite mali prejsť z paradigmy centrovanej na manažment komorbidít na paradigmu zameranú na manažment obezity. Zdá sa však, že farmakoterapia obezity jedinou účinnou látkou príliš nefunguje. Na dosiahnutie podstatného úbytku hmotnosti, ale najmä dlhodobého udržania zredukovanej hmotnosti sa musíme súčasne zamerať na dve alebo aj viac anorektických ciest. Pri pohľade na predklinické a klinické skúšanie je zrejmé, že personalizovaná liečba DM2T alebo obezity bude v ďalšom smerovať k vývoju multifunkčných peptidov duálnych resp. 3-násobných (možno aj 4-násobných) agonistov, ktoré reprezentujú viac ako jednu farmakologickú aktivitu. Literatúra 1. Obesity and overweight. Dostupné z WWW: < int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight>. 2. le Roux CW, Chubb B, Nørtoft E et al. Obesity and healthcare resource utilizations: results from Clinical Practice Research Database (CPRD). Obes Sci Pract 2018; 4(5): Dostupné z DOI: < dx.doi.org/ /osp4.291>. 3. Smatana M, Pažitný P, Kandilaki D et al. Slovakia: Health system review. Health Syst Transit 2016; 18(6): Dostupné z WWW: < 4. Fábryová Ľ. Súčasná situácia v manažmente obéznych pacientov na Slovensku. Koncept národného komplexného manažmentu obezity v Slovenskej republike. Forum Diab 2018; 7(2): Avdičová M et al. Monitorovanie rizikových faktorov chronických chorôb v SR. RÚVZ so sídlom v Banskej Bystrici za podpory WHO regionálnej úradovne v Kodani ISBN Tichá Ľ, Regecová V, Šebeková K et al. Prevalence of overweight/ obesity among 7-year-old children-who Childhood Obesity Surveillance Initiative in Slovakia, trends and differences between selected European countries. Eur J Pediatr 2018; 177(6): Dostupné z DOI: < >. 7. Currie C, Zanotti C, Morgan A et al. Social determinants of health and well-being among young people: Health Behaviour in School-aged Children (HBSC) study: international report from the 2009/2010 survey. WHO Regional Office for Europe: Copenhagen 2012 (Health Policy for Children and Adolescents, No. 6). Dostupné z WWW: < euro.who.int/en/publications/abstracts/social-determinants-of-health-and-well-being-among-young-people.-health-behaviour-in-school-aged-children-hbsc-study>. ISBN Obr. 2 Multifunkčné peptidy v manažmente DM2T alebo obezity. Upravené podľa [19] OBEZITA DM2T GLP1 GCG GLP1 GIP GLP1 GLP1 GLP2 GLP1 CCKB GLP1 GCG chiméra GLP1 GLP1 hybrid CCKB CCKB cholecystokinín B GCG glukagón GIP glukózo-dependentný inzulínotropný peptid GLP1/2 glukagónu podobný peptid 1/2 Forum Diab 2019; 8(2): 71 79

23 Fábryová Ľ. Novinky vo farmakoterapii obezity Yumuk V, Tsigos C, Fried M et al. European Guideline for Obesity Management in Adults. Obes Facts 2015; 8(6): Dostupné z DOI: < 9. Xia Y, Kelton CM, Guo JJ et al. Treatment of obesity: pharmacotherapy trends in theunited States from 1999 to Obesity (Silver Spring) 2015; 23(8): Dostupné z DOI: < org/ /oby.21136>. 10. Ganguly R, Tian Y, Kong SX et al. Persistence of newer anti-obesity medications in a real-world setting. Diabetes Res Clin Pract 2018; 143: Dostupné z DOI: < diabres >. 11. Fábryová Ľ. Weight Loss Pharmacotherapy of Obese Non-Diabetic and Type 2 Diabetic Patients. J Obes Weight Loss Ther 2015; 5: 277. Dostupné z DOI: < >. 12. Fábryová Ľ. Účinnosť a bezpečnosť moderných antiobezitík: najnovšie dôkazy a manažment pacientov. Interná Med 2016; 16(11): Fábryová Ľ. Manažment obézneho pacienta. In: Martinka E et al. Interdisciplinárne štandardy diagnostiky a liečby diabetes mellitus, jeho komplikácií a najvýznamnejších sprievodných ochorení. Facta Medica 2018; 2(Suppl 1): Patel DK., Stanford FC. Safety and tolerability of new generation anti-obesity medications: a narrative review, Postgrad Med 2018; 130(2): Dostupné z DOI: < >. 15. Velazquez A, Apovian CM. Updates on obesity pharmacotherapy. Ann N Y Acad Sci 2018; 1411(1): Dostupné z DOI: < dx.doi.org/ /nyas.13542>. 16. Pilitsi E, Farr OM, Polyzos SA et al. Pharmacotherapy of obesity: Available medications and drugs under investigation. Metabolism 2019; 92: Dostupné z DOI: < metabol >. 17. Valsamakis G, Konstantakou P, Mastorakos G. New Targets for Drug Treatment of Obesity. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2017; 57: Dostupné z DOI: < annurev-pharmtox >. 18. Christensen RM, Juhl RC, Torekov SS. Benefit Risk Assessment of Obesity Drugs: Focus on Glucagon like Peptide 1 Receptor Agonists. Drug Saf 2019; Dostupné z DOI: < s >. 19. [ClinicalTrials.gov]. Semaglutide Effects on Heart Disease and Stroke in Patients With Overweight or Obesity (SELECT). NCT Dostupné z WWW: < NCT >. 20. O Neil PM, Birkenfeld AL, McGowan B et al. Efficacy and safety of semaglutide compared with liraglutide and placebo for weight loss in patients with obesity: a randomised, double-blind, placebo and active controlled, dose-ranging, phase 2 trial. Lancet 2018; 392(10148): Dostupné z DOI: < s (18) > 21. Blundell J, Finlayson G, Axelsen M et al. Effects of once-weekly semaglutide on appetite, energy intake, control of eating, food preference and body weight in subjects with obesity. Diabetes Obes Metab 2017; 19(9): Dostupné z DOI: < dom.12932>. 22. Fosgerau K, Hoffmann T. Peptide therapeutics: current status and future directions. Drug Discov Today 2015; 20(1): Dostupné z DOI: < 23. Sadry S, Drucker D. Emerging combinatorial hormone therapies for the treatment of obesity and T2DM. Nat Rev Endocrinol 2013; 9(7): Dostupné z DOI: < nrendo >. 24. Jall S, Sachs S, Clemmensen C et al. Monomeric GLP-1/GIP/glucagon triagonism corrects obesity, hepatosteatosis, and dyslipidemia in female mice. Molecular Metabolism 2017; 6(5): Dostupné z DOI: < 25. Kahan S, Manson JE. Obesity Treatment, Beyond the Guidelines Practical Suggestions for Clinical Practice. JAMA 2019; 321(14): Dostupné z DOI: < Forum Diab 2019; 8(2): 71 79

24 80 prehľadové práce Perspektívy v liečbe dyslipoproteinémií pri diabete Perspectives in the treatment of dyslipoproteinemias in diabetes Ivan Tkáč IV. interná klinika UPJŠ LF a UNLP Košice prof. MUDr. Ivan Tkáč, PhD. Ivan.Tkac@upjs.sk Doručené do redakcie Prijaté po recenzii Abstrakt Hyperlipoproteinémie charakterizované zvýšenou hladinou LDL-cholesterolu (LDL-C), triacylglycerolov a lipoproteínu(a) sú dokázané patogenetické rizikové faktory aterosklerózy na základe prospektívnych epidemiologických štúdií kohort, ako aj novšie využívaných štúdií mendelovskej randomizácie. Liečba znižujúca hladiny LDL-C za použitia statínov, ezetimibu alebo inhibítorov PCSK9 viedla k zníženiu rizika rozvoja kardiovaskulárnych príhod v rámci sekundárnej prevencie a jej prínos bol výrazný u diabetikov 2. typu vzhľadom na ich významne zvýšené kardiovaskulárne riziko. Liečba zvyšujúca hladinu HDL-cholesterolu (HDL-C) sa neosvedčila v prevencii kardiovaskulárnych príhod. Vyvíjajú sa nové lieky, ktoré dokážu výraznejšie znížiť hladiny triacylglycerolov a lipoproetínu(a) ako doteraz používané hypolipidemiká. Ich širšie použitie by mohlo v blízkej budúcnosti prispieť k väčšiemu zníženiu reziduálneho kardiovaskulárneho rizika u pacientov s diabetom. Kľúčové slová: diabetes mellitus hyperlipidémie LDL-cholesterol lipoprotein(a) mendelovská randomizácia triacyglyceroly Abstract Hyperlipoproteinemias characterized by elevated LDL cholesterol (LDL-C), triglycerides or lipoprotein(a) have been shown to be pathogenetic risk factors for atherosclerosis. This is based on prospective epidemiological studies of cohorts, as well as recent studies of mendelian randomization. Treatment to reduce LDL-C levels by using statins, ezitimibe, or PCSK9 inhibitors has led to a reduction in the risk of developing cardiovascular events in the frame of secondary prevention and has been shown to be beneficial in type 2 diabetes because of its significant cardiovascular risk. Treatment increasing HDL-cholesterol (HDL-C) has not been proven to prevent cardiovascular events. New drugs are being developed that can reduce triglycerida and lipoprotein(a) levels more significantly than the currently used lipid-lowering drugs. Their wider use could contribute to a greater reduction in residual cardiovascular risk in diabetic patients in the near future. Key words: diabetes mellitus hyperlipidemia LDL choleserol lipoprotein(a) mendelian randomization triglycerides Úvod Posledné štvrťstoročie bolo charakterizované rozšíreným používaním statínov v liečbe znižujúcej hladinou LDL-cholesterolu (LDL-C). Liečba statínmi viedla k významnému zníženiu kardiovaskulárnej morbidity a mortality, obzvlášť ak bola používaná v rámci sekundárnej prevencie u chorých s preexistujúcim kardiovaskulárnym ochorením. Diabetici, ako vysoko riziková skupina pacientov, významne profitovali z liečby statínmi. I keď pri liečbe vysokými dávkami statínov dochádza k zníženiu hladín LDL-C až o 60 %, predsa určitá časť vysoko rizikových pacientov nebola schopná dosiahnuť cieľové hladiny LDL-C < 1,8 mmol/l ani pri najvyšších terapeutických dávkach statínov (atorvastatín 80 mg, rosuvastastín 40 mg). Ďalšia podskupina pacientov tieto vysoké dávky, alebo aj nižšie dávky statínov nebola schopná tolerovať hlavne pre ich vedľajšie účinky na kostrovom svalstve, menej často pre hepatálnu toxicitu. Preto vznikla potreba vyvinúť ďalšie skupiny liekov, ktoré by viedli k dosiahnutiu cieľových hladín v kombinácii so statínmi, prípadne aj v monoterapii. Okrem toho sme boli v posledných rokoch svedkami geneticko-epidemiologického aj klinického výskumu zameraného na ďalšie potenciálne lipidové ciele, a to zvyšovanie hladiny HDL-cholesterolu (HDL-C), znižovanie lipopoproteínu(a) [Lp(a)] a znižovanie lipoproteínov bohatých na triacylglyceroly (TAG). V ďalšej časti článku Forum Diab 2019; 8(2): 80 83

25 Tkáč I. Perspektívy v liečbe dyslipoproteinémií pri diabete 81 budeme analyzovať, aký je stav dosiahnutia uvedených cieľov v roku LDL-C: dosiahnutie akých hladín je ešte prínosné? Vyhodnocovanie efektu znižovania hladín LDL-C na redukciu závažných kardiovaskulárnych príhod dlhodobo vykonáva pracovná skupina Cholesterol Treatment Trialists Collaboration (CTTC) za použitia metaanalýz intervenčných štúdií. Už v roku 2010 publikovaná metaanalýza štúdií so statínmi ukázala, že zníženie LDL-C o 1 mmol/l viedlo k zníženiu závažných vaskulárnych príhod (úmrtie z kardiovaskulárnych príčin, infarkt myokardu, koronárne revaskularizácie alebo cievna mozgová príhoda) v priemere o 22 %. Efekt na incidenciu závažných vaskulárnych príhod bol podobný aj u jedincov s diabetom 2. typu, u ktorých bolo pozorované zníženie uvedených príhod o 20 %. Efekt zníženia LDL-C o 1 mmol/l sa nelíšil, keď boli porovnávané statíny voči placebu alebo neskôr vyššie dávky statínov voči nižším dávkam [1]. Na základe týchto štúdií bola definovaná cieľová hodnota LDL-C u pacientov s kardiovaskulárnym ochorením na < 1,8 mmol/l. S príchodom novších liekov na liečbu hypercholesterolémie boli testované aj nižšie cieľové hladiny LDL-C. V štúdii IMPROVE-IT bola porovnávaná liečebná kombinácia statínu s inhibítorom resorpcie cholesterolu ezetimibom s monoterapiou statínom vo vysoko rizikovej skupine chorých hospitalizovaných pre akútny koronárny syndróm. V agresívnejšie liečenej skupine chorých boli dosiahnuté cieľové hladiny LDL-C v priemere 1,4 mmol/l. V celom súbore pacientov bola pozorovaná v skupine s kombinačnou liečbou statín/ezetimib signifikantná, i keď relatívne malá redukcia primárneho kompozitného výsledku o 6 % [2]. V podskupine chorých s diabetom boli dosiahnuté finálne hodnoty LDL-C v priemere 1,3 mmol/l a bolo pozorované signifikantné zníženie primárneho výsledku o 15 %, takže táto post-hoc analýza naznačila väčší relatívny prínos zníženia hladiny LDL-C u jedincov s akútnym koronárnym syndrómom a diabetom v porovnaní s jedincami bez diabetu [3]. Zatiaľ čo ezetimib znižuje hladinu LDL-C o maximálne 20 %, potreba efektívnejšieho zníženia jeho hladiny viedla k vývoju novej skupiny liekov inhibítorov prokonvertín konvertázy subtilizín/kexín 9 (PCSK9). Tento proteín hrá kľúčovú úlohu v blokáde recyklácie receptorov pre LDL v pečeňových bunkách. Identifikácia nosičov mutácií PCSK9 so zníženou funkciou (loss-of-function mutation), ktorí mali veľmi nízke hladiny LDL-C a znížený výskyt aterosklerózy, viedol k vývoju monoklonálnych protilátok blokujúcich funkciu PCSK9. Tieto lieky sú schopné znížiť hladinu LDL-C o ďalších % po pridaní k liečbe statínmi. Zatiaľ boli publikované výsledky dvoch veľkých štúdií s inhibítormi PCSK9. Do štúdie FOURIER bolo zaradených pacientov s preexistujúcou kardiovaskulárnou chorobou, ktorí užívali liečbu statínmi. Pacienti boli randomizovaní na subkutánnu liečbu evolokumabom alebo placebom. Medián trvania štúdie bol 2,2 roka. Priemerné hladiny LDL-C sa znížili v skupine liečenej evolokumabom z 2,4 mmol/l na 0,8 mmol/l. To viedlo k signifikantnému zníženiu rizika rozvoja primárneho kompozitného výsledku (kardiovaskulárna mortalita, infarkt myokardu, mozgová porážka, hospitalizácia pre nestabilnú anginu alebo koronárna revaskularizácia) o 15 %. Tiež bolo pozorované signifikantné zníženie rizika rozvoja hlavného sekundárneho výsledku (kardiovaskulárna mortalita, infarkt myokardu alebo mozgová porážka) o 20 %. Pri analýze jednotlivých výsledkov nebol pozorovaný signifikantný efekt prídavnej liečby evolokumabom na kardiovaskulárnu a celkovú mortalitu, ale došlo k signifikantnej redukcii incidencie infarktu myokardu a mozgovej porážky [4]. Do štúdie bolo zaradených pacientov s diabetom. Výsledky v tejto skupine boli podobné výsledkom v skupine pacientov bez diabetu. U diabetikov bolo pozorované signifikantné zníženie primárneho kompozitného výsledku o 13 % a hlavného sekundárneho výsledku o 22 % [5]. Do štúdie ODYSSEY OUTCOMES bolo zaradených pacientov s akútnym koronárnym syndrómom v rozmedzí 1 12 mesiacov pred zaradením, ktorí užívali liečbu statínmi. Pacienti boli randomizovaní na subkutánnu liečbu alirokumabom alebo placebom. Medián trvania štúdie bol 2,8 rokov. Priemerné hladiny LDL-C sa znížili v skupine liečenej alirokumabom po roku liečby z 2,4 mmol/l na 1,2 mmol/l. To viedlo k signifikantnému zníženiu rizika rozvoja primárneho kompozitného výsledku (koronárna mortalita, infarkt myokardu, fatálna a nefatálna mozgová porážka alebo hospitalizácia pre nestabilnú anginu pectoris) o 15 %. Tiež bolo pozorované signifikantné zníženie rizika celkovej mortality o 15 %, ale nie kardiovaskulárnej mortality. Pri analýze jednotlivých výsledkov bola pozorovaná signifikantná redukcia incidencie infarktu myokardu a mozgovej porážky. Do štúdie bolo zaradených pacientov s diabetom, ale výsledky v tejto skupine boli zatiaľ neboli publikované [6]. Na základe výsledkov štúdií IMPROVE-IT, FOURIER a ODYSSEY OUTCOMES je možné očakávať v blízkej budúcnosti, že budú definované nižšie cieľové hladiny LDL-cholesterolu v rámci sekundárnej prevencie pravdepodobne v rozmedzí 1,0 1,5 mmol/l. HDL-C: terapeutický cieľ, ktorý nebol potvrdený Klasické epidemiologické štúdie kohort identifikovali nízku hladinu HDL-C ako rizikový faktor aterosklerózy. Z toho vyplynula úvaha, že terapeutické zvýšenie hladiny HDL-C môže viesť, podobne ako zníženie LDL-C, k redukcii kardiovaskulárnych príhod. V rozpore so štúdiami kohort, novšie geneticko-epidemiologické štúdie mendelovskej randomizácie ukázali, že celoživotná expozícia genotypom spojeným so zníženou hladinou HDL-C nie je asociovaná so zvýšeným výskytom aterosklerózy [7]. Tento poznatok potvrdili aj intervenčné štúdie, ktorých cieľom bolo zvýšením hladín HDL-C znížiť incidenciu kardiovaskulárnych príhod. Forum Diab 2019; 8(2): 80 83

26 82 prehľadové práce Z dávnejšie užívaných liekov na liečbu hypercholesterolómie mal najväčší efekt na hladinu HDL-C niacín, ktorý zvyšoval jeho koncentráciu v niektorých štúdiách až o 25 %. Dve štúdie s niacínom ako prídavnou liečbou k statínu (AIM-HIGH a HPS2-THRIVE) však nedokázali zníženie kardiovaskulárnej morbidity ani mortality v porovnaní s placebom [8,9]. V ďalšej fáze prebehli štúdie inhibítormi cholesterol ester transfer proteínu (CETP), ktoré sú schopné zvyšovať hladinu HDL-C o %. Ani tieto štúdie však nedokázali zníženie kardiovaskulárnej morbidity a mortality pri liečbe inhibítormi CETP v porovnaní s placebom [10]. Z vyššie uvedených poznatkov teda vyplýva, že znížená hladina HDL-C je skôr markerom ako patogenetickým rizikovým faktorom aterosklerózy. Triacyglyceroly: čiastočne potvrdený cieľ hypolidemickej liečby Epidemiologické štúdie kohort aj novšie geneticko-epidemiologické štúdie mendelovskej randomizácie naznačili dôležitú úlohu lipoproteinov bohatých na TAG (hlavne ich frakcie IDL) ako možného patogenetického rizikového faktoru aterosklerózy [11,12]. Z dávnejšie užívaných hypolipidemík majú najväčší vplyv na redukciu hladiny TAG fibráty, ktoré znižujú ich koncentráciu v rozmedzí %. Napriek tomu väčšina štúdií s fibrátmi nepotvrdila ich schopnosť znížiť kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu. Jednou z príčin môže byť aj nesprávny výber pacientov do štúdií s relatívne nízkym zastúpením jedincov z aterogénnou dyslipidémiou, u ktorých by fibráty mali byť najúčinnejšie. Podskupinová analýza dvoch štúdií u diabetikov (ACCORD, FIELD) ukázala priaznivý efekt fenofibrátu na incidenciu kardiovaskulárnych príhod iba v podskupinách diabetikov s aterogénnou dyslipidémiou (zvýšené TAG, nízky HDLC), ale nie v celom súbore pacientov [13,14]. Z menej užívaných hypolipidemík účinne znižujú hladiny TAG deriváty ω-3 mastných kyselín. Kým viaceré predchádzajúce štúdie s rozličnými preparátmi z tejto skupiny liekov vyšli negatívne, odborná verejnosť bola prekvapená koncom minulého roka výsledkami štúdie REDUCE-IT, v ktorej bol testovaný preparát derivát kyseliny eikozapentoovej ikozapentetyl (EPA), ktorý bol pridaný k predchádzajúcej liečbe statínom u vysoko rizikových pacientov, z ktorých 70 % malo preexistujúce kardiovaskulárne ochorenie a zvyšných 30 % boli diabetici s aspoň jedným ďalším rizikovým faktorom. Spolu bolo do štúdie zaradených pacientov, z ktorých až 60 % pacientov malo diabetes. Medián sledovania pacientov bol 4,9 roku. Pacienti mali pri liečbe statínom dobre kontrolované hladiny LDL-C, ich priemerná hladina na začiatku štúdie bola 1,94 mmol/l. Pri liečbe EPA v dávke 4 g/deň došlo k redukcii hladiny TAG o 18 % z počiatočných 2,44 mmol/l na 2,00 mmol/l. Primárny výsledok (kardiovaskulárna mortalita, nefatálny infarkt myokardu, nefatálna cievna mozgová príhoda, koronárna revaskularizácia alebo nestabilná angina pectoris) bol signifikantne znížený o 25 % v skupine užívajúcej EPA v porovnaní s placebom. Signifikantne bola znížená aj incidencia jednotlivých zložiek primárneho výsledku, a to kardiovaskulárnej mortality, infarktu myokardu a mozgovej porážky [15]. Hlavnú kritiku štúdie zo strany niektorých expertov vyvolal fakt, že ako placebo sa používal minerálny olej, ktorý viedol v kontrolnej skupine k zvýšeniu LDL-C o 11 %, a teda pravdepodobne pozorovaný rozdiel medzi skupinami by bol o niečo nižší pri použití placeba s neutrálnym efektom na hladiny lipidov [16]. Preto je potrebné overenie výsledkov ďalšími štúdiami. Translácia genetických poznatkov týkajúcich sa PCSK9 do klinickej praxe inšpirovala aj výskum v liečbe hypertriacylglycerolémií. Lipoproteínová lipáza je dôležitým enzýmom regulujúcim hladiny aterogénnych lipoproteínov bohatých na TAG (hlavne IDL) a následne aj LDL. V organizme sú prítomné viaceré inhibítory lipoproteínovej lipázy, napr. angiopoeitin-like 3 (ANGPTL3) a ANGPTL4. Mutácie týchto inhibítorov vedúce k zníženiu ich aktivity (loss-of-function mutation) sú v konečnom dôsledku priaznivé, keďže vedú ako k zníženiu hladín TAG, tak aj LDL-C. Napodobniť priaznivý efekt mutácie sa podarilo vyvinutím antisense oligonukleotidov, ktoré blokujú syntézu hepatálnej mrna ANGPTL3. Humánne štúdie 1. fázy ukázali, že použitie týchto preparátov znižuje hladiny TAG až o 63 % a LDL-C o 33 % [17]. Pokiaľ sa tento terapeutický prístup potvrdí ako úspešný a bezpečný aj v ďalších fázach klinického skúšania, mohol by byť prínosným prístupom k redukcii reziduálneho aterosklerotického rizika. Lipoproteín(a): perspektívny cieľ hypolipidemickej liečby Častice Lp(a) sú podobné svojim zložením a aterogenitou časticiam LDL. Okrem apolipoproteínu B100 obsahujú aj apolipoproteín(a) [apo(a)]. Koncentrácia Lp(a) je hlavne geneticky podmienená. Veľkosť molekuly apo(a) je rozmanitá a je podmienená variáciou počtu kópii domény kringle IV typ 2. Čím väčšia je molekula apo(a), tým nižšia je koncentrácia Lp(a) častíc. Riziko atero sklerózy stúpa už pri koncentráciách Lp(a) > 30 mg/dl. Štúdie mendelovskej randomizácie potvrdili vzťah medzi génovými variantmi génu LPA, koncentráciou Lp(a) častíc a rizikom rozvoja atero sklerózy [18]. Doteraz užívané lieky ako statíny a niacín znižujú hladiny Lp(a) približne o 25 % a inhibítory PCSK9 o 35 %. Napriek tomu nebolo dokázané, že by zníženie rizika rozvoja nových kardiovaskulárnych príhod bolo sprostredkované znížením Lp(a). Chýbanie efektu doteraz používaných hypo lipidemík vysvetľujú výsledky nedávno publikovanej štúdie mendelovskej randomizácie. Táto ukázala, že geneticky predikované zníženie hladinay Lp(a) o 100 mg/dl bude mať podobný efekt na redukciu kardio vaskulárnych príhod ako zníženie LDL-C o 1,0 mmol/l. Tento poznatok jednak pomáha identifikovať cieľovú skupinu pacientov vhodných na liečbu ako jedincov s takto výrazne zvýšenými hladinami Lp(a), ale aj ukazuje potrebu vývoja nových liekov, ktoré budú schopné požadované zníženie hladiny Lp(a) dosiahnuť [19]. Forum Diab 2019; 8(2): 80 83

27 Tkáč I. Perspektívy v liečbe dyslipoproteinémií pri diabete 83 Podobne ako pri liečbe HTG sa vyvíjajú nové lieky blokujúce syntézu apo(a) na úrovni mrna apo(a) antisense oligonukleotidy. Štúdia fáze 2b ukázala, že táto látka je schopná znížiť hladinu Lp(a) až o 80 %, čo by sa malo prejaviť aj na ovplyvnení reziduálneho aterosklerotického rizika nezávislého od redukcie LDL [20]. Záver Záverom teda možno konštatovať, že liečba znižujúca LDL-C za použitia statínov, ezitimibu a inhibítorov PCSK9 viedla k zníženiu rizika rozvoja kardiovaskulárnych príhod v rámci sekundárnej prevencie a jej prínos je výrazný u diabetikov 2. typu vzhľadom na ich výrazné kardio vaskulárne riziko. Liečba zvyšujúca hladinu HDL-C sa neosvedčila v prevencii kardiovaskulárnych príhod. Vyvíjajú sa nové lieky, ktoré dokážu výraznejšie znížiť hladiny TAG a Lp(a) ako doteraz používané hypolipidemiká. Ich použitie by mohlo v blízkej budúcnosti prispieť k zníženiu reziduálneho kardiovaskulárneho rizika u pacientov s diabetom. Táto publikácia vznikla vďaka podpore v rámci operačného programu Výskum a vývoj pre projekty Medicínsky univerzitný vedecký park v Košiciach (MediPark, Košice), kód ITMS a MediPark, Košice Fáza II., kód ITMS D103, ktoré boli spolufinancované zo zdrojov Európskeho fondu regionálneho rozvoja. Literatúra 1. Baigent C, Blackwell L, Emberson J et al. [Cholesterol Treatemt Trialists (CTT) Collaboration]. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from participants in 26 randomized trials. Lancet 2010; 376(9753): Dostupné z DOI: < 6736(10) >. 2. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP et al. [IMPROVE-IT Investigators]. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015; 372(25): Dostupné z DOI: < dx.doi.org/ /nejmoa >. 3. Giugliano RP, Cannon CP, Blazing MA et al. [IMPROVE-IT Investigators]. Benefits of adding ezetimibe to statin therapy on cardiovascular outcomes and safety in patients with versus without diabetes mellitus. Circulation 2018; 137(15): Dostupné z DOI: < org/ /circulationaha >. 4. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC et al. [FOURIER Steering Committee and Investigators]. Evelocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med 2017; 376(18): Dostupné z DOI: < 5. Sabatine MS, Leiter LA, Wiviott SD et al. Cardiovascular safety and efficacy of the PCSK9 inhibitor evolocumab in patients with and without diabetes and the effect of evolocumab on glycaemia and risk of new-onset diabetes: a prespecified analysis of the FOURIER randomised contrelled trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2017; 5(12): < 8587(17) >. 6. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M et al. [ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators]. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med 2018; 379(22): Dostupné z DOI: < 7. Voight BF, Peloso GM, Orho-Melander M et al. Plasma HDL cholesterol and risk of myocardial infarction: a mendelian randomisation study. Lancet 2012; 380(9841): Dostupné z DOI: < dx.doi.org/ /s (12) >. Erratum in Lancet 2012; 380(9841): Boden WE, Probstfield JL, Anderson T et al. [AIM-HIGH Investigators]. Niacin in patients with low HDL cholesterol level receiving statin therapy. N Engl J Med 2011; 365(24): Dostupné z DOI: < Erratum in N Engl J Med 2012; 367(2): Landray MJ, Haynes R, Hopewell JC et al. [HPS2-THRIVE Collaborative Group]. Effect of extended release niacin with laropiprant in high risk patients. N Engl J Med 2014; 371(3): Dostupné z DOI: < 10. Tall AR, Rader DJ. Trials and tribulations of CETP inhibitors. Circ Res 2018; 122(1): Dostupné z DOI: < CIRCRESAHA >. 11. Sarwar N, Sandhu MS, Ricketts SL et al. [Triglyceride Coronary Disease Genetics Consortium and Emerging Risk Factors Collaboration]. Triglyceride-mediated pathways and coronary disease: collaborative analysis of 101 studies. Lancet 2010; 375(9726): Dostupné z DOI: < 6736(10) >. Erratum in Lancet 2010; 376(9735): 90. Kastelein JJ [added]. 12. Ference BA, Kastelein JJ, Ray KK et al. Association of triglyceride-lowering LPL variants and LDL-C-lowering LDLR variants with risk of coronary artery disease. JAMA 2019; 321(4): Dostupné z DOI: < 13. Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC et al. [ACCORD Study Group]. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010; 362(17): Dostupné z DOI: < org/ /nejmoa >. Erratum in N Engl J Med 2010; 362(18): Keech A, Simes RJ, Barter P et al. [FIELD Study Investigators]. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005; 366(9500): Dostupné z DOI: < 6736(05) >. Erratum in Correction to the FIELD study report. [Lancet 2006]. Lancet 2006; 368(9545): Bhatt DL, Steg PG, Miller M et al. [REDUCE-IT Investigators]. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia. N Engl J Med 2019; 380(1): Dostupné z DOI: < org/ /nejmoa >. 16. Kastelein JJ, Stroes ES. FISHing for the miracle of eicosapentaenoic acid. N Engl J Med 2019; 380(1): Dostupné z DOI: < org/ /nejme >. 17. Graham MJ, Lee RG, Brandt TA et al. Cardiovascular and metabolic effects of ABGPTL3 antisense oligonucleotides. N Engl J Med 2017; 377(3): Dostupné z DOI: < NEJMoa >. 18. Nordestagaard BG, Langsted A. Lipoprotein (a) as a cause of cardiovascular disease: insights from epidemiology, genetics and biology. J Lipid Res 2016; 57(11): Dostupné z DOI: < dx.doi.org/ /jlr.r071233>. 19. Burgess S, Ference BA, Staley JR et al [European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition-Cardiovascular Disease (EPIC-CVD) Consortium]. Association of LPA variants with risk of coronary disease and the implications for Lipoprotein(a)-lowering therapies. A mendelian randomization analysis. JAMA Cardiol 2018; 3(7): Dostupné z DOI: < 20. Tsimikas S. Safety and efficacy of AKCEA-APO(a)-LRx to lower lipoprotein(a) in patients with established cardiovascular disease: A phase 2 dose-ranging trial. PRESENTATION AHA (AMERICAN HEART ASSOCIA- TION) Prezentované na Kongrese AHA org/2018/11/11/. Forum Diab 2019; 8(2): 80 83

28 84 prehľadové práce Moderné trendy v liečbe hypertenzie Modern trends in the treatment of hypertension Ján Murín 1, Jozef Bulas 1, Martin Wavruch 2 1 I. interná klinika LF UK a UNB, Nemocnica Staré Mesto, Bratislava 2 Ústav klinickej farmakológie LF UK, Bratislava prof. MUDr. Ján Murín, CSc. jan.murin@gmail.com Doručené do redakcie Prijaté po recenzii Abstrakt V minulom roku (2018) publikovali dve veľké odborné spoločnosti (Európska kardiologická a Európska hypertenziologická spoločnosť) Odporúčanie pre liečbu hypertenzie. Boli preložené a publikované s komentármi našich odborníkov len nedávno. Oplatí sa to prečítať, lebo je poučné pre klinickú prax. Do popredia ide kombinovaná antihypertenzívna liečba (dvoj- či trojkombinácia) a zdôrazňuje sa potreba riešiť u chorého aj prídatné rizikové faktory a kardio vaskulárne ochorenia (fibrilácia predsiení, srdcové zlyhávanie, renálne ochorenia), a podľa toho vyberáme typ kombinácie liečiv. Informácie sú užitočné pre našich lekárov a pre ich pacientov. Kľúčové slová: hypertenzia kardiovaskulárne zmeny u hypertenzie liečba hypertenzie Abstract In the last year (2018) two big societies (European Society of Cardiology and European Society of Hypertension) published Guidelines for the treatment of hypertension. They were translated and published also with a commentary of our experts. It will be good for our doctors to read them as they will notice some important facts for their clinical practices. There is also a trend in the treatment of hypertension to use drug combination pills (two or three drugs in a pill) and to treat also other cardiovascular risk factors and diseases (atrial fibrillation, heart failure, renal disease) and this will need to give the responsible patient the best drug combination. Information are useful here also for education of patients. Key words: cardiovascular hypertensive changes hypertension treatment of hypertension Úvod Hypertenzia (HT) je najčastejším, ľahko zistiteľným a reverzibilným rizikovým faktorom (RF) významných a častých kardiovaskulárnych ochorení: infarktu myokardu, cievnej mozgovej príhody, srdcového zlyhávania, predsieňovej fibrilácie, disekcie aorty, periférneho arteriálneho ochorenia a tiež zhoršovania kognície [1]. Globálna záťaž hypertenziou vo svete i u nás stúpa, hlavne pre predlžovanie veku a pre epidémiu obezity. Hypertenzia je najväčším prispievateľom výskytu mozgových cievnych príhod (príčinne sa tu podieľa na dvoch tretinách mozgových porážok), ale i výskytu ischemickej choroby srdca (príčinne asi u polovice chorých), pričom významnú spoluúčasť tu má aj tzv. prehypertenzia (TK /85 89 mm Hg) [2]. Hypertenziu definujeme ako krvný tlak 140/90 mm Hg v ambulancii u lekára, ale epidemiologické údaje preukazujú kontinuálny pozitívny vzťah medzi rizikom mortality na mozgové príhody a ICHS od hodnôt krvného tlaku 115/75 mm Hg [3]. Isté behaviorálne okolnosti prispievajú k vzostupu krvného tlaku: fajčenie (nikotín) cigariet prechodne zvyšuje krvný tlak o mm Hg, mierny konzum alkoholu tlak neovplyvňuje (ale veľký konzum áno), čierna káva veľký vplyv nemá, vývoj nadváhy/obezity prispieva k včasnému výskytu hypertenzie, podobne vyšší príjem sodíka (soli), ale vyšší príjem draslíka bráni naopak vzostupu tlaku. Tieto fakty sú podkladom nefarmakologickej liečby hypertenzie [4]. Mechanizmy primárnej (esenciálnej) hypertenzie Poznáme isté hemodynamické podtypy hypertenzie [5]: 1) Systolická hypertenzia (mladí dospelí vo veku rokov, a skôr muži, starší 65 rokov; abnormality: zvýšený minútový objem a tuhšia stena aorty najskôr pre zvýšenú aktivitu sympatiku), 2) Diastolická hypertenzia v strednom veku (30 50 rokov) a niekedy systolicko-diastolická HT(obvykle ak stúpa hmotnosť, tak je tu aj zvýšená systémová Forum Diab 2019; 8(2): 84 87

29 Murín J et al. Moderné trendy v liečbe hypertenzie 85 vaskulárna rezistencia s nevhodne normálnym srdcovým výdajom ale s expanziou plazmatického objemu pretože oblička nevie vylúčiť prebytok soli), 3) Izolovaná systolická hypertenzia u starších (stuhnutie aorty a artérií, skôr u žien a asociuje so srdcovým zlyhávaním so zachovanou systolickou funkciou ľavej komory). Mechanizmy vývoja hypertenzie: nervové mechanizmy: ako aktivita sympatického nervového systému, karotické a aortálne baroreceptory, renálny nervový systém (aferentný i eferentný), aktivita parasympatiku (n. vagus) sú predmetom cielenej liečby [6 8]; aj hypertenzia pri obezite vzniká aktiváciou sympatiku [8], a podobne je tomu i u obštrukčného sleep apnoe syndrómu [9] renálne mechanizmy: dominantným faktorom je tu neschopnosť (získaná či vrodená) obličky vylučovať prebytok nátria v organizme; retencia sodíka zväčšuje objem plazmy, tiež srdcový výdaj, a tak aktivuje autoreguláciu v organizme, ktorá vedie k vzostupu vaskulárnej (systémovej) rezistencie: sem patria osoby s fetálnou poruchou výživy (narodia sa ako malé deti, majú menej nefrónov), ale sú i osoby s genetickým defektom vylučovania sodíka [10] vaskulárne mechanizmy (alterácia štruktúry a funkcie malých i veľkých artérií sú veľmi dôležité pri vzniku i pri progresii hypertenzie): endotelová dysfunkcia podporuje neurohormonálnu aktiváciu a vaskulárnu remodeláciu (nárast intimo-mediálneho zhrubnutia, podpora vazokonstrikcie, poškodzovanie aj orgánových funkcií v dôsledku poruchy prekrvenia) [11] hormonálne mechanizmy sú tu tiež dôležité, osobitne RAAS (renin angiotenzin aldosterónový systém), lebo pri jeho aktivácii je uľahčený vývoj endotelovej dysfunkcie i vaskulárnej remodelácie; aktivácia RAAS však podporuje i rozvoj aterosklerózy (tvorbou kyslíkových radikálov, podporou vaskulárnej inflammácie a fibrózy hlavne pôsobením aldosterónu) [11,12] Orgánové poškodenia pri hypertenzii srdce: hypertrofia ľavej komory (ĽK), EKG je málo senzitívna, ale prítomnosť hypetrofie svedčí o ťažkej hypertenzii so zlou prognózou, hlavne ak sú i prejavy preťaženia, t.j. strain pattern [13,14]; echokardiografia je senzitívnejšia a presnejšia a je pri hypertrofii i prediktorom mortality [15,16], ponúka aj hodnotenie štruktúry i funkcie srdca, porucha relaxácie ĽK, dilatácia ľavej predsiene (zvyšuje riziko arytmií hlavne výskytu predsieňovej fibrilácie) a srdcové zlyhávanie [17] artérie: na karotidách hľadáme intimo-mediálne zhrubnutie a plaky (predikcia KV-rizika) [18], na veľkých artériách možno merať rýchlosť pulzovej vlny (svedčí o tuhosti tepny, je rizikovým faktorom KV-morbidity) [19], ABI (Ankle-Brachial Index) s hodnotu < 0,9 svedčí o prítomnosti periférneho arteriálneho ochorenia (osobitne dolných končatín), čo pridáva na KV-riziku chorého [20] obličky: často poškodená funkcia (albuminúria hodnotená pomerom albumín/kreatinín a redukcia egf/ glomerulárnej filtrácie < 60 ml/min) [21], čo zvyšuje KV-riziko chorého oči (retinopatia): detegovaná vyšetrením u očného lekára predikuje morbiditu i mortalitu [22,23] mozog: poškodenie (hlavne mozgová cievna príhoda dokonaná či tranzientná), magnetická rezonancia zistí mikroinfarkty, hyperintenzity bielej hmoty, mikrokrvácania, atrofiu [24 25]; vtedy býva zlá prognóza chorého! Liečba hypertenzie Venujme sa tu len farmakologickej liečbe (zmena životného štýlu je jasne definovaná a liečba prístrojová, napr. renálna denervácia, baroreflexná stimulácia, ešte nepatria do rutínnej liečby). Metaanalýzy klinických randomizovaných štúdií preukázali, že redukcia systolického TK o 10 mm Hg a diastolického TK o 5 mm Hg vedie k významnej redukcii výskytu veľkých KV-príhod o 20 %, celkovej mortality o %, cievnych mozgových príhod o 35 %, koronárnych príhod o 20 % a srdcového zlyhávania o 40 % [26,27]. Pacienti v II. a III. štádiu hypertenzie, ale aj pacienti v I. štádiu (ale s vysokým KV-rizikom) majú hneď obdržať farmakologickú liečbu (pri rozhodovaní o liečbe má prednosť pred hodnotami TK celkové KV-riziko chorého) [27]. Odporúčania Európskej kardiologickej a Európskej hypertenziologickej spoločnosti (European Society of Cardiology/European Society of Hypertension ESC/ESH, 2018) inkorporovali do praxe výsledky klinickej štúdie SPRINT (podskupina so systolickým TK < 140 a druhá < 120 mm Hg), viac ako pacientov vo vysokom KV-riziku, ale vylúčení zo štúdie boli diabetici a osoby s prekonanou mozgovou cievnou príhodou [28,29], v ramene liečby s dosiahnutým systolickým TK 121 mm Hg (oproti ramenu liečby s tlakom 136 mm Hg) bola prítomná 25% redukcia výskytu veľkých KV-príhod a 27% redukcia celkovej mortality (avšak meranie TK v štúdii bolo automatickým meračom bez prítomnosti zdravotníka, teda i bez prítomnosti fenoménu bieleho plášťa, a preto sa predpokladá, že horeuvedené hodnoty krvného tlaku by sa pohybovali pri klasickom hodnotení úrovne tlaku okolo a mm Hg). A tak tieto Odporúčania, 2018 uprednostňujú liečiť krvný tlak k hodnote < 140/90 mm Hg u všetkých pacientov, a len ak je táto hladina krvného tlaku dobre tolerovaná, dá sa cieliť liečbou aj k hodnote okolo 130/80 mm Hg (nie < 120 mm Hg systolického tlaku) [28,29]. Ciele liečenej hypertenzie u diabetikov: u diabetes 1 typu je liečba renoprotektívna, ide tu o mladých pacientov a údaje zo štúdií nevedia jasne povedať, aký cieľový tlak odporúčať. U diabetikov 2. typu je údajov zo štúdií oveľa viac: odporúča sa cieľová hodnota systolického tlaku okolo 130 mm Hg (nižšia len ak je tolerovaná), u starších ( 65 rokov) je to mm Hg (nikdy neliečiť k hodnote < 120 mm Hg) [30,31]. A ciele u starších ( 65 rokov) pacientov sú odporúčané k hodnote systolického TK mm Hg (mnohé štúdie to tak mali), a nie k hodnotám < 130 mm Hg. Forum Diab 2019; 8(2): 84 87

30 86 prehľadové práce Vlastná liečba: odporúčania poznajú tieto liečivá ACE inhibítory, sartany, betablokátory, kalciové blokátory a diuretiká (tiazidy), nakoľko sú účinné, otestované mnohými štúdiami (redukujú KV-príhody) a hlavný ich účinok je z poklesu krvného tlaku [26,32 34]. Sú aj iné triedy antihypertenzív (alfablokátory, centrálne pôsobiace lieky, mineralokortikoidné antagonisty), ktorých účinnosť bola menej prešetrená štúdiami a mávajú i viac nežiaducich účinkov sú teda doplnkom liečby, keď je to potrebné. ACE inhibítory a sartany sú široko používané, majú podobnú účinnosť, sartany majú niečo menej nežiaducich účinkov (hlavne kašeľ), tieto dve liečivá nekombinujeme, redukujú albuminúriu, redukujú výskyt predsieňovej fibrilácie, sú užitočné po prekonaní infarktu a pri srdcovom zlyhávaní [33,34,35,36]. Kalciové blokátory sú tiež široko používané a majú väčší efekt v prevencii cievnej mozgovej príhody, úspešne prispievajú k redukcii proteinúrie a hypertrofie ľavej komory, tiež redukujú proces aterogenézy [34,37]. Sú dvoch typov: dihydropyridíny (hlavne amlodipín) a nondihydropyridíny (hlavne diltiazem a verapamil). Sú všetky účinnými antihypertenzívami a tie druhé redukujú aj srdcovú frekvenciu [34,37]. Tiazidové diuretiká (hlavne indapamid, menej hydrochlorotiazid) sú tiež účinné antihypertenzíva [38], treba tu kontrolovať jonogram (riziko hypokaliémie), majú tendenciu zvyšovať riziko vývoja diabetu, ich efekt je nižší pri GF < 45 ml/min [39]. Betablokátory významne redukujú riziko vzniku mozgových cievnych príhod, srdcového zlyhávania i iných KV-príhod [38]. Dávame ich obvykle do kombinačnej liečby (podobne i diuretiká), tiež sú niečo prodiabetogénne (u osôb s metabolickým syndrónom). Osobitne užitočné sú pri výskyte anginy pectoris, po infarkte myokardu, u srdcového zlyhávania. Niekedy uprednostňujeme betablokátory s vazodilatačným účinkom (sú bezpečnejšie a viac ovplyvnia aj centrálny krvný tlak a tuhosť aorty) [40,41]. Iné antihypertenzíva: alfablokátor (doxazosin) je menej účinný ako spironolakton (u rezistentnej hypertenzie, štúdia PATHWAY-2) a spironolakton je indikovaný ako štvrtý liek pri rezistentnej hypertenzii [42]. Centrálne aktívne liečivá dnes využívame pomenej. Záver Horeuvedené lieky, hlavne v kombinácii, vedia kontrolovať krvný tlak, ale treba edukovať chorého, aby lieky aj pravidelne užíval. Kombinačná liečba dnes v praxi dominuje, hlavne ACE-inhibítor či sartan s diuretikom alebo kalciovým blokátorom. Máme dnes aj trojkombinácie liečiv, sú účinné a zlepšuje sa tu aj užívanie liekov v dlhodobom režime. Voľba kombinácie závisí i od toho, akými komorbiditami pacient trpí. A kombinujeme lieky z rôznych skupín, aby blokovali rozdielne mechanizmy vzniku/progresie hypertenzie. ESC/EHS odporúčania publikujú schému antihypertenzívnej liečby u chorých s nekomplikovanou hypertenziou, u hypertonikov s ICHS či s obličkovým ochorením, či so srdcovým zlyhávaním a s predsieňovou fibriláciou. Ale aj naši experti nedávno publikovali prístup k liečbe hypertenzie [43]. Práca bola podporená grantom VEGA 1/0112/17 a grantom VEGA1/0807/18 Literatúra 1. Blacher J, Levy BI, Mourad JJ et al. From epidemiological transition to modern cardiovascular epidemiology: hypertension in the 21st century. Lancet 2016; 388(10043): Dostupné z DOI: < dx.doi.org/ /s (16) >. 2. Poulter NR, Prabhakaran D, Caulfield M. Hypertension. Lancet 2015; 386(9995): Dostupné z DOI: < S (14) >. 3. Lewington S. Clarke R, Qizilbash N et al. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002; 360(9349): Erratum in Lancet 2003; 361(9362): Veiras LC, Han J, Ralph DL et al. Potassium Supplementation Prevents Sodium Chloride Cotransporter Stimulation During Angiotensin II Hypertension. Hypertension 2016; 68(4): Dostupné z DOI: < 5. Lurbe E, Agabiti-Rosei E, Cruickshank JK et al European Society of Hypertension guidelines for the management of high blood pressure in children and adolescents. J Hypertens 2016;34(10): Dostupné z DOI: < HJH >. 6. Victor RG. Carotid baroreflex activation therapy for resistant hypertension. Nat Rev Cardiol 2015; 12(8): Dostupné z DOI: < 7. Gulati R, Raphael CE, Negoita M et al. The rise, fall and possible resurrection of renal denervation. Nat Rev Cardiol 2016; 13(4): Dostupné z DOI: < 8. Grassi G, Mark A, Esler M. The sympathetic nervous system alterations in human hypertension. Circ Res 2015; 116(6): Dostupné z DOI: < 9. Taylor KS, Murai H, Millar PJ et al. Arousal from sleep and sympathetic exscitation during wakefulness. Hypertension 2016; 68(6): Dostupné z DOI: < HYPERTENSIONAHA >. 10. Bibbins-Domingo K, Chertow GM, Coxson PG et al. Projected effect of dietary salt reductions on future cardiovascular disease. N Engl J Med 2010;362(7): Dostupné z DOI: < org/ /nejmoa >. 11. Duprez DA. Role of the renin-angiotensin-aldosterone system in vascular remodelling and inflammation: a clinical review. J Hypertens 2006;24(6): Dostupné z DOI: < hjh >. 12. Briet M, Schiffrin EL. Vascular actions of aldosterone. J Vasc Res 2012; 50(2): Dostupné z DOI: < 13. Pahor M, Guralnik JM, Ambrosius WT et al. Effect of structured physical activity on prevention of major mobility disability in older adults: the LIFE study randomized clinical trial. JAMA 2014; 311(23): Dostupné z DOI: < 14. Okin PM, Devereux RB, Jern S et al. Regression of electrocardiographic left ventricular hypertrophy during antihypertensive treatment and the prediction of major cardiovascular events. JAMA 2004; 292(19): Dostupné z DOI: < jama >. 15. de Simone G, Izzo R, Chinali M et al. Does information on systolic and diastolic function improve prediction of a cardiovascular event by left ventricular hypertrophy in arterial hypertension? Hypertension 2010; 56(1): Dostupné z DOI: < HYPERTENSIONAHA >. 16. de Simone G, Izzo R, Aurigemma GP et al. Cardiovascular risk in relation to a new classification of hypertensive left ventricular geometric Forum Diab 2019; 8(2): 84 87

31 Murín J et al. Moderné trendy v liečbe hypertenzie 87 abnormalities. J Hypertens 2015; 33(4): Dostupné z DOI: < 17. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD et al ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiolog y (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2016; 37(27): Dostupné z DOI: < dx.doi.org/ /eurheartj/ehw128>. 18. Nambi V, Chambless L, Folsom AR et al. Carotid intima-media thickness and presence or absence of plaque improves prediction of coronary heart disease risk: the ARIC (Atherosclerosis Risk In Communities) study. J Am Coll Cardiol 2010; 55(15): Dostupné z DOI: < 19. [Reference Values for Arterial Stiffnes Collaboration]. Determinants of pulse wave velocity in healthy people and in the presence of cardiovascular risk factors: establishing normal and reference values. Eur Heart J 2010; 31(19): < eurheartj/ehq165>. 20. Fowkes FG, Murray GD, Butcher I et al. Ankle brachial index combined with Framingham Risk Score to predict cardiovascular events and mortality: a meta-analysis. JAMA 2008;300(2): Dostupné z DOI: < 21. Gerstein HC, Mann JF, Yi Q et al. Albuminuria and risk of cardiovascular events, death, and heart failure in diabetic and nondiabetic individuals. JAMA 2001; 286(4): Breslin DJ, Gifford RW Jr, Fairbairn JF II et al. Prognostic importance of ophtalmoscopic findings in essential hypertension JAMA 1966;195: Frant R, Goen J. Prognosis of vascular hypertension: a 9 year follow-up study of 418 cases. Arch Intern Med (Chic) 1950; 85(5): Longstreth WT Jr, Manolio TA, Arnold A et al. Clinical correlates of white matter findings on cranial magnetic resonance imaging of 3301 elderly people. The Cardiovascular Health Study. Stroke 1996; 27(8): Vermeer SE, Longstreth WT Jr, Koudstaal PJ. Silent brain infarcts: a systematic review. Lancet Neurol 2007; 6(7): Dostupné z DOI: < 4422(07) >. 26. Etterhad D, Emdin CA, Kiran A et al. Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and deth: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2016; 387(10022): Dostupné z DOI: < 6736(15) >. 27. Thomopoulos C, Parati G, Zanchetti A. Effects of blood pressure lowering on outcome incidence in hypertension. 1. Overview, meta-analyses, and meta-regression analyses of randomized trials. J Hypertens 2014; 32(12): Dostupné z DOI: < org/ /hjh >. 28. Williams B, Mancia G, Spiering W et al ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J 2018;39(33): Dostupné z DOI: < ehy339>. 29. Wright JT Jr, Williamson JD, Whelton PK et al. [SPRINT Research Group]. A randomized trial of intensive versus standard blood-pressure control. N Engl J Med 2015;373(22): Dostupné z DOI: < 30. Patel A, MacMahon S, Chalmers J et al. [ADVANCE Collaborative Group]. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370(9590): Dostupné z DOI: < org/ /s (07) >. 31. Beckett N, Peters R, Leonetti G et al. Subgroup and per-protocol analyses from the Hypertension in the Very Elderly Trial. J Hypertens 2014;32(7): discussion Dostupné z DOI: < dx.doi.org/ /hjh >. 32. Emdin CA, Rahimi K, Neal B et al. Blood pressure lowering in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2015;313(6): Dostupné z DOI: < jama >. 33. Thomopoulos C, Parati G, Zanchetti A. Effects of blood-pressure-lowering treatment on outcome incidence. 12. Effects in individuals with high-normal and normal blood pressure: overview and meta-analyses of randomized trials. J Hypertens 2017; 35(11): Dostupné z DOI: < 34. Thomopoulos C. Parati G, Zanchetti A. Effects of blood pressure-lowering on outcome incidence in hypertension: l5. Head-to-head comparisons of various classes of antihypertensive drugs overview and meta-analyses. J Hypertens 2015; 33(7): Dostupné z DOI: < 35. Volpe M, Mancia G, Trimarco B. Angiotensin II receptor blockers and myocardial infarction: deeds and misdeeds. J Hypertens 2005; 23(12): Reboldi G, Angeli F, Cavallini C et al. Comparison between angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers on the risk of myocardial infarction, stroke and death: a meta-analysis. J Hypertens 2008; 26(7): Dostupné z DOI: < dx.doi.org/ /hjh.0b013e328306ebe2>. 37. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K et al. 2013ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2013; 34(28): Dostupné z DOI: < eurheartj/eht151>. 38. Thomopoulos C, Parati G, Zanchetti A. Effects of blood pressure lowering on outcome incidence in hypertension: 4. Effects of various classes of antihypertensive drugs overview and meta-analyses. J Hypertens 2015; 33(2): Dostupné z DOI: < org/ /hjh >. 39. Zillich AJ, Garg J, Basu S et al. Thiazide diuretics, potassium, and the development of diabetes: a quantitative review. Hypertension 2006; 48(2): Dostupné z DOI: < HYP aa>. 40. Bakris GL, Fonseca V, Katholi RE et al. Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292(18): Dostupné z DOI: < 41. Ayers K, Byrne LM, DeMatteo A et al. Differential effects of nebivolol and metoprolol on insulin sensitivity and plasminogen activator inhibitor in the metabolic syndrome. Hypertension 2012; 59(4): Dostupné z DOI: < HYPERTENSIONAHA >. 42. Williams B, MacDonald TM, Morant S et al. [British Hypertension Society s PATHWAY Studies Group]. Spironolactone versus placebo bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2): a randomized, doubleblind, crossover trial. Lancet 2015; 386(10008): Dostupné z DOI: < 6736(15) >. 43. Filipová S, Gašpar Ľ, Vachulová A et al. Komentár k 2018 ESC/ESH Odporúčaniam manažmentu arteriálnej hypertenzie. Cardiol Lett 2018; 27(6): Forum Diab 2019; 8(2): 84 87

32 88 prehľadové práce Moderné trendy v lokálnej liečbe diabetickej nohy Modern trends in local treatment of diabetic foot Emil Martinka Národný endokrinologický a diabetologický ústav, n. o., Ľubochňa doc. MUDr. Emil Martinka, PhD. martinka@nedu.sk Doručené do redakcie Prijaté po recenzii Abstrakt Diabetická noha (DN) je častou a medicínsky závažnou komplikáciou diabetes mellitus (DM) s významným sociálno-ekonomickým dopadom, ako aj dopadom na kvalitu života pacienta. Je najčastejšou (85 %) príčinou amputácií na dolných končatinách a spája sa s mortalitou na úrovni viacerých onkologických ochorení, čo zdôrazňuje nutnosť sa tejto problematike venovať a hľadať nové možnosti liečby. Na Slovensku bolo podľa údajov Národného centra zdravotníckych informácií (NCZI) v roku 2017 v diabetologických ambulanciách evidovaných pacientov s DN s defektom (prevalencia 2,4 %) a pacientov s anamnézou amputácie pre DN (prevalencia 1,19 %). Ročnú incidenciu DN s léziou NCZI uvádza na úrovni nových prípadov (3,74/1 000 pacientov za rok/ptr) a incidenciu amputácií na úrovni 413 prípadov (1,17/1 000 ptr). Incidencia a prevalencia DN a amputácií pre DN na Slovensku sú teda porovnateľné, resp. nižšie ako najčastejšie uvádzaný priemer v európskych krajinách či USA v literatúre. Priame porovnávanie týchto údajov je však limitované viacerými potenciálnymi vplyvmi a rozdielmi, napríklad definíciou vykazovaného stavu, počtom sledovaných udalostí u pacienta a pod. Charakteristickým medicínskym problémom DN je komplexnosť patofyziológie, a v dôsledku funkčných a anatomických zmien navodených diabetom a nasadajúcich procesov zlyhanie, resp. insuficiencia reparačných procesov, prechod do chronicity, neodpovedavosť na lokálnu liečbu, zvýšená bakteriálna záťaž patogénnym biofilmom, deficit rastových faktorov, zvýšený obsah a degradácia proteázami, urýchlené starnutie buniek, chronický zápal zaťažujúci organizmus a ďalšie. Počas hojenia rana, resp. ulcerácia prechádza niekoľkými fázami, ktoré je možné pre zjednodušenie rozdeliť na fázu čistenia, resp. eliminácie infekcie, fázu granulácie a fázu epitelizácie. Základom liečby diabetických ulcerácií je lokálne odľahčenie nohy, pravidelný mechanický či enzymolytický debridement, liečba infekcie, liečba ischémie, odľahčenie a vlhký preväz. Ak základná starostlivosť nepostačuje, ďalšími možnosťami je liečba podtlakom, topická aplikácia rastových faktorov, hyperbarická oxygenoterapia, a ďalšie metódy, ktorým sme sa venovali i iných publikáciách. Medzi postupy, ktoré sme do terapeutického armamentária zaradili len nedávno, patrí liečba pomocou vzdušnej plazmy a exogénneho oxidu dusnatého (NO) s využitím prístroja Plason, podpora viaznucej epitelizácie aplikáciou biologickej hojivej membrány Amnioderm na báze lyofilizovanej ľudskej amniovej membrány a lokálne podávaný krém na báze kozieho kolostra s obsahom laktoferínu a iných biologicky aktívnych zložiek. Kľúčové slová: diabetická noha oxid dusnatý Plason Amnioderm kozie kolostrum Abstract Diabetic foot (DF) is a frequent and medically serious complication of diabetes mellitus (DM) with significant socio-economic impact as well as impact on patient s quality of life. It is the most common (85%) cause of lower limb amputation and is associated with increased mortality which is comparable with cancer. This highlights the need to address this issue and seek new treatment options. According to data from the National Center of Health Information (NCZI), there were 8,596 (prevalence of 2.4%) of diabetic patients with DF with lesion and 4,196 (prevalence of 1,19%) of patients with a history of DF-amputation registered in Slovakia in The annual incidence of DF with a lesion was 1,325 new cases (3.74 /1,000 patients per year/ppy) and an incidence of amputations was 413 cases (1.17/1,000 PPY). Thus, the incidence and prevalence of DF and amputations for DF in Slovakia are comparable, or lower than the most commonly reported average in European countries or the US literature. However, direct comparison of these data is limited. The characteristic medical problem of DF is the complexity of pathophysiology, and, due to functional and physical changes induced by diabetes and the deploying processes, failure of repair process, transition to chronicity, non-responsiveness to local treatment, increased bacterial load by pathogenic biofilm, deficiency of growth factors, increased content and degradation by proteases, accelerated cell aging, chronic Forum Diab 2019; 8(2): 88 97

33 Martinka E. Moderné trendy v lokálnej liečbe diabetickej nohy 89 Chronické dlhodobo sa nehojace ulcerácie na nohách diabetikov Charakteristickým medicínskym problémom diabetickej nohy je komplexnosť patofyziológie, zlyhanie, resp. insufiinflammatory organism and others. During wound healing, ulceration passes through several phases, which can be divided into a purification phase/infection elimination, granulation phase and epithelialization phase. The basis of the treatment of diabetic ulcerations is local leg relief, regular mechanical or enzymolytic debridement, treatment of infection, treatment of ischemia, relief, moist dressing. If basic care is not enough, other options include vacuum therapy, topical application of growth factors, hyperbaric oxygen therapy, and other methods that we have dealt with in other publications. Procedures that have recently been included in our therapeutic armamentaria include treatment with air plasma and exogenous nitric oxide (NO), using Plason, promoting binding epithelialization by applying the Amnioderm lyophilized human amniotic membrane-based biological healing membrane and topical cream based on goat colostrum containing lactoferrin and other biologically active ingredients. Key words: diabetic foot nitric oxide Plason Amnioderm goat colostrum Diabetická noha ako závažný medicínsky a sociálno-ekonomický problém Diabetická noha (DN) je častou a medicínsky závažnou komplikáciou diabetes mellitus (DM) s významným sociálno-ekonomickým dopadom, ako aj dopadom na kvalitu života pacienta. Je najčastejšou (85 %) príčinou amputácií na dolných končatinách a spája sa s mortalitou na úrovni viacerých onkologických ochorení [3,5,21,24], čo zdôrazňuje nutnosť sa tejto problematike venovať a hľadať nové možnosti liečby. Podľa práce Armstrong et al 2007 [3] predstavovala 5-ročná mortalita pacientov s neuropatickou ulce ráciou 45 %, čo bolo viac ako v prípade karcinómu prostaty (8 %), karcinómu prsníka či Hodgkinovho lymfómu (18 %). Ešte vyššia mortalita bola u pacientov, ktorí sa podrobili amputácii, u ktorých predstavovala 47 %, a u pacientov s ischemickou ulceráciou (až 55 %), čo bolo viac ako pri karcinóme hrubého čreva (48 %). Podobne v systematickom prehľade autorov Jupiter et al 2016 bola 5-ročná mortalita pacientov s diabetickou ulceráciou približne 40% [24]. V nedávno publikovanej práci austrálskych autorov predstavovala 5-ročná mortalita 24,6 %, 10-ročná 45,4 % [50]. Epidemiologické údaje o prevalencii a incidencii diabetickej nohy a amputácii pre diabetickú nohu sú v literatúre pomerne rôznorodé a aj v rovnakých krajinách sa líšia podľa regiónu. Diabetická noha sa v priebehu života môže rozvinúť až u 15 % pacientov s DM [50], s incidenciou 1 4 % a prevalenciou 2,3 10,5 % (tab. 1). Incidencia amputácií sa uvádza v rozsahu 0,25 1,8 %/rok, resp. 0,64 13,7/1 000 pacientov za rok (ptr), najčastejšie však v rozsahu približne 2 5/1 000 ptr, pričom je vyššia u mužov a vo veku > 60 rokov a v prevahe sa jedná o neuropatické a neuroischemické ulcerácie [3,5,6,18,23,32,35,39,44,61]. Na Slovensku bolo podľa údajov Národného centra zdravotníckych informácií (NCZI) [41] v roku 2017 v diabetologických ambulanciách evidovaných (2,4 %) pacientov s DN s defektom a (1,19 %) pacientov s anamnézou amputácie pre DN. Ročná incidencia sa uvádza na úrovni nových prípadov (3,74/1 000 ptr) a incidencia amputácií na úrovni 413 prípadov (1,17/1 000 ptr). Incidencia a prevalencia DN a amputácií pre DN na Slovensku sú teda porovnateľné, resp. nižšie ako najčastejšie uvádzaný priemer v európskych krajinách či USA v literatúre (tab. 1). Priame porovnávanie týchto údajov je však limitované viacerými potenciálnymi vplyvmi a rozdielmi, napríklad definíciou vykazovaného stavu, počtom sledovaných udalostí u pacienta a pod. Definícií diabetickej nohy (DN) je viacero. Obvykle sa opisuje ako prítomnosť ulcerácií a iných deštruktívnych procesov alebo gangrény na nohe v dôsledku neuropatie alebo ischémie alebo iných dôsledkov postihnutia tkanív nohy v súvislosti s DM, ktoré môžu byť komplikované infekciou. Boulton definuje diabetickú nohu ako akúkoľvek patológiu, ktorá je priamym dôsledkom diabetu a jeho chronických komplikácií [5]. Ako diabetická noha sa teda označuje aj stav s dokumentovaným postihnutím tkanív nohy v dôsledku DM bez poruchy kožného krytu či zápalu, ktoré však toto riziko významne zvyšujú. Takýmito stavmi sú klinicky významná neuropatia, isch émia, deformity a deformácie nohy alebo trofické zmeny na koži. Takto DN definuje aj Slovenská diabetologická spoločnosť a Slovenská diabetologická asociácia [37], čo má význam aj z hľadiska preskripcie preventívnej obuvi pre pacientov s DM práve s cieľom prevencie rozvoja ulcerácií. Opakovaná traumatizácia nevhodnou obuvou sa stále pokladá za jeden z najvýznamnejších vyvolávajúcich faktorov vedúcich k vzniku ulcerácií v diabetickom teréne dolných končatín. Najčastejšie formy klasifikácie DN sú uvedené v tab. 2.1 a tab Pred rokom sme v časopise Forum diabetologicum publikovali Interdisciplinárne štandardy diagnostiky a lieč by DM, jeho komplikácií a najvýznamnejších sprievodných ochorení [37], v rámci ktorých sme sa venovali aj problematike a štandardom starostlivosti o diabetickú nohu [37]. V tejto publikácii sa venujeme najmä problematike chronických nehojacich sa neuropatických a neuro ischemických ulcerácií a niektorým novším prístupom liečby, ktoré boli do terapeutického armamentária zaradené len nedávno. Jedná sa o liečbu pomocou vzdušnej plazmy a exogénneho oxidu dusnatého (NO), s využitím prístroja Plason, podporu viaznúcej epitelizácie aplikáciou biologickej hojivej membrány Amnioderm na báze lyofilizovanej ľudskej amniovej membrány a adjuvantný dressing na báze kozieho kolostra s obsahom laktoferínu a iných biologicky aktívnych zložiek s podporou granulácie a epitelizácie. Forum Diab 2019; 8(2): 88 97

34 90 prehľadové práce ciencia reparačných procesov, prechod do chronicity, neodpovedavosť na lokálnu liečbu, zvýšená tendencia k infekcii postihnutia hlbších štruktúr s častou účasťou multirezistentných kmeňov baktérií, chronický zápal zaťažujúci a vyčerpávajúci organizmus a ďalšie [4,9,12,13,16,33,51 53]. Chronická hyperglykémia oslabuje imunitnú odpoveď a je tiež spúšťačom viacerých procesov, ktoré vedú k prozápalovému, prooxidačnému a prodegradatívnemu stavu [4]. Medzi typické znaky chronických nehojacich sa defektov patria zvýšený obsah proteáz, zrýchlené starnutie buniek, zvýšená bakteriálna záťaž a tiež deficit rastových faktorov zúčastnených na hojení, ako sú PDGF, FGF, VEGF, EGF, NGF a GM-CSF, čo narúša prirodzený proces hojenia. Tkanivá nohy sú v dôsledku procesov, ako je glykácia, mikrobiálna infekcia, chronický zápal, neuropatia, angiopatia, isch émia, degradácia proteázami funkčne aj anatomicky zmenené [4,9,12,13,16,33,51 53]. Zmenený je aj kožný mikro bióm, resp. mikrobióm ulcerácie, ktorý obsahuje zvýšený podiel patogénnych mikroorganizmov [22]. Tieto charakteristiky a zmeny vplývajú aj na zmenenú odpovedavosť, resp. neodpovedavosť na liečbu a sú predmetom terapeutických intervencií. Novšie možnosti lokálnej liečby chronickej diabetickej ulcerácie zaradené do terapeutického armamentária len nedávno Počas hojenia rana, resp. ulcerácia prechádza niekoľkými fázami, ktoré pre zjednodušenie je možné rozdeliť na fázu čistenia, resp. eliminácie infekcie, fázu granulácie a fázu epitelizácie. V tab. 3 sú uvedené možnosti lokálnej Tab. 1 Prevalencia a incidencia syndrómu diabetickej nohy na Slovensku v porovnaní s údajmi v literatúre [3,5,6,18,23,32,35,39,44,61] parameter prevalencia 2017 podľa NCZI (%) DN s defektom 2,42 amputačný výkon 1,18 Tab. 2.1 Klasifikácia diabetickej nohy podľa Wagnera stupeň Tab. 2.2 Klasifikácia diabetickej nohy podľa University of Texas (UT) klasifikácie štádium A stupeň preulceratívna alebo postulceratívna lézia, kompletne epitelizovaná charakteristika 0 neporušený kožný kryt, sú však prítomne rizikové faktory: zla glykemická kontrola, periférna neuropatia so stratou alebo oslabenou ochrannou nervovou citlivosťou, fajčenie, deformity a deformácie nohy, kožne zmeny ako hyperkeratóza, periférne arteriálne ochorenie, anamnéza ulcerácií, amputácia, poruchy zraku, ochorenie obličiek (obzvlášť dialýza) 1 povrchová ulcerácia 2 ulcerácia v subkutánnom tkanive, siahajúca k šľachám, kĺbu, kosti, ale bez ich postihnutia 3 hlboká ulcerácia s abscesom, flegmónou, osteomyelitickým postihnutím kosti či kĺbu 4 lokalizovaná povrchová gangréna (napr. prst, päta) 5 gangréna väčšej časti nohy incidencia 2017 podľa NCZI n = nové prípady n/1 000 ptr (%/rok) n = na pacientov s DM/rok 3,74/1 000 ptr (0,37/rok) n = 413 na pacientov s DM/rok 1,16/1 000 ptr (0,16/rok) povrchová rana nezasahujúca šľachy, puzdrá ani kosť prevalencia podľa literatúry (%) 2,3 10,5 (ČR 2012: 5,1) ČR 2012: 1,23 rana penetrujúca do šliach alebo do puzdier incidencia podľa literatúry n/1 000/rok (%/rok) UK: 7/1 000 (1 4 %) 0,25 1,8 ročne Švédsko: 1, 92 ženy/1 000 ptr 1,97 muži/1 000 ptr (vs 0,22 0,24 osoby bez diabetu) UK: ženy: 2,51/1 000 ptr (vs 0,11 osoby bez diabetu) muži: 0,64 5,25 ptr (vs 0,03 0,24 osoby bez diabetu) Rusko: 2,1 13,7/1 000 ptr USA: 4 5/1 000 ptr rana penetrujúca do kosti alebo kĺbu B s infekciou s infekciou s infekciou s infekciou C s ischémiou s ischémiou s ischémiou s ischémiou D s infekciou a ischémiou s infekciou a ischémiou s infekciou a ischémiou s infekciou a ischémiou Forum Diab 2019; 8(2): 88 97

35 Martinka E. Moderné trendy v lokálnej liečbe diabetickej nohy 91 liečby v jednotlivých štádiách hojenia [37]. Základom liečby diabetických ulcerácií je lokálne odľahčenie nohy, pravidelný debridement, adekvátna liečba infekcie, liečba ischémie, odľahčenie a vlhký preväz. Ak základná starostlivosť nepostačuje, ďalšími možnosťami sú liečba podtlakom, topické rastové faktory, hyperbarická oxygenoterapia, živé kožné ekvivalenty [9,11,33,37] a ďalšie, ktorým sme sa venovali i iných publikáciách. Medzi najnovšie postupy, ktoré sme do tera peutického armamentária zaradili len nedávno, patrí liečba pomocou vzdušnej plazmy a exogénneho oxidu dusnatého (NO) s využitím prístroja Plason podporu viaznúcej epitelizácie aplikáciou biologickej hojivej membrány Amnioderm na báze lyofilizovanej ľudskej amniovej membrány a adjuvantný dressing na báze kozieho kolostra s obsahom laktoferínu a iných biologicky aktívnych zložiek s podporou granulácie a epitelizácie. Liečba pomocou vzdušnej plazmy a exogénneho oxidu dusnatého Oxid dusnatý (NO), prirodzene produkovaný napr. bunkami endotelu, je signálna molekula s viacerými biologickými účinkami, ako je napr. vazodilatačný a anti agregačný efekt, ale tiež silný antimikrobiálny efekt [20,29,30,40,48,54,55]. Na rozdiel od klasických neurotransmiterov nepôsobí prostredníctvom membránových receptorov, ale voľne difunduje do buniek. Je súčasťou signalizácie imunitných buniek a biochemických reakcií, ktorými imunitné bunky bojujú proti baktériám, hubám, vírusom či parazitom. Signalizácia prostredníctvom NO zasahuje široké spektrum procesov vrátane diferenciácie, proliferácie a apoptózy imunitných buniek a zvyšuje sekréciu protizápalových a proregeneračných cytokínov [20,29,30,40,48,54,55]. Jednou z oblastí používania NO sa v poslednej dobe stali aj dlhodobo sa nehojace rany vrátane neuropatic- Tab. 3 Možnosti lokálnej liečby diabetickej nohy MOŽNOSTI LOKÁLNEJ LIEČBY eliminácia infekcie podpora granulácie podpora epitelizácie odľahčenie končatiny debridement mechanický chirurgický osmotický enzymolytický (fibrinolysin, deoxyribonukleáza, napr. Fibrolan) autolytický (napr. Purilon) biologický (liečba larvami maggot therapy ) aktívne savé preväzy s dezinfekčnými účinkami (napr. s obsahom striebra, aktívneho uhlia) antimikrobiálne preväzy s obsahom povidon jodátu H 2 O 2 chlorhexidin kyselina chlórna lokálne ATB celková ATB liečba podľa stavu aplikácia NO (kysličník dusnatý) Plason chirurgická drenáž, resekcia, exspirácia infikovaného tkaniva (kosti) amputačný výkon vlhka preväzová metóda prípravky s obsahom kolagénu VAC (Vacum Assisted Clossure) terapia riadeným podtlakom rastové faktory aplikované lokálne alebo intralezionálne granuláciu tiež podporuje: oxygenoterapia aplikácia NO (Plason) larvoterapia živé ekvivalenty kože (Apligraf), resp. lyofilizované hojivé biologické membrány (Amnioderm) uvoľňujúce do defektu rastové faktory, cytokíny, a iné látky podporujúce hojenie vlhká preväzová metóda silikónové preväzy preväzy s obsahom medu austrálskych včiel dresing s obsahom kozieho kolostra živé ekvivalenty kože (Apligraf), resp. lyofilizované hojivé biologické membrány (Amnioderm) uvoľňujúce do defektu rastové faktory, cytokíny, a iné látky podporujúce hojenie pinch skin grafting plastiky dermo-epidermálne kožne plastiky Väčšina infekcii diabetických chodidiel je polymikrobiálna s aeróbnymi grampozitívnymi kokami. Najčastejšími príčinnými organizmami sú stafylokoky a streptokoky. Rany bez dôkazu infekcie mäkkých tkanív alebo kosti nevyžadujú antibiotickú liečbu. Mnohé diabetické defekty v dôsledku zlyhania reparačných procesov prechádzajú do chronicity. Pre chronické nehojace sa defekty sú charakteristické: funkčne aj anatomické zmeny tkanív (glykácia), urýchlené starnutie buniek, zvýšená bakteriálna záťaž, infekcia, oslabená imunitná odpoveď, prozápalový, prooxidačný, prodegradatívny stav (dôsledky hyperglykémie), zvýšený obsah proteáz, deficit rastových faktorov a neodpovedavosť na liečbu Forum Diab 2019; 8(2): 88 97

36 92 prehľadové práce kých a neuroischemických ulcerácií na nohách diabetikov, ako aj venózne vredy predkolenia (ulcus cruris) postamputačné, postoperačné a iné defekty [20,29,30,55]. Ako generátor exogénneho NO sa používa medicínsky prístroj Plason, ktorý NO produkuje z dusíka v atmosférickom vzduchu [20,29,30,55]. Vzduch z ovzdušia prístroj nasáva cez špeciálne zariadenie tzv. manipulátor, v ktorom sa neustále tvorí elektrický oblúk. Vzduch, ktorý pozostáva z kyslíka (O 2 ) a dusíka (N 2 ), sa elektrickou iskrou oblúka zapaľuje pri C, pričom sa vytvorí vzdušná plazma, v ktorej syntézou kyslíka a dusíka vzniká NO, podľa rovnice: N 2 + О 2 = 2 NO 180,9 kj [48]. Prostredníctvom súčasti prístroja Plason, tzv. manipulátora sa NO s prúdom plazmatického plynu aplikuje fúkaním priamo na ulceráciu, okolitú kožu, či iné miesto (obr.1). V rozsahu aplikácie ničí mikro biálnu mikroflóru (baktérie, vírusy, plesne), stimuluje imunitný systém, inerváciu, angiogénezu a urýchľuje proces granulácie a epitelizácie. Jednotlivé účinky sú sumarizované v tab. 4. Výhodou je priama lokálna aplikácia na patologické ložisko, čo umožňuje vyhnúť sa celkovým vedľajším nežiaducim účinkom. Ďalšou výhodou NO-terapie pri liečbe diabetických ulcerácií je schopnosť exogénneho NO prenikať do hĺbky niekoľko milimetrov nielen cez povrch rany, ale aj cez neporušenú kožu a sliznice. Liečba pomocou vzdušnej plazmy a exogénneho NO sa uplatňuje vo všetkých 3 fázach hojenia (čistiaca, granulačná, epitelizačná) a je ju možné využiť prakticky pri všetkých typoch neuropatických a neuroischemických diabetických ulcerácií ako aj venóznych ulcera cruris a zápalových prejavov okolitej kože [29,30,48,55]. Jednotlivé aplikácie trvajú obvykle v rozmedzí od 1 do 10 minút [15], čo závisí od charakteru a veľkosti defektu. Aplikácie sa realizujú v režime denných podaní, resp. 5-krát/týždeň v počte asi aplikácií podľa povahy a veľkosti defektu, rozdelených do tzv. kurzov (10 12 aplikácií/kurz) [48]. Jednotlivé účinky NO je možné zosumarizovať nasledovne [20,29,30,40,48,54,55]: zlepšenie mikrocirkulácie, prejavuje antiagregačný a antikoagulačný účinok znižuje exsudáciu rany priamy baktericídny účinok, ako aj nepriamy prostredníctvom peroxynitritu tvoriaceho sa v tkanivách pri inter akcii NO s superoxidaniónom (NO + O 2 > ONOO - ) indukcia fagocytózy baktérií neutrofilmi a makrofágmi aktivácia antioxidačnej ochrany zvýšenie sekrécie protizápalových a proregeneračných cytokínov a faktorov angiogenézy zlepšenie nervovej vodivosti (neurotransmisie) regulácia špecifickej a nešpecifickej imunity priama indukcia proliferácie fibroblastov, rast krvných ciev, syntéza kolagénu, tvorba a dozrievanie granulocytárneho tkaniva, regenerácia epitelu regulácia apoptózy a prevencia patologického jazvenia Využíva sa napr. v chirurgii hnisavých pooperačných rán, rán v teréne diabetu, pri rádio- alebo chemoterapii, u oslabených pacientov, v dermatológii pri liečbe hnisavých rán, abscesov, pri liečbe mastitídy, hydradenitídy, na komplikované a nekomplikované formy eryzipelu, trofické vredy venózneho alebo arteriálneho pôvodu, hnisavo-nekrotické poškodenia dolných končatín pri diabete a pri liečbe dekubitov. Príprava k autodermoplastike, svalovej a kožno-svalovej plastike, rany po sekvestrektómii, otvorené zlomeniny, genitálne kondilómy, dermatitída, ekzémy, psoriáza, sklerodermia, sínusitída, flegmóna krku, akútny a chronický zápal stredného ucha, znížená alebo oslabená erekcia a iné. Amnioderm Amnioderm je hojivá biologická membrána lyofilizovaný preparát z ľudskej amniovej membrány, ktorá je jedným z plodových obalov. Obsahuje viacero bioaktívnych molekúl, rastových faktorov, cytokínov či antimikrobiálnych látok podporujúcich prirodzené hojenie, k čomu prispieva aj svojou štruktúrou. Amniová membrána neexprimuje HLA-A, B a DR antigény vďaka čomu je Amnio derm neimunogénny [2] (tab. 5). Amniová membrána pozostáva z piatich vrstiev epiteliálne bunky, bazálna membrána, kompaktná vrstva, vrstva tvorená fibroblastmi a tzv. spongiózna vrstva ktorou nasadá na chorion [34]. V amniových tkanivách sú 2 typy buniek, ktoré majú charakteristiky kmeňových buniek (pluripotenciu), a to amniové epiteliálne bunky a amniové mezenchymálne stromálne bunky. Oba typy buniek preukázali schopnosť diferencovať sa na rôzne bunkové línie vrátane endotelových buniek, adipo cytov, myogénnych buniek, neurogénnych buniek, chondro cyty, tendocyty alebo osteogénne bunky. Amniotické bunky a tkanivá majú tiež schopnosť vytvárať mezenchymálne tkanivá [17]. V samotnom procese podpory hojenia zohráva dôležitú úlohu bazálna membrána, extra celulárna matrix (sieť) zložená z makromolekúl tvorených okolitými bunkami, kolagén (najmä kolagénne vlákna typu IV, V a VII) čím vytvára biologické lešenie (biologic scaffold), ktoré podporuje migráciu buniek z okrajov rany (defektu) a ich proliferáciu. Je známe, že jednotlivé bioaktívne molekuly hrajú úlohu vo fyziologických procesoch zúčastnených na prirodzenom hojení rán a regenerácii tkanív. Terapeutický potenciál hojivej membrány Amnioderm: poskytuje matricu pre migráciu buniek a proliferáciu [8] podporuje a urýchľuje proces hojenia rán [27] amniová membrána neexprimuje HLA-A, B a DR antigény, preto nedochádza k imunologickej reakcii [1] redukuje zápal [15] redukuje jazvovatenie [57] má antibakteriálne vlastnosti [28,56] posilňuje adhéziu buniek k bazálnej membráne, redukuje bolesť v mieste aplikácie [31], poskytuje prirodzenú biologickú bariéru [36,42] podporuje diferenciáciu epitelu Forum Diab 2019; 8(2): 88 97

37 Martinka E. Moderné trendy v lokálnej liečbe diabetickej nohy 93 obsahuje viacero základných rastových faktorov a cytokínov [47], vrátane epidermálneho rastového faktora (EGF), bazálneho fibroblastového rastového faktora (bfgf), rastového faktora keratinocytov, transformačného rastového faktora (TGFα a TGFβ), nervového rastového faktora a rastového (NGF) faktora hepa tocytov (HGF), VEGF, PDGF, PIGF, interleukíny (IL10, IL4, IL8, IL6), inhibítory metaloproteinázy, laminín (podieľa sa na pevnosti amniovej membrány), fibronektín (posilňuje bunkovú adhéziu a zároveň sa viaže na ostatné biomolekuly) Použitie amniovej membrány sa ukázalo ako prospešné pri liečbe popálenín, poranení kože, chronických neuropatických rán, povrchových rán rohovky, pri zubnej aplikácii, ortopedickej, neurochirurgickej aplikácii a ako prirodzený dresing [15,17,26,38,57]. Amnioderm sa kladie priamo na okraje a spodinu vopred pripraveného vygranulovaného defektu. Po priložení sa aktivuje navlhčením fyziologickým alebo Ringerovým roztokom. Bioaktívne látky tak uvoľňuje priamo do defektu. Membrána sa nakladá a ponecháva približne 7 dní. Krytie má 2 vrstvy: pimárne krytie silikónovým preväzom, ktoré sa ponecháva bez výmeny celých 7 dní, a sekundárny preväz, ktorý je možné meniť obdeň. Liečba sa môže opakovať, obvykle nepresahuje 5 10 podaní (obr. 2). S prípravkom Amnioderm máme takmer 2-ročné skúsenosti s využitím u viac ako 30 hospitalizovaných, resp. ambulantných pacientov s DM1T ako aj DM2T s defektmi na nohách, resp. predkolení. Jednalo sa v prevahe o dlhodobo sa nehojace chronické neuropatické a neuroisch emické ulcerácie, venózne ulcerácie a postnekrotické ulce rácie v štádiu viaznúcej epitelizácie, u ktorých bežné metódy. Podmienkou pre použitie prípravku bola neprítomnosť infekcie a klinicky závažnej ischémie končatiny. Úspešnosť liečby sa dosahuje u > 90 % pacientov, pričom efekt stimulácie epitelizačného procesu z okrajov defektu sa objavuje už po prvom podaní prípravku. Priaznivý efekt sa prejavuje aj na spodine defektu ako dobre prekrvené, primerane vlhké viabilné granulácie bez povlaku, a teda vhodný terén pre pokračujúcu epitelizáciu. Počas liečby neboli zaznamenané žiadne subjektívne ťažkosti, napr. bolesť, či iné prejavy, ani nežiaduce účinky v zmysle infekcie, alergickej či chemickej reakcie v rozsahu ulcerácie ani okolitého tkaniva. Neboli zaznamenané ani žiadne celkové prejavy či nežiaduce účinky. Dresing s obsahom kozieho kolostra Podstatou aplikácie lokálnych dresingov je vytvoriť vhodné prostredie pre hojenie ulcerácií. Za týmto účelom sa využíva niekoľko prístupov, ako redukcia bakteriálnej záťaže, udržiavanie vlhkého prostredia, dodávanie rastových faktorov či eliminácia faktorov, ktoré hojenie spomaľujú. Medzi najčastejšie používané lokálne antimikrobiálne pôsobiace látky patrí povidon-jodát, peroxid vodíka, chlorhexidin, preväzy s obsahom striebra a pod. Vlhké krytie vytvára vhodné prostredie pre hojacu sa ranu, pomáha pri autolytickom debridemente, pri podpore granulácie a epitelizácie [25,43]. Zmyslom kolagénových dresingov je zas poskytnúť matricu (biologické lešenie) pre migráciu fibroblastov a keratinocytov cez povrch defektu. Tieto dresingy tiež podporujú fibroblasty v produkcii a depozícii vlákien kolagénu a elastínu a extracelulárnej matrix [19,46]. Kolagénové dresingy môžu vyväzovať aj nadbytok matrix metalo proteáz, ktoré napadajú prirodzený kolagén, čo je typické pre chronické defekty, a pomáhať tak pri tvorbe prirodzeného kolagénu v rane. Pre adjuvantnú liečbu vo fáze podpory granulácie a epitelizácie sa s úspechom využívajú aj dresingy s obsahom kozieho kolostra [7], ktoré je bohatým zdrojom bioaktívnych látok, ako sú imunoglobulíny, antimikrobiálne peptidy, α-laktalbumíny, rastové faktory (EGF, TGF, IGF, FGF), enzýmy a laktoferín, ktoré prirodzene chránia pred vznikom zápalových ochorení, napomáhajú hojeniu a obnove tkanív. Pozitívne účinky tejto prírodnej suroviny sa podieľajú na celkovej zmene kožného mikrobiómu a napomáhajú tak liečbe rozmanitého spektra kožných diagnóz [7,49], čo autorovi potvrdil pri osobnej komunikácii aj prof. MUDr. V. Hegyi, Ph.D., z Inštitútu klinickej a experimentálnej dermatovenerológie, s.r.o., v Bratislave ( Prípravky s obsahom kozieho kolostra okrem toho spomaľujú starnutie pokožky, a preto sa využívajú aj v modernej tzv. anti-ageing starostlivosti. Jednou z najúčinnejších biologicky aktívnych látok hojne obsiahnutých v kolostre je laktoferín esenciálny komponent vrodenej imunity. Je prítomný v exokrinných sekrétoch, ako sú slzy, sliny, mlieko, kolostrum. Laktoferín prejavuje viacero účinkov, ako je antimikrobiálny (narušuje membrány niektorých typov baktérií, chlamýdií, kvasiniek, plesní), protizápalový, ako aj antioxidačný účinok. Napomáha upravovať kožný mikro bióm [7,49]. V našej praxi využívame krém s obsahom kozieho kolostra ako dresing pre udržiavanie vhodného prostredia pre hojacu sa ranu vo fáze granulácie a epitelizácie. Prípravok v kombinácii so štandardnou liečbou v porovnaní so stavom pred aplikáciou kolostra prispieva k podpore epitelizácie z okrajov defektu, udržiavaniu čistej nepovlečenej spodiny s primeranou vlhkosťou a tiež k redukcii tvorby hyperkeratóz v okolí ulcerácie. Podpora hojenia formou dresingu s obsahom kolostra bola opakovane dokumentovaná aj v literatúre [14,25,31,45]. Literatúra 1. Acosta JB, Savigne W, Valdez C et al. Epidermal growth factor intralesional infi ltrations can prevent amputation in patients with advanced diabetic foot wounds. Int Wound J 2006; 3(3): Dostupné z DOI: < 481X x>. 2. Akle CA, Adinolfi M, Welsh KI et al. Immunogenicity of human amniotic epithelial cells after transplantation into volunteers. Lancet 1981; 2(8254): Forum Diab 2019; 8(2): 88 97

38 94 prehľadové práce Obr. 1 Aplikácia vzdušnej plazmy a oxidu dusnatého Obr. 2a Liečba hojivou membránou Amnioderm. Naloženie membrány Forum Diab 2019; 8(2): 88 97

39 Martinka E. Moderné trendy v lokálnej liečbe diabetickej nohy 95 Obr. 2b Liečba hojivou membránou Amnioderm. Stimulácia epitelizácie neuroischemickej ulcerácie V.A.C Amnioderm Amnioderm Mechanický a enzymolytický debridement, NO (Plason), ATB (L+C) V.A.C Amnioderm Amnioderm Obr. 2c Liečba hojivou membránou Amnioderm. Stimulácia epitelizácie chronickej neuropatickej ulcerácie Obr. 3 Instilácia Heberprotu-P do spodiny a okrajov dlhodobo sa nehojacej neuropatickej ulcerácie Forum Diab 2019; 8(2): 88 97

40 96 prehľadové práce 3. Armstrong DG, Wrobel J, Robbins JM. Guest Editorial: are diabetes-related wounds and amputations worse than cancer? Int Wound J 2007; 4(4): Dostupné z DOI: < j X x>. 4. Berlanga-Acosta J, Fernández-Montequín J, Valdés-Pérez Cet al. Diabetic Foot Ulcers and Epidermal Growth Factor: Revisiting the Local Delivery Route for a Successful Outcome. Biomed Res Int 2017; 2017: Dostupné z DOI: < 5. Boulton AJM. The diabetic foot. Medicine 2015; 43(1): Dostupné z DOI: <https: //doi.org/ /j.mpmed >. 6. Borssén B, Bergenheim T, Lithner F. The epidemiology of foot lesions in diabetic patients aged years. Diabet Med 1990; 7(5): Capramedic. Dostupné z WWW: < 8. Cornwell KG, Landsman A, James KS. Extracellular matrix biomaterials for soft tissue repair. Clin Podiatr Med Surg 2009; 26(4): Dostupné z DOI: < 9. Dinh T, Elder S. Delayed wound healing in diabetes: considering future treatments Diabetes Manage 2011; 1(5): Dostupné z DOI: < 10. Fernández-Montequín JI, Betancourt BY, Leyva-Gonzalez G et al. Intralesional administration of epidermal growth factor-based formulation (Heberprot-P) in advanced diabetic foot ulcer: Treatment up to complete wound closure. Int Wound J 2009; 6(1): Dostupné z DOI: < 481X x>. 11. Fernández-Montequín JI, Valenzuela-Silva CM, Díaz OG et al. Intralesional injections of recombinant human Epidermal growth factor promote granulation and healing in advanced diabetic foot ulcers. Multicenter, randomized, placebo-controlled, double blind study. Int Wound J 2009; 6(6): Dostupné z DOI: < 481X x>. 12. Fisman EZ, Adler Y, Tenenbaum A. Biomarkers in cardiovascular diabetology: interleukins and matrixins. Adv Cardiol 2008; 45: Dostupné z DOI: < 13. Gibbons G, Eliopoulos GM. Infection of the diabetic foot. In: Kozak GP et al (eds). Management of Diabetic Foot Problems. Saunders: Philadelphia, PA, USA ISBN 13: Guaragna MA, Albanesi M, Stefani S et al. The effectiveness of oral goat colostrum in the treatment of patients with type 2 diabetes mellitus: our preliminary experience. Clin Ter 2013; 164(2): Dostupné z DOI: < 15. Hao Y1, Ma DH, Hwang DG et al. Identification of antiangiogenic and antiinflammatory proteins in human amniotic membrane. Cornea 2000; 19(3): Hatanaka E, Monteagudo PT, Marrocos MS et al. Neutrophils and monocytes as potentially important sources of proinflammatory cytokines in diabetes. Clin. Exp. Immunol 2006; 146(3): Dostupné z DOI: < x>. 17. Heckmann N, Auran R, Mirzayan R1. Application of Amniotic Tissue in Orthopedic Surgery. Am J Orthop (Belle Mead NJ) 2016; 45(7): E421-E Holman H, Young RJ, Jeffcoate WJ: Variation in the recorded incidence of amputation of the lower limb in England. Diabetologia 2012; 55(7): Dostupné z DOI: < s >. 19. Holmes C, Wrobel JS, Maceachern MP et al. Collagen-based wound dressings for the treatment of diabetes-related foot ulcers: a systematic review. Diabetes Metab Syndr Obes 2013; 6: Dostupné z DOI: < 20. Chesnokova NB, Gundorova RA, Kvasha OI et al. An experimental substantiation of nitric-oxide containing gas flow in the treatment of eye traumas. Vestn Ross Akad Med Nauk 2003; (5): Jeyaraman K, Berhane T, Hamilton M et al. Mortality in patients with diabetic foot ulcer: a retrospective study of 513 cases from a single Centre in the Northern Territory of Australia. BMC Endocr Disord. 2019; 19(1): 1. Dostupné z DOI: < s >. 22. Jneid J1, Cassir N1, Schuldiner S et al.dostupné z DOI: Exploring the Microbiota of Diabetic Foot Infections With Culturomics Front Cell Infect Microbiol 2018; 8: 282. Dostupné z DOI: < org/ /fcimb >. 23. Johannesson A1, Larsson GU, Ramstrand N et al. Incidence of lower-limb amputation in the diabetic and nondiabetic general population: a 10-year population-based cohort study of initial unilateral and contralateral amputations and reamputations. Diabetes Care 2009; 32(2): Dostupné z DOI: < dc >. 24. Jupiter DC, Thorud JC, Buckley CJ et al. The impact of foot ulceration and amputation on mortality in diabetic patients. I: From ulceration to death, a systematic review. Int Wound J 2016; 13(5): Dostupné z DOI: < 25. Kavitha KV, Tiwari S, Purandare VB et al. Choice of wound care in diabetic foot ulcer: A practical approach. World J Diabetes 2014; 5(4): Dostupné z DOI: < 26. Keck CW. The United States and Cuba Turning Enemies into Partners for Health. N Engl J Med 2016; 375(16): Dostupné z DOI: < 27. Kim JS, Kim JC, Na BK et al. Amniotic membrane patching promotes healing and inhibits proteinase activity on wound healing following acute corneal alkali burn. Exp Eye Res 2000; 70(3): Dostupné z DOI: < 28. King AE, Paltoo A, Kelly RW et al. Expression of natural antimicrobials by human placenta and fetal membranes. Placenta 2007; 28(2 3): Dostupné z DOI: < placenta >. 29. Khrupkin VI, Zudilin AV, Pisarenko LV et al. Local application of low-energy aerial and argon plasma in the treatment of suppurative wounds and trophic ulcers. Vestn Khir Im I I Grek 2001; 160(2): Khrupkin VI, Pisarenko LV, Slostin SM et al. Use of physical plasma in surgery of wounds and wound complications. Vestn Khir Im I I Grek 1998; 157(2): Kshirsagar AY, Vekariya MA, Gupta V et al. A comparative study of colostrum dressing versus conventional dressing in deep wounds. J Clin Diagn Res 2015; 9(4): PC01-PC04. Dostupné z DOI: < org/ /jcdr/2015/ >. 32. Kumar S, Ashe HA, Parnell LN et al. The prevalence of foot ulceration and its correlates in type 2 diabetic patients: a population-based study. Diabet Med 1994; 11(5): Lazarus GS, Cooper DM, Knighton DR et al. Definitions and guidelines for assessment of wounds and evaluation of healing. Arch. Dermatol 1994; 130(4): López-Valladares MJ, Rodríguez-Ares TM, Touriño R et al. Donor age and gestational age influence on growth factor levels in human amniotic membrane. Acta Ophthalmol 2010; 88(6): e Dostupné z DOI: < x>. 35. Manes C, Papazoglou N, Sossidou Eet al. Prevalence of diabetic neuropathy and foot ulceration: identification of potential risk factors a population-based study. Wounds 2002; 14(1): Marme I, Pottier N, Sainthillier JM et al. Use of amniotic membrane transplantation in the treatment of venous leg ulcers. Wound Repair Regen 2007; 15(4): Dostupné z DOI: < 475X x>. 37. Martinka E, Tkáč I, Mokáň M (eds). Interdisciplinárne štandardy diagnostiky a liečby diabetes mellitus, jeho komplikácií a najvýznamnejších sprievodných ochorení. Forum Diab 2018; 7(2; Suppl 1): Moghazy AM, Abbas AH. Assessment of amniotic and polyurethane membrane dressings in the treatment of burns. Burns 2010; 36: Dostupné z DOI: < /j.burns >. 39. Moxey W, Gogalniceanu P, Hinchliffe RJ et al. Lower extremity amputations a review of global variability in incidence. Diabet Med 2011; 28(10): Dostupné z DOI: < 1/j x>. 40. Napoli C, Paolisso G, Casamassimi A et al. Effects of Nitric Oxide on Cell Proliferation: Novel Insights. J Am Coll Cardiol 2013; 62(2): Dostupné z DOI: < Forum Diab 2019; 8(2): 88 97

41 Martinka E. Moderné trendy v lokálnej liečbe diabetickej nohy NCZI. Dostupné z WWW: Dostupné z DOI: < Documents/publikacie/2017/zs1811.pdf>. 42. Niknejad H, Peirovi H, Jorjani M et al. Properties of the amniotic membrane for potential use in tissue engineering. Eur Cell Mater 2008; 15: Ono I, Gunji H, Zhang JZ et al. Studies on cytokines related to wound healing in donor site wound fluid. J Dermatol Sci 1995; 10(3): Dostupné z DOI: < 1811(95) Z>. 44. Paisey RB, Abbott A, Levenson R, et al. and the South West Cardiovascular Strategic Clinical Network peer diabetic foot service review team Diabetes related major lower limb amputation incidence is strongly related to diabetic foot service provision and improves with enhancement of services: peer review of the South West of England. Diabet Med 2018; 35(1): Dostupné z DOI: < org/ /dme.13512>. 45. Panigrahi AK, Sahoo MK, Mohapatra S et al. Role of Bovine Colostrum in Healing of Chronic Non-Healing Ulcers A Clinical Study. J Med Sci Clin Res 2018; 6(11): Dostupné z DOI: <https: // dx.doi.org/ /jmscr/v6i11.37>. 46. Park YJ, Hwang Y, Park KH: Collagen Dressing in the Treatment of Diabetic Foot Ulcer: A Prospective, Randomized, Placebo-Controlled, Single-Center Study. J Foot Ankle Dostupné z DOI: <https: //doi. org/ / s00080>. 47. Parolini O, Solomon A, Evangelista M et al. Human term placenta as a therapeutic agent: from the first clinical applications to future perspectives. In: Berven E, Freberg A (eds). Human placenta: structure and development, Circulation and Functions (Pregnancy and Infants: Medical, Psychological and Social Issues). Nova Science: Hauppauge, New York: 2010: ISBN Plason. Dostupné z WWW: < 49. Rachman AB, Maheswari RRA, Bachroem MS. Composition and Isolation of Lactoferrin from Colostrum and Milk of Various Goat Breeds. Procedia Food Sci 2015; 3: Dostupné z DOI: < 50. Reiber GE. The epidemiology of foot ulcers and amputations in the diabetic foot. In: Bowker JH, Pfeiter MA (eds). Levin and o Neal s The Diabetic Foot. 6th ed. Mosby: St Louis 2001: ISBN Reiber GE, Lipsky BA, Gibbons GW. The burden of diabetic foot ulcers. Am J Surg 1998, 176(2A Suppl): S5 S Reiber GE, Vileikyte L, Boyko EJ et al. Causal pathways for incident lower-extremity ulcers in patients with diabetes from two settings. Diabetes Care 1999; 22(1): Shaw JE, Boulton AJ. The pathogenesis of diabetic foot problems: an overview. Diabetes 1997; 46(Suppl 2): S58 S Schairer DO, Chouake JS, Nosanchuk JD, Friedman AJ. The potential of nitric oxide releasing therapies as antimicrobial agents. Virulence 2012; 3(3): Dostupné z DOI: < viru.20328>. 55. Shekhter AB, Serezhenkov VA, Rudenko TG et al: Beneficial effect of gaseous nitric oxide on the healing of skin wounds.nitric oxide 2005; 12(4): Dostupné z DOI: < niox >. 56. Talmi Y, Sigler U, Inge E et al. Antibacterial properties of human amniotic membranes. Placenta 1991; 12(3): Tseng SC, Li DQ, Ma X. Suppression of transforming growth factorbeta isoforms, TGF beta receptor type II, and myofibroblast differentiation in cultured human corneal and limbal fibroblasts by amniotic membrane matrix. J Cell Physiol 1999; 179(3): Dostupné z DOI: < 4652(199906)179:3<325:: AID-JCP10>3.0.CO;2-X>. 58. Uruakpa FO, Ismond MAH, Akobundu EN. Colostrum and its benefits: A review. Nutr Res 2002; 22(6): Dostupné z DOI: < doi.org/ /s (02) >. 59. Valenzuela-Silva CM, Tuero-Iglesias ÁD, García-Iglesias Eet al. Granulation Response and Partial Wound Closure predict Healing in Clinical Trials on Advanced Diabetes Foot Ulcers Treated with Recombinant, Human Epidermal Growth Factor. Diabetes Care 2013; 36(2): Dostupné z DOI: < 1323>. 60. Yera-Alos IB, Alonso-Carbonell L, Valenzuela-Silva CM et al. Active post-marketing surveillance of the intralesional administration of human recombinant epidermal growth factor in diabetic foot ulcers. BMC Pharmacol Toxicol 2013; 14: 44. Dostupné z DOI: < org/ / >. 61. Yorkshire and Humber Public Health Observatory YHPHO. Diabetes footcare activity profiles. Diabetes Health Intelligence Dostupné z WWW: <https// 62. López-Saura PA, Yera-Alos IB, Valenzuela-Silva C et al. Medical Practice Confirms Clinical Trial Results of the Use of Intralesional Human Recombinant Epidermal Growth Factor in Advanced Diabetic Foot Ulcers. Adv Pharmacoepidem Drug Safety 2013; 2(2): 128. Dostupné z DOI: < >. 63. Reber GE, Pecoraro RE, Koepsell TD. Risk factors for amputation in patients with diabetes mellitus. A case control study. Ann Intern Med 1992; 117(2): Berlanga-Acosta J, Gavilondo-Cowley J, García del Barco-Herrera D et al. Epidermal Growth Factor (EGF) and Platelet-Derived Growth Factor (PDGF) as tissue healing agents: clarifying concerns about their possible role in malignant transformation and tumor progression. J Carcinogene Mutagene 2011; 2: 115. Dostupné z DOI: < / >. 65. Martinka E. Kardiovaskulárna morbidita a mortalita pacientov s diabetes mellitus 2. typu na Slovensku. Výsledky štúdie NEFRITI II. Edukačný portál SDiA Dostupné z WWW: < sk/sdia-lekarske-profesne-zdruzenie-aktuality/170/kardiovaskularna-morbidita-a-mortalita-pacientov-s-diabetes-mellitus-2-typu-na-slovensku-vysledky-studie-nefriti-ii/>. 66. Bashir O, Fitzgerald AJ, Berlanga-Acosta J. Effect of epidermal growth factor administration on intestinal cell proliferation, crypt fission and polyp formation in multiple intestinal neoplasia (Min) mice. Clin Sci (Lond) 2003; 105(3): Dostupné z DOI: < /CS >. 67. Knowles AF, Salas Prato M, Villela J. Epidermal growth factor inhibits growth while increasing the expression of an ecto-calcium-at- Pase of a human hepatoma cell line. Biochem Biophys Res Commun 1985; 126(1): Barnes DW. Epidermal growth factor inhibits growth of A431 human epidermoid carcinoma in serum-free culture. J Cell Biol 1982; 93(1): 1 4. Dostupné z DOI: < /jcb >. Forum Diab 2019; 8(2): 88 97

42 prehľadové práce 99 Diabetes mellitus a srdcové zlyhávanie osudová príťažlivosť Diabetes mellitus and heart failure fatal attraction Eva Gonçalvesová Národný ústav srdcových a cievnych chorôb, a.s., Bratislava, Slovenská republika doc. MUDr. Eva Gonçalvesová, CSc. eva.goncalvesova@nusch.sk Doručené do redakcie Prijaté po recenzii Abstrakt Obavy týkajúce sa kardiovaskulárnych ochorení pri diabetes mellitus 2 typu (DM2T) sa tradične zameriavajú na aterosklerotické vaskulo-okluzívne príhody, ako je infarkt myokardu, mozgová mŕtvica a ischemická choroba končatín. Avšak jednou z najčastejších, najbežnejších a najzávažnejších kardiovaskulárnych porúch u pacientov s cukrovkou je zlyhávanie srdca (SZ). Pacienti s diabetom majú viac ako 3-násobne zvýšené riziko vzniku SZ, pričom podstatne vyššie riziko (až 5-násobné) je u žien diabetičiek. Po klinickej manifestácii SZ u pacienta s diabetom je jeho prognóza dramaticky horšia ako diabetika bez SZ. Niektoré prieskumy dokumentujú, že u diabetikov starších ako 65 rokov je jednoročná mortalita po manifestácii SZ takmer 9-násobne vyššia ako u porovnateľných subjektov bez diabetu. Úlohu pri vzniku SZ zohráva často prítomná artériová hypertenzia, koronárna choroba a metabolické poruchy vyplývajúce zo samotného diabetu. Môžeme tak vo všeobecnej rovine hovoriť o poškodení srdca diabetom. K farmakologickej liečbe diabetikov so SZ sa pristupuje dnes rovnako ako u nediabetikov. Dôsledná kontrola glykémie a ostatných rizikových faktorov kardiovaskulárnych ochorení znižuje riziko vzniku SZ u diabetikov. U chorých s DM2T, ktorí majú rozvinutý syndróm SZ, už stratégia prísnej kontroly diabetu neprináša zníženie rizika úmrtia či iných kardiovaskulárnych príhod. U pacientov s DM2T a rizikom vzniku SZ (pacienti s hypertenziou alebo prekonaným infarktom myokardu liečba) liečba SGLT2-inhibítormi znižuje riziko úmrtia z kardiovaskulárnych príčin, vzniku a hospitalizácií pre SZ. Väčšina ostatných antidiabetík má na SZ negatívny dopad. Výber antidiabetík u týchto pacientov by mal zodpovedať aktuálnej medicíne dôkazov a obmedziť sa na postupy s dokázaným prínosom na prežívanie a kardiovaskulárne riziká. Kľúčové slová: diabetes mellitus 2. typu srdcové zlyhávanie liečba Abstract Concerns relating to cardiovascular disease associated with type 2 diabetes mellitus (T2DM) are traditionally focused on atherosclerotic vascular-occlusive events, such as myocardial infarction, stroke and limb ischemia. However one of the most frequently occurring and serious cardiovascular disorders in patients with diabetes is heart failure (HF) Patients with diabetes have a threefold increased risk of developing HF, with a substantially higher risk (up to fivefold) being present in women with diabetes. After the clinical manifestation of HF in a patient with diabetes, his/her prognosis is dramatically worse than that of a diabetic without HF. Some surveys show that mortality within a year s time following HF manifestation is almost nine times higher in diabetic patients over the age of 65 than in comparable individuals without diabetes. A role in the development of HF is often played by the present arterial hypertension, coronary disease and metabolic disorders resulting from diabetes itself. Thus, we can talk about heart damage by diabetes in general. Pharmacological treatment of diabetic patients with HF as well as non-diabetics is approached equally today. Consistent control of blood glucose and other risk factors of cardiovascular diseases reduces the risk of developing HF in diabetics. In patients with T2DM who have developed HF, the strategy of strict control of diabetes does not any more bring about a reduction in the risk of death or other cardiovascular events. In patients with T2DM and the risk of developing HF (patients with hypertension and/or those who have overcome myocardial infarction), the treatment using SGLT2 inhibitors reduces the risk of death from cardiovascular causes, onset of and hospitalization for HF. Most other antidiabetic drugs have a negative impact on HF. The selection of antidiabetic agents for these patients should be consistent with current evidence-based medicine and should keep to the procedures with proven benefits for survival and cardiovascular risks. Key words: heart failure treatment type 2 diabetes mellitus Forum Diab 2019; 8(2):

43 100 prehľadové práce Úvod Diabetes mellitus je ochorenie, ktoré významne zvyšuje riziko vzniku kardiovaskulárnych príhod. Vzhľadom početnosť kardiovaskulárnych (KV) komplikácií u diabetikov a ich zásadný dopad na morbiditu a mortalitu tejto populácie chorých, sa diabetes niekedy dokonca považuje za kardiovaskulárne ochorenie. Diabetes mellitus 2 typu (DM2T) zvyšuje riziko vzniku chronických aj akútnych foriem ischemickej choroby srdca, ochorení periférnych tepien, ischemických cievnych mozgových príhod, fibrilácie predsiení a srdcového zlyhávania. Obavy týkajúce sa kardiovaskulárnych ochorení pri DM2T sa tradične zameriavajú na aterosklerotické vaskulo-okluzívne príhody, ako je infarkt myokardu, mozgová mŕtvica a ischemická choroba končatín. Avšak jednou z najčastejších, najbežnejších a najzávažnejších kardiovaskulárnych porúch u pacientov s cukrovkou je zlyhávanie srdca (SZ) [1]. Diabetes a SZ majú množstvo styčných bodov na úrovni epidemiológie aj patofyziológie. Spojenie diabetu a SZ má dopad na vývoj a závažnosť oboch ochorení a je veľkou výzvou na optimalizáciu a individualizáciu liečby. Liečebné postupy treba voliť tak, aby zohľadnili špecifické okolnosti diabetika so srdcovým zlyhávaním. Cieľom tohto článku je podať prehľadnú informáciu o vzťahu DM2T a SZ najmä s ohľadom na špecifiká liečby pacientov, ktorí majú obidve ochorenia. Epidemiológia Prevalencia DM2T v bežnej populácii stále narastá a predpokladá sa, že tento vývoj súvisí predovšetkým s narastaním výskytu obezity. Aktuálne sa prevalencia DM2T odhaduje celosvetovo na 8,8 % v populácii ročných, vo vekovej skupine ročných ľudí v krajinách so stredným príjmom je okolo 20 % [2]. Súčasné údaje naznačujú stabilnú celkovú prevalenciu SZ 11,8 % (rozsah 4,7 13,3 %) vo všeobecnej populácii. Prevalencia srdcového zlyhania u pacientov s DM2T je > 10 %. V populácii pacientov s DM2T vo veku < 75 rokov bol 3-násobne vyšší výskyt SZ v porovnaní s pacientmi bez DM2T [1]. Prevalencia diabetu u chorých so SZ je podstatne vyššia, čo tiež naznačuje prítomnosť etiologického prepojenia medzi DM2T a SZ. V nedávno publikovanej analýze prítomnosti DM2T u pacientov so SZ a redukovanou ejekčnou frakciou ľavej komory (EFĽK) zaradených do klinického skúšania/štúdie PARADIGM-HF sa zistilo, že z pacientov malo 35 % diagnostikovaný DM2T, u 13 % novo dia gnostikovaný DM2T a 25 % malo prediabetes [3]. Pacienti s diabetom majú viac ako 3-násobne zvýšené riziko vzniku SZ, pričom podstatne vyššie riziko (až 5-násobné) je u žien diabetičiek [4]. Ukazuje sa, že diabetes samotný zodpovedá za 6 % prípadov SZ u mužov, ale až za 12 % prípadov SZ u žien [5]. Riziko vzniku SZ, sa zvyšuje s hladinou glykovaného hemoglobínom (HbA 1c ) v sére [6]. Znamená to, že snaha o čo najlepšiu kontrolu diabetu môže prispieť k zníženiu rizika vzniku SZ pri DM2T. Na druhej strane, ak už dôjde ku klinickej manifestácii SZ, prísna kontrola diabetu nezlepšuje prežívanie a riziko KV-udalostí, naopak riziko týchto príhod pri snahe o optimálnu kontrolu glykémie môže byť vyššie. Asi najdôležitejším faktom, ktorý odráža malígny vzťah SZ a diabetu je to, že po klinickej manifestácii SZ u pacienta s diabetom je jeho prognóza dramaticky horšia ako diabetika bez SZ. Niektoré prieskumy dokumentujú, že u diabetikov starších ako 65 rokov je 1-ročná mortalita po manifestácii SZ takmer 9-násobne vyššia ako u porovnateľných subjektov bez diabetu [7]. Patofyziológia srdcového zlyhávania pri diabete Zvýšené riziko vzniku a progresie SZ u diabetikov má viac príčin. Podiel jednotlivých príčin je u každého diabetika individuálny. Úlohu pri vzniku SZ zohráva často prítomná artériová hypertenzia, koronárna choroba a metabolické zmeny a poruchy vyplývajúce zo samotného diabetu. Môžeme tak vo všeobecnej rovine hovoriť o poškodení srdca diabetom (schéma 1). Schéma 1 Etiopatogenetické komponenty poškodenia srdca pri diabete obezita diabetická kardiomyopatia hyperglykémia metabolický syndróm dyslipidémia hypertenzia aterogenéza koronárna choroba poškodenie srdca diabetom renálna insufiencia hypertenzné srdce Forum Diab 2019; 8(2):

44 Gonçalvesová E. Diabetes mellitus a srdcové zlyhávanie osudová príťažlivosť 101 Tradičné rizikové faktory pre vznik koronárnej choroby, ako je hypertenzia, dyslipidémia alebo obezita, sa u pacientov s diabetom alebo porušenou glukózovou toleranciou kumulujú. Významnú úlohu v aterogenéze však zohráva aj samotná hyperglykémia, ktorá priamo iniciuje aterosklerózu, podporuje jej progresiu, ale i jej nestabilitu, t.j. fragilitu a nestabilitu aterosklerotických plakov. Následkom je potom vyššie riziko vznik akútnych koronárnych a KV-príhod u diabetikov [8]. Vysoká prevalencia a incidencia SZ u diabetikov však nie je vysvetliteľná len vyšším rizikom vzniku koronárnej choroby a jej dôsledkov. V roku 2013 uznávané odborné spoločnosti definovali diabetickú kardiomyopatiu ako klinický stav komorovej dysfunkcie, ku ktorej dochádza pri absencii koronárnej aterosklerózy a hypertenzie pacientov s DM2T [9]. V počiatočných štádiách má diabetická kardiomyopatia skryté subklinické obdobie charakterizované prítomnosťou štrukturálnych a funkčných abnormalít myokardu (hypertrofia ľavej komory, porucha jej relaxácie, abnormality celulárnej signalizácie), bez prítomnosti symptómov SZ. Tieto patofyziologické zmeny vedú k srdcovej fibróze a zvýšenej tuhosti myokardu. Rozvíja sa subklinická diastolická dysfunkcia podieľajúca sa na vzniku srdcového zlyhávania s normálnou ejekčnou frakciou a eventuálne neskôr dochádza ku vzniku systolickej dysfunkcie a SZ so zníženou ejekčnou frakciou. Kedykoľvek môže do priebehu tohto vývoja diabetickej dysfunkcie myokardu zasiahnuť nekontrolovaná hypertenzia, akútna či chronická koronárna insuficiencia alebo fibrilácia predsiení, ktoré sa môžu stať vedúcimi príčinami manifestného SZ [9]. Pri vzniku diabetickej kardiomyopatie majú rozhodujúcu úlohu 3 činitelia, a to hyperglykémia, zvýšené sérové mastné kyseliny a hyperinzulinémia. Hyperglykémia prispieva k nadmernej tvorbe reaktívnych kyslíkových radikálov (super oxid, peroxynitrát a iné). Tieto reagujú s bunkovými proteínmi a nukleovými kyselinami, a spôsobujú narušenie myocytovej kontrakcie a relaxácie, mitochondriálnej oxidatívnej fosforylácie. Vzniká tak porucha tvorby aj akumulácie energie v myocyte. Zvyšuje sa frekvencia poškodení deoxyribonukleovej kyseliny v myocytoch a s ňou súvisiacej apoptózy. Hyperglykémiou pod porovaná glykácia proteínov a tvorba AGEs ďalej poškodzujú myokard a podporujú ďalšiu produkciu voľných kyslíkových radikálov. V interstíciu myokardu zvyšujú priečne spojenia kolagénových vlákien, ktoré ďalej potom zhoršuje kontraktilitu a relaxáciu. Nárast tuhosti kolagénu a spôsobuje súčasne väčšiu rezistenciu kolagénu voči matrixovým metaloproteiná zam, čo ďalej významne podieľa na diastolickej dysfunkcii [9,10]. U diabetikov je vysoká aktivácia viacerých neurohormonálnych systémov, hlavne však RAAS (renín-angiotenzín-aldosterónový systém) a SNS (sympatický nervový systém). Dôsledkom je nepriaznivé ovplyvnenie funkciu srdca; jednak jej myofilamentov (fosforyláciou troponínu I a T, ďalších regulačných proteínov a tiež bielkoviny titínu), čo negatívne tiež ovplyvňuje kontraktilitu aj relaxáciu. Zvýšené koncentrácie neesterifikovaných mastných kyselín u diabetikov a ich zvýšená oxidácia zhoršujú inzulínovú rezistenciu. V kardiomyocytoch dochádza k akumulácii toxických produktov mastných kyselín v cytoplazme, nakoľko je prekročená oxidačná kapacita mitochondrií. Lipotoxicita tiež zhoršuje kontraktilitu myokardu a má aj pro-apoptotické a pro-zápalové účinky, čím ďalej prehlbuje dysfunkciu myokardu [10]. Inzulín pôsobí ako rastový faktor a hyperinzulinémia pri DM2T prispieva k hypertrofii myokardu, ktorá vzniká nezávisle od hypertenzie. Experimentálne modely diabetu preukázali poruchy v presune kalcia v myocyte pri relaxácii a kontrakcii. Tieto sa zúčastňujú na porušenej funkcii srdca redukciou dostupnosti kalciových iónov pre aktiváciu myofilamentov, ale tiež spomalením odstraňovania týchto iónov vo fáze neskorej systoly, čo porušuje diastolickú relaxáciu. Epikardiálne biopsie od pacientov realizované v čase operácie srdca preukázali, že u diabetikov je prítomná redukcia sily kontrakcie so vzostupom frekvencie kontrakcií, čo tiež súvisí s kalciovým obehom v myocytoch [11]. Diagnostika diabetickej kardiomyopatie Diagnostika diabetickej kardiomyopatie je ťažká. Opiera sa predovšetkým o vylúčenie iných možných príčin SZ pri diabete, teda predovšetkým koronárnej choroby, arté riovej hypertenzie a u niektorých pacientov poruchy chlopní, primárnych kardiomyopatií či porúch rytmu, najmä fibrilácia. Toto môže by v klinickej praxi veľmi náročné až nemožné a prakticky aj zbytočné pretože identifikácia diabetickej kardiomyopatie (asymptomatickej či symptomatickej) nemá v súčasnosti jasné terapeutické konzekvencie [11]. Pre individualizáciu liečby diabetika je rozhodujúca prítomnosť rizikových faktorov koronárnej choroby alebo syndrómu srdcového zlyhávania. Sofistikované echokardiografické vyšetrenie (vrátane použitia tkanivovej dopplerovskej echokardiografie a analýza globálneho longitudinálneho strainu) u pacientov s dôsledne vylúčenou koronárnou chorobou, ischémiou a hypertrofiou myokardu môže nájsť znaky dysfunkcie ľavej komory u > 50 % pacientov pričom diastolická dysfunkcia je typická pre ženy a systolická pre mužov [12]. Manažment srdcového zlyhávania u diabetikov K farmakologickej liečbe diabetikov so SZ sa pristupuje dnes rovnako ako u nediabetikov. Zásady liečby chronického SZ so zníženou ejekčnou frakciou ľavej komory sú podrobne opísané v Odporúčaniach ESC pre diagnostiku a liečbu srdcového zlyhávania z roku 2016 [13]. Základný rozhodovací rámec je zobrazený na schéme 2. Konzervatívna nefarmakologická liečba sa sústreďuje na diétu, kontrolu príjmu tekutín, režimové opatrenia vrátane fyzického tréningu a dôslednú edukáciu pacientov a príbuzných či opatrovateľov. Inhibítory renín-angiotenzínového systému sú základným kameňom pri liečbe oboch porúch (DM2T a SZ). Zabraňujú vzniku SZ aj progresii nefropatie u pacientov s diabetom. Znižujú riziko kardiovaskulárnej smrti a hospitalizácie. Diabetes nemá vplyv na veľkosť relatívneho prínosu ACE-inhibítorov u pacientov so SZ, ale Forum Diab 2019; 8(2):

45 102 prehľadové práce pacienti s diabetom majú väčší absolútny úžitok z podávania ACE-inhibítorov. U pacientov so SZ spironolaktón/eplerenón aj sakubitril /valsartan znižujú mortalitu o ďalších %. Dôležité je, že v štúdii s eplerenónom pri miernom SZ mali pacienti s diabetom a/alebo obezitou väčší prínos v zmysle redukcie morbidity a mortality ako pacienti bez poruchy tolerancie glukózy [14]. Zdá sa tiež, že pacienti so SZ a DM majú rovnaký prínos z liečby sakubitril/valsartanom, pri znížených rizikách z terapie. Ak pacient dostával v štúdii sakubitril/valsartan namiesto enalaprilu, pacienti s diabetom mali menšiu pravdepodobnosť hypotenzie než tí bez DM. Pacienti s DM mali tiež väčší prínos z inhibície neprilyzínu pre zachovanie funkcie obličiek [15]. Jedným z vysvetlení je, že aldosterón aj neprilysín majú podiel na inzulínovej rezistencii, ako aj na mikrovaskulárnych komplikáciách diabetu [14]. Najúčinnejšie lieky v liečbe SZ sú beta-adrenergné blokátory. V minulosti boli obavy z používania tejto triedy liekov u pacientov s DM kvôli obavám, že zvyšujú riziko a maskujú príznaky hypoglykémie. S nástupom novších antidiabetík sa znížilo riziko hypoglykémie. Ešte dôležitejšie je, že štúdie ukázali, že u pacientov s DM a SZ použitím betablokátorov sa znižuje morbidita a mortalita rovnako, ak nie viac ako u chorých bez DM. Významný efekt majú aj nízke dávky betablokátorov [16]. V prípade SZ so zachovalou EF (u tzv. diastolického SZ) je dnes liečba stále nejasná. Sústreďuje sa na kontrolu rizikových faktorov, dôraznú liečbu komorbidít (hypertenzia, fibrilácia predsiení, dyslipidémia, anémia, obštrukčná choroba pľúc a pod). Podávajú sa diuretiká pre kontrolu symptómov a digoxín pri fibrilácii predsiení. U pacientov so SZ so zachovanou EF je jediným liekom s oporou dôkazov spironolaktón. Pretože mnohí z týchto pacientov sú Schéma 2 Liečebný algoritmus u pacientov so srdcovým zlyhávaním na redukovanou ejekčnou frakciou ľavej komory. Upravené podľa [13] diuretiká na zmiernenie symptómov a príznakov kongescie AkEFĽK 35 % napriek OMT, alebo v minulosti prítomná symptomatická VT/VF, implantovať ICD toleruje ACEI (alebo ARB) nahradiť ACEI liekom zo skupiny ARNI pacient so symptomatickým SZrEF kombinácia hore uvedených opatrení (ak je indikovaná) áno zvážiť digoxin alebo H-ISDN alebo LVAD alebo transplantáciu srdca liečba s ACEI a betablokátorom (natitrovať na maximálnu tolerovanú dávku) pretrvávajú symptómy a EFĽK 35 % pridať antagonistu MR (natitrovať na maximálnu tolerovanú dávku podľa evidence-based medicine) áno áno pretrvávajú symptómy a EFĽK 35 % áno sínusový rytmus QRS interval 130 msec zhodnotiť potrebu CRT stále neuspokojivá kontrola symptómov sínusový rytmus SF 70/min ivabradín nie nevyžaduje sa ďalšia akcia zvážiť zníženie dávky diuretika nie nie ACEI inhibítor angiotenzín konvertujúceho enzýmu ARB blokátor AT 1 -receptora pre angiotenzín II ARNI blokátor AT 1 -receptora a inhibítor neprilyzínu/angiotenzin receptor blocker and neprilysin inhibitor BNP natriuretický peptid typu B CRT kardio-resynchronizačná terapia EFĽK ejekčná frakcia ľavej komory FP fibrilácia predsiení HFrEF heart failure with reduced ejection fraction H-ISDN hydralazín a izosorbid dinitrát ICD implantabilný kardioverter-defibrilátor LBBB blok ľavého Tawarovho ramienka LVAD mechanická podpora ľavej komory MR mineralokortikoidový receptor NP natriuretické peptidy NT-proBNP N-terminálny koniec prohormónu natriuretického peptidu typu B NYHA New York Heart Association OMT optimálna medikamentózna terapia SF srdcová frekvencia SZ srdcové zlyhávanie VF ventrikulárna fibrilácia VT ventrikulárna tachykardia Forum Diab 2019; 8(2):

46 Gonçalvesová E. Diabetes mellitus a srdcové zlyhávanie osudová príťažlivosť 103 obézni, dá sa aplikovať zistenie, že spironolaktón znižuje morbiditu a mortalitu u obéznych pacientov so ZS a zachovanou EF ľavej komory [17]. Manažment diabetu u srdcového zlyhávania V oblasti manažmentu diabetu u pacientov so SZ sa otvárajú dva problémy alebo otázky. Prvým je problém či u diabetikov so SZ voliť stratégiu prísnej kontroly glykémie alebo bežnej či menej striktnej kontroly. Problém prísnej či tzv. voľnej kontroly glykémie sa rieši i klinickej už dlhú dobu a venovali sa mu viaceré klinické štúdie. V ramenách prísnej kontroly glykémie sa zistilo zlepšenie parametrov mikrovaskulárnych komplikácií, ale na druhej strane to neovplyvnilo makrovaskulárne komplikácie (infarkt myokardu, cievne mozgové príhody) diabetu. Dokonca v ramene prísnej kontroly glykémie bola významne vyššia mortalita. Nedošlo tiež k redukcii incidencie SZ [18]. V súčasnosti prevládajú názory, že postačuje menej prísna, či voľná kontrola glykémie. Druhou zásadnou otázkou je voľba antidiabetík tak, aby nezvyšovali riziko vzniku SZ u diabetikov a aby u chorých s už diagnostikovaným SZ nezhoršovali jeho symptómy a prognózu. Vzťah medzi závažnosťou DM2T v zmysle dlhodobo nedostatočne kontrolovanej hyperglykémie a rizikom vzniku SZ je zrejmý. Ako už bolo spomínané pacienti s nedostatočne kontrolovaným diabetom majú väčšie riziko SZ. Táto asociácia však nemusí byť pri DM2T podmienená primárne hyperglykémiou, ale môže byť vysvetlená nežiaducimi účinkami hyperinzulinémie a inzulínovou rezistenciou. Nie všetky liečebné postupy, ktoré akýmkoľvek mechanizmom znižujú glykémiu, majú priaznivý vplyv na riziko SZ [18]. Naopak mnohé antidiabetiká, napriek tomu, že zlepšujú glykemickú kontrolu zvyšujú riziko vzniku a zhoršenia SZ. Klasickým príkladom sú tiazolidíndióny, ktoré kontrolovaných klinických štúdiách zvýšili riziko vzniku alebo zhoršenia SZ. Sú preto u pacientov so SZ kontraindikované a u chorých s rizikom SZ sa neodporúčajú. S istou dávkou zjednodušenia možno povedať, že liečebné postupy, ktoré zvyšujú hladinu inzulínu, sú sprevádzané zvýšeným rizikom SZ. Dopad inhibítorov dipeptidyl peptidázy 4 na riziko SZ nie je jasný, avšak saxagliptín a alogliptín sú spojené so zvýšeným rizikom vzniku srdcového zlyhania [19]. Pokiaľ ide o sekretagógy na báze inkretínu liraglutid zvyšoval klinickú nestabilitu pacientov so súčasným SZ [20]. Existujú tiež správy, že riziko vzniku SZ pri použití sulfonylurey môže byť porovnateľné s tiazolidíndiónmi [21]. Vplyv liečby inzulínom na priebeh SZ a remodeláciu ľavej komory je kontroverzný, nakoľko protizápalový vplyv inzulínu a jeho priaznivý vplyv na energetický metabolizmus myocytu by mohli byť prospešné, ale naopak hyperinzulinémia prispieva k hypertrofii komôr. Niektoré pozorovania preukázali, že diabetici liečení inzulínom majú častejší výskyt SZ ako diabetici bez tejto liečby, a u osôb s pokročilým SZ bol inzulín asociovaný s nárastom mortality [22]. Ide však o správy z observačných štúdií, v ktorých je skreslenie spôsobené tým, že diabetici, čo užívajú inzulín, majú ťažšie formy SZ ako diabetici, ktorí inzulín neužívajú. V každom prípade sa však nezdá, že by liečba inzulínom mala u diabetikov so SZ priaznivý dopad na mortalitu [2]. Zaujímavé je, že iba 2 triedy liekov, ktoré zmierňujú hyperinzulinémiu (metformín a inhibítory SGLT2 ) sú tiež jedinými dvoma triedami antidiabetických liekov, ktoré zrejme znižujú riziko SZ a jeho nepriaznivé následky [24,25]. Prínos SGLT2-inhibítorov na zníženie rizika kardiovaskulárnych príhod, hospitalizácií aj úmrtia na SZ bol dokázaný už vo viacerých klinických randomizovaných skúškach a podľa správ z registrov je viditeľný aj v širokej klinickej praxi [26,27]. Mechanizmus tohto efektu nie je úplne objasnený. Podrobnejšie informácie k týmto otázkam sú iných príspevkoch tohto čísla časopisu Forum diabetologicum. Závery pre klinickú prax Výskyt SZ aj DM2T stále narastá a tento trend sa bude udržiavať aj ďalšie desaťročie. Diabetes pokladáme dnes nielen za rizikový faktor vzniku SZ, ale za významný primárny etiopatogenetický faktor pri vzniku dysfunkcie myokardu a následne vzniku a progresie klinického syndrómu SZ. Vzhľadom na tieto vzťahy jednou z najväčších výziev v manažmente pacientov s DM2T môže byť včasné odhalenie pacientov s asymptomatickou dysfunkciou ľavej komory a oligosymptomatickým srdcovým zlyhávaním [28]. Dôsledná kontrola glykémie a ostatných rizikových faktorov kardiovaskulárnych ochorení znižuje riziko vzniku SZ u diabetikov. U chorých s DM2T, ktorí majú rozvinutý syndróm SZ, už stratégia prísnej kontroly diabetu neprináša zníženie rizika úmrtia či iných kardiovaskulárnych príhod. U pacientov s DM2T a rizikom vzniku SZ (pacienti s hypertenziou a/alebo prekonaným infarktom myokardu liečba) liečba SGLT 2 inhibítormi znižuje riziko úmrtia z kardiovaskulárnych príčin, vzniku SZ a hospitalizácií pre SZ. Väčšina ostatných antidiabetík má na SZ negatívny dopad. Výber antidiabetík u týchto pacientov by mal zodpovedať aktuálnej medicíne dôkazov a obmedziť sa na postupy s dokázaným prínosom na prežívanie a kardiovaskulárne riziká. Zohľadnením týchto faktov pri preskripcii antidiabetík pacientom s vysokým rizikom KV-príhod sa dá účinne predísť vzniku SZ. Dôležité je tiež, že tieto rozhodnutia majú okamžitý účinok a zmeny rizika sa zaznamenajú v priebehu prvých mesiacov od zmien liečby. Tento bezprostredný efekt v poklese rizika vzniku SZ je v protiklade s rokmi terapie potrebnými na to, aby sa dosiahol prínos antidiabetických liekov na vaskulárne komplikácie. Literatúra 1. Seferović PM, Petrie MC, Filippatos GS et al. Type 2 diabetes mellitus and heart failure: a position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail 2018; 20(5): Dostupné z DOI: < 2. Cho NH, Shaw JE, Karuranga S et al. IDF Diabetes Atlas: Global estimates of diabetes prevalence for 2017 and projections for Forum Diab 2019; 8(2):

47 104 prehľadové práce Diabetes Res Clin Pract 2018; 138: Dostupné z DOI: < dx.doi.org/ /j.diabres >. 3. Packer M, Claggett B, Lefkowitz MP et. al Effect of neprilysin inhibition on renal function in patients with type 2 diabetes and chronic heart failure who are receiving target doses of inhibitors of the renin-angiotensin system: a secondary analysis of the PARADIGM-HF trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6(7): Dostupné z DOI: < 4. Kannel WB, Hjortland M, Castelli WP. Role of diabetes in congestive heart failure: the Framingham study. Am J Cardiol 1974; 34(1): Nichols GA,Hillier TA, Erbey JR et al. Congestive heart failure in type 2 diabetes: prevalence, incidence, and risk factors. Diabetes Care 2001; 24(9): Held C, Gerstein HC, Yusuf S et al. Glucose levels predict hospitalization for congestive heart failure in patients at high cardiovascular risk. Circulation 2007; 115(11): Dostupné z DOI: < dx.doi.org/ /circulationaha >. 7. Bertoni AG, Kirk JK, Goff DC Jr et al. Excess mortality related to diabetes mellitus in elderly Medicare beneficiaries. Ann Epidemiol 2004; 14(5): Dostupné z DOI: < annepidem >. 8. Orasanu G, Plutzky J. The pathologic continuum of diabetic vascular disease. J Am Coll Cardiol 2009; 53(5 Suppl): S35-S42. Dostupné z DOI: < 9. Jia G, Hill MA, Sowers JR. Diabetic Cardiomyopathy: An Update of Mechanisms Contributing to This Clinical Entity. Circ Res 2018; 122(4): Dostupné z DOI: < 10. Murtaza G, Virk HUH, Khalid M et al. Diabetic cardiomyopathy A comprehensive updated review. Prog Cardiovasc Dis 2019; pii:s (19) Dostupné z DOI: < pcad >. 11. Seferović PM, Paulus WJ. Clinical diabetic cardiomyopathy: a two-faced disease with restrictive and dilated phenotypes. Eur Heart J 2015; 36(27): , 1727a-1727c. Dostupné z DOI: < org/ /eurheartj/ehv134>. 12. Ernande L, Audureau E, Jellis CL et al. Clinical Implications of Echocardiographic Phenotypes of Patients With Diabetes Mellitus. J Am Coll Cardiol 2017; 70(14): Dostupné z DOI: < 13. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD et al ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure:the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failureof the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2016; 37(27): Dostupné z DOI: < org/ /eurheartj/ehw128>. Erratum in Erratum. [Eur Heart J. 2018] 14. Packer M. HeartFailure: The Most Important, Preventable, and Treatable Cardiovascular Complication of Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2018; 41(1): Dostupné z DOI: < 15. Kristensen SL, Preiss D, Jhund PS et al. [PARADIGM-HF Investigators and Committees]. Risk related to pre-diabetes mellitus and diabetes mellitus in heart failure with reduced ejection fraction: insights from Prospective Comparisonof ARNI With ACEI to Determine Impact on Global Mortality andmorbidity in Heart Failure Trial. Circ Heart Fail 2016;9(1): pii: e Dostupné z DOI: < CIRCHEARTFAILURE >. 16. Haas SJ, Vos T, Gilbert RE et al. Are betablockers as efficacious in patients with diabetes mellitus as in patients without diabetes mellitus who have chronic heart failure? A meta-analysis of largescale clinical trials. Am Heart J 2003; 146(5): Dostupné z DOI: < dx.doi.org/ /s (03) >. 17. Pitt B, PfefferMA, Assmann SF et al. [TOPCAT Investigators]. Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2014; 370(5): Dostupné z DOI: < org/ /nejmoa >. 18. Castagno D, Baird-Gunning J, Jhund PS et al. Intensive glycemic control has no impact on the risk of heart failure in type 2 diabetic patients: evidence from a 37,229 patient meta-analysis. Am Heart J 2011;162(5): e2. Dostupné z DOI: < ahj >. 19. Santamarina M, Carlson CJ. Review of the cardiovascular safety of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and the clinical relevance of the CA- ROLINA trial. BMC Cardiovasc Disord 2019; 19(1): 60. Dostupné z DOI: < 20. Jorsal A, Kistorp C, Holmager P et al. Effect of liraglutide, a glucagon-like peptide-1 analogue, onleft ventricular function in stable chronic heart failure patients with and without diabetes (LIVE)damulticentre, double-blind, randomised, placebocontrolledtrial. Eur J Heart Fail 2017; 19(1): Dostupné z DOI: < 21. Varas-Lorenzo C, Margulis AV, Pladevall M et al. The risk of heart failure associated with the use of noninsulin blood glucose-lowering drugs: systematic review and meta-analysis of published observational studies. BMC Cardiovasc Disord 2014; 14: Dostupné z DOI: < 22. Nichols GA, Koro CE, Gullion CM et al. The incidence of congestive heart failure associated with antidiabetic therapies. Diabetes Metab Res Rev 2005; 21(1): Dostupné z DOI: < dmrr.480>. 23. Wallner M, Eaton DM, von Lewinski D et al. Revisiting the Diabetes-Heart Failure Connection. Curr Diab Rep 2018; 18(12): 134. Dostupné z DOI: < 24. Zinman B, Wanner C, Lachin JM et al. [EMPAREG OUTCOME Investigators]. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373(22): Dostupné z DOI: < 25. Eurich DT, Weir DL, Majumdar SR et al. Comparative safety and effectiveness of metformin in patients with diabetes mellitus and heart failure: systematic review of observational studies involving 34,000 patients. Circ Heart Fail 2013; 6(3): Dostupné z DOI: < 26. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis ofcardiovascular outcome trials. Lancet 2019; 393(10166): Dostupné z DOI: < dx.doi.org/ /s (18)32590-x>. 27. Cavender MA, Norhammar A, Birkeland KI et al. [CVD-REAL Investigators and Study Group]. SGLT-2 Inhibitors and Cardiovascular Risk: An Analysis of CVD-REAL. J Am Coll Cardiol 2018; 71(22): Dostupné z DOI: < 28. Schernthaner G, Lotan C, Baltadzhieva-Trendafilova E et al. Unrecognised cardiovascular disease in type 2 diabetes: is it time to act earlier? Cardiovasc Diabetol 2018;17(1):145. Dostupné z DOI: < dx.doi.org/ /s >. Forum Diab 2019; 8(2):

48 safe the date! zapamätajte si dátum! do začiatku už chýba len 182 dní! Predvianočný diabetologický kongres s medzinárodnou účasťou Hotel Patria Štrbské Pleso informácie na

49 106 prehľadové práce Súčasné možnosti diagnostiky a liečby diabetickej retinopatie a diabetického edému makuly Current diagnostic and therapeutic possibilities of diabetic retinopathy and macular edema Mária Molnárová 1 VIKOM, s.r.o., 1. žilinské očné centrum, Žilina 2 Očná klinika JLF UK, Martin MUDr. Mária Molnárová, PhD. molnarova.maria.sk@gmail.com Doručené do redakcie Prijaté po recenzii Abstrakt V nastávajúcom desaťročí sa predpokladá prudký nárast DM, a tým aj diabetickej retinopatie. Zlepšenie diagnostických a terapeutických možností podstatnou mierou zlepšuje a urýchľuje klinickú a sociálnoekonomickú efektívnosť terapeutických procesov. V liečbe PDR dominuje stále laserkoagulačná liečba. V liečbe diabetického edému makuly laserovú liečbu vystriedala intravitreálna farmakoterapia s antirastovými faktormi. Steroidy intravitreálne ostávajú rezervované pre chroniocký edém makuly. Chirurgická liečba pars plana vitrektómia je indikovaná pre rozvinutú proliferatívnu diabetickú retinopatiu a chronický pretrvávajúci diabetický edém makuly nereagujúci na intravitreálnu antivegf ani na steroidnú liečbu. Kľúčové slová: A-OCT antivegf diabetická retinopatia diabetický edém makuly diagnostika FAG chirurgická liečba intravitreálna liečba laserová liečba OCT Abstract In the upcoming decade a rapid increase in DM and thereby also diabetic retinopathy is envisaged. The improvement of diagnostic and therapeutic possibilities significantly enhances and accelerates the clinical and socio-economic effectiveness of therapeutic procedures. In the treatment of PDR still predominates laser coagulation. In the treatment of diabetic macular edema, laser therapy was replaced by intravitreal pharmacotherapy with anti-growth factors. Steroids administered intravitreally remain reserved for chronic macular edema. Surgical treatment pars plana vitrectomy is indicated for advanced proliferative diabetic retinopathy and chronic persistent diabetic macular edema not responding to intravitreal antivegf or steroid therapy. Key words: A-OCT antivegf diabetic macula edema diabetic retinopathy diagnostics FAG intravitreous surgery laser therapy OCT surgery Úvod Prevalencia diabetickej retinopatie (DR) a diabetického edému makuly (DEM) v celom svete narastá. Vo vyspelých krajinách sveta je DR najčastejšou príčinou nových prípadov slepoty u pacientov v produktívnom veku (20 65 rokov). Hlavnými rizikovými faktormi pre vznik DR, resp. progresiu preexistujúcej diabetickej retinopatie podľa štúdií ETDRS, DCCT, UKPDS a FIELD, sú: trvanie DM, metabolická kontrola DM (HbA 1c > 7,0 %), nedostatočná kompenzácia arteriálnej hypertenzie, nedostatočná kontrola metabolizmu tukov, anémia a gravidita [1 4]. Diabetická retinopatia je termín pre prítomné mikrovaskulárne abnormality na sietnici pacienta s diabetes mellitus (DM) pozorované oftalmoskopickým vyšetrením sietnice alebo zobrazením na farebnej fotogtafii fundu (sietnice) [5]. Príznaky a diagnostika Hlavné príznaky neproliferatívnej DR sú mikroaneuryzmy (MA), intraretinálne hemorágie, tvrdé exsudáty, mäkké vatovité ložiská, intraretinálne mikrovaskulárne abnormality (IRMA), flebopatia a nonperfúzne zóny. Pre prolife- Forum Diab 2019; 8(2):

50 Molnárová M. Súčasné možnosti diagnostiky a liečby diabetickej retinopatie a diabetického edému makuly 107 ratívnu diabetickú retinopatiu sú tyické preretinálne alebo sklovcové plošné hemorágie, fibrovaskulárne proliferatívne pruhy a membrány bez alebo s trakčným odlúpením sietnice. Diabetický edém makuly môže byť prítomný pri oboch formách diabetickej retinopatie (obr. 1). Fluoresceínová angiografia (FAG) posudzuje závažnosť patológie a zobrazuje presakujúce lézie vhodné na uzavretie cielenou fokálnou laserovou liečbou a neperfundované arey v periférii sietnice, ktoré ak sú plošné, sú indikáciou na laserovú liečbu sietnice s cieľom znížiť produkciu rastových faktorov, tzv. panretinálnu laserkoaguláciu [6]. FAG predstavuje v diagnostike diabetického edému stále zlatý štandard. Dokáže rozlíšiť a zobraziť dôležité znaky DR a DEM, ako sú mikroaneuryzmy, proliferácie, ischemické oblasti a diabetický edém makuly, ktorý je výsledkom presakovania pri cievnom ochorení sietnicových kapilár [7]. Optická koherentná tomografia (OCT) je neinvazívna zobrazovacia vyšetrovacia metóda, ktorá zobrazuje sietnicu v reze in vivo v rozlíšení 3 až 5 μm. OCT meria hrúbku sietnice, umožňuje rozlíšenie presakujúcich mikroaneuryziem od nepresakujúcich, zobrazuje voľnú tekutinu (edém) v jednotlivých vrstvách sietnice, vykazuje morfologické znaky a charakteristiky a diagnostikuje typy DEM. Táto neinvazívna zobrazovacia vyšetrovacia metóda sa využíva na skríning DR a DEM, klasifikáciu DR a DEM, na monitorovanie vývoja ochorenia a hodnotenie liečby DEM (obr. 2) [8,9]. Angio-OCT (A-OCT) je nová neinvazívna zobrazovacia vyšetrovacia metóda, ktorá bez použitia kontrastu intravenózne zobrazuje separátne povrchovú a hlbokú kapilárnu sieť sietnice, vonkajšie vrstvy komplex pigmentový epitel sietnice s fotoreceptormi a extra cievovku. Ako kontrast táto metóda využíva prúdenie erytrocytov v krvi. Princíp A-OCT umožňuje presné vyhodnotenie lokalizácie a veľkosti patologickej lézie v jednotlivých vrstvách sietnice. Nezobrazuje niektoré stredné mikro aneuryzmy, ktoré detekujeme oftalmoskopicky, pretože spomalený krvný prúd v takýchto mikroaneuryzmách je nedostatočný na vytvorenie dekorelačného signálu potrebného na jej zobrazenie. Má však schopnosť zobraziť veľmi malé suboftalmoskopické mikroaneuryzmy, ktoré nie sú detekovateľné oftalmoskopicky, ani pomocou FAG (malé mikroaneuryzmy majú pomerne rýchly prietok krvi dostatočný na vytvorenie dekorelačného signálu A-OCT). Preto môžeme diagnostikovať už sub oftalmoskopické štádiá neproliferatívnej diabetickej retino patie (NPDR). A-OCT zobrazuje abnormality sietnicovej vaskulatúry alebo abnormality v choriocapillaris, ako sú mikroaneuryzmy, remodelácia ciev v blízkosti fyziologickej avaskulárnej zóny fovey (FAZ), rozšírenie FAZ, rozšírenie interkapilárnych priestorov, ktoré pomocou FAG nie je možné zobra- Obr. 1 Klinické parametre a štandardná zobrazovacia vyšetrovacia metóda fluoresceínová angiografia sú stále základom diagnostiky diabetickej retinopatie. Obr. 1a Závažná neproliferatívna diabetická retinopatia Obr. 1b Fluoresceínová angiografia závažnej neproliferatívnej diabetickej retinopatie, artério-venózna fáza. Archív autorky obr. 1a obr. 1b Obr. 2 Optická koherentná tomografia. Obr. 2a Optická koherentná tomografia normálnej makuly Obr. 2b Optická koherentná tomografia diabetického cystoidného edému makuly. Archív autorky obr. 2a obr. 2b Forum Diab 2019; 8(2):

51 108 prehľadové práce ziť, kapilárna tortuozita a dilatácia (intraretinálne mikrovaskulárne abnormality) a nonperfúzne zóny (obr. 3) [10,11]. Liečba V minulosti neexistoval žiaden spôsob liečby diabetickej retinopatie. Prvým a zásadným prepodkladom akejkoľvek liečby DR a DEM je dobrá kontrola glykémií, čo potvrdili výsledky veľkých štúdií DCCT, UKPDS a FIELD [2 4]. V roku 1956 Mayer Schwickerat ako prvý na svete použil na liečbu diabetickej retinopatie xenónovú výbojku a Maiman v roku 1980 argónový laser. Využitie laserového lúča v liečbe diabetickej retinopatie predstavoval prvý zásadný prelom a pre 50 % pacientov s diabetickou retinopatiou znamenal laser záchranu zraku. Na základe klinických štúdií DRS, ETDRS, DRCR.net a T-protokol sa laserová liečba dodnes používa pri: proliferatívnej diabetickej retinopatii (DRS) [12] fokálnom diabetickom edéme makuly [7,13] Obr. 3 Angio-OCT: závažná NPDR s fokálnym diabetickým edémom makuly. Archív autorky Obr. 4 Stav po panretinálnej laserkoagulácii sietnice. Archív autorky Pri proliferatívnej diabetickej retinopatii sa robí tzv. panretinálna laserkoagulácia (obr. 4). Je to deštrukčná liečebná metóda, pri ktorej sa po funde rovnomerne aplikuje až laserových zásahov veľkosti 200 až 300 μm s vynechaním centrálnej krajiny a okolia terča zrakového nervu. Podstatou tejto liečby je deštrukcia 30 až 40 % hypoxickej sietnice, čím sa dosiahne presun nespotrebovaného kyslíka do susedných nekoagulovaných okrskov sietnice a jej vnútorných vrstiev a na zadný pól fundu (TZN a makula). V dôsledku zlepšenia oxygenácie sietnice nastane zníženie až zastavenie tvorby rastových faktorov pôvodne ischemickým tkanivom sietnice, následne dochádza k uzatváraniu a involúcii neovaskularizácií a k zníženiu patologickej permeability sietnicových kapilár. Pri fokálnom diabetickom edéme makuly sa presakujúce lézie detekujú pomocou FAG a cielene sa laserom uzavrú. Existujúci edém sa vstrebe a nový nevznikne [5]. V posledných rokoch sa odporúča používať na laserovú liečbu DEM a DR podprahové lasery [14]. Objavením antivegf začala nová éra liečby diabetického edému makuly. V roku 2012 sa začalo s intravitreálnou farmakologickou liečbou injekciami antirastových faktorov a neskôr aj steroidov (obr. 5). Veľké klinické štúdie RIDE/RISE [15], RESTORE [13], VIVID, VISTA [16], DRCR.net a T-protokol [17] vykázali vysokú účinnosť a bezpečnosť liečby DEM antirastovými faktormi. Zo záverov klinických štúdií vyplýva viac liečebných režimov vedúcich k zlepšeniu a stabilizácii anatomického aj funkčného nálezu pri DEM a DR. Fixný režim aplikácií predstavuje 3 až 5 nasycovacích dávok = intravitreálne injekcie 1-krát mesačne a potom podľa použitej molekuly antivegf pokračovanie buď raz za 1, alebo raz za 2 mesiace až do štádia, kedy sa dosiahnuté zlepšenie nezastabilizuje [13,15]. Pri liečebnom režime pro re nata (PRN) po 3 nasycovacích intravitreálnych injekciách v 1-mesačných intervaloch každá ďalšia injekcia sa indikuje a aplikuje pri pretrvávaní alebo objavení sa aktivity (edému). Pri tomto režime je určité riziko podliečenia [5]. Pri liečebnom režime Treat & Extend (TE) sa po 3 5 nasycovacích intravitreálnych injekciách v 1-mesačných intervaloch postupne predlžuje interval medzi injekciami Obr. 5 Intravitreálna liečba DEM intravitreálnou injekciou antivegf a steroidov Forum Diab 2019; 8(2):