24 Prehľadové články Akútna lymfoblastová leukémia u detí s Downovým syndrómom MUDr. Eva Bubanská, PhD. Klinika pediatrickej onkológie a hematológie S

Prepis

1 24 Prehľadové články Akútna lymfoblastová leukémia u detí s Downovým syndrómom MUDr. Eva Bubanská, PhD. Klinika pediatrickej onkológie a hematológie SZU v DFNsP Banská Bystrica Downov syndróm (DS) je najčastejšia chromozómová abnormalita u detí a je spojený so zvýšeným výskytom akútnej leukémie. Deti s DS majú vysoké riziko vývoja akútnej lymfoblastovej leukémie z prekurzorových B-buniek (DS-ALL), s horšími výsledkami liečby pre vyšší výskyt relapsov a zvýšenou mortalitou v súvislosti s liečbou (TRM treatment related mortality), najmä na infekcie. Z biologického hľadiska ide o heterogénnu skupinu leukémií, ktoré sú charakterizované nižšou frekvenciou typických cytogenetických podskupín pre detské ALL a zvýšeným výskytom CRLF2-IL7R-JAK-STAT aktivačných genetických aberácií. Najčastejšou príčinou zlyhania liečby je relaps ochorenia, preto redukcia intenzity liečby je možná len u 10 % 15 % detí s prognosticky priaznivými cytogenetickými nálezmi (ETV6-RUNX1 a vysoká hyperdiploidia, prípadne negativita MRD na konci indukcie), kde je práve TRM hlavná príčina zlyhania. TRM následkom infekcií sa vyskytuje vo všetkých fázach liečby, deti s DS-ALL vyžadujú častejšie sledovanie počas celej liečby a dôslednú suportívnu liečbu. Na zlepšenie výsledkov liečby je potrebné lepšie porozumenie príčin zlyhania liečby a TRM, zavádzanie nových spôsobov liečby, ktoré sú cielené na unikátne biologické vlastnosti DS-ALL, a posilnenie aj suportívnych opatrení pre zníženie rizika TRM v súvislosti s infekciami. Na podporu týchto cieľov sa na základe medzinárodnej spolupráce plánuje vytvoriť prospektívny register DS-ALL a odporučenia pre suportívnu liečbu týchto rizikových pacientov. Dlhodobá snaha je vyvinúť medzinárodný DS-ALL protokol, ktorý bude vychádzať z analyzovaných údajov z registra. Kľúčové slová: akútna lymfoblastová leukémia, Downov syndróm, detský vek Acute lymphoblastic leukemia in children with Down syndrome Down syndrome (DS) is the most common chromosomal abnormality in children and is associated with an increased incidence of acute leukemia. Children with DS are at high risk for developing B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia (DS-ALL), with worse treatment results for higher relapse rates and increased treatment-related mortality (TRM), especially for infection. From a biological point of view, it is a heterogeneous group of leukemias that are characterised by lower frequency of typical cytogenetic subgroups of childhood ALL and increased incidence of CRLF2-IL7R-JAK-STAT activating genetic aberrations. The most common cause of treatment failure is the relapse of the disease, so deescalation of chemotherapy intensity might be feasible in 10 % - 15 % DS-ALL patients with prognostically favorable cytogenetic findings (ETV6-RUNX1 and high hyperdiploidy, eventually MRD negativity at the end of induction), where TRM is the major adverse event. TRM due to infections occurs in all phases of treatment, children with DS-ALL require more frequent monitoring throughout treatment and consistent supportive measures. To improve treatment outcomes it is necessary a better understanding of the causes of treatment failure and TRM, the introduction of new treatments that target the unique biological properties of DS-ALL, and the enhancement of supportive measures to reduce the risk od TRM associated with infections. In support of these goals, a prospective DS-ALL registry is planned to be developed on the basis of international cooperation and also to provide recommendations for the supportive treatment od these risk patients. The long-term effort is to develop an international DS-ALL protocol based on analysed data from the registry. Key words: acute lymphoblastic leukemia, Down syndrome, childhood Onkológia (Bratisl.), 2019;14(1):24-28 Úvod Downov syndróm DS (trizómia 21) je najčastejšia chromozómová aberácia, v populácii sa vyskytuje s frekvenciou 1 : 800 živo narodených novorodencov. Príčinou DS je prítomnosť nadpočetného chromozómu 21. Podstatou klinického obrazu je nevyváženosť genetického materiálu (trojnásobná dávka génov), pričom fenotypové prejavy sú podmienené najmä prítomnosťou distálnej tretiny dlhého ramienka chromozómu 21. Jednoduchá voľná trizómia 21, karyotyp 47,XX,+21 alebo 47, XY,+21 sa vyskytuje v 95 % a je následkom abnormálnej chromozómovej segregácie počas formácie gaméty (meiotická nondisjunkcia), 1 3 % tvoria mozaikové formy, najčastejšie 46,XX/47,XX+21 alebo 46,XY/47, XY,+21 a približne 2 3 % tvoria translokačné trizómie. Najčastejšie ide o translokácie typu centrickej fúzie medzi chromozómami 21 a chromozómami 14 a 13, napr. 46,XX,t(21;14) alebo 46,XY, t(21;14) Robertsonova translokácia, zriedkavejšie sú translokácie typu t(21;15) alebo t(21;22), t(21;21) (1, 2). Deti s DS majú charakteristické dysmorfné črty, rôzny stupeň mentálneho postihnutia a zvýšený výskyt vrodených anomálií srdca, gastrointestinálneho traktu, neurologické a endokrinologické abnormality, častejší výskyt celiakie a imunologické deficity. DS je združený aj s rôznymi hematologickými nálezmi, ktoré sa vyskytujú už v novorodeneckom veku ako makrocytóza, prechodná trombocytopénia a tranzientná myeloproliferatívna choroba (TMD), v neskoršom detskom veku je zvýšený výskyt akútnej myeloblastovej leukémie (typická pre DS-AML je AML-M7) a akútnej lymfoblastovej leukémie DS-ALL (1, 2, 3). Epidemiológia malignít pri Downovom syndróme Deti s DS majú 10- až 20-krát vyššie riziko vzniku ALL ako bežná populácia

2 Prehľadové články 25 detí, incidencia ALL pri DS je 1 : 300 detí, incidencia ALL v normálnej populácii je 1 : detí (4). Prevalencia DS je 2 3 % z celkového počtu detí s ALL, kým prevalencia DS u detí s AML je zreteľne vyššia (2 14 %), čo je signifikantne vyššie percento ako prevalencia DS (približne 0,1 %) u narodených detí v celej populácii. Riziko vzniku leukémie u detí s DS je teda 20- až 40-krát vyššie ako v normálnej populácii (2, 5). Podľa Dánskeho cytogenetického registra s počtom pacientov s DS sa malignita vyskytla u 60 pacientov. Leukémia tvorila 60 % všetkých malignít, pričom leukémia u detí pod 15 rokov predstavovala až 97 % malignít. Riziko solídnych nádorov u pacientov s DS je výrazne nižšie, s výnimkou germinálnych nádorov a retinoblastómu (6). Biológia a genetika DS-ALL je u detí pod jeden rok veku extrémne vzácna. Vrchol výskytu ALL je mierne vyšší (5 rokov) ako u detí bez DS (4,7 roka) a vek diagnózy sa posúva až do adolescencie a mladých dospelých (7). T-fenotyp je u detí s DS extrémne vzácny. V recentnej štúdii Ponte di Legno pracovnej skupiny pre detskú ALL malo zo 708 DS-ALL fenotyp T-ALL len 5 detí (0,7 %) v porovnaní s % výskytom u detí bez DS (7). U detí s DS sa nevyskytuje zrelá B-ALL. Zvýšené riziko vzniku DS-ALL je tak limitované na fenotyp z prekurzorových B-buniek (BCP fenotyp). Pre zaujímavosť, získaná polyzómia chromozómu 21 sa tiež väčšinou nájde aj pri prekurzorovej B-ALL u detí bez DS (8). Myeloidná leukémia u detí s DS (ML-DS) je jedinečný syndróm charakterizovaný získanou mutáciou v GATA1 transkripčnom faktore, ktorý je kódovaný génom na chromozóme X prakticky vo všetkých prípadoch (9). Na rozdiel od ML-DS DS- ALL nie je rovnaká biologická jednotka. Heterogenitu DS-ALL potvrdili cytogenetické nálezy aj analýzy génovej expresie (9, 10). Časté genetické podskupiny nájdené u detí bez DS sa vyskytujú pri DS-ALL zriedkavejšie (7, 9). Priaznivé genetické nálezy ETV6-RUNX1 translokácia alebo vysoká hyperdiploidia sa pri DS-ALL vyskytujú len v 15 %, oproti 40 % u detí bez DS. Rovnako zriedkavé sú u detí s DS-ALL nepriaznivé translokácie BCR- ABL1 a MLL-AF4. Normálny karyotyp sa Tabuľka 1. Klinické a biologické nálezy pri DS-ALL (15) Biologické nálezy Klinické nálezy Takmer výlučne imunofenotyp prekurzorových B buniek Heterogenita žiadny z nálezov nie je typický pre DS-ALL, ako je pri DS-ML Nižší výskyt priaznivých chromozómových aberácií detskej ALL (ETV6-RUNX1, vysoká hyperdiploidia) Nižší výskyt nepriaznivých chromozómových aberácií detskej ALL (BCR-ABL, AF4- -MLL) Aberantná expresia CRLF2 u 60 % DS-ALL Vysoké zastúpenie cytogeneticky normálnej ALL Žiadna ALL u detí < 1 rok Vysoké riziko relapsu Vysoký výskyt infekcií spojených s mortalitou počas celej liečby Tabuľka 2. Charakteristika pacientov s DS-ALL a DCOG súboru detí s non-ds-all (7) vyskytuje až u 40 % detí s DS-ALL oproti 7 % u detí bez DS (tabuľka 1, 2). V posledných rokoch sa identifikovala abnormálna expresia (overexpresia) cytokínového receptora CRLF2 asi u 60 % DS-ALL (11, 12). CRLF2 gén kóduje proteín CRLF2, ktorý hrá úlohu v bunkovej proliferácii cez aktiváciu JAK-STAT signálnej dráhy. U väčšiny pacientov s DS-ALL je CRLF2 overexpresia asociovaná s intersticiálnou deléciou preudoautozómovej oblasti (PAR1-IDs) na pohlavných chromozómoch s následnou P2RY8-CRLF2 fúziou. Menej častá je translokácia medzi lokusom pre ťažký reťazec imunoglobulínov (IGH) a PAR1, čoho výsledkom je IGH-CRLF2 preskupenie. Zmeny CRLF2 sú spojené s aktiváciou signálnych dráh JAK-STAT, DS-ALL Non-DS-ALL P Počet pacientov Vek v čase diagnózy v rokoch (rozpätie) 5,0 (1,2 17,9) 4,7 (0,1 17,9 0,002 Pohlavie Chlapci Dievčatá ,3 Medián iniciálneho počtu WBC x10 9 /l (rozpätie) 10,5 (0,2 459) 8,8 (0,2 999) 0,14 Extramedulárna choroba CNS (%) 16/624* (2,5) 98/4 258* (2,2) 0,69 Lymfatické uzliny (%) 134/412* (32,5) 1 471/4 339* (33,1) 0,57 Hepatomegália (%) 245/469* (52,2) 3 156/4 357* (71) < 0,001 Testis (%) 1/296* (< 1 %) 28/4 317* (< 1 %) 0,51 Cytogenetické podskupiny Normálny karyotyp 179/444* (40,3) 45/650* (6,9) < 0,001 BCR-ABL1 t(9;22) 3/444* (0,7) 93/3 898* (2,4) 0,02 MLL (11q23) 2/444* (0,5) 36/2 966* (1,2) 0,15 ETV6-RUNX1 t(12;21) 37/444* (8,3) 841/3 264* (25,8) < 0,001 HeH s 40/444 (9) 235/708* (33) < 0,001 HeH trizómia 4 a (4,5) 100 (42,5) < 0,001 HeH, iné 22 (5,5) 135 (57,5) < 0,001 Iné 183 (41,2) 225/650* (34,6) 0,3 8-ročný OS 74 % ± 2 % 89 % ± 2 % < 0,001 8-ročný EFS 64 % ± 2 % 81 % ± 2 % < 0,001 8-ročný CIR 26 % ± 2 % 15 % ± 2 % 0,001 8-ročná TRM 7 % ± 1 % 2 % ± < 1 % < 0,001 Vysvetlivky: CNS postihnutie centrálneho nervového systému v čase diagnózy (> 5 WBC/µL; CNS-3), HeH 3 vysoká hyperdiploidia, DS chromozómov, non-ds chromozómov, CIR kumulatívna incidencia relapsu, * počet pacientov dostupných na analýzu ERK, mtor/pi3k a mutáciami v JAK1 alebo JAK2 (13). JAK2 mutácie a CRLF2 overexpresia navzájom kooperujú v leukemogenéze a aktivačné JAK2 mutácie sa nájdu asi u 20 % DS-ALL pacientov (obrázok) (14). Abnormality CRLF2 a JAK2 sa pravdepodobne nespájajú s horšou prognózou pri DS-ALL, s výnimkou, ak sú asociované s deléciou IKZF1 (Ikaros) génu (13, 15). Delécia IKZF1 génu sa vyskytuje u 15 % detských pacientov a 30 % dospelých pacientov, ale oveľa častejšie sa objavuje u pacientov s BCR- ABL fúznym génom. Delécia IKZF1 génu je asociovaná s klinickými príznakmi vysokého rizika, ako sú vyšší vek, vysoký počet leukocytov, pretrvávanie minimálnej reziduálnej choroby alebo Downov ;14(1) Onkológia

3 26 Prehľadové články Obrázok. CRLF2 pri DS-ALL: model (10) syndróm (13). V súčasnosti však základná podstata zvýšeného rizika BCP-ALL a najmä CRLF2 aberácií pri DS-ALL nie je známa. Taktiež nie je známe, ktoré gény na chromozóme 21 sú zapojené do procesu leukemogenézy pri ALL, aj keď výskumy z ostatných rokov poukazujú na niekoľko kandidátov (16). Hoci sa doteraz nenašla osobitá genetická aberácia pre DS-ALL, rozloženie cytogenetických podskupín sa výrazne líši od non-ds-all. Alterované sú aj faktory samotného nositeľa pacienta, pretože všetky normálne krvné elementy aj bunky tkanív obsahujú trizómiu 21. Tieto rozdiely v biológii ochorenia a samotného nositeľa majú vplyv na klinický priebeh (17). Klinický priebeh a výsledky Vo veľkom kontraste k excelentnej prognóze ML-DS (AML-M7) je prognóza detí s DS-ALL významne horšia ako prognóza u detí bez DS (7, 18, 19). Osemročný EFS (event free survival) 64 % ± 2 % verzus 81 % ± 2 % u non DS- ALL a 8-ročný OS (overall survival) 74 % ± 2 % vs 89 % ± 1 % bol zistený pri analýze 653 DS-ALL zo 16 medzinárodných štúdií z rokov v štúdii Ponte di Legno (7). Pri zhodnotení výsledkov podľa Medical Research Council UKALL 2003 štúdie je u detí s DS-ALL 5-ročný EFS 65,6 % vs 87,7 % non-ds ALL a 5-ročný OS 70,0 % vs 92,2 %. V tomto súbore je za horší výsledok zodpovedná prevažne vysoká 5-ročná TRM (treatment related mortality) 21,6 % vs 3,3 % (19). COG (Children Oncology Group) pri analýze P9900 štúdie v rokoch uvádza pre celý súbor pacientov Mutácia JAK2 R683 Nemutovaná JAK2 Mutácie ďalších kináz Mutácia CRLF2 Vysvetlivky: Zvýšená expresia CRLF2 spôsobená genomickou aberáciou vedie k progresii následkom aktivačných mutácií v CRLF2, JAK2 alebo mutácií doteraz neidentifikovaných kináz horšie výsledky: 5-ročný EFS 69,9 % ± 8,6 % verzus 78,1 % ± 1,2 % a 5-ročný OS 85,8 % ± 6,5 % vs 90,0 % ± 0,9 %. Keď však z analýzy vylúčili deti s nepriaznivými genetickými aberáciami MLL translokácie a BRC-ABL1 a s priaznivými aberáciami ETV6-RUNX1 a trizómie 4 a 10, EFS a OS boli rovnaké u detí s aj bez DS - EFS 68,0 ± 9,3 % vs 70,5 ± 1,9 % a OS 86,7 ± 6,7 % VS 85,4 % ± 1,5 %. DS-ALL má teda unikátne spektrum biologických podtypov s rozdielnymi frekvenciami príznačných cytogenetických lézií, ktoré majú veľký vplyv na výsledky (18). Horšia prognóza je následkom vyššieho počtu relapsov a TRM, ktorá je následkom vyššej frekvencie závažnejšej toxicity liečby. Deti s DS-ALL majú častejšie WHO stupňa 3 4 toxicitu ťažké infekcie a mukozitídy, zvýšená je citlivosť na antracyklíny a vyšší výskyt steroidného diabetes mellitus (20). Príčina zvýšeného výskytu relapsov ALL u detí s DS je spôsobená unikátnou biológiou DS-ALL, ale aj faktom, že rôzne percento detí má podávanú liečbu s nižšou intenzitou (redukcia dávok cytostatík, ich vynechanie v niektorých fázach liečby) práve pre zvýšené riziko toxicity liečby. Zhodnotením liečby DS-ALL v Nordic society of Pediatric Hematology and Oncology (NOPHO) skupine bola dávka cytostatík v priemere o 25 % nižšia ako u detí bez DS (21), z výsledkov retrospektívnej analýzy Ponte di Legno study group malo redukciu dávky liekov až 40 % pacientov (7). Toxicita liečby a TRM Toxicita asociovaná s podávaním metotrexátu (MTX) je z chemoterapeutických liekov používaných pri liečbe DS-ALL prebádaná najviac. Spôsobená je farmakodynamickým efektom lieku, farmakokinetika MTX je pri DS-ALL aj u detí bez DS rovnaká (17). Úlohu tu zohráva efekt dávky génu SLC19A1 nosiča redukovaných folátov (zodpovedný za transport MTX cez bunkovú membránu), ktorý je lokalizovaný na chromozóme 21. Tento efekt dávky môže vysvetliť aj zvýšenú senzitivitu hyperdiploidných ALL blastov, ktoré zvyčajne pozostávajú z 3 4 chromozómov 21. Pri DS-ALL je však prítomnosť trizómie 21 konštitucionálna vo všetkých bunkách tela, čo zvyšuje náchylnosť na systémovú toxicitu gastrointestinálnu (mukozitída, hepatotoxicita) a myelotoxicitu. Z toho dôvodu sa v protokoloch s vysokodávkovaným MTX (high-dose MTX) odporúča redukcia dávky (17). Deti s DS majú aj zvýšenú kardiotoxicitu antracyklínov. Zvýšené riziko antracyklínmi indukovanej kardiotoxicity môže byť spôsobené lokalizáciou génov pre superoxid dismutázu (SOD) a karbonyl reduktázu 1 (CBR1, CBR3) na chromozóme 21, následný efekt génovej dávky má vplyv na metabolizmus antracyklínov (22). Deti s DS liečené kortikoidmi majú vyššie riziko vývoja hyperglykémie a pacienti s hypeglykémiou majú aj zvýšené riziko infekcií (20, 23). Najčastejšou príčinou TRM u detí s DS-ALL sú infekcie. TRM nie je limitovaná len na intenzívne fázy liečebných protokolov, ale až v rozsahu do 40 % sa vyskytuje aj počas udržiavacej liečby (7, 23). Ako možné faktory pre zvýšené riziko infekcií pri DS-ALL sa uvádzajú defekty vrodenej aj adaptívnej imunity, kombinácia myelosupresívneho a imunosupresívneho efektu liečby ALL, hyperglykémia pri podávaní kortikoidov a vyššia incidencia mukozitídy s poškodením bariérovej ochrany slizníc (24). Imunodeficit u pacientov s DS je komplexný a nie celkom ozrejmený. Na chromozóme 21 sa nachádzajú mnohé imunoregulačné a vývojové gény, napr. kódujúce interferón α a γ receptory, AIRE, supresory nukleárneho faktora aktivovaných T buniek (NFAT) dráhy (RCAN a DYRK1A), RUNX1, mir125b a mnohé ďalšie. Súčasné analýzy fetálnej a perinatálnej hemopoézy odhalili mnohé defekty vo včasnom vývoji B-buniek. U detí s DS sa uvádzajú aj ľahké a stredne ťažké

4 Prehľadové články 27 T-bunkové dysfunkcie. Pozoruhodné je, že pri hodnotení 237 infekčných epizód u 37 pacientov s DS-ALL až 27 % pacientov s mikrobiologicky detegovanou infekciou (MDI) na sterilných miestach nemalo horúčku ako prejav infekcie a upozorňujú na iné, nepatrné a nešpecifické známky infekcie ako napr. znížená aktivita alebo dráždivosť. Vysoké riziko MDI bolo počas 7-dňového intervalu po podaní kortikoidov (23). Súčasné terapeutické postupy V snahe redukovať nadmernú s liečbou asociovanú morbiditu a mortalitu v súčasnosti väčšina kooperujúcich terapeutických skupín liečbu u detí s DS- ALL modifikuje. V súčasnosti sa liečba stratifikuje na základe MRD (minimal residual disease) odpovede vo všetkých výskumných skupinách. Všetky skupiny limitujú expozíciu vysokým dávkam MTX zavedením konečnej dávky ( mg/m 2 s folinic acid rescue) alebo stratégiou opatrnej eskalácie dávky (počiatočná dávka 500 mg/m 2, so stúpaním po mg/m 2 ). Žiadna skupina nepodáva deťom s DS rádioterapiu na neurokránium. NOPHO, UKALL a COG podávajú antracyklíny v indukcii len pacientom s pomalou morfologickou odpoveďou v kostnej dreni (> 25 % blastov) deň 15 kombináciu troch liekov (steroid, vinkristín a pegylovaná asparagináza). DCOG (Dutch-Holandsko) and FRance Acute Lymphoblastic LEukemia (FRALLE - Francúzsko) antracyklíny v indukcii nepodávajú, zatiaľ čo AIEOP-BFM (taliansko-nemecké konzorcium) podáva 2 alebo 4 dávky v závislosti od karyotypu a včasnej MRD odpovede tak, ako u pacientov bez DS. Zatiaľ čo v indukcii sa dexametazón podáva u všetkých pacientov v UK, COG ich podáva len pacientom < 10 rokov a AIEOP-BFM ich podáva pacientom s T-bunkovým fenotypom a dobrou odpoveďou na prednizónovú predfázu (PGR). Nie sú plánované zmeny v udržiavacej liečbe okrem protokolu UK a COG, kde sa udržiavacia liečba skrátila u chlapcov z troch na dva roky a s redukciou pulzov vinkristín + steroid v udržiavacej liečbe COG. Pre zaujímavosť, napriek variabilite v liečbe, nenašli sa významné rozdiely vo výsledkoch liečby medzi veľkými Tabuľka 3. Terapeutické problémy a možné riešenia (17) Zníženie počtu relapsov Redukcia TRM terapeutickými skupinami pri liečbe DS-ALL (7). Všetky skupiny odporúčajú prídavné opatrenia u detí s DS-ALL od antibiotickej a antimykotickej profylaxie počas neutropénie až po podávanie intravenóznych imunoglobulínov na dosiahnutie dolnej referenčnej hodnoty. V týchto opatreniach zatiaľ konsenzus dosiahnutý nie je. Odporučenia liečby detí s DS-ALL (17) Výrazne sa odporúča aj deti s DS-ALL liečiť podľa prospektívnych liečebných protokolov. Takto možno vyliečiť viac ako 70 % detí s DS a ALL. DS-ALL je vysokorizikové ochorenie, preto sa odporúča vyhnúť sa akejkoľvek redukcii dávok, ak tieto nie sú odporučené v protokole. Deti, ktoré majú high-risk kritériá, by sa mali liečiť podľa high-risk protokolov. Nedodržiavanie dávok v udržiavacej časti liečby sa u detí s DS-ALL spája s vyšším výskytom relapsu. Strach z infekcie by klinikov nemal odradiť od časovo, protokolom špecifikovaného zvýšenia dávky pri stabilnom počte leukocytov. Deti s DS-ALL s ETV6-RUNX1 alebo hyperdiploidiou majú výbornú prognózu podobne ako deti bez DS a väčšina úmrtí je na toxicitu liečby. U týchto detí a pravdepodobne aj u tých, ktoré majú negatívnu MRD na konci indukcie, sa odporúča zvážiť redukcia intenzity liečby. Je potrebné zdôrazniť, že počas udržiavacej liečby je zvýšené riziko infekciou navodenej TRM. Deti s DS-ALL je nutné kontrolovať častejšie počas Pozor na redukciu dávok chemoterapie pri neprítomnosti toxicity Zaradenie do klinických štúdií s novými liekmi namiereným proti jedinečným biologickým vlastnostiam (t. j. JAK a mtor inhibítory pri expresii CRLF2 pri DS-ALL) Zvážiť redukciu dávok chemoterapie u pacientov s ETV6-RUNX1 alebo vysokou hyperdiploidiou alebo negativite MRD na konci indukcie a výrazných známkach toxicity Dôsledné sledovanie v priebehu liečby vrátane udržiavacej liečby Intenzívne monitorovanie/dohľad počas obdobia prolongovanej neutropénie Útočná liečba pri podozrení na infekciu aj pri neprítomnosti neutropénie a horúčky Zaočkovať proti chrípke rodinných príslušníkov a znížiť expozíciu pacientov respiračným infekciám Podávanie intravenóznych imunoglobulínov u detí s nízkymi/normálnymi hladinami imunoglobulínov Antimikrobiálna profylaxia u detí s opakovanými respiračnými infekciami intenzívnej, ale aj udržiavacej liečby. Pri prvom podozrení na infekciu je nutné podať ATB aj vtedy, ak dieťa nemá neutropéniu. Vhodný prístup na predchádzanie vírusových respiračných infekcií: zníženie expozícií infekciám a očkovanie členov rodiny proti chrípke. Nie je jasná úloha profylaktického podávania ATB. V prezentovaných protokoloch (COG, UK, DCOG a AIEPO-BFM), ako aj u špecialistov na infekčné ochorenia nie je názorová jednotnosť. Niektorí experti odporúčajú ciprofloxacín v profylaxii počas intenzívnej liečby alebo ampicilín u detí s častými vírusovými respiračnými infekciami. Podobná diskusia je v súvislosti s antifungálnou profylaxiou najmä z dôvodu, že u týchto pacientov nie je dôkaz pre zvýšený výskyt mykotických infekcií. Nevyhnutné je zisťovať prítomnosť hypoimunoglobulinémie a liečiť ju. Všeobecné odporučenia pre získanú hypoimunoglobulinémiu sú sledovanie hladiny IgG raz mesačne a liečiť podávaním intravenóznych imunoglobulínov v dávke 0,5 g/kg každé 3 4 týždne, ak hladina poklesne pod 4 g/l (tabuľka 3). Relapsy u detí s DS-ALL Napriek tomu, že deti s DS-ALL majú priaznivejšie charakteristiky v čase relapsu ako deti bez DS, prognóza u detí s relapsom DS-ALL je zlá. Zo 49 detí s relapsom DS-ALL liečených podľa BFM relapsového protokolu dlhodobo prežíva len 17 % (25), kde hlavnou príčinou zlyha ;14(1) Onkológia

5 28 Prehľadové články nia bola TRM (25). V japonskej skupine 11 transplantovaných detí s relapsom DS- ALL pri 2-ročnom OS 33,3 % zomrelo 7 detí, z nich 5 na TRM, pričom u 3/11 detí bol použitý v kondicioningu režim s redukovanou intenzitou RIC (26). Naopak, pri hodnotení výsledkov získaných z CIBMTR (Center for International Blood and Marrow Transplant Research) u 27 transplantovaných detí s DS-ALL v rokoch (< 1 % z alogénnych SCT), kde 3-ročné prežitie bez choroby (DFS) bolo 24 %, bol relaps po transplantácii častejší, ako sa očakávalo (54 %), teda relaps bol významnejšia príčina zhyhania (27). Vo všeobecnosti u detí s DS-ALL je nechuť na transplantáciu, pretože táto liečba sa považuje za príliš toxickú. Z toho dôvodu možno zvážiť transplantáciu u detí s DS-ALL, ktoré sú celkovo v dobrej zdravotnej kondícii a s dobrou odpoveďou na liečbu v relapse. Vzhľadom na CNS toxicitu TBI (total body irradiation) tento režim nie je u nich vhodný, v prípravnom režime by sa mali použiť iné prístupy (17). Nové lieky cielená liečba Blinatumomab bišpecifická anti CD19 protilátka alebo konštruované autológne T-bunky-CARs (chimérické antigénne receptory) sú sľubné nové technológie na liečbu prekurzorovej B-ALL. Odporúča sa, aby sa do imunoterapeutických štúdií zapájali aj vhodné deti s DS-ALL, aj pri refraktérnych ochoreniach a relapsoch. Títo pacienti môžu mať z liečby obzvlášť benefit, pretože sa redukuje myelosupresia a súbežná TRM (17). U pacienta s DS-ALL s pretrvávajúcou MRD na konci konsolidácie sa po jednom cykle blinatumomabu, ktorý dobre toleroval, dosiahla jej negativita a významne sa tým zlepšili vyhliadky na prežitie (28). Deti s DS-ALL majú v 60 % prítomnú zvýšenú expresiu cytokínového receptora CRLF2, ktorá sa spája s aktiváciou signálnych dráh JAK-STAT, mtor a ďalších. Použitie JAK alebo mtor inhibítorov v predklinických štúdiách ukazuje sľubné výsledky a vhodné je ich použitie u CRLF2 pozitívnych ALL s refraktérnym ochorením a relapsom v klinických štúdiách (29). Pri extrémne vzácnej DS- ALL Ph+ možno úspešne použiť inhibítor tyrozínkinázy imatinib (30). Záver Zlepšenie výsledkov liečby DS- ALL sa dá realizovať len pri lepšom porozumení príčin zlyhania liečby a TRM. Dostupné dôkazy poukazujú na to, že DS-ALL majú rozdielnu biológiu nositeľa aj leukemických blastov, čo vyžaduje vývoj špecifických liečebných prístupov. Vzhľadom na relatívne malé počty pacientov dostupných pre štúdie v rámci národných skupín je nevyhnutné rozvíjať medzinárodnú spoluprácu a testovať inovatívne liečebné stratégie. Jedna spolupráca sa už uskutočňuje v rámci medzinárodnej BFM skupiny so zástupcami z Európy, zo Severnej a z Južnej Ameriky, Taiwanu a Japonska. Snahou je vytvoriť medzinárodný prospektívny register s cieľom zbierať demografické, biologické a klinické výsledky veľkej skupiny pacientov s DS-ALL a dohodnúť sa na jednotnom imunologickom monitorovaní a odporučeniach pre suportívnu starostlivosť. Dlhodobá snaha je vyvinúť medzinárodný DS-ALL protokol, ktorý bude vychádzať z analyzovaných údajov z registra (17). Literatúra 1. Kolenová A, Bizeová M, Foltinová A, et al. Leukémie u detí s Downovým syndrómom v Slovenskej republike. Lek Obzor. 2012;61(11): Mezei A, Sudan M, Izraeli S, et al. Epidemiology of childhood leukemia in presence and absence of Down syndrome. Cancer epidemiology. 2014;38(2): Bruwier A, Chantrain CF. Hematological disorders and leukemia in children with Down syndrome. Eur J Pediatr. 2012;171(9): Maloney KW. Acute lymphoblastic leukaemia in children with Down syndrome: an updates review. British Journal of Haematology. 2011;155(4): Rabin KR, Whitlock JA. Malignancy in children with trisomy 21. The Oncologist. 2009;14: Hasle H, Clemmensen IH, Mikkelsen M. Risk of leukaemia and solid tumours in individuals with Down s syndrome. Lancet. 2000;355(9199): Buitenkamp TD, Izraeli S, Zimmermann M, et.al. Acute lymphoblastic leukemia in children with Down syndrome: a retrospective analysis from the Ponte di Legno study group. Blood. 2014;123(1): Pui CH, Mullighan CG, Evans WE, et al. Pediatric acute lymphoblastic leukemia: where are we going and how do we get there? Blood. 2012;120(6): Forestier E, Izraeli S, Beverloo B, et al. Cytogenetic feacures of acute lymphoblastic and myeloid leukemias in pediatric patients with Down syndrome: an ibfm-sg study. Blood. 2008;111(3): Hertzberg L, Vendramini E, Ganmore I, et al. Down syndrome acute lymphoblastic leukemia, a highly heterogeneous disease in which aberrant expression of CRLF2 is associated with mutated JAK2: a report from the international BFM Study group. Blood. 2010;115(5): Hanada I, Terui K, Ikeda F, et al. Gene alterations involving the CRLF2-JAK pathway and recurrent gene deletions in Down syndrome-associated acute lymphoblastic leukemia in Japan Genes Chromosomes & Cancer. 2014;53(11): Lee P, Bhansali R, Izraeli S, et. al. The biology, pathogenesis and clinical aspects of acute lymphoblastic leukemia in children with Down syndrome. Leukemia. 2016;30(9): Vaská A, Baranyaiová Á, Skalická K, et al. Nové perspektívy v cytogenetike a klasifikácii pediatrickej akútnej lymfoblastovej leukémie. Onkológia (Bratisl.). 2017;12(1): Roll JD, Reuther GW. CRLF2 and JAK2 in B-progenitor acute lymphoblastic leukemia: a novel association in oncogenesis. Cancer res. 2010;70(19): Buitenkamp TD, Pieters R, Gallimore NE, et al. Outcome in children with Down s syndrome and acute lymphoblastic leukemia: role of IKZF1 deletions and CRLF2 aberations. Leukemia. 2012;26(10): Izraeli S. The acute lymphoblastic leukemia of Down syndrome - genetics and pathogenesis. European Journal of Medical Genetics. 2016;59(3): Izraeli S, Vora A, Zwann M, et al. How I treat in Down s syndrome: pathobiology and management. Blood. 2014;123(1): Maloney KW, Carroll WL, Carroll LC, el al. Down syndrome childhood acute lymphoblastic leukemia has a unique spectrum of sentinel cytogenetic lesions that influences treatment outcome: A report from the Children s Oncology Group. Blood. 2010;116(7): Patrick K, Wade R, Goulden N, et al. Outcome of Down syndrome associated acute lymphoblastic leukaemia treated on a contemporaly protocol. British Jourmal of Haematology. 2014;165(4): Xavier AC, Taub JW. Acute leukemia in children with Down syndrome. Haematologica. 2010;95(7): Lundin C, Forestier E, Klarskov Andersen M, et al. Clinical and genetic features of pediatric acute lymphoblastic leukemia in Down syndrome in the Nordic countries. Journal of Hematology & Oncology. 2014;7: O Brien MM, Taub JW, Chang MN, et al. Cardiomyopathy in children with Down syndrome treated for acute myeloid leukemia: a report from the Children s Oncology Group study POG J. Clin. Oncol. 2008;26(3) Ceppi F, Stephens D, den Holander BS, et al. Clinical presentation and risk factors of serious infections in children with Down syndrome treated for acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer. 2016;63(7): Rabin KR, Smith J, Kozinetz CA. Myelosuppression and infectious complications in children with Down syndrome and acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer. 2012;58(4): Meyr F, Escherich G, Mann G, et al. Outcomes of treatment for relapsed acute lymphoblastic leukaemia in children with Down syndrome. Br J Haematol. 2013;162(1): Goto H, Kaneko T, Shioda Y, et al. Hemopoietic stem cell transplantation for patients with acute lymphoblastic leukemia and Down syndrome. Pediatr Blood Cancer. 2015;32(1): Hitzler JK, He W, Doyle J, et al. Outcome of transplantation for acute lymphoblastic leukemia in children with Down syndrome. Pediatr Blood Cancer. 2014;61(6): Wadhwa A, Kutny MA, Xavier AC. Blinatumomab activity in a patient with Down syndrome B-precursor acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer. 2018;65(2). 29. Maude SL, Tasian SK, Vincent T, et al. Targeting JAK1/2 and mtor in murine xenograft models of Ph-like acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2012;120(7): Tamaura M, Iwasaki F, Yokosuka T, et al. Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia and Down syndrome. Pediatrics International. 2016;58(8): MUDr. Eva Bubanská, PhD. Klinika pediatrickej onkológie a hematológie SZU v DFNsP Banská Bystrica Nám. L. Svobodu 4, Banská Bystrica eva.bubanska@dfnbb.sk