Žiadosť o zaradenie lieku do zoznamu liekov

Prepis

1 Farmako-ekonomický rozbor lieku (na účely kategorizácie liekov) Časť A Údaje o žiadateľovi 1. Žiadateľ (držiteľ registrácie alebo zdravotná poisťovňa): Meno a priezvisko alebo obchodné meno: AbbVie Ltd Adresa (ulica, číslo, PSČ, mesto, štát): Vanwall Business Park, Vanwall Road, Maidenhead Berkshire SL6 4XE Veľká Británia 2. Splnomocnený zástupca (ak je určený): Meno a priezvisko alebo obchodné meno: Abbvie s.r.o. Adresa (ulica, číslo, PSČ, mesto, štát): Karadžičova 10 Bratislava Slovenská republika 3. Osoba oprávnená konať za žiadateľa: Meno a priezvisko: MUDr. Nataša Hudecová, MPH ová adresa: natasa.hudecova@abbvie.com Telefónne číslo (pevná linka, mobil): +4212/ ; Časť B Údaje o lieku 1. Kód ŠÚKL-u, názov lieku, lieková forma, cesta podania, veľkosť balenia a sila: 7783B, Humira 40 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej štriekačke, injekčný roztok, subkutánne podanie, 2x0,4 ml/40mg (striek.skl.napln) 7787B, Humira 40 mg injekčný roztok v naplnenom pere, injekčný roztok, subkutánne podanie, 2x0,4 ml/40mg (napl.skl.pero) 40793, Humira 40 mg injekčný roztok na pediatrické použitie, injekčný roztok, subkutánne podanie, 2x0,8 ml/40 mg (liek.inj.skl.) 2. ATC kód liečiva: L04AB04 3. Liečivo obsiahnuté v lieku: adalimumab Časť C Farmako-ekonomický rozbor lieku 1. Indikácie lieku podľa platného rozhodnutia o registrácii lieku: Reumatoidná artritída Humira je indikovaná v kombinácii s metotrexátom na: liečbu stredne ťažkej až ťažkej formy aktívnej reumatoidnej artritídy u dospelých pacientov, u ktorých bola nedostatočná odpoveď na liečbu chorobu modifikujúcimi antireumatickými liekmi, vrátane metotrexátu; liečbu ťažkej, aktívnej a progresívnej formy reumatoidnej artritídy u dospelých pacientov, ktorí v minulosti neboli liečení metotrexátom. 1

2 Humira sa môže podávať v monoterapii v prípade neznášanlivosti metotrexátu alebo ak je pokračovanie liečby metotrexátom nevhodné. Röntgenovým vyšetrovaním sa preukázalo, že Humira znižuje rýchlosť progresie poškodenia kĺbov a zlepšuje fyzické funkcie, keď sa podáva v kombinácii s metotrexátom. Juvenilná idiopatická artritída Polyartikulárna juvenilná idiopatická artritída Humira je v kombinácii s metotrexátom indikovaná na liečbu aktívnej polyartikulárnej juvenilnej idiopatickej artritídy u pacientov vo veku od 2 rokov, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na jedno alebo viac ochorenie modifikjúcich antireumatík (DMARD). Humira sa môže podávať ako monoterapia v prípade intolerancie metotrexátu alebo ak je pokračovanie v liečbe metotrexátom nevhodné (účinnosť v monoterapii, pozri časť 5.1). Humira sa neskúmala u pacientov mladších ako 2 roky. Artritída spojená s entezitídou Humira je indikovaná na liečbu aktívnej artritídy spojenej s entezitídou u pacientov vo veku 6 rokov a starších, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na konvenčnú liečbu alebo ju netolerujú (pozri časť 5.1). Axiálna spondylartritída Ankylozujúca spondylitída (AS) Humira je indikovaná na liečbu dospelých pacientov so závažnou aktívnou ankylozujúcou spondylitídou, ktorí neodpovedali adekvátne na konvenčnú liečbu. Axiálna spondylartritída bez rádiografického dôkazu AS Humira je indikovaná na liečbu dospelých pacientov s ťažkou axiálnou spondylartritídou bez rádiografického dôkazu AS, ale s objektívnymi príznakmi zápalu so zvýšeným CRP a/alebo MRI, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na nesteroidové protizápalové lieky alebo ich netolerujú. Psoriatická artritída Humira je indikovaná na liečbu aktívnej a progresívnej formy psoriatickej artritídy u dospelých pacientov, u ktorých odpoveď na predchádzajúcu liečbu chorobu modifikujúcimi antireumatickými liekmi nebola dostatočná. RTG vyšetrenia preukázali, že Humira znižuje rýchlosť progresie poškodenia periférnych kĺbov u pacientov s polyartikulárnymi symetrickými podtypmi ochorenia (pozri časť 5.1) a zlepšuje fyzickú funkciu. Psoriáza Humira je indikovaná na liečbu stredne ťažkej až ťažkej chronickej ložiskovej psoriázy u dospelých pacientov, ktorí sú kandidátmi na systémovú liečbu. Ložisková psoriáza u pediatrických pacientov Humira je indikovaná na liečbu závažnej chronickej ložiskovej psoriázy u detí a dospievajúcich vo veku od 4 rokov, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na lokálnu liečbu a fototerapie alebo sú nevhodnými kandidátmi kandidátmi na tieto terapie. Hidradenitis suppurativa (HS) Humira je indikovaná na liečbu aktívnej stredne závažnej až závažnej hidradenitis suppurativa (acne 2

3 inversa) u dospelých a dospievajúcich vo veku od 12 rokov, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na konvenčnú systémovú HS terapiu (pozri časti 5.1 a 5.2). Crohnova choroba Humira je indikovaná na liečbu stredne ťažkej až ťažkej aktívnej Crohnovej choroby u dospelých pacientov, ktorí napriek úplnej a primeranej liečbe kortikosteroidom a/alebo imunosupresívom na túto liečbu neodpovedali; alebo ktorí túto liečbu netolerujú alebo je u nich táto liečba z liečebných dôvodov kontraindikovaná. Crohnova choroba u pediatrických pacientov Humira je indikovaná na liečbu stredne ťažkej až ťažkej aktívnej Crohnovej choroby u pediatrických pacientov (vo veku od 6 rokov), ktorí mali neadekvátnu odpoveď na konvenčnú liečbu, vrátane primárnej nutričnej liečby a kortikosteroidov a/alebo imunomodulátorov, alebo ktorí takúto liečbu netolerujú alebo je u nich kontraindikovaná. Ulcerózna kolitída Humira je indikovaná na liečbu stredne ťažkej až ťažkej aktívnej ulceróznej kolitídy u dospelých pacientov, u ktorých odpoveď na predchádzajúcu konvenčnú liečbu, vrátane kortikosteroidov a 6-merkaptopurínu (6-MP) alebo azatioprinu (AZA), nebola dostatočná alebo túto liečbu netolerujú alebo je u nich táto liečba zdravotne kontraindikovaná. Uveitída Humira je indikovaná na liečbu neinfekčnej intermediárnej a posteriórnej uveitídy a panuveitídy u dospelých pacientov, u ktorých odpoveď na kortikosteroidy nebola dostatočná a u pacientov, u ktorých sa vyžaduje šetrenie kortikosteroidmi alebo u ktorých liečba kortikosteroidmi nie je vhodná. 2. Indikácie lieku, ktoré sú predmetom tohto farmako-ekonomického rozboru: - V prípade potreby sa uvedie aj návrh preskripčného obmedzenia. Humira je indikovaná na liečbu aktívnej stredne závažnej až závažnej hidradenitis suppurativa (acne inversa) u dospelých a dospievajúcich vo veku od 12 rokov, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na konvenčnú systémovú HS terapiu Návrh preskripčného obmedzenia: DER 3. Epidemiologické údaje: Incidencia a prevalencia choroby v Slovenskej republike: Vo všeobecnosti absentujú publikované populačné štúdie, z ktorých by sa dala stanoviť incidencie a prevalencia hidradenitis suppurativa v Slovenskej republike. Podľa publikovaných zdrojov (Vazquez a spol, 2013) by transpolovaná incidencia ochorenia predstavovala 6/ obyvateľov. Najvyššia incidencia bola zaznamenaná vo vekovej skupine žien ročných : 18,4 / Všeobecne je incidencia vyššia u žien ako u mužov (8.2 (95% confidence interval (CI), ) vs. 3.8 (95% CI, ). Pediatrická populácia: Približne u 2% pacientov s HS nastupujú prvé príznaky ešte pre pubertou, pred 11. rokom dieťaťa. Ďalšia publikácia uvádza, že 7,7,% pacientov mala nástup príznakov pred 13. rokom. Transponovaná prevalencia podľa publikovaného zdroja (Shahi a spol 2014) bola 127,8 / 100,000 3

4 alebo 0,13% -Carmen Liy-Wong et al, Hidradenitis suppurativa in the pediatric population, JAAD, November Vazquez BG, Alikhan A, Weaver AL, Wetter DA, Davis MD : Incidence of hidradenitis suppurativa and associated factors: a population-based study of Olmsted County, Minnesota. J Invest Dermatol Jan;133(1): doi: /jid Epub 2012 Aug 30 -Shahi V, Alikhan A, Vazquez BG, Weaver AL, Davis MD: Prevalence of hidradenitis suppurativa: a population-based study in Olmsted County, Minnesota. Dermatology. 2014;229(2): doi: / Epub 2014 Sep 11. Pre úplnosť dopĺňame zaznamenanú prevalenciu v rôznych krajinách EU*: Krajina Prevalencia HS v % Zdroj USA 0,19 Optume Health Insight and Reporting Database ( ) VB 0,18 Prieskum medzi dermatológmi Francúzsko 0,16 Prieskum medzi dermatológmi Španielsko 0,17 Prieskum medzi dermatológmi Nemecko 0,2 Prieskum medzi dermatológmi Taliansko 0,29 Prieskum medzi dermatológmi Švédsko 0,12 Švédsky národný pacientsky register * 45. AbbVie. Prevalence of HS [Data on file]. Výsledky podľa spracovania výsledkov vlastného prieskumu v SR: do spracovania bolo zaradených 18 centier / dermatovenerologických ambulancií s celkovou spádovou oblasťou obyvateľov. Oslovení dermatovenorológovia mali od 11 do 38 rokov praxe, 50 % z nich viac ako 20 rokov praxe (medián 20). V roku 2014 uskutočnili v priemere (SD 3 921) vyšetrení, polovica z nich viac ako (medián 8 072) vyšetrení. Prepočítaná prevalencia bola 30,4 pacienta / obyvateľov, čo znamená pacientov v SR celkom. Incidencia je 10,7 pacienta / obyvateľov, čo znamená 578 novodiagnostikovaných pacientov v SR v roku Prevalencia podľa údajov za jednotlivé centrá sa značne odlišuje; od 5 pacientov / obyvateľov do 149 pacientov / obyvateľov spádovej oblasti (centrum Topoľčany 52 pacientov). Výrazné rozdiely medzi centrami pravdepodobne poukazujú na rozdiely v diagnostike. Rozdiely v prevalencii klinicky stanovenej HS sú aj v USA podľa autorov vyššie a odhadnutej na 0,053%, teda 53/ obyvateľov. Výsledok prieskumu však aj tak poukazuje na poddiagnostikovanie pacientov v SR. Opis cieľovej skupiny pacientov, prípadných podskupín pacientov a ich charakteristika: Hidradenitis suppurativa (HS) je chronické, systémové, zápalové, recidivujúce ochorenie. Pri tomto hendikepujúcom kožnom ochorení sa vytvárajú bolestivé uzly, abscesy, sínusové trakty a secernujúce 4

5 fistuly, lokalizované v axile, slabinách a oblasti genitálu, vrátane anogenitálnej oblasti, v podbruší, u žien v oblasti prsníkov. Primárnym patofyziologickým procesom je oklúzia terminálneho vlasového folikulu.. HS bola v minulosti zaradená ako infekčné bakteriálne ochorenie, avšak v dnes je považované za imunitne mediované (autozápalové) ochorenie vlasového folikulu, spôsobené zvýšenou expresiou zápalových cytokínov s následnou imunitnou odpoveďou. Bakteriálna kolonizácia v mieste ruptúry a masívna odpoveď imunitného systému na detritus folikulárneho váčku vedú k chronickým zápalovým zmenám, formácii abscesov, sínusových traktov, fistúl a výtoku. HS je často sprevádzaná nepríjemným zápachom a výtokom, pričom ochorenie môže progredovať až do tvorby ťažkých lézií zasahujúcich do podkožia a prislúchajúcich orgánov a tkanív. Dilatácia a následná ruptúra vlasového váčku Tvorba sínusových traktov, mohutná imunitná reakcia Vzhľadom na variabilitu klinického obrazu asi len 23% pacientov je korektne diagnostikovaných. HS je podľa poznatkov často nerozpoznaná a priemerná doba do stanovenie správnej diagnózy je asi 8 rokov. Hlavnými rizikovými faktormi sú: obezita, fajčenie, ženské pohlavie, genetická predispozícia, imunologická predispozícia a jej dysregulácia. Asi jedna tretina pacientov má rodinnú anamnézu ochorenia, dedeného autozomálne dominantne. Analýzou kože z HS lézií, z okolitej zdravej kože, ale aj v krvnom sére sa potvrdila prítomnosť vysokých koncentrácií, TNF-α, vyšších ako pri psoriáze, pro-inflamačného cytokínu, ktorý hrá centrálnu úlohu v mnohých zápalových procesoch. Zároveň bola 5

6 preukázaná prítomnosť zvýšených koncentrácii ďalších cytokínov IL-1β a IL -10. Úlohu neadekvátnej imunitnej odpovede v patogenéze ochorenia potvrdzuje aj súvislosť výskytu HS so spondyloartropatiami, zápalovými črevnými ochoreniami, diabetes mellitus, karcinóm kože a pečene a depresiou. Možné sú komplikácie chronického dlhodobo neliečeného ochorenia: tvorba fistúl do močovej rúry, močového mechúra, rekta, peritonea, do okolia kostí panvy. - Saunte D.M. et al., Research letter British Journal of Dermatology; 2015: 173, pp , - Canoui-Poitrine F., et al. Clinical characteristics of a series of 302 French patients with hidradenitis suppurativa, with an analysis of factors associated with disease severity, JAAD, July 2009) -Jemec G, Hidradenitis suppurativa, NEJM 366;2: 158, január 12, Prens E., Pathophysiology of hidradenitis suppurativa: An update; JAAD: 73; No.5 -Zee der van H. Hidradenitis suppurativa pathogenesis & treatment; IS B N: , Optima Grafi sche Communicatie, Rotterdam, The Netherlands Pacienti pociťujú širokú škálu rôznych typov bolestí a trpia dyskomfortom spôsobeným hnisavým zápachom. Bolesť sa vyskytuje však až u 85% pacientov. Bolestivosť pri HS je významne vyššia (p 0,001) ako pri iných dermatologických ochoreniach. Z klinického obrazu je bolesť najobťažujúcejším príznakom ochorenia, celkovo však aj dopad HS na kvalitu života je väčší ako u iných ochorení kože, vrátane psoriázy, acne vulgaris, či alopécie. -Howard S. Smith et al., Painful Hidradenitis Suppurativa, Clin J Pain; V: 26, No. 5, June 2010 V praxi sa používa viacero klasifikačných systémov, ktoré vystihujú závažnosť klinických príznakov HS a to Hurleyho klasifikačný systém a Sartoriusovej skóre závažnosti. Z výskumu ochorenia možno konštatovať, že u neliečeného priebehu sa zvýrazňuje závažnosť a počet lézií teda, že ochorenie je progresívne. Jedným z rizikových faktorov je teda aj trvanie ochorenia: 6

7 Signifikantné rozdiely v mieste výskytu lézií boli zaznamenané medzi mužmi a ženami: Skoré symptómy sú solitárne, bolestivé noduly perzistujúce týždne až mesiace bez zmeny alebo s opakovanými epizódami vzplanutia. Skoré štádiá sú často zamieňané za bežné abscesy. Noduly, abscesy expandujú sínusovými traktami spontánne do okolia, spájajú sa a vytvárajú viacpočetné abscesy až do otvorených lézií. Tieto lézie môžu pretrvávať mesiace až roky aj ako jazvy a ulcerácie a fibroticky zmenené tkanivo, pokiaľ nie sú dôkladne excidované. Diagnostika sa opiera o súbor klinických symptómov potrebných na potvrdenie diagnózy na chronicitu a rekurenciu ich výskytu (EU guidelines S1 diagnostic and treatment HS Zouboulis JEADV 2015): 7

8 1. Typické lézie, hlboko zasadené bolestivé noduly, abscesy, preklenujúce jazvy, tuhé ložiská, otvorené lézie 2. Typická topografia, špeciálne v axile, slabinách, oblastí genitálu, perineálne a perianálne lézie, infra/inter mammárne lézie, gluteálna oblasť 3. Chronický vývoj a recidívy Na klasifikáciu závažnosti HS je už od roku 1989 zavedené v bežnej praxi hodnotenie podľa Hurleyho I. štádium : Jeden alebo niekoľko izolovaných uzlíkov alebo abscesov bez tvorby sínusových traktov alebo zjazvení II.štádium : Opakovaná tvorba uzlov, abscesov so sínusovými traktami, výtokovými fistulami, zjazvením so zvyškami zdravej kože v oblasti III.štádium : Početné uzly, abscesy, sínusové trakty, výtokové fistuly, fibroticky zmenené tkanivo, jazvy v celej postihnutej oblasti, bez oblastí so zdravou kožou Komplikácie ochorenia: análne, uretrálne, rektálne striktúry a fistuly, anémia, kontraktúry a poruchy hybnosti končatín, zvýšené riziko malignít, lumbosakrálne a epidurálne abscesy, sakrálna bakteriálna osteomyleitída. -Jemec G., Hidradenitis suppurativa, NEJM 366;2: 158, január 12, Zouboulis C., et al. European S1 guideline for the treatment of hidradenitis suppurativa/acne inversa; JEADV 2015, 29, Komorbidity: Komorbidity Pacienti s HS % (n 1730) Kontr. skup. % (n 1730) Súčasní alebo bývalí fajčiari 29,5 (511) 0,92 (16) Obezita 11,6 (201) 0,75 (13) Hypertenzia 34,3 (594) 3,0 (52) Dyslipidémia 35,8 (620) 1,6 (28) Diabetes mellitus 20,4 (353) 1,5 (26) Choroby štítnej žľazy 21,6 (373) 2,1 (37) Psychiatrické choroby 57,8 (1000) 7,2 (124) Artopatie 52,5 (908) 3,0 (52) Syndróm polycystických ovárií 4,0 (70) 0,17 (3) Závislosť na alkohole 4,2 (17) 0,52 (9) Lymfóm 1,8 (32) 0,52 (9) Lieková závislosť 6,5 (113) 0,4 (7) Skvamocelulárny karcinóm 0,52 (9) 0 (0) Spomenuté klinické ťažkosti, komplikácie a komorbidity majú významný vplyv na každodenný život pacientov s negatívnym ovplyvnením ich celkovej morbidity a kvality ich života. -Sabine Fimmel & Christos C. Zouboulis, Comorbidities of hidradenitis suppurativa (acne inversa) 8

9 Dermato-Endocrinology, 2:1, 9-16, 2010, DOI: /derm , - John J. Kohorst et al., Systemic associations of hidradenitis suppurativa, JAAD, November 2015). - Julia Shlyankevich H, et al. Hidradenitis suppurativa is a systemic disease with substantial comorbidity burden: A chart-verified case-control analysis; JAAD, december 2014 Súčasný manažment ochorenia predstavuje jednak konzervatívnu liečbu antibiotikami, inhibítormi TNF-alfa, retinoidmi, antiandrogénnmi, a spektrum chirurgických postupov. Chirurgický prístup je potrebný hlavne v ťažkých prípadoch, avšak môže byť sprevádzaný recidívami a objavením sa lézií na iných miestach. Ďalej sprievodnými komplikáciami chirurgického postupu je zjazvenie a jeho komplikácie, predĺžené hojenie, infekcie rany. Aj laserové technológie sú sprevádzané podobným priebehom. Imunologický základ ochorenia viedol k skúmaniu možného efektu biologickej liečby, pričom adalimumab je zatiaľ jedinou liečbou, ktorá má ukončené štúdie fázy III klinického skúšania a schválenie EMA, FDA a NHS pre liečbu HS u adolescentov a dospelých. Zjednodušený princíp liečby spočíva v redukcii expresie cytokínov a redukcii množstva zápalových buniek. HS je ako už bolo spomenuté chronické zápalové ochorenie zahŕňajúce bolestivé, hlboké abscesy a fistuly. Vzhľadom na súbor variabilných známok a príznakov u pacientov, je stále široko nerozpoznané a ťažko liečiteľné, čo má za následok značné diagnostické oneskorenie a nekonzistentné postupy v liečbe, čoho výsledkom je premenlivá starostlivosť a nenaplnené potreby pacienta. Základné príčiny, rozvoj a dopady HS je ťažké určiť, pretože prevalencia je závislá na rôznych faktoroch, napr. ako a kde sa údaje zhromažďujú, čo má za následok výrazné skreslenie reálnych údajov. Presný výskyt HS zostáva síce neznámy vzhľadom na ťažkosti pri zhromažďovaní a extrapolácii údajov; avšak je známa a zdokumentovaná vysoká miera komorbidít a závažnosť ochorenia, čo vedie k zvýšeniu nemocničných hospitalizácií u pacientov s HS - takmer dvakrát vyššia ako v iných chorôb. Nakoniec porovnanie medzi HS a psoriázou stojí za zmienku, pretože podobnosti sú zrejmé, ale závažnosť HS aj vzhľadom na početnejšie komorbidity má výraznejšie negatívny vplyv na mnohé aspekty života. V pediatrickej populácii sa tiež predominantne vyskytuje u dievčat, podobne ako v dospelom veku u žien. Deti s HS majú častejšie diagnostikovanú hormonálnu disbalanciu ako dospelí, majú častejšie predčasnú pubertu a rodinný výskyt ako pacienti s HS u ktorých choroba prepukla v dospelosti. Včasný nástup HS je spojený s ťažším priebehom choroby a väčšou rôznorodosťou príznakov a miery komorbidít. Včasná diagnostika a liečba môžu významným spôsobom minimalizovať celoživotné bremeno dieťaťa s HS počas celého života, zároveň je odporúčaná psychologická podpora, ako prevencia vzniku budúcich psychiatrických komorbidít. -Jemec GB, Kimball AB: Hidradenitis suppurativa: Epidemiology and scope of the problem. J Am Acad Dermatol Nov;73(5 Suppl 1):S4-7. doi: /j.jaad , -Afsaneh Alavi, Hidradenitis suppurativa: Demystifying a chronic and debilitating disease JAAD, November Liy-Wong C., Hidradenitis suppurativa in the pediatric population, JAAD, November

10 Európske smernice na liečbu hidradenitídy z roku 2016 (Gulliver W.) odporúčajú adalimumab ako liek prvej voľby pre pacientov so stredne závažnou až závažnou hidradenitídou po zlyhaní alebo intolereancii trojmesačnej liečby kombináciou antibiotík klindamycín a rifampicín. U pacientov s ľahším priebehom hidradenitídy sa odporúča liečba tetracyklínom/doxycyklínom. Pre hidradenitídu je typické, že mikrobiologické stery z lézií sú sterilné, alebo obsahujú bežnú komenzálnu mikroflóru, preto sa predpokladá, že sa uplatňuje skôr imunomodulačný účinok týchto antibiotík. Treba zdôrazniť, že rifampicín nemá indikáciu na liečbu hidradenitídy ani na liečbu hnisavých zápalov kože a kombinácia rifampicín a klindamycín bola odporúčaná do smerníc na základe menšej klinickej štúdie, hodnota dôkazu typ III/C. Slovenská dermatovenerologická spoločnosť publikáciou v časopise Liečba dermatovenerolgických ochorení neodporúča používanie rifampicínu v liečbe hidradenitídy na základe vyjadrenia experta WHO pre tuberkulózu doc. MUDr. Ivana Soloviča, primára oddelenia Národného ústavu tuberkulózy, pľúcnych chorôb a hrudníkovej chirurgie vo Vyšných Hágoch. Odborníci z WHO, CDC a ECDC odporúčajú ponechať rifampicín ako základný liek na liečbu tuberkulózy a neindikovať ho v iných indikáciách, z obavy pred vznikom multirezistentných kmeňov tuberkulózy. Na Slovensku, vzhľadom na epidemiologickú situáciu multirezistentnej tuberkulózy v okolitých štátoch, je táto požiadavka plne opodstatnená ( Acitretin je odporúčaný ako liek druhej voľby po zlyhaní adalimumabu vzhľadom na jeho nízku evidenciu dôkazov a horšiu tolerabilitu. Isotretinoin vzhľadom na iným mechanizmus účinku a nízku účinnosť je v tretej línii liečby. Systémové kortikosteroidy vo všeobecnosti sa odporúčajú podávať len v obmedzenom čase a dávke vzhľadom na nežiaduce účinky. Adalimumab bol zvolený liekom prvej voľby na základe jeho dokázanej účinnosti v znižovaní aktivity choroby a v prevencii vzniku ďalších lézií v doteraz najväčšom klinickom programe s hidradenitídou. Adalimumab významne znižuje počet exacerbácií o 23% a počet dní zhoršenia choroby (18,9 vs 32,0 p= 0,001) čo je vzhľadom na charakter hidradenitídy významným benefitom pre prognózu pacienta. Podobne The National Institute for Health and Care Excellence vo Veľkej Británii odporúča liečbu adalimumabom pre pacientov s aktívnou stredne závažnou až závažnou hidradenitídou, ktorí neodpovedajú alebo netolerujú konvenčnú liečbu. NHS vo svojom stanovisku vyzdvihol, že adalimumab významne zlepšuje kvalitu života, znižuje bolestivosť a zlepšuje návrat do normálneho života. 10

11 Wayne Gulliver et al, Evidence-based approach to the treatment of hidradenitis suppurativa/acne inversa, based on the European guidelines for hidradenitis suppurativa; Rev Endocr Metab Disord, February 2016 Predpokladaný počet liečených pacientov v roku, v ktorom sa farmako-ekonomický rozbor predkladá: Predpokladaný počet liečených pacientov v nasledujúcich piatich rokoch: 11

12 4. Klinický prínos liečby liekom preukázaný významným upravením merateľných parametrov, ktoré majú vzťah k patogenéze choroby: Adalimumab je humánna monoklonálna protilátka IgG1, ktorá je cielená na TNF-α. Princíp liečby HS adalimumabom je založený na preukázanou úlohou imunologickej odpovede v patogenéze ochorenia. Bezpečnosť a účinnosť adalimumabu boli hodnotené v randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách fázy 2 a fázy 3 (PIONEER I a PIONEER II ) a v otvorenej predĺženej štúdii u dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou formou hidradenitis suppurativa (HS), ktorí netolerovali, mali kontraindikáciu alebo nedostatočnú odpoveď na aspoň 3-mesačnú skúšobnú systémovú antibiotickú terapiu. V klinicej štúdii fázy 2 (M ) bolo vo fáze A randomizovaných 154 pacientov do jedného do ramena s liečbou adalimumabom 40 mg 1x týždenne, do druhého ramena s liečbou adalimumabom 40 mg každý druhý týždeň a tretie rameno bolo placebové. Klinický výskum fázy II v stanovení rozmedzia dávkovania dosiahol primárne ciele v klinickej odpovedi (HS-PGA) a preukázal dobrú bezpečnosť. Priemerné zlepšenie v znížení počtu zápalových lézií bolo o nodulov, o 68,8% u abscesov a o 50% u fistúl. 25,2% u zápalových Pacienti reportovali zároveň aj zlepšenia skóre bolestí meranej vizuálnym analógovým skóre a ďalších symptomatických skóre: 12

13 13

14 -Kimball A., et al., Adalimumab for the Treatment of Moderate to Severe Hidradenitis Suppurativa, Ann Intern Med. 2012;157: Klinický výskum fázy III liečby HS adalimumabom obsahuje dve randomizované kontrolované štúdie (PIONEER I a PIONEER II) a jednu otvorenú štúdiu na hodnotenie dlhodobej bezpečnosti, tolerability a účinnosti. Pacienti v štúdii PIONEER I a PIONEER II fázy 3 mali stredne závažnú alebo závažnú hidradenitídu, teda štádium ochorenia II alebo III podľa Hurleyho a mali aspoň 3 abscesy alebo zápalové uzlíky. V štúdii PIONEER I bolo hodnotených 307 pacientov počas 2 liečebných fáz. Vo fáze A dostávali 14

15 pacienti placebo alebo adalimumab v počiatočnej dávke 160 mg v týždni 0; 80 mg v 2. týždni a 40 mg jedenkrát za týždeň počínajúc 4. týždňom a končiac 11. týždňom. Súčasné používanie antibiotík v priebehu štúdie nebolo dovolené. Po 12. týždni liečby pacienti, ktorí dostávali Humiru vo fáze A, boli znova randomizovaní vo fáze B do 1 z 3 liečebných skupín (adalimumab 40 mg jedenkrát za týždeň, adalimumab 40mg každý druhý týždeň alebo placebo od 12. týždňa do 35. týždňa). Pacienti, ktorí boli randomizovaní vo fáze A do skupiny s placebom, dostávali vo fáze B adalimumab 40 mg jedenkrát za týždeň. V štúdii PIONEER II bolo hodnotených 326 pacientov počas 2 liečebných fáz. Vo fáze A dostávali pacienti placebo alebo adalimumab v počiatočnej dávke 160 mg v týždni 0 a 80 mg v 2. týždni a 40 mg jedenkrát za týždeň počínajúc 4. týždňom a končiac 11. týždňom. 19,3 % pacientov pokračovalo v priebehu štúdie v základnej perorálnej liečbe antibiotikami. Po 12. týždňoch liečby pacienti, ktorí dostávali adalimumab vo fáze A, boli znova randomizovaní vo fáze B do 1 z 3 liečebných skupín (adalimumab 40 mg jedenkrát za týždeň, adalimumab 40 mg každý druhý týždeň alebo placebo od 12. týždňa do 35. týždňa). Pacienti, ktorí boli randomizovaní vo fáze A do skupiny s placebom, dostávali vo fáze B placebo. Pacienti, ktorí sa zúčastnili štúdií PIONEER I a II, boli vhodní na zaradenie do otvorenej predĺženej štúdie, v ktorej bol adalimumab 40 mg podávaný jedenkrát za týždeň. Počas všetkých 3 štúdií pacienti používali lokálny antiseptický prípravok na každodenné umývanie. Zníženie zápalových lézií a prevencia zhoršenia abscesov a vytekajúcich fistúl boli hodnotené pomocou klinickej odpovede pri hidradenitis suppurativa (Hidradenitis Suppurativa Clinical Response - HiSCR, najmenej 50 % zníženie celkového počtu abscesov a zápalových uzlíkov bez nárastu počtu abscesov a bez nárastu počtu vytekajúcich fistúl v porovnaní s východiskovým stavom). Zníženie bolesti kože súvisiacej s HS bolo hodnotené pomocou číselnej hodnotiacej stupnice u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s počiatočným východiskovým skóre 3 alebo viac na 11-bodovej stupnici. V 12. týždni významne vyšší podiel pacientov liečených adalimumabom v porovnaní s pacientmi liečenými placebom dosiahol HiSCR. V 12. týždni významne vyšší podiel pacientov v štúdii PIONEER II dosiahol klinicky relevantné zníženie bolesti kože súvisiacej s HS. U pacientov liečených adalimumabom sa významne znížilo riziko vzplanutia ochorenia v priebehu prvých 12 týždňov liečby. Liečba Humirou 40 mg každý týždeň výrazne znížila riziko zhoršenia abscesov a vytekajúcich fistúl. V prvých 12 týždňoch štúdií PIONEER I a PIONEER II približne dvakrát vyšší podiel pacientov v skupine s placebom v porovnaní s tými, ktorí boli v skupine liečenej adalimumabom, zaznamenal zhoršenie abscesov (23,0 % verzus 11,4 %) a vytekajúcich fistúl (30,0 % verzus 13,9 %). Humira preukázala, že má potenciál znižovať, alebo zabrániť rozvoju ťažký farmakologicky ireverzibilných zmien na koži, v podkožných tkanivách, ktoré sa dajú odstrániť len širokou chirurgickou excíziou. 15

16 Klinická odpoveď pri hidradenitis suppurativa (HiSCR) a Štúdia PIONEER I Humira 40 mg Placebo týždenné N = (26,0 %) N = 153 N = (41,8 %) * 45 (27,6 %) Štúdia PIONEER II Humira 40 mg Placebo týždenné N = (58,9 %) *** 30 % zníženie bolesti kože b N = 109 N = 122 N = 111 N = (24,8 %) 34 (27,9 %) 23 (20,7 %) 48 (45,7 %) *** *P < 0,05, ***P < 0,001, Humira verzus placebo a U všetkých randomizovaných pacientov. b U pacientov s východiskovou hodnotou bolesti kože súvisiacej s HS 3, založené na číselnej hodnotiacej stupnici 0 10; 0 = žiadna bolesť kože, 10 = najhoršia bolesť kože, akú si dokážete predstaviť. Výraznejšie zlepšenie v 12. týždni oproti východiskovému stavu v porovnaní s placebom bolo preukázané v kvalite života súvisiacej so zdravím kože, ktorá bola meraná Dermatologickým indexom kvality života (Dermatology Life Quality Index - DLQI; štúdie PIONEER I. a II.), v celkovej spokojnosti pacienta s medikamentóznou liečbou, ktorá bola meraná Dotazníkom na zisťovanie spokojnosti s liečbou - medikamentózna liečba (TSQM; štúdie PIONEER I a PIONEER II), a vo fyzickom zdraví, ktoré bolo merané pomocou skóre súhrnnej hodnoty fyzických komponentov SF-36 (štúdia PIONEER I). Pacienti v štúdii PIONEER II liečení adalimumabom zažívali výrazne menej bolesti hodnotenej na škále NRS (Numeric Rating Scale 11) počas celého trvania fázy A. Placebo (liečba vysadená) N = 73 Humira 40 mg každý druhý týždeň N = 70 Humira 40 mg jedenkrát za týždeň N = týždeň 24 (32,9 %) 36 (51,4 %) 40 (57,1 %) 36. týždeň 22 (30,1 %) 28 (40,0 %) 39 (55,7 %) a Pacienti, u ktorých bola po 12 týždňoch liečby zaznamenaná aspoň čiastočná odpoveď na Humiru 40 mg jedenkrát za týždeň. b Pacienti spĺňajúci kritériá protokolu týkajúce sa straty odpovede alebo žiadneho zlepšenia boli požiadaní, aby ukončili účasť na štúdiách a boli počítaní medzi pacientov bez odpovede. Spomedzi pacientov, u ktorých bola v 12. týždni zaznamenaná aspoň čiastočná odpoveď na adalimumab 40 mg jedenkrát za týždeň, bola hodnota HiSCR v 36. týždni vyššia u pacientov, ktorí pokračovali v liečbe adalimumabom jedenkrát za týždeň, ako u pacientov, u ktorých bola frekvencia dávkovania zredukovaná na každý druhý týždeň alebo u ktorých bola liečba vysadená. U pacientov, u ktorých bola zaznamenaná aspoň čiastočná odpoveď v 12. týždni a ktorí dostávali aj naďalej týždennú liečbu adalimumabom, v predĺženej otvorenej štúdii bola hodnota HiSCR v 48. týždni 64,3 %. U pacientov, ktorým bola liečba adalimumabom vysadená v 12. týždni v štúdiách PIONEER I.,II, sa hodnota HiSCR 12 týždňov po opätovnom zavedení adalimumabu 40 mg jedenkrát za týždeň vrátila 16

17 na úrovne podobné tým, ktoré boli pozorované pred vysadením (56,0 %). Počas celého trvania klinického programu fáz 2 a 3 neboli zaznamenané žiadne bezpečnostné riziká ani signály u pacientov liečených adalimumabom jedenkrát týždenne. Hidradenitis suppurativa u adolescentov od 12 rokov. Neuskutočnili sa žiadne klinické skúšania u dospievajúcich pacientov s HS. Účinnosť adalimumabu pri liečbe dospievajúcich pacientov s HS sa predpovedá na základe preukázanej účinnosti a vzťahu expozície a odpovede u dospelých pacientov s HS a pravdepodobnosti, že priebeh ochorenia, patofyziológia a účinky lieku sú do značnej miere podobné ako u dospelých pacientov s rovnakou úrovňou expozície. Bezpečnosť odporúčanej dávky adalimumabu v dospievajúcej populácii s HS je založená na bezpečnostnom profile adalimumabu naprieč indikáciami u dospelých i pediatrických pacientov s podobnou alebo vyššou frekvenciou dávok. Subkutánne podávaný adalimumab je účinnou a všeobecne dobre tolerovanou liečbou pacientov s aktívnou stredne závažnou až závažnou hidradenitídou s dlhodobo pretrvávajúcou odpoveďou pri sústavnej liečbe. -Kimball A et al., Two Phase 3 Trials of Adalimumab for Hidradenitis Suppurativa, NEJM; 375;5, Kim E, Adalimumab: A review in hidradenitis suppurativa, Am. Journal of Clinical Dermatology 2016; 17: Zouboulis C., Adalimumab for the treatment of hidradenitis suppurativa / acne inversa, Expert Review of Clinical Immunology, august

18 18

19 19

20 20

21 21

22 Tolerabilita bola konzistentná s už známym bezpečnostným profilom adalimumabu, pričom žiadne rozdiely v bezpečnostnom profile neboli zaznamenané medzi režimom každý týždeň administrácia, alebo každý druhý týždeň. Odporúčaný dávkovací režim Humiry u dospelých pacientov s hidradenitis suppurativa (HS) je počiatočná dávka v 1. deň 160 mg (podávaná ako štyri 40 mg injekcie v jeden deň alebo dve 40 mg injekcie za deň počas dvoch po sebe nasledujúcich dní), po ktorej nasleduje 80 mg o dva týždne na 15. deň (podávaná ako dve 40 mg injekcie v jeden deň). O dva týždne neskôr (29. deň) pokračovať s dávkou 40 mg jedenkrát za týždeň. Hidradenitis suppurativa u dospievajúcich (vo veku od 12 rokov, s hmotnosťou aspoň 30 kg). Neuskutočnili sa žiadne klinické skúšania u dospievajúcich pacientov s HS. Dávkovanie Humiry u týchto pacientov sa stanovilo na základe farmakokinetického modelovania a simulácie. Odporúčaná dávka Humiry je 80 mg v týždni 0 nasledovaná dávkou 40 mg 22

23 každý druhý týždeň od 1. týždňa, podávaná subkutánnou injekciou. U dospievajúcich pacientov s nedostatočnou odpoveďou na dávku Humiry 40 mg každý druhý týždeň možno zvážiť zvýšenie frekvencie dávkovania na 40 mg jedenkrát za týždeň. V priebehu liečby Humirou môžu byť v prípade potreby aj naďalej podávané antibiotiká. Odporúča sa, aby pacient počas liečby Humirou používal lokálny antiseptický prípravok na každodenné umývanie lézií HS. Pokračovanie liečby po 12. týždni sa má starostlivo zvážiť u pacienta, ktorého stav sa v tomto časovom intervale nezlepšil. 5. Porovnanie odhadovaných nákladov verejného zdravotného poistenia: - Zvolí sa liek, iná medicínska intervencia alebo ich kombinácia, ktorá je štandardne používaná v podmienkach bežnej terapeutickej praxe, môže byť plne alebo čiastočne nahradená použitím posudzovaného lieku a vo vzťahu k verejnému zdravotnému poisteniu je nákladovo najefektívnejšia. Na mechanizmus účinku liečiv sa neprihliada. Rozdiely v dĺžke liečby a dávkovaní liekov sa zohľadnia primerane. - Porovnanie sa vykoná za jeden liečebný cyklus, ak ide o lieky určené na liečbu akútnych chorôb alebo za jeden mesiac alebo rok liečby, ak ide o lieky určené na liečbu chronických chorôb. Porovnanie odhadovaných nákladov verejného zdravotného poistenia pri použití lieku s odhadovanými nákladmi na doterajšiu liečbu liekmi, ktoré obsahujú rovnaké liečivo: s odhadovanými nákladmi na doterajšiu liečbu liekmi, ktoré obsahujú iné liečivo: s odhadovanými nákladmi na doterajšiu liečbu inými medicínskymi intervenciami: Odporúčaný dávkovací režim Humiry u dospelých pacientov s hidradenitis suppurativa (HS) je počiatočná dávka v 1. deň 160 mg (podávaná ako štyri 40 mg injekcie v jeden deň alebo dve 40 mg injekcie za deň počas dvoch po sebe nasledujúcich dní), po ktorej nasleduje 80 mg o dva týždne na 15. deň (podávaná ako dve 40 mg injekcie v jeden deň). O dva týždne neskôr (29. deň) pokračovať s dávkou 40 mg jedenkrát za týždeň. V priebehu liečby Humirou môžu byť v prípade potreby aj naďalej podávané antibiotiká. Odporúča sa, aby pacient počas liečby Humirou používal lokálny antiseptický prípravok na každodenné umývanie lézií HS. Pokračovanie liečby po 12. týždni sa má starostlivo zvážiť u pacienta, ktorého stav sa v tomto časovom intervale nezlepšil. Ak by bolo potrebné liečbu prerušiť, podávanie Humiry 40 mg jedenkrát za týždeň je možné znovu zaviesť. Prínosy a riziká pokračujúcej dlhodobej liečby sa majú pravidelne vyhodnocovať. 6. Typ farmako-ekonomickej analýzy, odôvodnenie jej výberu a výsledky vrátane diskontácie a analýzy citlivosti: analýza minimalizácie nákladov analýza efektívnosti nákladov 23

24 analýza užitočnosti nákladov - Diskontná sadzba pre náklady verejného zdravotného poistenia aj prínosy spojené s použitím lieku je 5 % ročne. - Analýza citlivosti pozostáva z modelov vychádzajúcich z a) najpravdepodobnejších hodnôt neurčitých parametrov, b) najpravdepodobnejších hodnôt neurčitých parametrov znížených najmenej o 30 % a c) najpravdepodobnejších hodnôt neurčitých parametrov zvýšených najmenej o 30 %. - Ak predmetom žiadosti o zmenu charakteristík referenčnej skupiny je zrušenie indikačného obmedzenia alebo rozšírenie indikačného obmedzenia,vyžaduje saanalýza minimalizácie nákladov alebo analýza užitočnosti nákladov. ÚVOD Podľa metodickej pomôcky pre vykonávanie farmako-ekonomického rozboru lieku, medicínsko-ekonomického rozboru zdravotníckej pomôcky a medicínsko-ekonomického rozboru dietetickej potraviny, vyberáme pre preukázanie nákladovej efektvity liečby analýzu užitočnosti nákladov (cost utility analysis CUA), ktorá je založená na meraní prínosu jednotlivých terapeutických alternatív pomocou tzv. o kvalitu upravených rokov života (QALYs, Quality-Adjusted Life Years). Tieto upravujú predĺženie života, spôsobené danou terapeutickou alternatívou, kvalitou, v ktorom ho pacient prežije. QALY ako jednotka merania prínosu pre zdravie kombinuje zlepšenie zdravia, ktoré sa odráža v očakávanej dĺžke života a v kvalite života (vychádzajúcej z užitočnosti). Záver: Farmako-ekonomický rozbor lieku Humira v kontexte navrhnutého indikačného a preskripčného obmedzenia spĺňa farmakoekonomické kritériá vyžadované pre zmenu charakteristík referenčnej skupiny v zmysle platnej legislatívy. 7. Výsledky analýzy vplyvu na rozpočet verejného zdravotného poistenia v roku, v ktorom sa farmako-ekonomický rozbor predkladá a nasledujúcich piatich rokoch: 8. Predpokladaná spotreba lieku v roku, v ktorom sa farmako-ekonomický rozbor predkladá a nasledujúcich piatich rokoch vyjadrená počtom a veľkosťou balení lieku: 24

25 9. Zdroje použitých údajov vrátane metodiky, v prípade extrapolácie aj jej odôvodnenie: 10. Výška úhrady lieku na základe verejného zdravotného poistenia v iných členských štátoch Európskej únie vyjadrená v percentách: 100 % 11. Výsledky klinických skúšok realizovaných na princípoch medicíny založenej na dôkazoch preukazujúce účinnosť a bezpečnosť lieku: - Vyžadujú sa najmä výsledky klinických skúšok, ktoré porovnávajú dosiahnutie klinicky relevantných cieľových parametrov s iným liekom alebo inou medicínskou intervenciou, ktoré môžu byť posudzovaným liekom v podmienkach bežnej terapeutickej praxe plne alebo čiastočne nahradené a sú podkladom pre farmako-ekonomický rozbor. Hidradenitis suppurativa Bezpečnosť a účinnosť Humiry boli hodnotené v randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách a v otvorenej predĺženej štúdii u dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou formou hidradenitis suppurativa (HS), ktorí netolerovali, mali kontraindikáciu alebo nedostatočnú odpoveď na aspoň 3-mesačnú skúšobnú systémovú antibiotickú terapiu. Pacienti v HS-I a HS-II mali štádium ochorenia II alebo III podľa Hurleyho a mali aspoň 3 abscesy alebo zápalové uzlíky. V štúdii HS-I (PIONEER I) bolo hodnotených 307 pacientov počas 2 liečebných fáz. Vo fáze A dostávali pacienti placebo alebo Humiru v počiatočnej dávke 160 mg v týždni 0; 80 mg v 2. týždni a 40 mg jedenkrát za týždeň počínajúc 4. týždňom a končiac 11. týždňom. Súčasné používanie antibiotík v priebehu štúdie nebolo dovolené. Po 12. týždni liečby pacienti, ktorí dostávali Humiru vo fáze A, boli znova randomizovaní vo fáze B do 1 z 3 liečebných skupín (Humira 40 mg jedenkrát za týždeň, Humira 40mg každý druhý týždeň alebo placebo od 12. týždňa do 35. týždňa). Pacienti, ktorí boli randomizovaní vo fáze A do skupiny s placebom, dostávali vo fáze B Humiru 40 mg jedenkrát za týždeň. V štúdii HS-II (PIONEER II) bolo hodnotených 326 pacientov počas 2 liečebných fáz. Vo fáze A dostávali pacienti placebo alebo Humiru v počiatočnej dávke 160 mg v týždni 0 a 80 mg v 2. týždni a 40 mg jedenkrát za týždeň počínajúc 4. týždňom a končiac 11. týždňom. 19,3 % pacientov pokračovalo v priebehu štúdie v základnej perorálnej liečbe antibiotikami. Po 12. týždňoch liečby pacienti, ktorí dostávali Humiru vo fáze A, boli znova randomizovaní vo fáze B do 1 z 3 liečebných skupín (Humira 40 mg jedenkrát za týždeň, Humira 40 mg každý druhý týždeň alebo placebo od 12. týždňa do 35. týždňa). Pacienti, ktorí boli randomizovaní vo fáze A do skupiny s placebom, dostávali vo fáze B placebo. Pacienti, ktorí sa zúčastnili štúdií HS-I a HS-II, boli vhodní na zaradenie do otvorenej predĺženej štúdie, v ktorej bola Humira 40 mg podávaná jedenkrát za týždeň. Počas všetkých 3 štúdií pacienti používali lokálny antiseptický prípravok na každodenné umývanie. 25

26 Klinická odpoveď Zníženie zápalových lézií a prevencia zhoršenia abscesov a vytekajúcich fistúl boli hodnotené pomocou klinickej odpovede pri hidradenitis suppurativa (Hidradenitis Suppurativa Clinical Response - HiSCR, 50 % zníženie celkového počtu abscesov a zápalových uzlíkov bez nárastu počtu abscesov a bez nárastu počtu vytekajúcich fistúl v porovnaní s východiskovým stavom). Zníženie bolesti kože súvisiacej s HS bolo hodnotené pomocou číselnej hodnotiacej stupnice u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s počiatočným východiskovým skóre 3 alebo viac na 11-bodovej stupnici. V 12. týždni významne vyšší podiel pacientov liečených Humirou v porovnaní s pacientmi liečenými placebom dosiahol HiSCR. V 12. týždni významne vyšší podiel pacientov v štúdii HS-II dosiahol klinicky relevantné zníženie bolesti kože súvisiacej s HS (pozri tabuľku 16). U pacientov liečených Humirou sa významne znížilo riziko vzplanutia ochorenia v priebehu prvých 12 týždňov liečby. Výsledky hodnotenia účinnosti po 12 týždňoch, štúdie HS I a II Výraznejšie zlepšenie v 12. týždni oproti východiskovému stavu v porovnaní s placebom bolo preukázané v kvalite života súvisiacej so zdravím kože, ktorá bola meraná Dermatologickým indexom kvality života (Dermatology Life Quality Index - DLQI; štúdie HS-I a HS-II), v celkovej spokojnosti pacienta s medikamentóznou liečbou, ktorá bola meraná Dotazníkom na zisťovanie spokojnosti s liečbou - medikamentózna liečba (TSQM; štúdie HS-I a HS-II), a vo fyzickom zdraví, ktoré bolo merané pomocou skóre súhrnnej hodnoty fyzických komponentov SF-36 (štúdia HS-I). Spomedzi pacientov, u ktorých bola v 12. týždni zaznamenaná aspoň čiastočná odpoveď na Humiru 40 mg jedenkrát za týždeň, bola hodnota HiSCR v 36. týždni vyššia u pacientov, ktorí pokračovali v liečbe Humirou jedenkrát za týždeň, ako u pacientov, u ktorých bola frekvencia dávkovania zredukovaná na každý druhý týždeň alebo u ktorých bola liečba vysadená 26

27 Podiel pacientova, ktorí dosiahli HiSCRb v 24. a 36. týždni po zmene liečby Humirou jedenkrát za týždeň v 12. týždni U pacientov, u ktorých bola zaznamenaná aspoň čiastočná odpoveď v 12. týždni, a ktorí dostávali aj naďalej týždennú liečbu Humirou, bola hodnota HiSCR v 48. týždni 64,3 %. U pacientov, ktorým bola liečba Humirou vysadená v 12. týždni v štúdiách HS-I a HS-II, sa hodnota HiSCR 12 týždňov po opätovnom zavedení Humiry 40 mg jedenkrát za týždeň vrátila na úrovne podobné tým, ktoré boli pozorované pred vysadením (56,0 %). Adalimumab: hodnotenie dlhodobej bezpečnosti u pacientov z globálnych klinických štúdií s reumatoidnou artritídou, juvenilnou idiopatickou artritídou, ankylozujúcou spondylitídou, psoriatickou artritídou, psoriázou a Crohnovou chorobou. Gerd R Burmester, Remo Panaccione, Kenneth B Gordon, Melissa J McIlraith, Ana P M Lacerda Ann Rheum Dis (2012). doi: /annrheumdis Cieľ práce: Dlhodobá liečba autoimunitných zápalových chorôb anti -TNFα liekmi sa stala akceptovanou praxou, na druhej strane prináša potrebu pochopenia a zhodnotenia dlhodobej bezpečnosti týchto liekov. Údaje o bezpečnosti môžeme získať z registrov pacientov, ktorí sú liečení anti-tnfα liečbou, ale títo nemôžu byť monitorovaní tak podrobne ako pacienti v klinickej štúdii. Cross-indikačné hodnotenia bezpečnosti anti-tnf liekov sú obmedzené. Cieľom tejto štúdie je rozšíriť výsledky predchádzajúcej analýzy bezpečnosti adalimumabu z roku 2009 o ďalšie 3 roky a vyhodnotiť stabilitu výskytu závažných nežiaducich udalostí v priebehu času. Poukázať na rozdiely vo výskyte nežiaducich udalostí u šiestich indikácií. Porovnať riziko výskytu malignít a mortality s rizikom u bežnej populácie. Zaradiť do hodnotenia dve nové nežiaduce udalosti: nové vzplanutie / zhoršená psoriáza a melanóm.táto štúdia sa od ostatných odlišuje z nasledujúcich dôvodov: Predstavuje najrozsiahlejší publikovaný súbor údajov z klinických štúdií sledujúcich anti-tnf lieky, ktoré sú dostupné na trhu. Ide o druhú komplexnú analýzu bezpečnosti adalimumabu naprieč 6 imunitne sprostredkovanými zápalovými ochoreniami. Boli hodnotené bezpečnostné 27

28 údaje získané za obdobie 12 rokov klinického skúseností u pacientov, pričom takmer pacientov bolo liečených minimálne počas 5 rokov. Metodika: Zdroj použitých údajov: 71 globálnych klinických štúdií: 36 RA, 4 PsA, 4 AS, 3 JIA, 11 CD, 13 Ps, vrátane randomizovaných, kontrolovaných, otvorených a dlhodobých pokračovacích štúdií až do novembra Do tejto analýzy neboli zahrnuté údaje získané z postmarketingového sledovania adalimumabu. Dôležité závažné nežiaduce udalosti boli udávané na 100 pacientorokov a vyhodnocované v nasledujúcich kategóriách: závažné infekcie, aktívna TBC, oportúnne infekcie, demyelinizačné ochorenie, lupus-like syndróm, kongestívne srdcové zlyhanie (CHF), nové vzplanutie / zhoršená psoriáza, malignity (lymfómy, melanómy a nemelanómové kožné nádory), akékoľvek nežiaduce príhody vedúce k úmrtiu. Malignity boli vypočítané metodou štandardizovanej incidencie (SIR), štandardizovaná mortalita (SMR) sa vypočítala ako pomer pozorovaných a očakávaných úmrtí. Východiskové charakteristiky pacientov liečených adalimumabom a Psoriatická artritida bola jedinou indikáciou, u ktorej okrem predchádzajúcich hlásených údajov neboli hlásené nové údaje. b Počty pacientov, u ktorých boli na začiatku k dispozícii informácie o dĺžke trvánia choroby: RA ; JIA 195; PsA 819; CD 3238; a všetci pacienti

29 PY- pacientoroky, NMSC nemelanómový kožný nádor Závažné infekcie Najčastejšie hlásenými závažnými infekciami (podiely >0,2 príhod/100 PY) boli: RA: celulitída (0,3/100 PY) a pneumónia (0,7/100 PY) JIA: apendicitída (0,5/100 PY) a herpes zoster (0,3/100 PY) Ps: celulitída (0,3/100 PY), PsA: zápal močového traktu (0,4/100 PY) CD: absces gastrointestinálneho traktu (1,6/100 PY), gastroenteritída (0,3/100 PY), a pneumónia (0,4/100 PY) prerušenie liečby z dôvodu závažných infekcí: približne 32% pacientov s RA, 28% pacientov s CD, 18 24% pacientov s JIA, AS, PsA a Ps Aktívna TBC: stabilný výskyt v priebehu času a porovnateľný s predchádzajúcou analýzou z roku V štúdiách sledujúcich pacientov s AS alebo JIA neboli hlásené žiadné prípady výskytu TBC. Vo všetkých indikáciách bol výskyt aktívnej tuberkulózy (TBC) v klinických štúdiách s adalimumabom 0,2/100 pacientorokov, a to vrátane prípadov z klinických štúdií sledujúcich liečbu RA pred zavedením skríningu tuberkulínovým testom. Od zavedenia skríningu latentnej TBC infekcie v roku 1998 a jej profylaxie v roku 1999, sa jej výskyt znížil z 1,5/100 pacientorokov na 0,2/100 29

30 pacientorokov. Závažné oportúnne infekcie: hlásených 20 prípadov (14 u pacientov s RA, 4 u CD a 2 u JIA) vzácne nežiaduce účinky Žiadne prípady výskytu závažných oportúnnych infekcií neboli hlásené zo štúdií u pacientov s AS, PsA alebo Ps. Najvyšší výskyt závažných infekcií bol pozorovaný v klinických štúdiách u pacientov s RA a CD, podľa bezpečnostných údajov z roku Podobný výskyt závažných infekcií bol hlásený u Enbrelu naprieč indikáciami (RA = 3,75; AS = 3,01; JIA = 2,48; PsA = 1,62; Ps = 1,24 príhod / 100 PY) a v dlhodobej klinickej štúdii etanerceptu pri RA (4,1 / 100 PY). Incidencia závažných infekcií u pacientov s RA zistená v tejto analýze je v súlade s údajmi s ostatnými anti-tnf liekmi z rôznych RA registrov (BSRBR, BIOBADASER, RABBIT a ARTIS), a pohybuje sa od 3,8 do 6,4 udalostí / 100 PY u pacientov liečených anti-tnf terapiou, vrátane etanerceptu a infliximabu. Väčšina oportúnnych infekcií pozorovaných v klinických štúdiách účinnosti adalimumabu nesplnila regulačné kritériá stanovené pre závažné nežiaduce udalosti. Demielizačné ochorenia, lupus like syndróm, SZ, zhoršená psoriáza Incidencia závažných demyelinizačných ochorení, lupus-like syndróm a SZ bola naprieč všetkými indikáciami nízka a stabilná, prvýkrát boli 4 závažné príhody SZ zaznamenali u pacientov s Ps. V klinických štúdiách adalimumab neboli hlásené prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie. Incidencia novo vzplanutej / zhoršenej psoriázy, klasifikovaná ako psoriáza alebo pustulárna psoriáza, bola veľmi nízka. V štúdiách pacientov s JIA neboli hlásené žiadne závažné príhody novo vzplanutej / zhoršenej psoriázy. Nové vzplanutia / zhoršenie psoriázy komentár Psoriáza bola zahrnutá do tejto analýzy ako nežiaduca príhoda biologickej liečby preto, že psoriáza bola popísaná ako nežiaduca udalosť anti TNF liečby v odbornej literatúre. Liekmi vyvolaná Ps nie je obvyklá, ale zdá sa, že súvisí s imunitným systémom a je hlásená pri používaní anti-tnf liečiv etanerceptu, infliximabu a adalimumabu a ďalej tiež rituximabu a liečiva anakinra u pacientov liečených na RA, AS, PsA, Ps a CD. Incidencia novo vzplanutej / zhoršenej psoriázy bola veľmi nízka. Britský register RA (BSRBR) uviedol, že incidencia Ps u pacientov liečených anti-tnf liekmi bola zvýšená na 1, 04 (95% CI 0,67 až 1,54) / 1000 PY v porovnaní s incidenciou rovnajúcou sa 0 (vyššia 30

31 97, 5% CI 0,71) / 1000 PY u pacientov liečených DMARDs. Britský register RA (BSRBR) uviedol, že incidencia Ps u pacientov liečených anti-tnf liekmi bola zvýšená na 1,04 (95% CI 0,67 až 1,54) / 1000 PY v porovnaní k incidencii rovnajúcu sa 0 (vyššia 97, 5% CI 0,71) / 1000 PY u pacientov liečených DMARDs. Malignity, lymfóm, nemelanómový nádor kože, melanóm Výskyt malignít bol všeobecne podobný výskytu hlásenému v predchádzajúcej analýze. V klinických štúdiách sledujúcich pacientov s JIA s expozíciou adalimumabu dlhšou ako 6 rokov neboli hlásené žiadne malignity. Výskyt melanómu bol nízky. V žiadnej zo štúdií sledujúcich účinnosť ADA neboli hlásené prípady hepatosplenického T-lymfómu. V SPC sa však uvádza upozornenie, že u pacientov liečených adalimumabom boli po uvedení na trh identifikované zriedkavé prípady hepatosplenického T-lymfómu. Štandardizovaná incidencia pre všetky malignity (SIR) s výnimkou NMSC SIR pre všetky malignity bola vypočítaná na základe 294 prípadov malignít, vrátane lymfómov ale s výnimkou NMSC (nemelanómový nádor kože). Pri adjustácii na vek a pohlavie v daných populáciách bol počet malignít pozorovaný u pacientov v jednotlivých indikáciách podobný ako očakávaný počet v referenčnej populácii. U pacientov s JIA neboli pozorované žiadne malignity. 31

32 Štandardizovaná incidencia pre lymfómy. SIR pre lymfómy bola vypočítaná na základe 29 prípadov pri RA, 1 prípadu pri AS, 2 prípady pri PsA, 1 prípad pri Ps a 2 prípady pri CD ako boli hlásené v jednotlivých štúdiách. Vo všetkých prípadoch išlo o non-hodgkinov lymfóm, s výnimkou 6 prípadov Hodgkinovho lymfómu v štúdiách sledujúcich pacientov s RA. Počet lymfómov pozorovaných v štúdiách s pacientmi liečenými na RA bol v porovnaní so súborom z USA porovnateľného veku a pohlavia signifikantne vyšší ako počet očakávaných prípadov. (SIR, 2,74; 95% CI, 1,83 3,93). Malignity a lymfómy - komentár V globálnych klinických štúdiách nebolo pri porovnávaní s bežnou populáciou preukázané zvýšené riziko malignít pri podávaní adalimumabu. Ako už bolo uvedené v klinických štúdiách sledujúcich podávanie adalimumabu, výskyt lymfómu bol vyšší u pacientov s RA. Vyšší výskyt lymfómov pozorovaný u pacientov s RA liečených adalimumabom je v rozsahu, ktorý možno očakávať u podobnej populácie pacientov s RA, ktorí nie sú liečení pomocou anti-tnf terapie. Existujú údaje dokazujúce, že riziko výskytu lymfómu je u pacientov s RA zvýšené v dôsledku ochorenia a závažnosti zápalu a že riziko vzniku lymfómov u pacientov s RA liečených pomocou anti- TNF terapie, hoci je vyššia ako u bežnej populácie, bolo rovnaké ako u anti- TNF naivných pacientov. 32

33 Štandardizovaná incidencia pre nemelanómové karcinómy kože (NMSC) a melanómy. SIR pre NMSC bola vypočítaná na základe 184 prípadov. - RA: 134 prípadov bazocelulárneho karcinómu (BCC), 43 prípadov spinocelulárneho karcinómu (SCC) a 6 neklasifikovaných druhov - AS: 6 (3 BCC a 3 SCC) - PsA: 6 (4 BCC a 2 SCC) - Ps: 40 (26 BCC a 14 SCC) - CD: 22 (14 BCC, 6 SCC a 2 neklasifikované prípady) V prípade NMSC bola SIR u pacientov s RA, Ps a CD (95% CIS) vyšší ako 1, čo indikovalo vyšší počet pozorovaných prípadov NMSC oproti bežnej populácii. Melanómy. SIR pre melanómy boli vypočítané na základe 15 príhod zo štúdií sledujúcich pacientov s RA a 8 príhod zo štúdií sledujúcich pacientov s Ps. Pozorovaný počet prípadov melanómu bol zvýšený u pacientov s Ps, sa SIR (95% CI) 4,37 (1,89-8,61) u pacientov s RA nepreukázala SIR 1,5 (95% CI: 1,84 až 2, 47) vyššiu incidenciu oproti bežnej populácii. Nemelanómový karcinóm kože - komentár Zvýšené SIR NMSC u pacientov s RA, Ps a CD svedčí o malom, ale významnom zvýšení rizika 33