Výroba rádiofarmák na Slovensku nová príležitosť pre jadrovú chémiu Pavol Rajec BIONT,a.s., SK-84229 Bratislava, Slovakia Katedra jadrovej chémie PRIF UK Bratislava Minulosť asúčasné trendy jadrovej chémie Editori: Ľubomír Mátel, Jozef Kuruc, Omega Info, 2007 ISBN: 978-80-969290-9-2
Výroba rádiofarmák je súčasťou zariadenia, ktoré bolo budované v rámci projektu Cyclotronového ového Centra SR Projekt bol odštartovaný v roku 1994 s cieľom vytvoriť vedecké a produkčné centrum obsahujúce: univerzálny cyklotrón 72 MeV energia pre (protóny), produkcia PET rádiofarmák pre distribúciu do centier nukleárnej medicíny. 2
27 októbra 2004, Nariadením vlády SR č. 1003/2004 Vznik štátnej akciovej spoločnosti 1. Január 2005 z ukončených časti z projektu Cyclotrónoveho Centra SR BIONT, a. s. Bratislavské Iónové Technológie Súčasťou spoločnosti sú produkcia a distribúcia PET rádiofarmák, centrum nukleárnej medicíny, nanotechnológia a oddelenie mikropet 3
SMU 3 Cyclone 18/9 produkcia PET Radiofarmák BIONT 1 SMU 4 SMU 2 BIONT 2 BIONT 3 SUTN 2 SMU 5 SNAS SMU 1 Fig.1. T SUTN 1 SMU 6 SMU 7 Areál Slovenského metrologického inštitútu 4
Osobitosti pri výrobe PET rádiofarmák Striktné dodržiavanie radiačno bezpečnostných normatívov (EIA) Výroba liekov podľa current Good Manufacturing Practice (cgmp) a Good Automated Manufacturing Practice (GAMP), European Pharmacopoiea (Ph.Eur.) and Good Practice of Control Laboratories (GPCL, GALP) 5
Centrum bolo budované s podporou MAAE so sídlom vo Viedni pre: prípravu osôb IAEA Technical Co-operation project SLR/2/002 Radiochemical facilities for producing medical radionuclides
Konzultácia s expertami a workschopy
V priebehu projektu sa venovala pozornosť príprave osôb Vypracovaniu štandartných operačných postupov
vytvoreniu validačných tímov
jadrovej bezpečnosti EIA
Environmental Impact Assessment September 2001 - EIA Štúdia Meškanie v priebehu schvaľovacieho procesu malo pozitívny efekt na úpravu a skvalitnenie projektu 19 mesiacov na prehodnotenie projektu Apríl 2003 Povolenie pre stavbu 11
Ekvivalnt dávkového príkonu s limitom limit pre prevádzku +1.14 nsv/hr (odvodený od hodnoty 10μSv/rok pre verejnosť) pozadie priemer 119 nsv/h 12
Základný prístup: Radioaktívny indikátor? alebo Farmakum? Rádioafarmakum! 13
Máj 2005 - Rekonštrukcia Schválená Site Master File Júl 2005 - ŠUKL Inšpekcia December 2005 MZ SR GMP Certifikát
Zásady pre výrobu rádiofarmák trieda A pre automatické rozplňovanie rádiofarmaka trieda C čisté priestory a sytetizačné moduly trieda D pre infraštruktúru a kontrolu kvality Automatické syntetizačné moduly Možnosť výberu cyclotronového terča Laboratórium kontroly kvality - Informačný a riadiaci laboratórny systém (LIMS) 15
Hlavné Problémy Zonálne plánovanie, logistika materiálu a osôb Ventilačné systémy pre čisté priestory a tienené komory Aseptické rozplňovanie radiofarmák otvorené fľaštičky Laminárne toky on-line monitorovanie 16
Rádiofarmaceutická dilema: Radiačná ochrana osôb potreba ťažkého tienenia, jednoduchá dekontaminácia povrchov, diaľková manipulácia a práca s materiálom v priestoroch s podtlakom. SHIELDING Sterilná produkcia rádiofarmák nutnosť sterilizácie povrchov, zachované laminárne toky a pretlak vo výrobných priestoroch pre výrobu rádiofarmák. 17
Rádiofarmaceutická diléma: (riešenie) biohazard (vonkajšie sklenené tienenie, nie pre vysoké aktivity) izolátor (podtlak, tienenie, materiálový prechod) 18
+30 Pa vstup čistého vzduchu relatívny tlak +20 Pa microb bariéra +15 Pa rádioaerosolová bariéra +-0 Pa -10 Pa trieda C Tienený box trieda A/B alebo C trieda D výstup 19
Triedy pre čisté priestory Operácia Trieda Maximálna koncentrácia častíc m 3 pri práci 0.5 μm 5 μm Práca v uzavretých nádobach D nedefinované nedefinované Syntéza s filtráciou C 3 500 000 20 000 Sterilizačná filtrácia B 35 000 2 000 Rozplňovanie A 3 500 0 Recommended limits for microbiological monitoring Class Air sample cfu/m 3 Settle plates (90mm) cfu/m 3 Contact Plates (55mm) cfu/plate Glove print (5 fingers) cfu/glove A <1 <1 <1 <1 B 10 5 5 5 C 100 50 25 - D 200 100 50-20
Schéma priestorov pre produkciu rádiofarmák 21
Zonálne plánovanie logistiky pre trasy materiálov a osôb 22
23
24
25
Terče Plynné Kvapalné Tuhé Plynný terč Tuhý terč COSTIS Cyclone 18/9 (IBA) cyklotrón [ 18 O]H 2 O strieborný terč, [ 18 O]H 2 O niobový terč, Ne- gas, N 2 and N 2 +O 2 terče. 26
27
PET rádionur dionuklidy Pozícia lúča Rádionuklid EOB aktivita (Ci/run) aktivita (GBq/run) Ion Návrh parametrov lúča E (MeV) I (ma) terč Jadrová reakcia B3, B7 18 F - 3 100 H - 18 40 [ 18 O]-H2O (l) (p,n) B5 18 F2 0.1 4 D - 9 30 20 Ne+ F2 (g) (d,α) B8 B6 B2 11 C 1 40 H - 13 N 0.1 4 H - 15 O 0.3 10 D - 18 30 14 N2(g) (p,α) 18 30 H2 16 O (l) (p,α) 9 30 14 N2+O2(g) (d,n) B1 124 I ad hoc ad hoc H - 18 30 124 Te (s) (p,n) 94m Tc 94 Mo (s) 28
Tienené komory Hladký čelný panel ( C ) servis a prívod plynných médií zo zadnej strany ( K )
Prípravná miestnosť triedy C s mikrobiologickým laminárnym boxom triedy A 30
Aseptické rozplňovanie Vlastnosti tienenej komory izolátorového typu: DDTS - Double door transfer system Výťah s air lock Sterilizácia s parami peroxidu (VHP) Laminárny tok In-line časticového a biologického monitoringu Identifikácia fľaštičiek a automatické rozplňovanie Plnenie do otvorených fľaštičiek Uzatváranie fľaštičiek lemovaním Primárne značenie On-line test integrity mikrobiologického filtra 31
LaCalhene double door transfer system Sterilizable transfer container 32
Tienený izolátor s rozplňovacou jednotkou 33
34
Tienený izolátor s rozplňovacou jednotkou 35
Rozplňovacia jednotka v izolátore 36
38
39
Produkčné moduly TRACERlab FX 18 F- FDG modul (NI/GE) TRACERlab FX 18 F- DOPA modul (NI/GE) TRACERlab MX 18 F- FDG modul (GE) TRACERlab FXC 41
Informačné systémy používané v BIONT, a.s. Informačné systémy boli budované na báze komerčných produktov a vlastného vývoja: KARAT Ekonomický systém VIS - Výrobný informačný systém LIMS - Informačný a riadiaci laboratórny systém PACS - klinický informačný systém 42
VIS- Výrobný informačný systém Výrobný príkaz Materiály a suroviny použité pre výrobu Parametre pre ožarovanie Parametere pre syntézu Rozplňovanie a označovanie fľaštičiek Protokoly kontroly kvality Radiofarmaceutický atest Sprievodný list otvoreného žiariča 43
Current Production Raw materials Preparation Order Raw materials Irradiation Synthesis Dispensing Delivery Výrobný informačný systém Raw materials` Finished Production Preparation Raw materials Chemistry On-Line Cyclotron On-Line Trends Shielded boxes Cyclotron Air condition Radiation monitoring Additional Irradiation Synthesis Dispensing Delivery Cool Storage Syntheses Clean rooms Operations Expiration Packing Modules Users Audit trail Sanitation` Particle monitoring Bacterial monitoring 44
Výrobný informačný systém plánovanie výroby a syntéza 45
Výrobný informačný systém pred výrobné procesy napr. plánovanie bakteriálneho monitoringu 46
Výrobný informačný systém kontrola vydávania materiálu pre výrobu 47
Výrobný informačný systém ožarovanie 48
Výrobný informačný systém syntéza 49
Výrobný informačný systém kontrola výrobného modulu 50
Výrobný informačný systém rozplňovanie 51
Výrobný informačný systém dodávka 52
Výrobný informačný systém kontrola parametrov výrobnej miestnosti 53
Grafy pre monitorovanie GMP zóny (možnosť monitorovať trendy pre 125 parametrov) 54
On line monitorovanie ovanie horúcich komôr 55
Laboratórium kontroly kvality 56
57 Synthesis Yield 0,0 10,0 20,0 30,0 40,0 50,0 60,0 70,0 80,0 90,0 100,0 060209FDG01 060210FDG01 060214FDG01 060215FDG01 060221FDG01 060222FDG01 060224FDG01 060227FDG01 060228FDG01 060301FDG01 060302FDG01 060303FDG01 060307FDG01 060308FDG01 060309FDG01 060310FDG01 060314FDG01 060315FDG01 060320FDG01 060321FDG01 060322FDG01 060327FDG01 060328FDG01 060329FDG01 060403FDG01 060404FDG01 060405FDG01 060406FDG01 060407FDG01 060410FDG01 060411FDG01 060412FDG01 060413FDG01 060418FDG01 060419FDG01 060420FDG01 060421FDG01 060424FDG01 060425FDG01 060426FDG01 060427FDG01 060428FDG01 060502FDG01 060503FDG01 060504FDG01 060505FDG01 batch R% Reaktor/QMC Kolona/reaktor EOS
Absolventi Katedry jadrovej chémie PRIF UK zúčastnení na projekte Mgr. A. Danhilík 2004-2005 RNDr. E. Búriová, PhD 2003 2005 Mgr. A. Patakyová 2004 doteraz Mgr. M. Reich 2005 - doteraz 58