Farmako-ekonomický rozbor lieku (na účely kategorizácie liekov) Časť A Údaje o žiadateľovi 1. Žiadateľ (držiteľ registrácie alebo zdravotná poisťovňa): Meno a priezvisko alebo obchodné meno: Adresa (ulica, číslo, PSČ, mesto, štát): 2. Splnomocnený zástupca (ak je určený): sanofi aventis groupe 54, rue La Boétie F 75008 Paris Francúzsko Meno a priezvisko alebo obchodné meno: sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o. Adresa (ulica, číslo, PSČ, mesto, štát): Einsteinova 24 851 01 Bratislava Slovenská republika 3. Osoba oprávnená konať za žiadateľa: Meno a priezvisko: Ing. Eva Tainová E-mailová adresa: eva.tainova@sanofi.com Telefónne číslo (pevná linka, mobil): +421 233 100 552, +421 905 919 980 Časť B Údaje o lieku 1. Kód ŠÚKL-u, názov lieku, lieková forma, cesta podania, veľkosť balenia a sila: 3451C, Suliqua 100 jednotiek/ml + 33 mikrogramov/ml injekčný roztok v naplnenom pere, Injekčný roztok, s.c., 5 x 3ml, sol inj 5x300 U/3 ml + 100 µg/3 ml 3449C, Suliqua 100 jednotiek/ml + 50 mikrogramov/ml injekčný roztok v naplnenom pere, Injekčný roztok, s.c., 5 x 3ml, sol inj 5x300 U/3 ml + 150 µg/3 ml 2. ATC kód liečiva: A10AE54 3. Liečivo obsiahnuté v lieku: Inzulín glargín a lixisenatid Časť C Farmako-ekonomický rozbor lieku 1. Indikácie lieku podľa platného rozhodnutia o registrácii lieku: Suliqua je indikovaná v kombinácii s metformínom na liečbu dospelých s diabetom mellitus 2. typu s cieľom zlepšiť glykemickú kontrolu, ak sa to nedosiahlo metformínom samotným alebo metformínom v kombinácii s iným perorálne podávaným liekom na zníženie hladiny glukózy alebo s bazálnym inzulínom. 2. Indikácie lieku, ktoré sú predmetom tohto farmako-ekonomického rozboru: - V prípade potreby sa uvedie aj návrh preskripčného obmedzenia. Liek SULIQUA je fixnou kombináciou inzulínu glargín a lixisenatidu určený v kombinácii s metformínom na liečbu diabetes mellitus 2.typu u dospelých pacientov s cieľom zlepšiť glykemickú kontrolu, ak sa tak nedosiahlo metformínom podávaným s bazálnym inzulínom. Voľná kombinácia inzulínu glargín a lixisenatidu nie je v súčasnosti uhrádzaná na základe verejného zdravotného poistenia. Z verejného zdravotného poistenia je však uhrádzaná fixná kombinácia inzulínu degludek a liraglutidu, ktorá má podobný mechanizmus účinku v zlepšovaní glykemickej kontroly ako liek SULIQUA. Na základe toho navrhujeme jeho indikačné obmedzenie v rovnakom 1
znení ako má v súčasnosti hradená fixná kombinácia inzulínu degludek a liraglutidu. Návrh indikačného obmedzenia: Hradená liečba sa môže indikovať u pacientov s nedostatočne kompenzovaným diabetom 2. typu (HbA1C > 7 %), ktorí sú liečení akoukoľvek kombinovanou liečbou obsahujúcou bazálny inzulín. Ak po šiestich mesiacoch liečby nedôjde k poklesu HbA1C aspoň o 0,5 % oproti východiskovej hodnote, ďalšia liečba nie je hradenou liečbou. 3. Epidemiologické údaje: Podľa najaktuálnejších údajov Medzinárodnej federácie diabetu (IDF) bola celosvetová prevalencia diabetes mellitus (DM) v roku 2017 u dospelých osôb od 18 99 rokov na úrovni 9,3 % svetovej populácie, čo predstavuje približne 451 miliónov pacientov. Predpokladá sa, že v roku 2045 bude prevalencia v danej vekovej skupine 693 miliónov pacientov žijúcich s DM (1). Incidencia a prevalencia choroby v Slovenskej republike: Podľa údajov zverejnených Národným centrom zdravotníckych informácií (NCZI) v roku 2016 bol v rámci ambulantnej zdravotnej starostlivosti na Slovensku zaznamenaný celkový počet 368 084 dispenzarizovaných osôb s DM (6 772,05/100 000, t.j. 6,77 %), pričom 91,0 % prípadov predstavoval diabetes mellitus 2. typu (DM2). Medziročne vzrástol počet osôb s DM2 podľa publikácie NCZI o 7 % a za posledných desať rokov až o 15 %. Počet novodiagnostikovaných pacientov s DM2 (nové prípady diagnostikované v posledných 12 mesiacoch) bol celkovo 18 630 čo predstavovalo incidenciu 342,8 prípadov/100 000 obyvateľov (2). Opis cieľovej skupiny pacientov, prípadných podskupín pacientov a ich charakteristika: Diabetes mellitus je chronická metabolická porucha charakterizovaná zvýšenými hladinami krvnej glukózy (hyperglykémiou). Ochorenie môže pretrvávať celý život a je spojené s významnou mortalitou a morbiditou (1). V dôsledku akútnych a chronických komplikácií majú pacienti nielen zvýšené riziko chorobnosti, úmrtnosti ale tiež významne zhoršenú kvalitu života. Ak sa DM adekvátne nelieči, skracuje sa očakávaná dĺžka života pacientov o viac ako 25 30 %. V súčasnosti je DM hlavnou príčinou slepoty, zlyhania obličiek, ako aj amputácií v oblasti dolných končatín z iných ako poúrazových príčin. Kardiovaskulárne ochorenia sa u diabetikov vyskytujú v porovnaní s bežnou populáciou 4-8-krát častejšie, majú horšiu prognózu a náročnejšia je aj ich liečba. Priebeh a prognózu DM môžu zhoršovať viaceré akútne a chronické komplikácie, ktoré môžu priamo ohroziť život pacienta. Chronické komplikácie najčastejšie súvisia s postihnutím ciev a vyskytujú sa ako mikrovaskulárne (retinopatia, nefropatia, neuropatia) a makrovaskulárne resp. kardiovaskulárne komplikácie (ischemická choroba srdca, mozgu a dolných končatín). Najčastejšie akútne komplikácie pri diabete predstavujú najmä diabetická ketoacidóza, hyperglykemický hyperosmolárny syndróm, laktátová acidóza a hypoglykémia (2). Cieľová skupina pacientov vhodných na liečbu liekom Suliqua sa zhoduje s cieľovou skupinou pacientov, ktorí sú v súčasnosti v súlade s indikačným a preskripčným obmedzením liečení liekom Xultophy: Hradená liečba sa môže indikovať u pacientov s nedostatočne kompenzovaným diabetom 2. typu (HbA1C > 7 %), ktorí sú liečení akoukoľvek kombinovanou liečbou obsahujúcou bazálny inzulín. Ak po šiestich mesiacoch liečby nedôjde k poklesu HbA1C aspoň o 0,5 % oproti východiskovej hodnote, ďalšia liečba nie je hradenou liečbou. Literatúra: 1. IDF Diabetes Atlas. Sixth edition. Online [citované dňa 23.8.2015]. Dostupné na: http://www.idf.org/sites/default/files/en_6e_atlas_full_0.pdf. 2. Martinka E, Polko J, Mokáň M. Manažment a liečba akútnych komplikácií diabetes mellitus. Metodický list racionýlnej farmakoterapie 39. 2006, 10 (1-2):2-8. Predpokladaný počet liečených pacientov v roku, v ktorom sa farmako-ekonomický rozbor predkladá: Vzhľadom na to, že zaradenie lieku SULIQUA do Zoznamu kategorizovaných liekov sa predpokladá od 1.2.2019, nebude v roku 2018, kedy sa farmakoekonomický rozbor predkladá, liečený týmto liekom žiaden pacient. Predpokladaný počet liečených pacientov v nasledujúcich piatich rokoch: 2
3
4. Klinický prínos liečby liekom preukázaný významným upravením merateľných parametrov, ktoré majú vzťah k patogenéze choroby: Definícia ochorenia Diabetes mellitus je chronické metabolické ochorenie charakterizované zvýšenou hladinou glukózy v krvi (hyperglykémiou) a ďalšími metabolickými abnormalitami v dôsledku chýbajúcej sekrécie inzulínu (diabetes mellitus 1. typu) alebo zníženej sekrécie inzulínu a funkčných porúch sekrécie inzulínu až jej nedostatkom (diabetes mellitus 2. typu; DM2). Najznámejším klinickým prejavom DM je zvýšená hladina glukózy v krvi (hyperglykémia), ako dôsledok neschopnosti organizmu túto adekvátne spracovať a regulovať. Hyperglykémia však nie je jediný prejav ochorenia a problematika je omnoho širšia, pretože metabolická porucha rovnako zasahuje aj metabolizmus tukov, bielkovín a elektrolytov. Ovplyvňuje tiež tlak krvi, hmotnosť pacienta, zrážanlivosť krvi, funkcie cievnej výstelky (endotelu), navodzuje stav chronického systémového sterilného subklinického zápalu a veľa ďalších dôsledkov (8). Liečba diabetu Kľúčovým východiskom pri manažmente diabetu je fakt, že čas strávený v stave hyperglykémie je hlavným determinantom vzniku diabetických komplikácií (9; 10). Dobrá glykemická kontrola s intenzívnou terapiou zabraňuje alebo odďaľuje mikrovaskulárne komplikácie a redukuje kardiovaskulárnu mortalitu ako aj mortalitu zo všetkých príčin. Štúdia UKPDS demonštrovala, že 1 % pokles v glykovanom hemoglobíne (HbA 1C ) je asociovaný s 21 % redukciou rizika vzniku akéhokoľvek stavu súvisiaceho s diabetom, 21 % redukciou rizika úmrtia spojeného s diabetom, 14 % redukciou rizika úmrtia z akejkoľvek príčiny, 14 % redukciou rizika vzniku infarktu myokardu, 43 % redukciou rizika periférnej choroby ciev a 37 % redukciou rizika mikrovaskulárnych komplikácií (9). Preto je klinickým cieľom liečby diabetu dosiahnutie dobrej glykemickej kontroly s minimálnym počtom hypoglykémií alebo iných nežiaducich účinkov liečby. Americká asociácia pre diabetes (ADA) ako aj Medzinárodná federácia diabetu (IDF) odporúčajú, aby boli hladiny HbA 1C v hladinách < 7 % (11; 12). Diabetes 2. typu (DM2) je progresívne ochorenie (13) a liečba sa s postupom ochorenia intenzifikuje. Perorálna liečba DM2 zahŕňa metformín, sulfonylureu (SU), tiazolidíndióny (TZD), inhibítory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4), inhibítory alfa-glukozidázy a inhibítory SGLT2. Injekčne podávaná liečba zahŕňa agonistov GLP-1 receptorov (aglp-1r) a inzulín. Konsenzuálne odporúčania Americkej asociácie pre diabetes a Európskej asociácie pre štúdium diabetu (ADA/EASD) manažmentu hyperglykémie pri DM2 z roku 2012 a 2015 odporúčajú individuálnu liečbu zameranú na pacienta (4; 5; 10). Odporúča sa začať liečbu u väčšiny pacientov režimovými opatreniami (strava a pohybová aktivita) (4; 5;10). Ak nie je u pacienta metformín kontraindikovaný a je tolerovaný, je tento liek považovaný za liečbu prvej línie. Ak sa do troch mesiacov nedosiahne kontrola HbA 1C, pridáva sa k metformínu jedno zo šiestich ďalších liečiv (SU, TZD, DPP-4, inhibítor SGLT2, agonista GLP-1R alebo bazálny inzulín) (4; 10). Ak sa do troch mesiacov od zahájenia duálnej terapie nedosiahne kontrola HbA 1C, pokračuje sa trojkombináciou (4; 10). Kvôli progresívnemu charakteru ochorenia je u väčšiny pacientov s DM2 nakoniec potrebná liečba inzulínom, s cieľom udržať hladiny HbA 1C na odporúčaných hodnotách. Pri iniciácii liečby inzulínom smernice odporúčajú ako prvý krok pridať bazálny inzulín k metformínu (4;10). U väčšiny pacientov je s postupom ochorenia potrebná intenzifikácia liečby inzulínom. Keď je bazálny inzulín vytitrovaný na akceptovateľnú úroveň a napriek tomu nie je dosiahnutá kontrola HbA 1C, smernice odporúčajú pridať do liečby injekčnú terapiu na manažment postprandiálnych zmien hladín krvnej glukózy. Možné je buď pridať do liečby inhibítor GLP-1 alebo jednu až tri denné dávky bolusového inzulínu, alebo zmeniť bazálny inzulín za dvakrát denne aplikovaný premixovaný (bifázický) inzulín (4; 5; 10). 4
Obrázok 1 Algoritmus liečby hyperglykémie pri DM2 podľa ADA/EASD 2015 (4) Na Slovensku je po revízii indikačných obmedzení platnej od 1.7.2013 možné postupovať v súlade s odporúčaniami ADA/EASD z roku 2012 (14). Intenzifikácia liečby bazálnym inzulínom po dosiahnutí hranice efektívnej titrácie bola donedávna možná iba pridaním prandialneho inzulínu, pričom za preferované sa považujú prandialne analógy inzulínu (aspart, glulizín, lispro) vzhľadom na lepšiu kontrolu postprandialnych glykémií a nižšie riziko hypoglykémie. V súčasnosti možno využívať už aj kombináciu bazálneho inzulínu s aglp-1r ako hradenú liečbu v súlade s indikačným obmedzením, zatiaľ však iba vo forme fixnej kombinácie inzulínu degludek a aglp-1r liraglutid (Xultophy) (5). EBM potvrdenú efektivitu a bezpečnosť preukázala aj liečba v kombinácii inzulínu glargín a lixisenatidu, kde rovnako ako pri ideglira liečba viedla k porovnateľnému poklesu HbA1c, avšak s nižším výskytom hypoglykemií a prírastku na hmotnosti, než pri pridaní 1 3 prandialnych bolusov (5). Vo svete je kombinácia inzulínu glargín a lixisenatidu bežne používanou terapeutickou alternatívou v liečbe DM2. Sučasnú liečbu inzulínom a aglp-1r indikačné obmedzenia umožňujú zatiaľ iba v prípade, ak sa aglp-1r pridáva k bazálnemu inzulínu, nie v opačnom poradí. Aj v tomto prípade je však možné iba využitie fixnej kombinácie inzulínu degludek a liraglutidu.(5) Limitácie liečby Napriek tomu, že existuje široká paleta liekov na liečbu diabetu, zostáva glykemická kontrola nedostatočnou u mnohých pacientov s DM2, ktorí užívajú bazálny inzulín. Napriek tomu, že odporúčaná hodnota HbA 1C je < 7 %, podľa literatúry nespĺňa toto kritérium viac ako 50 % pacientov, ktorí sú liečení bazálnym inzulínom (15; 16). Podľa randomizovaného 5
epidemiologického prieskumu NEFRITI, ktorý sa vykonal na vzorke viac ako 2 500 dospelých diabetikov na Slovensku (z toho 92,76 % DM2) má hladiny HbA 1C v optimálnych hladinách (< 7 %) len 15,9 % diabetikov 2. typu na inzulíne v kombinácii s PAD a 29,51 % diabetikov 2. typu na inzulínovom režime (17; 18). Napriek tomu takíto pacienti neprechádzajú na intenzifikovaný režim včas (16). Dôsledkom tohto stavu je, že pacienti majú zníženú kvalitu života a zvýšené riziko komplikácií diabetu. Hypoglykémia je kľúčovou bariérou v intenzifikácii inzulínovej terapie. Hypoglykémia sa vyskytuje pri poklese hladiny glukózy v plazme. Ide o bežnú komplikáciu antidiabetickej liečby, obzvlášť liečby inzulínom. Hypoglykémia sa môže vyskytnúť náhle a v rozdielnej intenzite. Závažné hypoglykémie sú tie, ktoré vyžadujú pomoc okolia alebo hospitalizáciu (19; 20; 21). Medzi symptómy hypoglykémie zaraďujeme symptómy neurologické (bolesť hlavy, dvojité videnie, zmena mimiky, porucha koordinácie, poruchy reči, poruchy vedomia somnolencia, stupor, kóma, kŕče, parézy, plégie) a psychiatrické (nezvyčajné správanie, zmeny povahy, zmena nálady - depresia, eufória, apatia, nepokoj, poruchy myslenia - bludy, halucinácie, agresivita, násilie) (22). Hypoglykémia je významnou bariérou pri intenzifikácii inzulínového režimu. Podľa literatúry si lekári uvedomujú, že mnohí pacienti liečení bazálnym inzulínom nedosahujú kontrolu HbA 1C a 70 % by ich liečilo agresívnejšie, keby nebola problémom hypoglykémia (23). Hypoglykémiu považujú za problém aj pacienti s DM2. Po prekonaní nezávažnej hypoglykémie sa 30 % pacientov s DM2 vyjadrilo, že majú obavy z ďalších epizód. Tento strach vedie k zmene správania v súvislosti s liečbou v zmysle úpravy dávky (vynechanie alebo redukcia) inzulínu po prekonaní nezávažnej hypoglykémie (43 %) a závažnej hypoglykémie (58 %) (24; 25). Takéto správanie vedie k suboptimálnej kontrole HbA 1C a následnému riziku vzniku diabetických komplikácií. Podľa prieskumu medzi 1 404 pacientmi s diabetom zo Spojeného kráľovstva, USA, Nemecka a Francúzska si 25 % pacientov znížilo dávky inzulínu po prekonaní nezávažnej hypoglykémie (21). Hypoglykémia má tiež významný negatívny vplyv na kvalitu života pacientov spojenú so zdravím. V štúdii 309 pacientov s DM2 bola kvalita života meraná prostredníctvom EQ-5D signifikantne nižšia (0,70) u pacientov s hypoglykémiou bez ohľadu na závažnosť v porovnaní s pacientmi bez hypoglykémie (0,77, p = 0,006) (26). V štúdii s pacientmi z USA (n = 1984) sa preukázali podobné závery - pacienti s hypoglykémiou mali nižšiu kvalitu života (0,78 vs. 0,86, p < 0,0001) a väčší strach a obavy z hypoglykémie (27). Hypoglykémia je spojená s dodatočnými nákladmi pre národné ekonomiky. Náklady na hypoglykémiu závisia od závažnosti a definície hypoglykémie v danej štúdii (26; 28). Riziko priberania a obavy z neho môžu predstavovať bariéru v intenzifikácii liečby Približne 88 % dospelých diabetikov 2. typu má v čase diagnózy nadváhu (29). Priberanie je bežným vedľajším účinkom liečby inzulínom (30) a ďalšie priberanie je z fyziologickej aj psychologickej stránky neželané (31). U pacientov s DM2 môže ďalšie priberanie klásť dodatočnú záťaž na porušené beta bunky, čo podporuje progresiu ochorenia a zvyšuje potrebu inzulínu na udržanie glykemickej kontroly (32). Viac ako 50 % pacientov sa obáva priberania (32) a zároveň je priberanie vnímané ako prekážka pre dosiahnutie kontroly HbA 1C (32). Priberanie môže byť jednou z príčin, prečo lekár nechce iniciovať alebo intenzifikovať liečbu inzulínom (33). Zvýšená hmotnosť sa spája so zvýšeným rizikom kardiovaskulárneho ochorenia, úmrtnosti, so zhoršením kvality života spojenej so zdravím a s ekonomickými dopadmi. Podľa literatúry sa prvých 18 mesiacov po diagnostikovaní DM2 zvýšenie BMI o 1 jednotku spájalo s o 63 % vyšším rizikom úmrtnosti v dôsledku kardiovaskulárnych príčin v porovnaní s pacientmi bez zmeny BMI (34). Kvalita života spojená so zdravím klesá u pacientov s DM2 so stúpajúcim BMI, miera zmeny kvality života v závislosti od BMI je -0,0080 na kg/m 2 (33). Podľa štúdie ECOBIM je nárast BMI o jednu jednotku spojený s 20 % nárastom nákladov na liečbu pacientov s DM2 zatiaľ čo pokles BMI o jednu jednotku je spojený s 8 % poklesom nákladov (36). Naopak, pokles hmotnosti sa spája so zlepšenou adherenciou k liečbe, zlepšenou glykemickou kontrolou a redukciou rizika komplikácií - a tým aj znížením nákladov súvisiacich s komplikáciami diabetu (37; 38; 39). Komplexné liečebné režimy sú prekážkou dosiahnutia glykemickej kontroly Nedostatočná adherencia k liečbe je medzi pacientmi s DM2 bežná a vedie k suboptimálnej glykemickej kontrole (40; 41). Komplexnosť dávkovania liekov má dopad na adherenciu pacienta k liečbe (23; 42; 43). Režim obsahujúci bolusový inzulín sa považuje za komplexný (10), pretože často obsahuje viacnásobné denné podávanie injekcií, často rôzne druhy pier, častý selfmonitoring a komplexné schémy titrácie dávky. Preto má takýto režim dopad na adherenciu pacienta. Práve toto vnímanie bazál/bolusovej terapie (B/B) je bežným dôvodom, prečo pacienti ani lekári nechcú pristúpiť k intenzifikácii režimu obsahujúceho bazálny inzulín (44). Podľa výsledkov štúdie Global Attitudes of 6
Patients and Physicians in Insulin Therapy (23) až 33,2 % pacientov hlásilo vynechanie/ neadherenciu k dávke aspoň jedenkrát za mesiac, priemerne 3,3 dni v mesiaci. Z tejto štúdie tiež vyplýva, že 87,6 % lekárov si uvedomovalo, že veľa ich pacientov liečených inzulínom nedosahuje glykemickú kontrolu. Počet injekcií denne a dodržiavanie času vpichu alebo s jedlom boli dve najčastejšie uvádzané ťažkosti, ktoré majú pacienti s inzulínoterapiou (23). Jednoduchšie dávkovacie režimy by mohli redukovať záťaž plynúcu z liečby inzulínom a zvýšiť adherenciu. Pacienti vnímajú ako záťaž aj nutnosť selfmonitoringu glykémie (45; 46). Suliqua je fixnou kombináciou inzulínu glargín a lixisenatidu Suliqua je kombinovaný liek, ktorý obsahuje dve liečivá so vzájomne sa doplňujúcimi mechanizmami účinkov so zameraním na zlepšenie glykemickej kontroly: inzulín glargín, bazálny inzulínový analóg (zameraný predovšetkým na glykémiu nalačno) a lixisenatid, agonista receptora GLP-1 (zameraný predovšetkým na postprandiálnu glykémiu). (1) Inzulín glargín Primárny účinok inzulínov, vrátane inzulínu glargín, je regulácia glukózového metabolizmu. Inzulín a jeho analógy znižujú hladinu glukózy v krvi stimuláciou periférneho vychytávania glukózy, najmä kostrovým svalstvom a tukom a inhibíciou tvorby glukózy v pečeni. Inzulín inhibuje lipolýzu a proteolýzu a zvyšuje syntézu proteínov. (1) Lixisenatid Lixisenatid je agonista receptorov GLP-1. Na GLP-1 receptor sa prirodzene viaže natívny GLP-1, endogénny inkretínový hormón, ktorý v beta-bunkách pankreasu potenciuje sekréciu inzulínu závislú od glykémie. Lixisenatid stimuluje sekréciu inzulínu pri zvýšenej hladine glykémie, ale nie pri normoglykémii, čo obmedzuje riziko hypoglykémie. Súčasne potláča sekréciu glukagónu. V prípade hypoglykémie zostáva sekrécia glukagónu zachovaná. Lixisenatid spomaľuje vyprázdňovanie žalúdka, čím znižuje rýchlosť, ktorou sa absorbuje glukóza z potravy a objaví sa v obehu. (1) Dôvody na kombinovanie inzulínu a GLP-1 Základnými patofyziologickými defektmi pri DM2 sú inzulínová rezistencia vo svaloch a pečeni spolu s postupným zlyhávaním beta buniek v pankrease čo vedie k nedostatočnej produkcii inzulínu. V čase diagnózy pacienti už stratili 80 % beta buniek (2; 3). K poruchám vo svaloch, pečeni a beta bunkách (triumvirát) sa pridávajú neskôr rozpoznané defekty v iných orgánoch a tkanivách, ktoré hrajú dôležitú úlohu v glukózovej intolerancii pri DM2. Jedná sa o tukové tkanivo (zvýšená lipolýza), gastrointestinálny trakt (znížený inkretínový efekt), obličky (zvýšená reabsorbcia glukózy), alfa bunky (zvýšená sekrécia glukagónu) a mozog (inzulínová rezistencia) (3). Tento komplex ôsmich defektov (z literatúry ominous octet, t.j. ominózny oktet) vyžaduje liečebný prístup, ktorý zahŕňa kombinovanú terapiu optimalizujúcu a udržiavajúcu glykemickú kontrolu (3). Vzhľadom na prednosti bazálneho inzulínu a GLP-1 podávaných samostatne, kombinácia týchto dvoch liekov poskytuje efektívnu stratégiu pre manažment komplexnej podstaty DM2. Obrázok nižšie popisuje, ktoré časti zlovestného oktetu ovplyvňujú jednotlivé zložky Suliqua. Obrázok 1 Komplexná patofyziológia DM2 (ominózny oktet) a cieľové orgány a tkanivá pre bazálny inzulín a GLP-1 (upravené podľa (3) 7
Liek Suliqua bol vyvinutý, aby kombinoval výhody inzulínu glargínu a lixisenatidu prostredníctvom komplementárneho účinku na preprandiálne (ovplyvňované bazálnym inzulínom) ako aj postprandiálne (ovplyvňované liraglutidom) hladiny glukózy v krvi. Pretože oba lieky sú spojené s nízkym výskytom hypoglykémií a lixisenatid aj so znížením hmotnosti, predpokladalo sa, že klinicky komplementárne účinky monokomponentov by mohli znížiť tak riziko hypoglykémie ako aj riziko zvyšovania hmotnosti spojené s bazálnym inzulínom. Kvôli glykemickým benefitom spojeným s kombináciou bazálneho inzulínu a GLP-1 bola táto kombinácia zaradená do odporúčaní ADA/EASD (4,5). Suliqua je fixnou kombináciou inzulínu glargínu a lixisenatidu a podáva sa prostredníctvom naplneného pera raz denne subkutánnou injekciou jednu hodinu pred akýmkoľvek jedlom. Uprednostňuje sa prandiálna injekcia každý deň pred tým istým jedlom a zvolí sa tak, aby to pacientovi najviac vyhovovalo. Dávkovanie lieku Suliqua sa musí upraviť každému pacientovi individuálne, podľa toho, koľko inzulínu potrebuje. Pri úprave dávky sa odporúča optimalizovať glykemickú kontrolu na základe glykémie nalačno (1) Suliqua je alternatívou pre pacientov s DM2, ktorí nie sú kontrolovaní na bazálnom inzulíne. Keď je bazálny inzulín vytitrovaný tak, že sa dosahuje akceptovateľná preprandiálna hladina glukózy v krvi, ale HbA 1C naďalej zostáva nad cieľovou hodnotou, smernice odporúčajú pristúpiť ku kombinovanej injekčnej terapii na pokrytie postprandiálnych výkyvov hladiny glukózy. Možné je buď pridať do liečby inhibítor GLP-1 alebo jednu až tri denné dávky bolusového inzulínu, alebo zmeniť bazálny inzulín za dvakrát denne aplikovaný premixovaný (bifázický) inzulín (4;5;10. Suliqua je alternatívou intenzifikácie inzulínového režimu, pričom sa podáva raz denne. Účinnosť na glykemickú kontrolu a bezpečnosť lieku Suliqua boli hodnotené v dvoch randomizovaných klinických štúdiách u pacientov s diabetes mellitus 2. typu: pridanie k metformínu (OAD) [inzulín naivní] prechod z bazálneho inzulínu V každej z aktívne kontrolovaných klinických štúdií preukázala liečba liekom Suliqua klinicky a štatisticky významné zlepšenia hemoglobínu A1c (HbA1c). Dosiahnutie nižšej hladiny HbA1c a väčšej redukcie HbA1c nezvýšilo výskyt hypoglykémie pri liečbe kombináciou oproti liečbe inzulínom glargín.(1) V klinickej štúdii s pridaním kombinácie k liečbe metformínom začínala liečba pri 10 dávkovacích jednotkách (10 jednotiek inzulínu glargín a 5 mcg lixisenatidu). V klinickej štúdii s prechodom z bazálneho inzulínu bola úvodná dávka 20 dávkovacích jednotiek (20 jednotiek inzulínu glargín a 10 mcg lixisenatidu) alebo 30 dávkovacích jednotiek, (30 jednotiek inzulínu glargín a 10 mcg lixisenatidu), v závislosti od predchádzajúcej dávky inzulínu. V obidvoch štúdiách sa dávka titrovala jedenkrát týždenne na základe hodnôt plazmatickej glukózy nalačno, ktoré si pacienti merali sami. Pridanie k metformínu (OAD) [inzulín naivní] Klinická štúdia u pacientov s diabetom 2.typu, ktorí nie sú dostatočne kontrolovaní liečbou OAD 8
V otvorenej, 30-týždňovej, aktívne kontrolovanej štúdii bolo randomizovaných 1170 pacientov s diabetom 2.typu s cieľom vyhodnotiť účinnosť a bezpečnosť lieku Suliqua v porovnaní s jednotlivými zložkami, inzulínom glargín (100 jednotiek/ml) a lixisenatidom (20 mcg). Pacienti s diabetom 2.typu liečení metformínom samotným alebo metformínom a druhým OAD, čo mohla byť sulfonylurea alebo glinid alebo inhibítor sodik-glukózového kotransportéra-2 (SGLT2) alebo inhibítor dipeptidyl peptidázy-4 (DPP-4), a ktorí neboli adekvátne kontrolovaní touto liečbou (rozsah HbA1c 7,5% až 10% pre pacientov predtým liečených metformínom samotným a 7,0% až 9% pre pacientov predtým liečených metformínom a druhým perorálnym antidiabetikom), vstúpili do fázy runin trvajúcej 4 týždne. V priebehu tejto run-in fázy bola liečba metformínom optimalizovaná a všetky ďalšie OAD boli vysadené. Na konci run-in fázy pacienti, ktorí zostali neadekvátne kontrolovaní (HbA1c medzi 7% a 10%), boli randomizovaní buď na liek Suliqua, inzulín glargín alebo lixisenatid. Z 1479 pacientov, ktorí začínali v zaraďovacej fáze, bolo 1170 randomizovaných. Hlavnými príčinami pre nezaradenie do fázy randomizácie boli hodnoty FPG >13,9 mmol/l a HbA1c <7% alebo >10% na konci run-in fázy. Randomizovaná populácia s diabetom 2.typu bola takáto: priemerný vek bol 58,4 rokov s prevahou (57,1%) vekovej hranice od 50 do 64 rokov a 50,6 percent boli muži. Východisková hodnota priemerného BMI bola 31,7 kg/m 2, pričom 63,4% pacientov malo BMI 30 kg/m 2. Priemerné trvanie diabetu bolo približne 9 rokov. Povinnou základnou liečbou bol metformín a 58% pacientov dostávalo pri skríningu druhé OAD, u 54% pacientov to bola sulfonylurea. V týždni 30 preukázala Suliqua štatisticky významné zlepšenie HbA1c (p-hodnota <0,0001) v porovnaní s jednotlivými zložkami. V predšpecifikovanej analýze tohto primárneho koncového ukazovateľa boli pozorované rozdiely konzistentné, pokiaľ ide o východiskovú hodnotu HbA1c (<8% alebo 8%) alebo užívanie východiskového OAD (metformín samotný alebo metformín plus druhé OAD). Ďalšie koncové ukazovatele (endpoint) v štúdii a hodnoty sú uvedené v tabuľke nižšie. Výsledky v týždni 30 - klinická štúdia - pridanie k metformínu (mitt populácia) Suliqua inzulín glargín lixisenatid počet subjektov (mitt) 468 466 233 HbA1c (%) východisková hodnota (priemer; po 8,1 8,1 8,1 run-in fáze) koniec štúdie 6,5 6,8 7,3 zmena LS z východiskovej hodnoty -1,6-1,3-0,9 rozdiel oproti inzulínu glargín -0,3 [95% interval spoľahlivosti] [-0,4, -0,2] (p-hodnota) (<0,0001) rozdiel oproti lixisenatidu -0,8 [95% interval spoľahlivosti] [-0,9, -0,7] (p-hodnota) (<0,0001) počet pacientov (%), ktorí dosiahli 345 (74%) 277 (59%) 77 (33%) hodnotu HbA1c <7% v týždni 30* glykémia v plazme nalačno (mmol/l) východisková hodnota 9,88 9,75 9,79 koniec štúdie 6,32 6,53 8,27 zmena LS z východiskovej hodnoty -3,46-3,27-1,50 rozdiel LS oproti inzulínu glargín [95%CI] (p-hodnota) rozdiel LS oproti lixisenatidu [95%CI] (p-hodnota) PPG po 2 hodinách (mmol/l)* -0,19 [-0,420 až 0,038] (0,1017) -1,96 [-2,246 až -1,682] (<0,0001) 9
priemer +/- SE východisková hodnota 15,19 14,61 14,72 koniec štúdie 9,15 11,35 9,99 zmena LS z východiskovej hodnoty -5,68-3,31-4,58 rozdiel LS oproti inzulínu glargín [95%CI] rozdiel LS oproti lixisenatidu [95%CI] priemerná telesná hmotnosť (kg) -2,38 (-2,79 až -1,96) východisková hodnota 89,4 89,8 90,8 zmena LS z východiskovej hodnoty -0,3 1,1-2,3 porovnanie oproti inzulínu glargín -1,4 [95% interval spoľahlivosti] [-1,9 až -0,9] (p-hodnota) (<0,0001) porovnanie oproti lixisenatidu [95% interval spoľahlivosti]* Počet (%) pacientov, ktorí dosiahli HbA1c <7,0% bez prírastku telesnej hmotnosti v týždni 30 Proporčný rozdiel oproti inzulínu glargín [95% interval spoľahlivosti] (p-hodnota) Proporčný rozdiel oproti lixisenatidu [95% interval spoľahlivosti]* denná dávka inzulínu glargín LS dávka inzulínu v týždni 30 202 (43,2%) 117 (25,1%) 18,1 [12,2 až 24,0] (<0,0001) 39,8 40,5 NA *Nezahrnuté v predšpecifikovanej procedúre step-down testing **PPG po 2 hodinách mínus hodnota glykémie pred jedlom pre-meal glucose -1,10 (-1,63 až -0,57) 2,01 [1,4 až 2,6] 65 (27,9%) 15,2 [8,1 až 22,4] Obrázok: Priemerná hodnota HbA1c(%) na začiatku skríningu, v bode randomizácie a v každom časovom bode (ukončujúcom) a v týždni 30 - mitt populácia U pacientov v skupine s liekom Suliqua sa zaznamenal štatisticky významný priemerný pokle s v profile 7-bodového samomonitorovania hladiny glukózy v plazme (7-point self-monitored plasma glucose (SMPG)) z východiskovej hodnoty do hodnoty v týždni 30 (-3,35 mmol/l) v porovnaní s 10
pacientami v skupine s inzulínom glargín (-2,66 mmol/l; rozdiel -0,69 mmol/l) a pacientami v skupine s lixisenatidom (-1,95 mmol/l; rozdiel -1,40 mmol/l) (p<0,0001 pre obidve porovnania). Priemerné hodnoty hladiny glukózy v plazme v týždni 30 boli v každom časovom bode nižšie v skupine s liekom Suliqua ako v skupine s inzulínom glargín aj v skupine s lixisenatidom, s jedinou výnimkou, ktorou je hodnota pred raňajkami, ktorá bola podobná v skupine s liekom Suliqua ako v skupine s inzulínom glargín. Prechod z bazálneho inzulínu Klinická štúdia s pacientami s diabetom 2.typu, ktorí nie sú dostatočne kontrolovaní bazálnym inzulínom Celkovo 736 pacientov s diabetom 2.typu sa zúčastnilo v randomizovanej 30 týždňovej, aktívne kontrolovanej, otvorenej multicentrickej štúdii s 2 ramenami liečby a paralelnými skupinami zameranej na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti lieku Suliqua v porovnaní s inzulínom glargín (100 jednotiek/ml). Skrínovaní pacienti mali diabetes 2.typu, boli liečení bazálnym inzulínom najmenej 6 mesiacov a dostávali stabilnú dennú dávku v rozsahu od 15 až 40 U samotnú alebo v kombinácii s 1 alebo 2 perorálnymi antidiabetikami (metformín alebo sulfonylurea alebo glinid alebo inhibítor SGLT-2 alebo inhibítor DPP-4), mali hodnotu HbA1c medzi 7,5% a 10% (priemer HbA1c 8,5% pri skrínovaní) a hodnotu FPG nižšie alebo rovnú 10,0 mmol/l alebo 11,1 mmol/l v závislosti od ich predchádzajúcej antidiabetickej liečby. Po skrínovaní boli vhodní pacienti (n=1018) zaradení do 6 týždňovej run-in fázy, kde pacienti zostali alebo prešli na inzulín glargín, v prípade, že používali iný bazálny inzulín a svoju dávku inzulínu mali titrovanú/stabilizovanú a pokračovali v užívaní metformínu (ak ho predtým užívali). Akýkoľvek ďalší OAD bol vysadený. Na konci run-in obdobia boli pacienti s hodnotou HbA1c v rozmedzí 7 a 10%, FPG 7,77 mmol/l a dennou dávkou inzulínu glargín 20 až 50 jednotiek randomizovaní buď na liek Suliqua (n=367) alebo inzulín glargín (n=369). Táto populácia s diabetom 2.typu mala nasledujúce charakteristiky: priemerný vek bol 60,0 rokov s prevahou (56,3%) veku od 50 do 64 rokov a 53,3 percent boli ženy. Priemerná východisková hodnota BMI bola 31,1 kg/m 2 pričom 57,3% pacientov malo BMI 30 kg/m 2. Priemerné trvanie diabetu bolo približne 12 rokov a priemerná dĺžka predchádzajúcej liečby bazálnym inzulínom bola približne 3 roky. Pri skrínovaní 64,4% pacientov dostávalo inzulín glargín ako bazálny inzulín a 95,0% dostávalo súbežne aspoň jeden OAD. V týždni 30 preukázala Suliqua štatisticky významné zlepšenie hodnoty HbA1c (p-hodnota <0,0001) oproti inzulínu glargín. Ďalšie koncové ukazovatele v štúdii sú uvedené v tabuľke a na obrázku nižšie. Výsledky v týždni 30 - štúdia diabetu 2.typu nekontrolovaná bazálnym inzulínom populácia Suliqua inzulín glargín mitt počet subjektov (mitt) 366 365 HbA1c (%) východisková hodnota (priemer; po run-in 8,1 8,1 fáze) koniec liečby 6,9 7,5 zmena LS z východiskovej hodnoty -1,1-0,6 11
rozdiel oproti inzulínu glargín [95% interval spoľahlivosti] (p-hodnota) pacienti [v (%)] ktorí dosiahli hodnotu HbA1c -0,5 [-0,6-0,4] (<0,0001) 201 (54,9%) 108 (29,6%) <7% v týždni 30* glykémia v plazme nalačno (mmol/l) východisková hodnota 7,33 7,32 koniec štúdie 6,78 6,69 zmena LS oproti východiskovej hodnote rozdiel oproti inzulínu glargín [95% interval spoľahlivosti] PPG po 2 hodinách (mmol/l)* -0,35-0,46 0,11 (-0,21 až 0,43) východisková hodnota 14,85 14,97 koniec štúdie 9,91 13,41 zmena LS oproti východiskovej hodnote -4,72-1,39 rozdiel LS oproti inzulínu glargín [95%CI] -3,33 (-3,89 až -2,77) priemerná hmotnosť (kg) východisková hodnota 87,8 87,1 zmena LS oproti východiskovej hodnote -0,7 0,7 porovnanie oproti inzulínu glargín -1,4 [95% interval spoľahlivosti] [-1,8 až -0,9] (p-hodnota) (<0,0001) počet (%) pacientov, ktorí dosiahli HbA1c< 7,0% a ktorí nemali žiadny prírastok hmotnosti v týždni 30 proporčný rozdiel oproti inzulínu glargín [95% interval spoľahlivosti] (p-hodnota) 125 (34,2%) 20,8 [15,0 až 26,7] (<0,0001) 49 (13,4%) denná dávka inzulínu glargín východisková hodnota 35,0 35,2 koncový ukazovateľ 46,7 46,7 zmena LS dávky inzulínu v týždni 30 10,6 10,9 *Nezahrnuté v predšpecifikovanej procedúre step-down **PPG po 2 hodinách mínus hodnota glykémie pred jedlom Obrázok - Priemerná hodnota HbA1c(%) na začiatku skríningu, v bode randomizácie a v každom časovom bode (ukončujúcom) a v týždni 30 - mitt populácia liečba 12
priemer +/- S E týždeň Suliqua je nová titrovateľná kombinácia s fixným pomerom účinných látok, ktorá obsahuje dve liečivá so vzájomne sa doplňujúcimi (komplementárnymi) mechanizmami účinkov so zameraním na zlepšenie glykemickej kontroly: inzulín glargín 100 U/ml, bazálny inzulínový analóg, umožňujúci zlepšiť kompenzáciu predovšetkým glykémie nalačno a lixisenatid, agonista receptora GLP-1, zameraný predovšetkým na zlepšenie kompenzácie postprandiálnej glykémie. Účinnosť a bezpečnosť lieku Suliqua bola preukázaná v programe klinického skúšania LixiLan Suliqua predstavuje novú terapeutickú alternatívu v liečbe DM2, ktorá prináša: zlepšenie glykemickej kontroly (HbA1c, PPG) dosiahnutie cieľových hodnôt HbA1c u vyššieho počtu pacientov redukciu hmotnosti, alebo zabránenie prírastku hmotnosti pozorovanému po zavedení inzulínu dobrú toleranciu liečby s bezpečnostným profilom zodpovedajúcim bezpečnostnému profilu inzulínu glargín 100 U/ml a lixisenatidu jednoduché podávanie raz denne vďaka dostupnosti v dávkách až 60 jednotiek umožní pokryť potrebu širokého spektra pacientov s rôznou potrebou inzulínu možnosť použitia 2 pier s fixným pomerom účinných látok umožňuje lekárovi väčšiu flexibilitu pre širšie spektrum pacientov s rôznou potrebou dávky inzulínu Suliqua sa podáva prostredníctvom modifikovaného naplneného pera SoloStar raz denne subkutánnou injekciou jednu hodinu pred akýmkoľvek jedlom. Suliqua bude pre slovenských pacientov dostupná v dvoch perách poskytujúcich odlišné možnosti dávkovania. Rozdiel v silách obidvoch pier spočíva v rozsahu dávok pera. Suliqua 100 jednotiek/ml + 50 mikrogramov/ml v naplnenom pere SoloStar poskytuje dávkovacie jednotky od 10-40 jednotiek inzulínu glargín v kombinácii s 5-20 mcg lixisenatidu. Suliqua 100 jednotiek/ml + 33 mikrogramov/ml injekčný roztok v naplnenom pere SoloStar poskytuje dávkovacie jednotky od 30-60 jednotiek inzulínu glargín v kombinácii s 10-20 mcg lixisenatidu. Záver: 13
Vzhľadom na vyššie uvedené výsledky klinických sledovaní, Suliqua predstavuje efektívnu alternatívu pre pacientov s DM2, ktorí nie sú kontrolovaní na bazálnom inzulíne. Uvedenie titrovateľnej fixnej kombinácie Suliqua na trh umožňuje zjednodušiť a zefektívniť liečbu bazálným inzulínom v populácii pacientov s týmto ochorením. Literatúra: 1. SPC Suliqua 2. U.K. Prospective Diabetes Study Group. U.K. prospective diabetes study 16. Overview of 6 years' therapy of type II diabetes: a progressive disease. Diabetes 1995;44(11):1249-58. 3. Defronzo RA. Banting Lecture. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes 2009 Apr;58(4):773-95. 4. Inzucchi SE et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diab Care 2015;38(1):140-9. 5. Martinka E et al. Konsenzuálne terapeutické odporúčanie Slovenskej diabetologickej spoločnosti pre DM2T. Forum Diab 2018; 7(1): 47 68. 6. ARODA, Vanita R., Julio ROSENSTOCK, Carol WYSHAM, et al. Efficacy and Safety of LixiLan, a Titratable Fixed-Ratio Combination of Insulin Glargine Plus Lixisenatide in Type 2 Diabetes Inadequately Controlled on Basal Insulin and Metformin: The LixiLan-L Randomized Trial, 2016, 39(11), 1972-1980. (+Supplementary Data) 7. BUSE, John B., Tina VILSBØLL, Jerry THURMAN, Thomas C. BLEVINS, Irene H. LANGBAKKE, Susanne G. BØTTCHER a Helena W. RODBARD. Contribution of Liraglutide in the Fixed-Ratio Combination of Insulin Degludec and Liraglutide (IDegLira), 2014,37(11), 2926-2933. (+Supplementary Data) 8. Mokáň M., Martinka E., Galajda P. a kol. Diabetes mellitus a vybrané metabolické ochorenia, Martin, 2008, 1003 s. 9. Stratton IM et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ. 2000;321(7258):405-12. 10. Inzucchi SE et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2012;35(6):1364-79. 11. International Diabetes Federation (IDF) Clinical Guidelines Task Force. Global guideline for type 2 diabetes, 2012. Online [citované 23.8.2015], dostupné na: http://www.idf.org/global-guideline-type-2-diabetes-2012. 12. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes--2014. Diabetes Care. 2014;37 Suppl 1:S14-80. 13. Fonseca V. Defining and characterising the progression of type 2 diabetes. Br J Diab Vasc Dis. 2008;8:S3. 14. Martinka E. Lieky a diabetologické prípravky pre liečbu diabetes mellitus na slovensku kategorizované v roku 2013-2014 a ich indikačné obmedzenia. Diabetológia a obezitológia 2014. Odborná príloha časopisu Bedeker zdravia: 3-12. 15. Giugliano D et al. Efficacy of insulin analogs in achieving the hemoglobin A1c target of <7% in type 2 diabetes: meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Care. 2011;34(2):510-7. 16. Blak BT et al. Optimization of insulin therapy in patients with type 2 diabetes mellitus: beyond basal insulin. Diabet Med. 2012 ;29(7):e13-20. 17. Martinka E. Štúdia Nefriti. Randomizovaný multicentrický prieskum zameraný na výskyt diabetickej nefropatie a jej štádií u pacientov s diabetes mellitus. 2015 Data on file. 18. Kompendium medicíny. Príloha Zdravotníckych novín, júl 2015. 19. American Diabetes Association Workgroup on Hypoglycemia. Defining and reporting hypoglycemia in diabetes: a report from the American Diabetes Association Workgroup on Hypoglycemia. Diabetes Care. 2005;28(5):1245-9. 20. Graveling AJ, Frier BM. Impaired awareness of hypoglycaemia: a review. Diabetes Metab. 2010 ;36 Suppl 3:S64-74. 21. Brod M et al. The impact of non-severe hypoglycemic events on work productivity and diabetes management. Value Health. 2011;14(5):665-71. 22. Mokáň, M. Hypoglykémia. Vnitř Lék 2008; 54(4): 387 394. 23. Peyrot M et al. Insulin adherence behaviours and barriers in the multinational Global Attitudes of Patients and Physicians in Insulin Therapy study. Diabet Med. 2012;29(5):682-9. 24. Wild D et al. A critical review of the literature on fear of hypoglycemia in diabetes: Implications for diabetes management and patient education. Patient Educ Couns. 2007;68(1):10-5. 25. Leiter LA et al. Assessment of the impact of fear of hypoglycemic episodes on glycemic and hypoglycemia management. Canadian Journal of Diabetes. 2005;29(3):186-92. 26. Lundkvist J et al. The economic and quality of life impact of hypoglycemia. Eur J Health Econ. 2005;6(3):197-202. 27. Marrett E et al Patient-reported outcomes in a survey of patients treated with oral antihyperglycaemic medications: associations with hypoglycaemia and weight gain. Diabetes Obes Metab. 2009;11(12):1138-44. 28. Jonsson L et al Cost of hypoglycemia in patients with Type 2 diabetes in Sweden. Value Health. 2006;9(3):193-8. 29. Carnethon MR, et al. Association of weight status with mortality in adults with incident diabetes. JAMA. 2012;308(6):581-90. 14
30. United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS). Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet. 1998; 352 (9131): 837-53. 31. Anderson JW, Kendall CW, Jenkins DJ. Importance of weight management in type 2 diabetes: review with meta-analysis of clinical studies. J Am Coll Nutr. 2003;22(5):331-9. 32. Peyrot M et al. Epidemiology and correlates of weight worry in the multinational Diabetes Attitudes, Wishes and Needs study. Curr Med Res Opin. 2009;25(8):1985-93. 33. Home PD et al. Issues relating to the early or earlier use of insulin in type 2 diabetes. Pract Diab Int. 2003;20(2):63-71. 34. Bodegard J et al. Changes in body mass index following newly diagnosed type 2 diabetes and risk of cardiovascular mortality: a cohort study of 8486 primary-care patients. Diabetes Metab. 2013;39(4):306-13. 35. Lee AJ et al. Evaluation of the association between the EQ-5D (health-related utility) and body mass index (obesity) in hospital-treated people with Type 1 diabetes, Type 2 diabetes and with no diagnosed diabetes. Diabet Med. 2005;22(11):1482-6. 36. Dilla T et al. Healthcare costs associated with change in body mass index in patients with type 2 diabetes mellitus in Spain: the ECOBIM study. Appl Health Econ Health Policy. 2012; 10(6):417-30. 37. Grandy S et al. Association of Weight Loss and Medication Adherence Among Adults With Type 2 Diabetes Mellitus: SHIELD (Study to Help Improve Early evaluation and management of risk factors Leading to Diabetes). Curr Ther Res Clin Exp. 2013;75:77-82. 38. Wing RR et al. Benefits of modest weight loss in improving cardiovascular risk factors in overweight and obese individuals with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2011;34(7):1481-6. 39. Davis WA, Bruce DG, Davis TM. Economic impact of moderate weight loss in patients with Type 2 diabetes: the Fremantle Diabetes Study. Diabet Med. 2011;28(9):1131-5. 40. Donnelly LA, Morris AD, Evans JM. Adherence to insulin and its association with glycaemic control in patients with type 2 diabetes. QJM. 2007;100(6):345-50. 41. Krapek K et al. Medication adherence and associated hemoglobin A1c in type 2 diabetes. Ann Pharmacother. 2004;38(9):1357-62. 42. Saini SD et al. Effect of medication dosing frequency on adherence in chronic diseases. Am J Manag Care. 2009;15(6):e22-33. 43. Rubin RR. Adherence to pharmacologic therapy in patients with type 2 diabetes mellitus. The American journal of medicine. 2005;118 Suppl 5A:27S-34S. 44. Dushay J, Abrahamson MJ. Insulin therapy for type 2 diabetes: making it work. The Journal of family practice. 2010;59(4):E1-8. 45. Vijan S et al. Brief report: the burden of diabetes therapy: implications for the design of effective patientcentered treatment regimens. J Gen Intern Med. 2005;20(5):479-82. 46. Wagner J, Malchoff C, Abbott G. Invasiveness as a barrier to self-monitoring of blood glucose in diabetes. Diabetes Technol Ther. 2005;7(4):612-9. 5. Porovnanie odhadovaných nákladov verejného zdravotného poistenia: - Zvolí sa liek, iná medicínska intervencia alebo ich kombinácia, ktorá je štandardne používaná v podmienkach bežnej terapeutickej praxe, môže byť plne alebo čiastočne nahradená použitím posudzovaného lieku a vo vzťahu k verejnému zdravotnému poisteniu je nákladovo najefektívnejšia. Na mechanizmus účinku liečiv sa neprihliada. Rozdiely v dĺžke liečby a dávkovaní liekov sa zohľadnia primerane. - Porovnanie sa vykoná za jeden liečebný cyklus, ak ide o lieky určené na liečbu akútnych chorôb alebo za jeden mesiac alebo rok liečby, ak ide o lieky určené na liečbu chronických chorôb. Porovnanie odhadovaných nákladov verejného zdravotného poistenia pri použití lieku s odhadovanými nákladmi na doterajšiu liečbu liekmi, ktoré obsahujú rovnaké liečivo: s odhadovanými nákladmi na doterajšiu liečbu liekmi, ktoré obsahujú iné liečivo: s odhadovanými nákladmi na doterajšiu liečbu inými medicínskymi intervenciami: 6. Typ farmako-ekonomickej analýzy, odôvodnenie jej výberu a výsledky vrátane diskontácie a analýzy citlivosti: analýza minimalizácie nákladov analýza efektívnosti nákladov 15
analýza užitočnosti nákladov - Diskontná sadzba pre náklady verejného zdravotného poistenia aj prínosy spojené s použitím lieku je 5 % ročne. - Analýza citlivosti pozostáva z modelov vychádzajúcich z a) najpravdepodobnejších hodnôt neurčitých parametrov, b) najpravdepodobnejších hodnôt neurčitých parametrov znížených najmenej o 30 % a c) najpravdepodobnejších hodnôt neurčitých parametrov zvýšených najmenej o 30 %. - Ak predmetom žiadosti o zmenu charakteristík referenčnej skupiny je zrušenie indikačného obmedzenia alebo rozšírenie indikačného obmedzenia, vyžaduje sa analýza minimalizácie nákladov alebo analýza užitočnosti nákladov. 7. Výsledky analýzy vplyvu na rozpočet verejného zdravotného poistenia v roku, v ktorom sa farmako-ekonomický rozbor predkladá a nasledujúcich piatich rokoch: 8. Predpokladaná spotreba lieku v roku, v ktorom sa farmako-ekonomický rozbor predkladá a nasledujúcich piatich rokoch vyjadrená počtom a veľkosťou balení lieku: 9. Zdroje použitých údajov vrátane metodiky, v prípade extrapolácie aj jej odôvodnenie: 10. Výška úhrady lieku na základe verejného zdravotného poistenia v iných členských štátoch Európskej únie vyjadrená v percentách: 11. Výsledky klinických skúšok realizovaných na princípoch medicíny založenej na dôkazoch preukazujúce účinnosť a bezpečnosť lieku: - Vyžadujú sa najmä výsledky klinických skúšok, ktoré porovnávajú dosiahnutie klinicky relevantných cieľových parametrov s iným liekom alebo inou medicínskou intervenciou, ktoré môžu byť posudzovaným liekom v podmienkach bežnej terapeutickej praxe plne alebo čiastočne nahradené a sú podkladom pre farmako-ekonomický rozbor. Základnú informáciu o posudzovanej kombinácii liečivých prípravkov inzulínu glargín a lixisenatidu priniesla randomizovaná, otvorená, 2 ramenná, 24 týždňov trvajúca, multicentrická štúdia II. fázy na overenie konceptu LixiLan Proof-of-Concept Study (Rosenstock, 2016) (1) zameraná na účinnosť a bezpečnosť kombinácie inzulínu glargínu / lixisenatidu (ďalej len "iglarlixi") a metformínu ( 1500mg / deň) u pacientov s diabetes mellitus 2. typu oproti samostatne podanému inzulínu glargínu (ďalej len "iglar") 100 U / ml a metformínu ( 1500 mg / deň), ktorá preukázala pri fixnej kombinácie iglarlixi redukciu HbA1c z východiskovej hodnoty 8,0% (64 mmol / mol) na 6,3% mmol / mol), čo znamená pokles o 1,7%. Hodnoty HbA1c <7,0% (<53 mmol / mol) dosiahlo 84% pacientov, súčasne sa dosiahla zmena hmotnosti o 1,5 kg (iglarlixi (-1 kg) vs iglar 100 U / ml (+ 0,5 kg), nebol pozorovaný zvýšený výskyt hypoglykemických príhod (cca 25% v obidvoch skupinách). Stredná konečná dávka bola 36 jednotiek u iglarlixi a 39 jednotiek u iglar. Účinnosť a bezpečnosť lieku iglarlixi bola skúmaná v dvoch randomizovaných klinických štúdiách (RCT) III. Fázy: V štúdi LixiLan-O: porovnanie účinnosti a bezpečnosti lieku iglarlixi s inzulínom glargínom samotným a samotným lixisenatidom s metformínom V štúdii LixiLan-L: porovnanie účinnosti a bezpečnosti lieku iglarlixi s inzulínom glargínom s metformínom alebo bez metformínu V štúdii LixiLan-O iglarlixi sa potvrdili primárne cieľové ukazovatele: pacienti v skupine iglarlixi preukázali štatisticky významne väčšie zníženie zmien hladín HbA1c v porovnaní s pacientmi v skupine s inzulínom glargínom alebo lixisenatidom od východiskovej hodnoty po 30-tich týždňoch 16
liečby. V LixiLan-O pacienti s iglarlixi tiež dosiahli sekundárne cieľové ukazovatele: cieľové hodnoty HbA1c <7,0% alebo 6,5% na konci 30 týždňov liečby, kontrola prandiálnej glukózy počas štandardizovaného testu na jedlo, zmena telesnej hmotnosti, zmena denného priemeru 7-položkového samomonitorovacieho glykemického hodnotenia (SMPG).(4) Podobne v štúdii LixiLan-L, pacienti na kombinácii iglarlixi potvrdili dosiahnutie primárneho cieľového ukazovateľa, pričom pacienti v skupine iglarlixi preukázali štatisticky významne väčší pokles hladín HbA1c v porovnaní s inzulínom glargínom od východiskovej hodnoty k 30. týždňu sledovania. V LixiLan-L, pacienti s iglarlixi dosiahli tiež sekundárne cieľové ukazovatele: cieľové hodnoty HbA1c <7,0% alebo 6,5% na konci 30 týždňov, kontrola prandiálnej glukózy počas štandardizovaného testu na jedlo, zmena telesnej hmotnosti, zmena denného priemeru 7-položkového samomonitorovacieho glykemického hodnotenia (SMPG). Hoci priame komparatívne porovnanie (head-to head study) medzi hodnoteným liekom Suliqua a liekom Xultophy momentálne nie je k dispozícii, je možné porovnať ich bezpečnosť a účinnosť na základe registračných štúdií fázy III oboch posudzovaných liekov: štúdie LixiLan-L (Arod, 2016) pre liek Suliqua (2) a štúdie DUAL II (Buse, 2014) (3) pre liek Xultophy. V štúdiách LixiLan-L a DUAL II sa porovnávala účinnosť a bezpečnosť fixnej kombinácie dlhodobo pôsobiaceho inzulínu v kombinácii s agonistom GLP-1 receptora a metformínu ( 1500mg / deň alebo maximálna tolerovaná dávka) oproti samostatnému dlhodobo pôsobiacemu inzulínu a metformínu ( 1500mg / deň alebo maximálna tolerovaná dávka), konkrétne iglarlixi oproti iglar v štúdii LixiLan-L; inzulín deglutek / liraglutid (ďalej len "ideglira") oproti inzulínu degluteku (ďalej len "ideg") v štúdii DUAL II. Do týchto štúdií boli zaradení pacienti od 18 rokov s ochorením diabetes mellitus 2. typu, ktorí boli aspoň 2 mesiace (v prípade štúdie DUAL II 3 mesiace) liečení stabilnou dávkou bazálneho inzulínu + metformín a / alebo inými perorálnymi antidiabetikami. V čase randomizácie bola liečba perorálnymi antidiabetikami, okrem metformínu, ukončená. V oboch štúdiách bola hlavným sledovaným parametrom zmena hodnoty glykovaného hemoglobínu (HbA1c). V štúdii DUAL II bola stredná finálna dávka ideg v oboch skupinách cca. 45 jednotiek (Obrázok 1). Obrázok 1: Dávka inzulínu, údaje sú priemerné hodnoty: Denná dávka IDeg samotná alebo ako súčasť IDegLira Zhrnutie výsledkov štúdie LixiLan-L: V štúdii LixiLan-L bolo vyhodnotené porovnanie účinnosti a bezpečnosti iglarlixi oproti samotnému iglar. Jednalo sa o 30 týždňov trvajúcu otvorenú, randomizovanú, multicentrickú štúdiu fázy III. Do tejto štúdie boli zaradení pacienti s diabetes mellitus 2. typu (n = 736), ktorí boli najmenej 2 mesiace liečení stabilnou dávkou (15-40 U / deň ± 20%) bazálneho inzulínu + metformínom a / alebo inými perorálnymi antidiabetikami. Na začiatku 6 týždennej tzv. run-in fázy bola liečba perorálnymi antitiabetikami ukončená, okrem metformínu, a pacienti boli prestavení na inzulín glargín ( ak boli pred tým liečení iným bazálnym inzulínom) a dávka glargínu bola u všetkých pacientov ďalej titrovaná alebo stabilizovaná. Na konci tejto fázy boli pacienti s hodnotou HbA1c 7-10% randomizovaní v pomere 1:1 podľa hodnôt HbA1c (<8%, 8%) buď do skupiny s iglarlixi ± metformín alebo do skupiny s iglar ± metformín (na metformíne bolo 90% pacientov v oboch ramenách). Pacienti v oboch skupinách (iglar aj s iglarlixi) boli titrovaní na hodnoty glykémie 4,4-5,6 17