Farmako-ekonomický rozbor lieku (na účely kategorizácie liekov) Časť A Údaje o žiadateľovi 1. Žiadateľ (držiteľ registrácie alebo zdravotná poisťovňa): Meno a priezvisko alebo obchodné meno: Boehringer Ingelheim International GmbH Adresa (ulica, číslo, PSČ, mesto, štát): Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim nad Rýnom Nemecko 2. Splnomocnený zástupca (ak je určený): Meno a priezvisko alebo obchodné meno: Boehringer Ingelheim RCV GmbH&Co KG, o.z. Adresa (ulica, číslo, PSČ, mesto, štát): Prievozská 2/A 821 09 Bratislava 3. Osoba oprávnená konať za žiadateľa: Meno a priezvisko: MUDr. Hana Spitzerová E-mailová adresa: hana.spitzerova@boehringer-ingelheim.com Telefónne číslo (pevná linka, mobil): 02/58101211, 0911 812 535 Časť B Údaje o lieku 1. Kód ŠÚKL-u, názov lieku, lieková forma, cesta podania, veľkosť balenia a sila: 7603A, GIOTRIF 50 mg filmom obalené tablety, per os, tbl flm 28x1x50 mg (blis.pvc/pvdc-perf.) 7600A, GIOTRIF 40 mg filmom obalené tablety, per os, tbl flm 28x1x40 mg (blis.pvc/pvdc-perf.) 7597A, GIOTRIF 30 mg filmom obalené tablety, per os, tbl flm 28x1x30 mg (blis.pvc/pvdc-perf.) 7594A, GIOTRIF 20 mg filmom obalené tablety, per os, tbl flm 28x1x20 mg (blis.pvc/pvdc-perf.) 2. ATC kód liečiva: L01XE13 3. Liečivo obsiahnuté v lieku: Afatinib Časť C Farmako-ekonomický rozbor lieku 1. Indikácie lieku podľa platného rozhodnutia o registrácii lieku: GIOTRIF je ako monoterapia indikovaný na liečbu dospelých pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) s aktivujúcou mutáciou (aktivujúcimi mutáciami) receptora pre epidermálny rastový faktor (EGFR) predtým neliečených EGRF TKI. 2. Indikácie lieku, ktoré sú predmetom tohto farmako-ekonomického rozboru: - V prípade potreby sa uvedie aj návrh preskripčného obmedzenia. Predmetom farmako-ekonomického rozboru je indikácia zhodná s SPC, t.j.dospelí pacienti s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) s aktivujúcou mutáciou (aktivujúcimi mutáciami) receptora pre epidermálny rastový faktor (EGFR) predtým neliečení EGRF TKI. Návrh preskripčného obmedzenia: ONK 3. Epidemiologické údaje: Zhubný nádor pľúc, ktorý patril k zriedkavým ochoreniam na začiatku 20. storočia, je v súčasnosti najčastejšou malignitou u mužov vo väčšine krajín sveta. Karcinóm pľúc bol celosvetovo každoročne najčastejšie diagnostikovaným zhubným nádorom od r. 1985, u mužov s najvyššie dosahovanými hodnotami incidencie (s výnimkou ne-melanómových nádorov kože) vôbec, pričom za zhubnými 1
nádormi pľúc sa v rozvinutých krajinách umiestnil karcinóm prostaty a zhubné nádory kolorekta a v rozvojových krajinách zhubné nádory žalúdka. U žien boli zhubné nádory pľúc štvrtou najčastejšie diagnostikovanou malignitou (s výnimkou ne-melanómových nádorov kože), hneď po karcinóme prsníka, karcinóme krčka maternice (najmä v menej vyspelých krajinách) a karcinóme kolorekta (1). V r. 2002 predstavoval celosvetovo počet diagnostikovaných zhubných nádorov priedušnice, priedušiek a pľúc 965 446 u mužov (štandardizovaná incidencia priamou metódou na svetovú populáciu, ASR-W 35,5/100 000) a 386 875 u žien (ASR-W incidencia 12,1/100 000). Zároveň celosvetový počet zomretých mužov s karcinómom pľúc predstavoval 848 321 mužov (ASR-W mortalita 31,2/100 000) a 330 753 žien (ASR-W mortalita 10,3/100 000). Najnovšie globálne odhady počtu prípadov ochorení u mužov v r. 2008 však predstavujú 1 095 185 novozistených prípadov karcinómu pľúc (ASR-W incidencia 34/100 000) a 513 637 prípadov u žien (ASR-W incidencia 13,5/100 000). Pre r. 2008 sa predpokladá 951 023 úmrtí s karcinómom pľúc u mužov (ASR-W mortalita 29,4/100 000) a 427 392 u žien (ASR-W mortalita 11/100 000), obrázok 1 (1) (2). Obrázok 1. Odhad štandardizovanej incidencie a mortality na nádory pľúc u mužov v krajinách Európy v r. 2008 (2) Incidencia a prevalencia choroby v Slovenskej republike: Slovenská republika (SR) sa zaraďuje hodnotami incidencie zhubných nádorov pľúc u mužov medzi krajiny so stredne vysokým výskytom a u žien medzi krajiny s nižším výskytom tejto malignity v globálnom meradle. V odhadoch pre r. 2008 sa SR umiestnila celosvetovo na 23. mieste (muži) a 47. mieste (ženy) v incidencii zhubných nádorov pľúc. V odhadoch mortality sa v r. 2008 umiestnila SR u mužov na 25. mieste a u žien na 67. mieste v celosvetovom rebríčku mortality na zhubné nádory pľúc. Incidencia Incidencia aj mortalita na nádory pľúc úzko reflektuje zmeny v prevalencii fajčenia spred 20-30 rokov, vďaka charakteristickej dlhej latencii medzi začiatkom pôsobenia rizikového faktora a časom, kedy sa u osoby diagnostikuje ochorenie/úmrtie. Spojenie medzi zmenou v trendoch incidencie nádorov pľúc a fajčením demonštrujú časové zmeny v distribúcii histologických podtypov. Modifikácia cigariet (najmä pridanie filtrov v 60. a 70. rokoch), zmeny v zložení cigariet a spôsobe fajčenia sa 2
najpravdepodobnejšie podieľajú na celkovom náraste incidencie adenokarcinómu v porovnaní s ostatnými histologickými typmi. Fajčenie odľahčených cigariet (napr. s nižším obsahom dechtu a nikotínu) všeobecne vedie ku hlbšej inhalácii, čo spôsobuje vyššiu koncentráciu karcinogénov v okrajových častiach pľúc, kde sa aj adenokarcinómy najčastejšie lokalizujú. Taktiež sa začali používať tabakové zmesi s vyššími koncentráciami nitrátov, ktoré sa spájajú s rozvojom adenokarcinómov. Nárast počtu adenokarcinómov na úkor skvamocelulárnych karcinómov spôsobil ich dominantné postavenie u mužov aj u žien vo viacerých krajinách sveta. Pre predikciu hrubej incidencie (r. 2008-2012) sa použila lineárna joint-point analýza (3). Táto predikcia je následne prepočítaná na absolútne čísla a ASR-W. Predikcia počtov MCV sa vypočítala pomocou lineárnej regresie cez roky 2002-2007 (pre výrazný skok v roku 2002 sa predchádzajúce roky nebrali do úvahy). V roku 2013 sa predpokladá 2 243 incidentných pacientov, z ktorých bude 42% v klinickom štádiu IV, t. j. 934 pacientov, obrázok 2. Obrázok 2. Incidencia NSCLC (1) (4) *Predikcie počtov ochorení podľa vývoja národných dát v SR v r. 1978-2007 Prevalencia Prevalencia sa definuje ako počet všetkých osôb s diagnostikovaným zhubným nádorom (tu pľúc), ktorí sú na konci sledovaného obdobia (tu r. 2012) žijúci. Celková prevalencia sa definuje ako počet všetkých prežívajúcich osôb bez ohľadu na to, ako dlho s diagnózou zhubného nádoru pľúc žijú, či sú v procese liečenia alebo sú už vyliečení (resp. v dlhodobej remisii bez potreby ďalšej liečby). Parciálna prevalencia je limitovaná počtom pacientov diagnostikovaných a zomretých počas definovanej doby (1, 3, 5 - rokov) v minulosti. Vzhľadom k obmedzenosti existencie (prístupnosti) dát potrebných k celkovej prevalencii sa v globálnom meradle vo výpočtoch IARC WHO na vyjadrenie rozsahu zhubných nádorov používa parciálna prevalencia. Pacienti, ktorí prežívajú 5 rokov od stanovenia diagnózy sa vo všeobecnosti považujú za vyliečených, nakoľko sa u nich riziko úmrtia približuje k riziku populácie bez diagnostikovaného zhubného nádoru (výnimky sú pri niektorých typoch zhubných nádorov, napr. pri karcinóme prsníka). Na výpočet absolútnej prevalencie sme vytvorili model založený na absolútnych číslach incidencie a mortality a na všeobecnej úmrtnosti. Celková prevalencia je súčtom prevalencií v jednotlivých vekových kategóriách. Prevalencia v danej vekovej kategórii sa vypočítala podľa vzorca kde: in,y je incidencia v roku n a vo vekovej skupine y mn,y je mortalita v roku n a vo vekovej skupine y qn,y je všeobecná pravdepodobnosť úmrtia v roku n a v definovanej vekovej skupine y k = 0,80, keďže na Slovensku zomiera na zhubné nádory cca 20% populácie Model ďalej predpokladá, že prevalencia na začiatku sledovaného obdobia, v ktorom sa začína modelovanie, je L-násobok incidencie v danom prvom roku modelovania. Koeficient L sa pre model dopočítal individuálne, interakčne ako konzistentný odhad podielu odhadovanej prevalencie a incidencie. V roku 2013 sa predpokladá 6 028 prevalentných pacientov, z ktorých je 28,75% v klinickom štádiu III, t. j. 1 733 pacientov. 66% z nich, t. j. 1 144 pacientov v priebehu roka sprogreduje do štádia IV, obrázok 3. Obrázok 3. Prevalencia NSCLC (1) (4) *Predikcie počtov ochorení podľa vývoja národných dát v SR v r. 1978-2007 3
Predpokladáme, že v roku 2013 bude spolu 2 078 pacientov s NSCLC v III. a IV. klinickom štádiu, ktorí by mali byť liečení, obrázok 4. Obrázok 4. Celkový počet pacientov v IV. klinickom štádiu v roku 2013 Podľa údajov z prieskumu liečby NSCLC vo vybraných centrách v SR na Slovensku v roku 2013 sa 34,5% z 2 278 pacientov testuje na mutácie EGFR a z nich u 12,7% sa vyskytujú aktivačné mutácie, t. j. 91 pacientov, obrázok 5 (4). Obrázok 5. Celkový počet pacientov s NSCLC s pozitívnymi EGFR mutáciami v roku 2013 Opis cieľovej skupiny pacientov, prípadných podskupín pacientov a ich charakteristika: Dospelí pacienti s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) s aktivujúcou mutáciou (aktivujúcimi mutáciami) receptora pre epidermálny rastový faktor (EGFR) predtým neliečení EGRF TKI. Predpokladaný počet liečených pacientov v roku, v ktorom sa farmako-ekonomický rozbor predkladá: V roku 2013 nebudú liečení afatinibom žiadni pacienti. Predpokladaný počet liečených pacientov v nasledujúcich piatich rokoch: Predpokladaný počet liečených pacientov 2013 2014 2015 2016 2017 2018 GIOTRIF 0 8 30 47 50 59 4
4. Klinický prínos liečby liekom preukázaný významným upravením merateľných parametrov, ktoré majú vzťah k patogenéze choroby: Karcinóm pľúc Úvod Karcinóm pľúc je globálne hlavnou príčinou úmrtí na nádorové ochorenia. V Slovenskej Republike sa karcinóm pľúc dostal u žien na tretie miesto medzi príčinami úmrtí na onkologické ochorenia (po karcinóme prsníka a hrubého čreva) a u mužov zostáva dlhodobo na prvom mieste (pred karcinómom hrubého čreva) (5), (6). Karcinóm pľúc vzniká na sliznici dýchacích ciest (prieduškový karcinóm) alebo priamo v pľúcnych mechúrikoch. Rizikové faktory Fajčenie Vznik karcinómu pľúc úzko súvisí s fajčením. Asi 80-90% prípadov vzniku karcinómu pľúc sa spája práve s užívaním tabaku. Cigaretový dym obsahuje viac ako 4 000 chemických zlúčenín, z ktorých mnohé sú rakovinotvorné. Dva základné karcinogény v tabakovom dyme sú nitrosamíny a polycyklické aromatické uhľovodíky. Muži fajčiari majú 23-krát vyššie riziko úmrtia na rakovinu pľúc, ako nefajčiari. U žien fajčiarok je táto pravdepodobnosť 13-krát vyššia (7). Pasívne fajčenie Pasívne fajčenie - vdychovanie cigaretového dymu nefajčiarmi, ktorí sa nachádzajú v zadymenom prostredí, je veľkým rizikovým faktorom vzniku karcinómu pľúc. Pokiaľ žije v jednej domácnosti nefajčiar s fajčiarom, jeho riziko karcinómu pľúc je až o 24% vyššie. Chemické látky Medzi príčinné faktory karcinómu pľúc môžu patriť rôzne chemikálie vonkajšieho prostredia, napríklad azbest, radón, arzén, kremičité zeminy, formaldehyd, prach z tvrdého dreva, plesne a iné. Ovzdušie Výfukové plyny a znečistené ovzdušie v priemyselných oblastiach môžu zvýšiť pravdepodobnosť vzniku karcinómu pľúc u niektorých ľudí. Dedičnosť Genetická predispozícia môže tiež hrať úlohu pri vzniku nádorového ochorenia pľúc; tieto súvislosti však ešte stále nie sú úplne objasnené. Príznaky ochorenia Príznaky karcinómu pľúc sú rôzne a ich výskyt závisí od veľkosti nádoru, ako aj od jeho lokalizácie. Varovné príznaky karcinómu pľúc však nie sú vždy prítomné, poprípade sú často spájané napríklad so zápalom priedušiek. Až 25% pacientov s rakovinou pľúc nemá žiadne príznaky tohto ochorenia. Pľúcny nádor, sa zväčša zistí po rutinnom röntgenovom snímku hrudníka, alebo po CT vyšetrení. Symptómy Postupný rast nádorového tkaniva ovplyvňuje dýchanie, čo vedie k príznakom ako: dýchavičnosť, bolesť na hrudníku, vykašliavanie krvi. Pacient má zväčša opakované zápaly pľúc, na ktoré nezaberajú antibiotiká. Symptómy vzťahujúce sa k metastázovaniu Ak sa nádor rozšíril smerom do iných častí organizmu, spôsobí tam ťažkosti súvisiace s lokalizáciou a poškodením. Metastázovanie do kostí môže vyvolať bolesť; metastázovanie do mozgu môže spôsobovať celý rad neurologických príznakov ako rozmazané videnie, bolesti hlavy, kŕče alebo príznaky mozgovej príhody slabosť, strata citlivosti v určitých častiach tela. Paraneoplastické príznaky Vznik týchto príznakov súvisí s abnormálnou produkciou niektorých biologicky aktívnych látok alebo hormónov nádorovými bunkami. Patria medzi ne: zvýšená telesná teplota, anémia, svrbenie kože alebo vyrážka, rôzne prejavy hormonálnej nerovnováhy. 5
Nešpecifické príznaky Medzi nešpecifické príznaky, ktoré sa objavujú u mnohých druhov rakoviny, vrátane karcinómu pľúc, patria: strata hmotnosti, slabosť, bolesť hlavy, únava, zmeny nálad a depresie. Diagnostika Včasná diagnóza karcinómu pľúc je väčšinou náhodná, pretože choroba sa vo svojom rannom štádiu navonok neprejavuje. V súčasnosti sú dostupné nasledovné vyšetrenia: Röntgenový snímok hrudníka Počítačová tomografia (CT) Magnetická rezonancia (MRI) Pozitrónová emisná tomografia (PET) Sonografia brucha Gamagrafia kostí Diagnóza sa stanovuje na základe röntgenového snímku alebo počítačovej tomografie pľúc v súvislosti s príslušnými klinickými symptómami. V prípade pozitívneho nálezu je podozrenie z nádorového ochorenia vyššie u dlhoročných fajčiarov, resp. bývalých fajčiarov. Karcinóm pľúc je možné s istotou diagnostikovať len tak, že z postihnutého tkaniva pľúc sa odoberie vzorka určená na histologické a cytologické vyšetrenie pod mikroskopom. Vzorka sa získava zavedením bronchoskopu do priedušiek a následným odobratím vzorky. Bronchoskopicky odobratý materiál hlienu je vyšetrený patológom na prítomnosť a charakter nádorových buniek. V lokálnej alebo celkovej anestézii sa odoberie vzorka poškodeného tkaniva, ktorú následne vyšetrí patológ a určí, o aký histologický typ buniek ide. Histologicky rozlišujeme dva hlavné druhy: malobunkový karcinóm a nemalobunkový karcinóm. Malobunkový karcinóm (small cell lung cancer, SCLC) sa vyskytuje v 15-20%-tách prípadov (8). Ide o najagresívnejší typ karcinómu pľúc, ktorý sa šíri veľmi rýchlo a často tvorí metastázy. V čase stanovenia diagnózy je iba v 30% prípadov nádor lokalizovaný len v mieste jeho vzniku. Nemalobunkové pľúcne karcinómy (non small cell lung cancer, NSCLC) tvoria približne 80 85% týchto nádorov (9). Existujú tri základné histologické typy NSCLC: spinocelulárny karcinóm, adenokarcinóm, veľkobunkový karcinóm. Adenokarcinóm Adenokarcinóm sa nachádza na periférii pľúc a vzniká z pľúcnych žliazok, ktoré produkujú hlien. Jeho výskyt je častý u nefajčiarov. Tento typ nádoru má najlepšiu prognózu v súvislosti s liečbou, vyskytuje sa u približne 40% pacientov. Spinocelulárny karcinóm Spinocelulárny karcinóm vzniká z buniek, ktoré vystielajú dýchacie cesty. Je veľmi častým typom karcinómu pľúc u fajčiarov. Nachádza sa v centrálnej oblasti hrudníka, v prieduškách u približne 25-30% pacientov. Veľkobunkový karcinóm Veľkobunkový karcinóm dostal pomenovanie podľa mikroskopického vzhľadu nádorových buniek, ktoré sú veľké a oblé. Tento typ nádoru má tendenciu rásť pomerne rýchlo, vyskytuje sa u približne 10-15% pacientov. Grading Z mikroskopicko-histologického hľadiska sa hodnotí tzv. grading (stupeň diferenciácie, zhubnosti nádoru). Stupeň diferenciácie nádoru popisuje, ako veľmi sa nádorové bunky podobajú normálnym bunkám rovnakého typu tkaniva. Vo všeobecnosti platí, že čím viac sa nádorová bunka podobá bunke 6
normálnej, tým bude rásť pomalšie a nádor je menej zhubný. Klinická TNM klasifikácia (10) Klinická klasifikácia (predliečebná klinická klasifikácia, označovaná ako ctnm) je hlavným podkladom pre výber liečby a jej zhodnotenie. Vychádza z rozsahu ochorenia zisteného pred začatím liečby. Označenie TNM obsahuje: T primárny tumor, N regionálne lymfatické uzliny, M vzdialené metastázy. Tabuľka 1. Prehľadná definícia T, N, M TX T1 T1a T1b T2 T2a T2b T3 T4 N1 N2 N3 M1 M1a len pozitívna cytológia 3 cm 2 cm > 2 3 cm hlavný bronchus 2 cm od kariny, prerastá do viscerálnej pleury, parciálna atelektáza > 3 5 cm > 5 7 cm > 7 cm; hrudn stena, bránica, perikard, mediastinálna pleura, hlavný bronchus < 2 cm od kariny, kompletná atelektáza, oddelené noduly v tom istom laloku mediastínum, srdce, veľké cievy, karina, trachea, ezofagus, stavce, oddelené nádorové noduly v inom ipsilaterálom laloku ipsilaterálne peribronchiálne, ipsilaterálne hilové subkarinálne, ipsilaterálne mediastinálne kontralaterálne mediastinálne alebo hilové, skalenové alebo supraklavikulárne vzdialené metastázy separované tumorové noduly v kontralaterálnych pľúcach; pleurálne noduly alebo malígny pleurálny a/alebo perikardiálny výpotok Patologická TNM klasifikácia (10) Postchirurgická histopatologická klasifikácia, označovaná ako ptnm, vychádza z klinického rozsahu ochorenia doplneného alebo modifikovaného na základe ďalších údajov získaných z chirurgického zákroku a patologického vyšetrenia. Určenie štádia ochorenia (staging) Staging je určenie štádia ochorenia, nakoľko je rakovina v tele rozšírená. Skôr než lekár rozhodne o spôsobe liečby, musí určiť štádium ochorenia. Tabuľka 2. Prehľad štádií. okultný karcinóm TX N0 M0 štádium 0 Tis N0 M0 štádium IA T1a,b N0 M0 štádium IB T2a N0 M0 štádium IIA štádium IIB štádium IIIA štádium IIIB T2b N0 M0 T1a,b N1 M0 T2a N1 M0 T2b N1 M0 T3 N0 M0 T1a,b, Ta,b N2 M0 T3 N1, N2 M0 T4 N0, N1 M0 T4 N2 M0 akékoľvek T N3 M0 štádium IV akékoľvek T akékoľvek N M1 Pokročilý NSCLC zahŕňa ochorenie, ktoré je metastatické (štádium IV), rekurentné alebo lokálne 7
pokročilé (štádium III), ale nevhodné pre kuratívnu liečbu v dôsledku faktorov súvisiacich buď s tumorom (napr. štádium IIIb ochorenia s pleurálnym výpotkom) alebo s pacientom (napr. prítomnosť iných ochorení) (11). Pacienti s pokročilým NSCLC majú z hľadiska prežívania nepriaznivú prognózu (12). Väčšina prípadov ochorenia je diagnostikovaná v nepriaznivom, pokročilom alebo metastatickom štádiu, kde neprichádza do úvahy kuratívna resekcia alebo rádioterapia. V tejto situácii má rozhodujúcu úlohu systémová liečba: tradične chemoterapia a novšie cielená biologická liečba (13). Manažment NSCLC Konvenčnými terapeutickými možnosťami v manažmente NSCLC sú: chirurgická liečba, rádioterapia, chemoterapia, cielená liečba a ich kombinácie. Ťažiskovou liečbou NSCLC je chirurgický resekčný výkon (št. I II), avšak iba 25% pacientov je v čase stanovenia diagnózy operabilných. Rádioterapia sa používa pri pokročilom aj včasnom, ale medicínsky inoperabilnom NSCLC, a je aplikovaná u 60 70% pacientov (6). Len pri menšom počte pacientov je liečba kuratívna (5-ročné prežívanie 5 6%, lokálna kontrola približne 25%) (14) (15). Väčšina prípadov ochorenia je diagnostikovaná v nepriaznivom, pokročilom alebo metastatickom štádiu, kde neprichádza do úvahy kuratívna resekcia alebo rádioterapia. V tejto situácii má rozhodujúcu úlohu systémová liečba: tradične chemoterapia a novšie cielená biologická liečba (16). Podľa prieskumu liečby NSCLC vo vybraných centrách na Slovensku je 95% pacientov s NSCLC liečených v prvej línii systémovou liečbou, obrázok 6 (4). Obrázok 6. Podiel pacientov liečených systémovou liečbou podľa línií liečby (4). Účinok konvenčnej chemoterapie u pacientov s pokročilým až metastatickým ochorením je neuspokojivý. V priebehu približne posledných desiatich rokov došlo pri výskume cielenej biologickej liečby pri karcinóme pľúc k výraznému pokroku a v priebehu posledných piatich rokov, k úspešnému prechodu prvých liekov z klinického výskumu do klinickej praxe. Cielená liečba na rozdiel od konvenčnej chemoterapie pôsobí priamo na špecifické molekuly nádorovej bunky a signálne dráhy, čím sa dosahuje vyšší účinok a nižšia toxicita. Aktuálne používané cielené biologické lieky pri karcinóme pľúc sú zamerané na dva ciele: EGFR (receptor epidermálneho rastového faktora) a na nádorovú angiogenézu (obrázok 7). 8
Obrázok 7. Cielené biologické lieky používané pri NSCLC. erlotinib, gefitinib, afatinib *Cetuximab v EÚ pri karcinóme pľúc nie je registrovaný V liečbe pacientov s NSCLC s aktivačnými mutáciami EGFR sa na Slovensku používajú všetky molekulárne cielené lieky, t. j. tyrozínkinázové inhibítory receptora epidermálneho rastového faktora (TKi EGFR) erlotinib a gefitinib a pri absencii týchto mutácií inhibítor VEGF, bevacizumab (obrázok 8). Obrázok 8. Manažment liečby pacientov s NSCLC v SR v r. 2013, 1. línia liečby (4) Gefitinib (Iressa) Gefitinib je inhibítor tyrozínkinázy receptora epidermálneho rastového faktora (obrázok 7). Liek bol registrovaný v indikácii NSCLC (dospelí pacienti s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC s aktivujúcimi mutáciami EGFR-TK) (7), na základe dvoch kľúčových štúdií. V štúdii INTEREST bol porovnaný gefitinib oproti docetaxelu po zlyhaní predchádzajúcej chemoterapie. V skupine pacientov s EGFR aktivujúcimi mutáciami gefitinib docielil lepšiu odpoveď na liečbu (42,1% vs. 21,1%) a predĺžil prežívanie bez progresie (PFS) zo 4,1 na 7 mesiacov (17). V štúdii IPASS zameranej na 1. líniu liečby bol gefitinib porovnaný s kombinovanou chemoterapiou paklitaxel/karboplatina. V skupine pacientov s aktivujúcimi mutáciami EGFR bola docielená kompletná alebo parciálna odpoveď na liečbu v 71,2% 9
vs. 47,3% v skupine s chemoterapiou a PFS bol 9,5 vs. 6,3 mesiacov v prospech gefitinibu (obrázok 9) (9). Navyše bola výrazne zlepšená kvalita života pri liečbe gefitinibom v porovnaní s chemoterapiou (zlepšenie u 70,2% vs. 44,5% pacientov). Vzťah medzi klinickými faktormi a pravdepodobnosťou prítomnosti mutácií, zistený pri analýze piatich štúdií s gefitinibom (tabuľka č. 3) napomohol v určení skupiny pacientov s väčšou pravdepodobnosťou výskytu aktivujúcich mutácií (18). Obrázok 9. Prežívanie bez progresie Tabuľka 3. Faktory, ktoré nezávisle predikovali prítomnosť aktivujúcich mutácií EGFR (M+) v populácii 786 kaukazoidných pacientov. Prediktívne faktory EGFR mutácie P hodnota Pravdepodobnosť EGFR mutácie Pozitívna prediktívna hodnota (v populácii s 9,5% EGFR M+) Fajčenie < 0,0001 6,5 x vyššia u celoživotných 40% celoživotných nefajčiarov M+ Histológia < 0,0001 nefajčiarov 4,4 x vyššia pri adenokarcinóme Pohlavie < 0,0397 1,7 x vyššia u žien 7% fajčiarov M+ 16% adenokarcinómov M+ 3% non-adeokarcinómov M+ 17% žien M+ 6% mužov M+ Erlotinib (Tarceva) Erlotinib je inhibítor tyrozínkinázy EGFR. Erlotinib inhibuje intracelulárnu fosforyláciu EGFR. Dôsledkom je inhibícia signálnych dráh proliferácie, antiapoptózy a čiastočne aj nádorovej angiogenézy. Prvou štúdiou fázy III, smerujúcou ku globálnej registrácii lieku v 2. 3. línii liečby nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC) bola štúdia BR 21 (19). Erlotinib bol v nej porovnaný oproti placebu v liečbe lokálne pokročilého alebo metastatického NSCLC po zlyhaní aspoň jedného režimu chemoterapie. Pomer rizika (HR) úmrtia v skupine liečenej erlotinibom v porovnaní so skupinou užívajúcou placebo bol znížený na 0,70 (95% IS: 0,58 až 0,85, p < 0,001). Medián celkovej doby prežitia (OS) v skupine liečenej erlotinibom bol 6,7 mesiacov, v skupine s placebom 4,7. Liečba erlotinibom viedla v porovnaní s placebom k predĺženiu doby do zhoršenia kašľa, dýchavičnosti a bolesti (19). Publikované výsledky štúdie fázy III SATURN, zameranej na význam udržiavacej liečby erlotinibom pri lokálne pokročilom alebo metastatickom NSCLC bez progresie ochorenia po 4 cykloch štandardnej chemoterapie s platinou, rozšírili možnosti jeho využitia pri NSCLC, schválené regulačnými úradmi v EÚ a aj mimo EÚ. Pacienti boli randomizovaní k liečbe erlotinibom v dávke 150 mg alebo placebom raz denne, do progresie ochorenia. HR (Hazard Ratio, pomer rizika) pre PFS (prežitie bez progresie ochorenia) bol 0,71 (95% IS: 0,62 až 0,82, p < 0,0001) v skupine liečenej erlotinibom oproti skupine s placebom. Priemer PFS bol 22,4 týždňov v skupine liečenej erlotinibom v porovnaní so 16 týždňami v skupine s placebom. Liečba erlotinibom priaznivo ovplyvnila hodnotenie kvality života (QOL) (20) (21). 10
Účinnosť erlotinibu v prvej línii liečby pacientov s NSCLC s aktivujúcimi mutáciami EGFR bola sledovaná v otvorenom randomizovanom klinickom skúšaní fázy III (ML20650, EURTAC). Táto štúdia bola vykonaná u pacientov kaukazského typu s metastatickým alebo lokálne pokročilým NSCLC (štádium IIIB a IV), ktorí predtým nedostali chemoterapiu alebo akúkoľvek systémovú protinádorovú terapiu na svoje pokročilé štádium choroby a ktorí mali mutácie EGFR v oblasti tyrozín kinázy (delécia exónu 19 alebo mutácia exónu 21). Pacienti boli randomizovaní 1:1 na podávanie erlotinibu 150 mg alebo dvojkombinácie chemoterapie na báze platiny. Primárny cieľový ukazovateľ, prežívanie bez progresie (PFS), bol stanovený podľa plánovanej priebežnej analýzy (n = 153, HR = 0,42, 95% CI, 0,27 až 0,64, p <0,0001 pre skupinu liečenú erlotinibom (n = 77) vo vzťahu k skupine s chemoterapiou (n = 76)). Pozorovalo sa 58% zníženie rizika progresie ochorenia alebo úmrtia. V skupine ktorá bola liečená erlotinibom bol medián PFS 9,4 mesiacov oproti mediánu PFS 5,2 mesiacov v skupine, ktorá dostávala chemoterapiu, miera objektívnej odpovede bola 54,5% v skupine liečenej erlotinibom a 10,5%, p<0,0001 v skupine s chemoterapiou. Výsledky PFS boli potvrdené nezávislým posúdením snímok, medián PFS bol 10,4 mesiaca v skupine liečenej erlotinibom v porovnaní s 5,4 mesiaca v skupine s chemoterapiou (HR = 0,47, 95% CI, 0,27 až 0,78, p = 0,003) (obrázok 10). Počet pacientov zaradených do hodnotenia PFS skúšajúcim bol 129, počet pacientov hodnotených nezávislou komisiou (IRC) bol 107. Celková zhoda medzi hodnotením PFS skúšajúcim a hodnotením IRC bola 70%. V čase priebežnej analýzy neboli ešte k dispozícii výsledky celkového prežívania (HR = 0,80, 95% CI, 0,47 až 1,37, p = 0,4170). V ďalšej exploratívnej analýze (n=173) bolo pozorované signifikantné predĺženie PFS (HR=0,37, 95% CI, 0,27 až 0,54; p<0.0001; medián PFS bol 9,7 a 5,2 mesiaca) a ORR (58,1% oproti 14,9%, p<0,0001) pri erlotinibe v porovnaní s chemoterapiou. Medián celkového prežívania bol 19,3 mesiaca v liečebnom ramene s erlotinibom oproti 19,5 v ramene s chemoterapiou (HR=1,04, 95 CI, 0,65 až 1,68, p=0,8702) (22). Obrázok 10. Prežívanie bez progresie Manažment pacientov s NSCLC s prítomnými aktivačnými mutáciami EGFR Vyšetrovanie mutačného stavu EGFR pri NSCLC sa v súčasnosti stáva štandardom aj v SR. Aktuálne štandardy liečby pokročilého, metastatického karcinómu pľúc su pravidelne aktualizované v odporúčaniach NCCN (National Comprehensive Cancer Network) a ESMO (European Society of Medical Oncology). Podľa aktuálnych odporúčaní NCCN (v 2.2014) je pri dokázanej aktivačnej mutácii EGFR NSCLC liekom prvej voľby erlotinib alebo afatinib, v Európe podľa doterajších odporúčaní ESMO je liekom prvej voľby gefitinib. (8) (23). Predpokladá sa, že odporúčania ESMO v liečbe NSCLC budú aktualizované v marci 2014. 11
Obrázok 11. Odporúčania NCCN pre liečbu pokročilého NSCLC s pozitínymi EGFR mutáciami (8) Nové slovenské Národné smernice pre optimálnu diagnostiku a terapiu bronchogénneho karcinómu (ďalej Národné smernice) boli vydané v novembri 2013. V paliatívnej liečbe pokročilého ochorenia NSCLC v prípade dokázanej aktivujúcej mutácie EGFR sa odporúča monoterapia gefitinibom, erlotinibom alebo afatinibom (24). Obrázok 12. Odporučenie pre liečbu pokročilého NSCLC v Národných smerniciach. Giotrif (afatinib) Mechanizmus účinku Afatinib je silný a selektívny ireverzibilný blokátor rodiny ErbB. Afatinib sa kovalentne viaže a ireverzibilne blokuje signálne dráhy všetkých homo- a heterodimérov, ktoré sú tvorené členmi rodiny ErbB EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 a ErbB4. Aberantné signálne dráhy ErbB spúšťané prostredníctvom receptorových mutácií a/alebo amplifikácie a/alebo zvýšenou expresiou ligandu receptora prispievajú k malígnemu fenotypu. Mutácie v EGFR definujú odlišný molekulárny podtyp nádoru pľúc. Afatinib, ako samostatná látka na predklinických modeloch ochorenia s dereguláciou dráhy ErbB, účinne blokoval signálne dráhy receptora ErbB, čo malo za následok inhibíciu rastu nádoru alebo regresiu nádoru. Tumory NSCLC s bežnými aktivujúcimi mutáciami EGFR (Del 19, L858R) a niekoľkými menej častými mutáciami EGFR v exóne 18 (G719X) a v exóne 21 (L861Q) sú osobitne vnímavé na liečbu afatinibom v predklinických a klinických podmienkach (25). Afatinib si uchováva signifikantnú protinádorovú aktivitu v líniách buniek NSCLC in vitro a/alebo na modeloch nádorov in vivo (xenografty alebo transgenické modely) riadených pomocou mutantov izoforiem EGFR známych rezistenciou na reverzibilné inhibítory EGFR erlotinib a gefitinib, ako je T790M alebo T854A. Klinicky sa dokázala aj aktivita v tumoroch s prítomnou mutáciou v exóne 20 T790M. Obmedzené predklinické a/alebo klinické aktivity sa pozorovali v tumoroch NSCLC s 12
inzerčnými mutáciami v exóne 20 (25). Terapeutické indikácie GIOTRIF je ako monoterapia indikovaný na liečbu dospelých pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) s aktivujúcou mutáciou (aktivujúcimi mutáciami) receptora pre epidermálny rastový faktor (EGFR) predtým neliečených EGRF TKi (26). Dávkovanie a spôsob podávania Odporúčaná dávka je 40 mg jedenkrát denne. Liečba GIOTRIFOM má pokračovať do progresie ochorenia alebo dovtedy, kým pacient liečbu toleruje. Zvyšovanie dávky Zvyšovanie dávky na maximum 50 mg/deň možno zvážiť u pacientov, ktorí znášajú dávku 40 mg/deň (t.j. s absenciou hnačky, kožnej vyrážky, stomatitídy a iných nežiaducich reakcií podľa Všeobecných kritérií pre terminológiu nežiaducich reakcií (CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events) Stupeň > 1) počas prvých 3 týždňov. Dávka sa nesmie zvýšiť u žiadneho z pacientov s predtým zníženou dávkou. Maximálna denná dávka je 50 mg. Úprava dávky pri nežiaducich reakciách Symptomatické nežiaduce reakcie (napr. závažná/pretrvávajúca hnačka alebo nežiaduce reakcie súvisiace s kožou) možno úspešne zvládnuť prerušením liečby a znížením dávok alebo ukončením liečby afatinibom. Tabuľka 4. Nežiaduce reakcie CTCAE a nežiaduce reakcie Odporúčané dávkovanie Stupeň 1 alebo Stupeň 2 Bez prerušenia b Bez úpravy dávky Stupeň 2 (dlhotrvajúca c alebo netolerovateľná) alebo Stupeň > 3 Prerušiť do Stupňa 0/1 b Pokračovať s dávkou zníženou o 10 mg d Nežiaduce účinky Doteraz bolo afatinibom liečených viac ako 3 500 pacientov v klinických štúdiách fázy I, II a III. Liečba afatinibom je vo všeobecnosti dobre tolerovaná. Najčastejšie nežiaduce účinky (NÚ) afatinibu sú podobné reverzibilným EGFR TKi. Nežiaduce účinky sa vo všeobecnosti spájali s inhibičným mechanizmom účinku afatinibu na EGFR. Najčastejšími NÚ boli hnačka a nežiaduce príhody súvisiace s kožou ako aj stomatitída a paronychia. Nežiaduce reakcie podobné ILD sa hlásili u 0,7% pacientov liečených afatinibom. Celkovo viedlo zníženie dávky k nižšej frekvencii častých nežiaducich reakcií. U pacientov liečených afatinibom 40 mg zníženie dávky z dôvodu nežiaducich reakcií na liek sa vyskytlo u 57% pacientov. Ukončenie liečby bolo z dôvodu nežiaducej reakcie hnačka 1,3% a vyrážky/akné 0%. Boli zaznamenané stavy bulóznych, pľuzgierovitých a exfoliatívnych kožných lézií vrátane zriedkavých prípadov pripomínajúcich Stevensov-Johnsonov syndróm, hoci v týchto prípadoch existovali možné alternatívne etiológie. 13
5. Porovnanie odhadovaných nákladov verejného zdravotného poistenia: - Zvolí sa liek, iná medicínska intervencia alebo ich kombinácia, ktorá je štandardne používaná v podmienkach bežnej terapeutickej praxe, môže byť plne alebo čiastočne nahradená použitím posudzovaného lieku a vo vzťahu k verejnému zdravotnému poisteniu je nákladovo najefektívnejšia. Na mechanizmus účinku liečiv sa neprihliada. Rozdiely v dĺžke liečby a dávkovaní liekov sa zohľadnia primerane. - Porovnanie sa vykoná za jeden liečebný cyklus, ak ide o lieky určené na liečbu akútnych chorôb alebo za jeden mesiac alebo rok liečby, ak ide o lieky určené na liečbu chronických chorôb. Porovnanie odhadovaných nákladov verejného zdravotného poistenia pri použití lieku s odhadovanými nákladmi na doterajšiu liečbu liekmi, ktoré obsahujú rovnaké liečivo: s odhadovanými nákladmi na doterajšiu liečbu liekmi, ktoré obsahujú iné liečivo: Aktuálne štandardy liečby pokročilého, metastatického karcinómu pľúc su pravidelne aktualizované v odporúčaniach NCCN (National Comprehensive Cancer Network) a ESMO (European Society of Medical Oncology). Podľa aktuálnych odporúčaní NCCN (v 2.2014) je pri dokázanej aktivačnej mutácii EGFR NSCLC liekom prvej voľby erlotinib alebo afatinib, v Európe podľa doterajších odporúčaní ESMO je liekom prvej voľby gefitinib (8) (23). Predpokladá sa, že odporúčania ESMO v liečbe NSCLC budú aktualizované v marci 2014. Nové slovenské Národné smernice pre optimálnu diagnostiku a terapiu bronchogénneho karcinómu (ďalej Národné smernice) boli vydané v novembri 2013. V paliatívnej liečbe pokročilého ochorenia NSCLC v prípade dokázanej aktivujúcej mutácie EGFR sa odporúča monoterapia gefitinibom, erlotinibom alebo afatinibom (24). Na Slovensku je v prvej línii liečby lokálne pokročilého a metastatického nemalobunkového karcinómom pľúc s aktivujúcimi mutáciami EGFR kategorizovaný od roku 2010 gefitinib a od apríla 2012 erlotinib, pričom v klinickej praxi sú tieto lieky liekmi prvej voľby v prípade dokázaných aktivujúcich mutácií EGFR. Náklady na liečbu gefitinibom a erlotinibom vychádzajú z aktuálnej úhrady liekov k 1.12.2013. Podľa platného SPC lieku Tarceva je v 1.-líniovej liečbe NSCLC odporúčaná denná dávka 150 mg. Podľa údajov z prieskumu liečby NSCLC vo vybraných centrách v SR je 95,5% pacientov liečených odporúčanou dávkou 150 mg a 4,5% dávkou 100 mg. Aj keď v prvej línii liečby NSCLC s aktivačnými mutáciami EGFR sa používa prevažne dávka 150 mg erlotinibu, bolo zohľadnené pomerné použitie jednotlivých dávkovaní pri vstupných nákladových údajoch váženým priemerom oboch dávkovaní. Váženým priemerom boli vypočítané priemerné náklady (ÚZP) Tarcevy na deň 67,70 eur. ÚZP GIOTRIFu na 1 deň sa vypočítala z navrhovanej úhrady lieku (tabuľka 5). Tabuľka 5. Náklady na deň liečby erlotinibom, gefitinibom a afatinibom Liek ÚZP Náklady/deň Tarceva 150mg 30 150 mg 2 050,15 68,34 Tarceva 100mg 30 100 mg 1 621,27 54,04 Tarceva 95,5%x150 mg+4,5%x100 mg 67,70 Iressa 250mg 30 150 mg 2 364,58 78,82 Liek ÚZP Náklady/deň Giotrif 50 mg 28 50 mg 2 102,78 75,10 Giotrif 40 mg 28 40 mg 2 102,78 75,10 Giotrif 30 mg 28 30 mg 2 102,78 75,10 Giotrif 20 mg 28 20 mg 2 102,78 75,10 s odhadovanými nákladmi na doterajšiu liečbu inými medicínskymi intervenciami: 14
6. Typ farmako-ekonomickej analýzy, odôvodnenie jej výberu a výsledky vrátane diskontácie a analýzy citlivosti: analýza minimalizácie nákladov analýza efektívnosti nákladov analýza užitočnosti nákladov - Diskontná sadzba pre náklady verejného zdravotného poistenia aj prínosy spojené s použitím lieku je 5 % ročne. - Analýza citlivosti pozostáva z modelov vychádzajúcich z a) najpravdepodobnejších hodnôt neurčitých parametrov, b) najpravdepodobnejších hodnôt neurčitých parametrov znížených najmenej o 30 % a c) najpravdepodobnejších hodnôt neurčitých parametrov zvýšených najmenej o 30 %. - Ak predmetom žiadosti o zmenu charakteristík referenčnej skupiny je zrušenie indikačného obmedzenia alebo rozšírenie indikačného obmedzenia, vyžaduje sa analýza minimalizácie nákladov alebo analýza užitočnosti nákladov. Analýza užitočnosti nákladov Pre hodnotenie nákladovej efektivity GIOTRIFu u dospelých pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) s aktivujúcimi mutáciami receptora pre epidermálny rastový faktor (EGFR) predtým neliečených EGRF TKi bola vykonaná Analýza užitočnosti nákladov. Cieľ a perspektíva analýzy Analýza bola pripravená za účelom splnenia legislatívnych a metodických kritérií v SR pre zaradenie lieku GIOTRIF do Zoznamu kategorizovaných liekov k 1.7.2014. Cieľom analýzy je preukázanie nákladovej efektivity lieku GIOTRIF u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) s aktivujúcimi mutáciami receptora pre epidermálny rastový faktor (EGFR) predtým neliečených EGRF TKi v podmienkach Slovenska. Analýza bola vykonaná z pohľadu platcu, t.j. zdravotných poisťovní a boli použité len priame náklady na liečbu. Metodika Analýza bola vypracovaná v súlade s požiadavkami Zákona MZ SR č. 363/2011 o rozsahu a podmienkach úhrady liekov, zdravotníckych pomôcok a dietetických potravín na základe verejného zdravotného poistenia a o zmene a doplnení niektorých zákonov, Vyhlášky MZ SR č. 422/2011 o podrobnostiach farmako-ekonomického rozboru lieku a s Metodickou pomôckou pre vykonávanie farmako-ekonomického rozboru lieku a medicínsko-ekonomického rozboru zdravotníckej pomôcky a dietetickej potraviny ku vyhláške Ministerstva zdravotníctva Slovenskej republiky. V súlade s Metodickou pomôckou bola použitá na hodnotenie nákladovej efektivity GIOTRIFu analýza užitočnosti nákladov. Nakoľko náklady a dopady liečby budú mať dlhší časový horizont ako malo klinické skúšanie, bolo zvolené modelovanie prostredníctvom Markovho kohortového modelu. Model porovnáva v základnom scenári analýzy náklady a prínosy pre liečbu liekom GIOTRIF, gefitinibom, erlotinibom alebo terapeutickým mixom, zloženým z oboch aktuálne dostupných a hradených TKi na Slovensku. Použitý simulačný Markov model bol vytvorený za účasti medzinárodného panelu odborníkov tak, aby reflektoval prirodzený priebeh ochorenia, spĺňal najprísnejšie kritériá HTA agentúr a bol ľahko adaptovateľný pre rôzne krajiny. Zmenou základných vstupných parametrov bol model adaptovaný na slovenské podmienky. Vstupné údaje modelu sú kombináciou zahraničných publikovaných evidencebased údajov získaných z klinických štúdií a lokálnych publikovaných zdrojov. Model vychádza z reálnych nákladov poskytovateľov a platcov zdravotnej starostlivosti, platných cien liekov na Slovensku k 1.12.2013 a reálnej klinickej praxe definovanej prostredníctvom medzinárodných odporúčaní. 15
Perspektíva Analýza bola vypracovaná z pohľadu platcu (zdravotných poisťovní) a reflektuje reálnu klinickú prax v SR a reálne náklady poskytovateľov a platcov zdravotnej starostlivosti. Náklady v modeli predstavujú akvizičné nákupy platcu zdravotnej starostlivosti, t.j. zdravotných poisťovní a zahŕňajú len priame náklady na liečbu, tabuľka 6. Tabuľka 6. Náklady a ich zdroje Nákladová zložka Zdroj Náklady na lieky Zoznam kategorizovaných liekov k 1.12.2013 Náklady na hospitalizácie Náklady na ambulantné návštevy Náklady na výkony Priemerná cena hospitalizácií podľa údajov v zmluvách zverejnených na web-stránke Centrálneho registra zmlúv Priemerná cena výkonu ŠAS podľa údajov v zmluvách zverejnených na web-stránke Centrálneho registra zmlúv Priemerná cena výkonov podľa údajov v zmluvách zverejnených na web-stránke Centrálneho registra zmlúv Časový horizont V analýze užitočnosti nákladov bol zvolený 10 ročný časový horizont. Tento časový úsek je dostatočný na zachytenie dôsledkov ochorenia v zmysle klinických prínosov a nákladov na liečbu. Pre hodnotenú populáciu pacientov predstavuje celoživotný časový horizont (predpokladá sa, že 99% populácie pacientov v ramene s dlhším prežívaním zomrie). Komparátor V liečbe lokálne pokročilého a metastatického nemalobunkového karcinómom pľúc s aktivujúcimi mutáciami receptora pre epidermálny rastový faktor majú v súčasnosti preukázanú účinnosť klinickými štúdiami v prvej línii liečby tri inhibítory tyrozínkinázy: gefitinib erlotinib afatinib Podľa odporúčaní Európskej spoločnosti pre klinickú onkológiu sa v prípade dôkazu aktivujúcich mutácií EGFR odporúča v prvej línii liečba gefitinibom alebo erlotinibom (39). Podľa najnovšej verzie amerických odporúčaní NCCN sa odporúča liečba erlotinibom alebo afatinibom (8) (liek gefitinib nie je registrovaný v USA). Metodická pomôcka vyžaduje v prípade, ak je dostupných viacero liekov s rovnakou účinnosťou, aby sa pre porovnanie nákladovej efektivity vybrala najlacnejšia alternatíva. V Metodickej pomôcke v časti 4.2 sa uvádza: Referenčná liečba/-y je rutinne používaná štandardná liečba/-y v bežnej praxi (zlatý štandard), ktorá by mala byť nahradená novou potenciálne nákladovo efektívnou alternatívou. Ak existuje niekoľko často používaných alternatívnych spôsobov liečby s rovnakou účinnosťou, ako referenčná liečba sa použije najlacnejšia alternatíva. Na Slovensku je v prvej línii liečby lokálne pokročilého a metastatického nemalobunkového karcinómom pľúc s aktivujúcimi mutáciami EGFR kategorizovaný od roku 2010 gefitinib a od apríla 2012 erlotinib, pričom v klinickej praxi sú tieto lieky liekmi prvej voľby v prípade dokázaných aktivujúcich mutácií EGFR. V predloženej analýze sa ako komparátor použili jednotlivé TKi (gefitinib a erlotinib) samostatne, ako aj terapeutický mix týchto liekov. Podľa dostupných údajov o manažmente pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc bolo 73,8% a 26,2% pacientov liečených gefitinibom, resp. erlotinibom (4). Nakoľko v prípade erlotinibu, ktorý bol kategorizovaný ako liečba v prvej línii v roku 2012, je predpoklad, že jeho podiel na liečbe v 1. línii bude postupne stúpať. Zloženie terapeutického mixu sme preto počítali v pomere 50% gefitinibu a 50% erlotinibu. Tento prístup je z hľadiska hodnotenia nákladovosti konzervatívny, pretože liečba erlotinibom je menej nákladná ako liečba gefitinibom. Použitie metodiky terapeutického mixu v predloženej analýze je v súlade s požiadavkami Metodickej pomôcky a bolo použité na základe predchádzajúcich hodnotení a požiadaviek pracovnej skupiny pre farmako-ekonomiku v oblasti onkológie. Napríklad v rozhodnutí o nezaradení lieku Yervoy do ZKL č. 16
S02986-OKCLP-2012-400 zo dňa 14. 5. 2012 sa uvádza: Pokiaľ je v praxi používané viacej metód, je vhodné vykonať porovnávanie s viacerými medicínskymi intervenciami. Komparátorom nemusí byt jediný terapeutický postup, môže sa použiť terapeutický mix", ktorý je v reálnej klinickej praxi používaný. V rámci farmako-ekonomického hodnotenia musí byť nová vstupujúca intervencia porovnávaná v kontexte reálnej terapeutickej praxe. Populácia pacientov V súlade s registrovanou indikáciou lieku sú cieľovou skupinou pacienti s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc s aktivujúcimi mutáciami EGFR predtým neliečení EGFR TKi. Štruktúra modelu Markov model bol vyvinutý v prostredí Microsoft Excel 2007. Vychádza z predchádzajúcich modelov použitých vo farmako-ekonomických analýzach v onkológii a je v súlade s podmienkami bežnej klinickej praxe v onkológii. Model hodnotí nákladovú efektivitu v súlade so schválenou indikáciou pre GIOTRIF v populácii pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC, ktorí neboli predtým liečení EGFR TKi. Model rozlišuje 3 zdravotné stavy (obrázok 13): 1. pacient v stave bez progresie, 2. pacient v stave po progresii, 3. úmrtie. Obrázok 13. Schéma modelu Pacient vstupuje do modelu v stave bez progresie. Z tohto stavu sa presúva do stavu progresie alebo stavu smrti. Zo stavu progresie sa môže tiež presunúť do stavu smrti. Tieto zdravotné stavy v modeli odrážajú zdravotné stavy pacienta v priebehu celého ochorenia. V súčasnosti neexistujú randomizované klinické štúdie, ktoré by priamo porovnávali afatinib, erlotinib alebo gefitinib v prvolíniovej liečbe NSCLC s aktivačnými mutáciami EGFR. Keďže v čase dizajnovania klinických štúdií (vrátene registračnej štúdie LUX-LUNG 3) neboli TKi gefitinib resp. erlotinib štandardnou liečbou NSCLC s aktivačnými mutáciami EGFR, bol ako komparátor zvolený režim kombinovanej chemoterapie pemetrexed v kombinácii s cisplatinou. Výsledky randomizovaných štúdií TKi liečby v NSCLC boli zhrnuté v nedávno publikovanej sieťovej metaanalýze (29). Keďže priame porovnanie afatinibu a erlotinibu, resp. gefitinibu nebolo v klinických štúdiách vykonané, údaje o klinickej účinnosti GIOTRIFu pochádzajú zo sieťovej metaanalýzy a z registračnej klinickej štúdie LUX-LUNG 3. Model umožňuje na základe nepriameho porovnania účinnosti a bezpečnosti zvoliť ako komparátor gefitinib alebo erlotinib (29). Nepriame porovnanie afatinibu a porovnávacej liečby je vykonané v súlade s Metodickou pomôckou, ktorá v časti 6.2. uvádza: Ak je to možné, odporúča sa, aby informácie o užitočnosti pre zdravie vychádzali z (veľkých randomizovaných) klinických štúdií alebo systematického prehľadu randomizovaných klinických štúdií, ktoré priamo porovnávajú novú technológiu zdravotnej starostlivosti s aktuálne dostupnými technológiami. Ak to nie je možné, zdroj klinickej užitočnosti vychádza z klinických štúdií zahŕňajúcich rovnakú 17
referenčnú technológiu zdravotnej starostlivosti (napr. placebo). Súčasne sa uvedie, že neexistujú žiadne randomizované klinické štúdie alebo systematický prehľad buď nového terapeutického postupu alebo hlavného porovnávacieho terapeutického postupu/-ov. V tomto prípade je potrebné urobiť zoznam všetkých relevantných nerandomizovaných klinických štúdií a odôvodniť výber štúdií zahrnutých vo farmako-ekonomickom rozbore. Pri modelovaní bol zvolená 1-mesačná dĺžka cyklu, ktorá zodpovedá dávkovaniu liekov podľa SPC a klinickým odporúčaniam. Výstupy analýzy Výsledky analýzy sa hodnotili v zmysle legislatívnych a metodických požiadaviek vo forme nákladov na pridaný rok života v štandardizovanej kvalite (náklady/qaly, resp. ICER). Pre posúdenie vplyvu variability vstupných údajov na prírastkové výsledky sa vykonalo niekoľko jednocestných analýz citlivosti s rozpätím +/- 30% od východiskovej hodnoty. Vstupné údaje Účinnosť liečby V základnom scenári analýzy sa porovnala účinnosť a bezpečnosť GIOTRIFu s gefitinibom, erlotinibom a terapeutickým mixom zloženým z 50% gefitinibu a 50% erlotinibu. Údaje o účinnosti GIOTRIFu oproti gefitinibu a erlotinibu pochádzajú zo sieťovej metaanalýzy, tabuľka 7 (29). Sieťová metaanalýza hodnotila 66 prvolíniových štúdií. Z týchto štúdií bol stav mutácie hodnotený v 8 štúdiách, 4 hodnotili stav v celej populácii a 4 v subpopulácii. Niektoré štúdie boli z dôvodu ich limitácií vyradené zo sieťovej analýzy, napr. v štúdii TALENT, Gatzemeier et al, 2007 nebol erlotinib použitý v monoterapii a štúdia OPTIMAL, Zhou et al (2011). nebola akceptovaná registračnými autoritami vrátane Čínskeho registračného úradu a EMA. V jednotlivých klinických štúdiách sa hodnotili nasledujúce parametre: celkové prežívanie, prežívanie bez progresie, 1-ročné prežívanie, čas do progresie, miera objektívnej odpovede, toxicita. Tabuľka 7. Sieťová metaanalýza (29) Liečba Model fixných efektov Model náhodných efektov PFS HR IS HR IS Afatinib vs. Gefitinib 0,73 0,54; 0,98 0,7 0,43; 1,10 Afatinib vs. Erlotinib 0,84 0,60; 1,20 0,82 0,50; 1,30 OS HR IS HR IS Afatinib vs. Gefitinib 0,84 0,55; 1,30 0,83 0,54; 1,34 Afatinib vs. Erlotinib 0,80 0,56; 1,14 0,80 0,54; 1,18 HR miera rizika IS interval spoľahlivosti Údaje o účinnosti docetaxelu v druholíniovej liečbe pochádzajú z klinickej štúdie INTEREST, kde sa hodnotila účinnosť u 1 466 pacientov v druhej línii liečby NSCLC (tabuľka 8). Tabuľka 8. 2. línia liečby 1. línia liečby 2. línia liečby Zdroj údajov o PFS v 2. línii liečby Afatinib Docetaxel Štúdia INTEREST (40), (41) Erlotinib Docetaxel Štúdia INTEREST (40), (41) Gefitinib Docetaxel Štúdia INTEREST (40), (41) 18
Medián celkového prežívania celej populácie pacientov liečených v druhej línii NSCLC docetaxelom bol 8 mesiacov. Náklady na lieky Náklady na lieky boli prevzaté zo Zoznamu kategorizovaných liekov k 1.12.2013 (tabuľka 9). Tabuľka 9. Zoznam kategorizovaných liekov k 1.12.2013 ATC/ŠÚKL Liečivo/Liek ÚZP L01XE02 Gefitinib p.o. 250 mg (30 ks 78264 IRESSA tbl flm 30x250 mg 2 364,58 L01XE03 Erlotinib p.o. 100 mg (30 ks) 94488 Tarceva 100 mg tbl flm 30x100 mg 1 621,27 L01XE03 Erlotinib p.o. 150 mg (30 ks) 94490 Tarceva 150 mg tbl flm 30x150 mg 2 050,15 L01CD02 Docetaxel parnt. 1mg 1560A Docetaxel Accord 80 mg /4 ml con inf 1x4 ml/80 mg 188,80 Keďže z dôvodu referencovania k 1.4.2014 zrejme dôjde k zníženiu cien liekov Iressa a Tarceva, táto skutočnosť bola zohľadnená v analýze senzitivity a uviedli sa výsledky nákladovej efektivity aj po znížení cien/úhrad oboch liekov (predbežné informácie z elektrického portálu Kategorizácia, CND - Žiadosť o zníženie úradne určenej ceny lieku zaradeného v zozname kategorizovaných liekov, ID návrhu 3878 a 3799). Podľa platného SPC lieku Tarceva je v 1.-líniovej liečbe NSCLC odporúčaná denná dávka 150 mg. Podľa údajov z prieskumu liečby NSCLC vo vybraných centrách v SR je 95,5% pacientov liečených odporúčanou dávkou 150 mg a 4,5% dávkou 100 mg. Aj keď v prvej línii liečby NSCLC s aktivačnými mutáciami EGFR sa používa prevažne dávka 150 mg erlotinibu, bolo zohľadnené pomerné použitie jednotlivých dávkovaní pri vstupných nákladových údajoch váženým priemerom oboch dávkovaní. Váženým priemerom boli vypočítané priemerné náklady (ÚZP) Tarcevy na deň 67,70 eur. ÚZP GIOTRIFu na 1 deň sa vypočítala z navrhovanej úhrady lieku (tabuľka 10). Tabuľka 10. Výpočet ÚZP na deň Liek ÚZP Náklady/deň Tarceva 150mg 30 150 mg 2 050,15 68,34 Tarceva 100mg 30 100 mg 1 621,27 54,04 Tarceva 95,5%x150 mg+4,5%x100 mg 67,70 Iressa 250mg 30 150 mg 2 364,58 78,82 Liek ÚZP Náklady/deň Giotrif 50 mg 28 50 mg 2 102,78 75,10 Giotrif 40 mg 28 40 mg 2 102,78 75,10 Giotrif 30 mg 28 30 mg 2 102,78 75,10 Giotrif 20 mg 28 20 mg 2 102,78 75,10 Náklady na zdravotnú starostlivosť Keďže na Slovensku nie sú dostupné oficiálne údaje o spôsoboch a nákladovosti liečby NSCLC a nie sú dostupné ani údaje o ekonomickej záťaži spôsobenej NSCLC bol v roku 2013 realizovaný prieskum o manažmente liečby pacientov s pokročilým NSCLC prostredníctvom prieskumu (Delphi panel), ktorého cieľom bolo získať informácie a odhadnúť náklady na manažment ochorenia (42). Primárnou populáciou hodnotenia bola kohorta pacientov s progresiou základného ochorenia (NSCLC), u ktorých sa vyhodnocuje nákladovosť štandardnej liečby v prvej línii liečby. Prieskumu sa zúčastnili 4 pneumoonkologické centrá so skúsenosťami s liečbou pokročilého NSCLC. Centrá boli vybrané na základe heterogénnej geografickej distribúcie v rámci pokrytia SR. Celkový počet dispenzarizovaných pacientov s nádormi pľúc v r. 2011 vo vybraných centrách bol 1331. Náklady sa hodnotili na základe nasledujúcich zdrojových údajov: Náklady na lieky: Zoznam kategorizovaných liekov. Náklady na hospitalizácie: Údaje o platbe za ukončenú hospitalizáciu z Centrálneho registra 19
zmlúv. Náklady na výkony: náklady na výkony boli spracované na základe Katalógu zdravotných výkonov publikovanom v Nariadení vlády č. 223 Slovenskej republiky zo 4. mája 2005, ktorým sa mení nariadenie vlády Slovenskej republiky č. 776/2004 Z. z. a jeho neskorších doplnení a na základe ceny zistenej podľa údajov zverejnených v Centrálnom registri zmlúv. Náklady na zdravotnú starostlivosť sú prehľadne zobrazené v tabuľkách 11 14. Tabuľka 11. Náklady na ambulantnú návštevu pri NSCLC Výkon Kód Náklady Ambulancia klinickej onkológie 62 4,83 Hematológia 3784 0,91 Biochémia (G, urea, kreatinín,kyselina močová, CB, alb., Bi-celkový, Bi-priamy, Cholesterol, triglyceridy, HDL, LDL, AST, ALT, GMT, ALP, LDH, AMS, Na, K, Ca, Cl, P) 8,06 Spolu 13,80 Tabuľka 12. Náklady na rádioterapiu pri NSCLC SPOLOČNÉ VYŠETROVACIE A LIEČEBNÉ ZLOŽKY II. LIEČBA OTVORENÝMI ŽIARIČMI X. RÁDIOTERAPIA III. VYSOKOVOLTOVÁ TERAPIA Kód Počet Náklady Plánovanie ožarovania 3D, stanovenie cieľového objemu z CT, MRI, AG atď., voľba radiačnej techniky ako podklad na použitie výpočtovej 3262 5000 0,0073 36,5 1 36,50 techniky, dokumentácia, každá ožarovacia séria Ožarovanie s urýchľovačom, každá frakcia 3265 2200 0,0073 16,06 8 128,48 Príplatok k výkonu pod kódom 3265 pri ožarovaní za každé pole 3266 150 0,0073 1,095 16 17,52 Asistencia lekára pri ožarovaní na vysokovoltovej terapii 3267 200 0,0073 1,46 8 11,68 Lokalizácia na simulátore 3269 2000 0,0073 14,6 1 14,60 W. KLINICKÁ RÁDIOFYZIKA Výpočet ožarovacieho plánu vrátane optimalizácie dávky v cieľovom objeme za použitia výpočtovej 7168 7500 0,0073 54,75 1 54,75 techniky, kontrola prvého nastavenia Technická asistencia pri ožarovaní lineárnym urýchľovačom 7169a 500 0,0073 3,65 1 3,65 Príplatok za QA QC linacu 7172b 400 0,0073 2,92 8 23,36 Príplatok za QA a QC na plánovacích systémoch 7172d 200 0,0073 1,46 1 1,46 Spolu 292,00 Tabuľka 13. Náklady na hospitalizácie pri NSCLC Odbornosť/názov oddelenia Názov zdravotníckeho zariadenia Klinická onkológia Anesteziológia a intenzívna medicína/jis pneumologická a ftizeologická/jis onkologická Dodatok k zmluve č. Špecializovaná nemocnica sv.svorada Zobor, n.o 1 391 2 627 06NVSU000111 Národný onkologický ústav 1 500 756 62NVSC000211 Východoslovenský onkologický ústav 1 544 2 032 62NVSU000411 Univerzitná nemocnica L. Pasteura Košice 1 590 1 011 62NFAL000311 Univerzitná nemocnica Bratislava 1 590 1 430 62NFAL000511 Univerzitná nemocnica Martin 1 471 903 62NFAL000411 Fakultná nemocnica s poliklinikou F.D. Roosevelta 1 590 1 011 62KVYF000511 Fakultná nemocnica s poliklinikou J.A. Reimana Prešov 1 590 941 62NFAS000611 20
Priemer 1 533 1 339 Tabuľka 14. Súhrnný prehľad nákladov na zdravotnú starostlivosť pri NSCLC Nákladová položka Kód Náklady ŠAS Návšteva lekára špecialistu 13,80 SVALZ Transfúzia krvi (2 jednotky) T1005 90,02 Počítačová tomografia (CT v oblasti hrudníka a brucha) 5202+5203 123,48 Magnetická rezonancia (MR v oblasti hrudníka a brucha) 5610+5611a 123,48 USG brucha 5300 12,64 RTG hrudníka (Hrudné orgány v dvoch rovinách) 5053 11,15 Rádioterapia 292 Hospitalizácie Hospitalizácia na oddelení klinickej onkológie 1 533 Hospitalizácia na oddelení intenzívnej starostlivosti 1 339 EGFR test Testovanie mutácie EGFR 9950 500 Tabuľka 15. Súhrnný prehľad nákladov podľa obdobia ochorenia pri NSCLC (42) Obdobie Náklady (1 mesiac) Do progresie ochorenia 1055,67 Počas progresie ochorenia 1101,21 Počas symptomatickej liečby (BSC) 1561,22 Nežiaduce účinky V analýze sa zohľadnili nežiaduce účinky stupňa 3 a 4. (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE verzia 4). Výskyt NÚ pri jednotlivých liečebných modalitách poskytuje tabuľka 16. Tabuľka 16. Výskyt jednotlivých NÚ podľa liečebných modalít NÚ Frekvencia výskytu Zdroj Afatinib (LUX-LUNG 3) Hnačka 14,4% LUX-Lung 3 Raš/akné 16,2% LUX-Lung 3 Únava 1,3% LUX-Lung 3 Anémia 0,4% LUX-Lung 3 Neutropénia 0,4% LUX-Lung 3 Febrilná neutropénia 0% LUX-Lung 3 Afatinib (LUX-LUNG 6) Hnačka 5,8% LUX-Lung 6 Raš/akné 14,5% LUX-Lung 6 Únava 0,4% LUX-Lung 6 Anémia 0,4% LUX-Lung 6 Neutropénia 0,4% LUX-Lung 6 Febrilná neutropénia 0% LUX-Lung 6 Erlotinib Hnačka 8% Raš/akné 16% Únava 2% Sieťová metaanalýza (NMA) 21
Anémia 0,4% odhadovaná rovnaká frekvencia ako pre afatinib Neutropénia 0,4% odhadovaná rovnaká frekvencia ako pre afatinib Febrilná neutropénia 0% Rossell et al. 2012 (rovnaká frekvencia ako v LUX-Lung 6) Gefitinib Hnačka 4% Raš/akné 3% Únava 13% NMA Anémia 0,4% odhadovaná rovnaká frekvencia ako pre afatinib Neutropénia 0,4% odhadovaná rovnaká frekvencia ako pre afatinib Febrilná neutropénia 0% odhadovaná rovnaká frekvencia ako pre afatinib Náklady na nežiaduce účinky pochádzajú z Prieskumu manažmentu liečby a nákladovosti nemalobunkového karcinómu pľúc (42) (4). Prehľadne sú náklady zhrnuté v tabuľkách 17 22, pričom sú pre potreby analýzy zohľadnené náklady na jeden nežiaduci účinok. Tabuľka 17. Náklady na manažment hnačky Využitie zdravotnej Hospitalizácia/výkon Náklady starostlivosti Hospitalizácia Klinická onkológia 235,50 Ambulantné návštevy Onkologická ambulancia 7,08 Laboratórne vyšetrenia Krvný obraz (+dif.) 1,76 Biochémia (kreatinín, lipidy, funkcia 29,00 štítnej žľazy, hepatálne testy) Ionogram 5,19 Tampón rekta+mikrobiologické vyš. 2,04 Liečba Infúzia 1F 500 ml 0,029 Infúzia 5% G 0,03 Spolu 280,63 Tabuľka 18. Náklady na manažment rašu/akné Využitie zdravotnej Hospitalizácia/výkon Náklady starostlivosti Hospitalizácia Klinická onkológia 178,86 Ambulantné návštevy Onkologická ambulancia 7,29 Liečba Doxybene 0,203 Dalacin 0,229 Spolu 186,58 Tabuľka 19. Náklady na manažment únavy Využitie zdravotnej Hospitalizácia/výkon Náklady starostlivosti Hospitalizácia klinická onkológia 383,15 Ambulantné návštevy Onkologická ambulancia 6,52 Laboratórne vyšetrenia Krvný obraz (+dif.) 1,44 Biochémia (kreatinín, lipidy, funkcia štítnej 23,82 žľazy, hepatálne testy) ionogram 3,37 Diagnostické vyšetrenia CT mozgu 60,96 Liečba Ery masa 18,51 Erytropoetín 24,00 Nutričná podpora 1,41 Glukokortikoidy 0,02 Spolu 523,19 22
Tabuľka 20. Náklady na manažment anémie Využitie zdravotnej Hospitalizácia/výkon Náklady starostlivosti Hospitalizácia Klinická onkológia 566,48 Ambulantné návštevy Onkologická ambulancia 5,83 Laboratórne vyšetrenia Krvný obraz (+dif.) 1,05 Biochémia (kreatinín, lipidy, funkcia štítnej 17,37 žľazy, hepatálne testy) Stolica OK 0,072 Moč-chem.+mikrobiolog. 0,30 Diagnostické vyšetrenia PKD 1,55 Liečba Ery masa 17,47 Erytropoetín 58,71 Spolu 668,84 Tabuľka 21. Náklady na manažment neutropénie Využitie zdravotnej Hospitalizácia/výkon Náklady starostlivosti Hospitalizácia Klinická onkológia 588,68 Ambulantné návštevy Onkologická ambulancia 5,75 Laboratórne vyšetrenia Krvný obraz (+dif.) 1,01 Biochémia (kreatinín, lipidy, funkcia štítnej 16,59 žľazy, hepatálne testy) CRP, PCT 0,93 TT, TN 0,77 Liečba Ratiograstim 30 mu 15,41 Taroflox 0,159 Diflucan 150 mg 0,0438 Ciprinol 0,244 Spolu 629,58 Tabuľka 22. Náklady na manažment febrilnej neutropénie Využitie zdravotnej Hospitalizácia/výkon Náklady starostlivosti Hospitalizácia Klinická onkológia 886,16 Ambulantné návštevy Onkologická ambulancia 4,64 Laboratórne vyšetrenia Krvný obraz (+dif.) 0,372 Biochémia (kreatinín, lipidy, funkcia štítnej 6,14 žľazy, hepatálne testy) mikrobiologia spúta 1,04 Moč K+C aj chem. 1,13 Diagnostické vyšetrenia Bronchoskopia 0,91 TT, TN 1,68 Liečba Amoxiklav 0,78 Flukonazol 0,076 Spolu 902,92 Tabuľka 23. Súhrn nákladov na NÚ NÚ Náklady Hnačka 280,63 Akné/Raš 186,58 Únava 523,19 Anémia 668,84 23
Neutropénia 629,58 Febrilná neutropénia 902,92 Kvalita života - užitočnosť V analýze boli použité hodnoty užitočnosti pre liečbu TKi z klinických štúdií LUX-LUNG, ktoré hodnotili kvalitu života pacientov s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc pomocou dotazníkov EQ5D. Zníženie hodnôt užitočnosti z dôvodu nežiaducich účinkov bolo prevzaté z literatúry (tabuľka 24). Tabuľka 24. Hodnoty užitočnosti Zdravotný stav Hodnota užitočnosti SE Zdroj Stav bez progresie 1. línia liečby 0,784 0,009 LUX-Lung 3 data on file 2. línia liečby 0,730 0,015 LUCEOR data on file Progresia ochorenia 0,509 0,009 LUX-Lung 3 data on file Nežiaduce účinky Hnačka -0,147 0,045 LUX-Lung 3 data on file Akné/Raš -0,202 0,028 LUX-Lung 3 data on file Únava -0,179 0,053 LUX-Lung 1 data on file Anémia -0,073 0,019 Nafees et al., (2008) (43) Neutropénia -0,090 0,015 Nafees et al., (2008) (43) Febrilná neutropénia -0,090 0,016 Nafees et al., (2008) (43) Smrť 0 0 Odhad SE = štandardná odchýlka Diskontovanie nákladov a prínosov Bola použitá diskontná sadzba pre náklady verejného zdravotného poistenia aj prínosy spojené s použitím lieku 5% ročne. Výsledky analýzy užitočnosti GIOTRIF vs. terapeutický mix Podľa dostupných údajov o manažmente pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc bolo 73,8% a 26,2% pacientov liečených gefitinibom, resp. erlotinibom (4). Nakoľko v prípade erlotinibu, ktorý bol kategorizovaný ako liečba v prvej línii v roku 2012, je predpoklad, že jeho podiel na liečbe v 1. línii bude postupne stúpať. Zloženie terapeutického mixu sme preto počítali v pomere 50% gefitinibu a 50% erlotinibu. Rovnakým pomerom boli vážené náklady aj prínosy liečby gefitinibom a erlotinibom v základnom scenári analýzy. Tento prístup je z hľadiska hodnotenia nákladovosti konzervatívny, pretože liečba erlotinibom je menej nákladná ako liečba gefitinibom. Výsledky analýzy užitočnosti v základnom scenári sú prehľadne uvedené v tabuľke 25. Celkové náklady pri liečbe afatinibom sú vyššie v 10-ročnom časovom horizonte o 949,79 eur, pričom sa získa 0,12 QALY a hodnota ICUR predstavuje 7627,72 eur na 1 pridaný rok štandardizovanej kvality života. Detailný prehľad nákladov oproti jednotlivým komparátorom terapeutického mixu je uvedený v tabuľkách 26 a 27. Tabuľka 25. Výsledky analýzy v základnom scenári, afatinib vs. terapeutický mix (erlotinib, gefitinib). Gefitinib Inkrement Inkrement, váha v TX mixe 50%:50% Inkrement nákladov afatinib vs. gefitinib 27,61 13,80 Inkrement QALY afatinib vs. gefitinib 0,14 0,07 Erlotinib Inkrement Inkrement, váha v TX mixe 50%:50% Inkrement nákladov afatinib vs. erlotinib 1 871,97 935,98 Inkrement QALY afatinib vs. erlotinib 0,11 0,05 Inkrement nákladov afatinib vs. TX Mix 949,79 Inkrement QALY afatinib vs. TX Mix 0,12 TX Mix ICUR (QALY) 7 627,72 24
GIOTRIF vs. gefitinib Pri porovnaní GIOTRIFu oproti gefitinibu sú celkové náklady v 10-ročnom časovom horizonte o 27,61 eur vyššie a zároveň sa získa 0,14 QALY. Hodnota ICUR predstavuje 196,25 eur za 1 pridaný rok štandardizovanej kvality života (tabuľka 26). Tabuľka 26. Výsledky analýzy, afatinib oproti gefitinibu Výsledky ICUR (QALY) 196,25 ICER (LY) 70,05 Afatinib Gefitinib Inkrement QALY 1,60 1,463 0,14 LY 2,50 2,10 0,39 Náklady 64 586,66 64 559,05 27,61 Náklady na lieky 31 590,74 36 782,04-5 191,29 Náklady na zdravotnú starostlivosť PF 14 599,59 16 196,44-1 596,85 Náklady na zdravotnú starostlivosť PD 17 784,49 10 910,90 6 873,59 Náklady na NÚ 111,83 169,67-57,84 Náklady na testovanie EGFR 500,00 500,00 0,00 PF=Progression Free, PD=Progression diseases GIOTRIF vs. erlotinib Pri porovnaní GIOTRIFu oproti erlotinibu sú celkové náklady v 10-ročnom časovom horizonte o 1 871,97 eur vyššie a zároveň sa získa 0,11 QALY. Hodnota ICUR predstavuje 17 274,72 eur za 1 pridaný rok štandardizovanej kvality života (tabuľka 27). Tabuľka 27. Výsledky analýzy, afatinib oproti erlotinibu Výsledky ICUR (QALY) 17 274,72 ICER (LY) 4 030,24 Afatinib Erlotinib Inkrement QALY 1,60 1,50 0,11 LY 2,50 2,03 0,46 Náklady 64 586,66 62 714,69 1 871,97 Náklady na lieky 31 590,74 36 041,70-4 450,95 Náklady na zdravotnú starostlivosť PF 14 599,59 18 478,43-3 878,84 Náklady na zdravotnú starostlivosť PD 17 784,49 7 600,44 10 184,05 Náklady na NÚ 111,83 94,12 17,71 Náklady na testovanie EGFR 500,00 500,00 0,00 GIOTRIF je nákladovo efektívny pri porovnaní s obidvoma porovnávanými liečebnými režimami a tiež pri porovnaní s terapeutickým mixom oboch liečiv. Náklady na pridaný rok života v štandardizovanej kvalite sa nachádzajú pod legislatívne stanovenou prahovou hodnotou nákladovej efektivity, ktorá je určená Zákonom 363/2011 Z.z. Analýza senzitivity V analýze senzitivity boli prepočítané výsledky v závislosti od zmeny kľúčových vstupných parametrov na úrovni ±30% strednej hodnoty. Z výsledkov analýzy senzitivity vyplýva, že výsledky analýzy sú najviac citlivé na cenu (úhradu) TKi, pomerné zastúpenie jednotlivých komparátorov v terapeutickom mixe a diskontnú sadzbu (tabuľka 28). Tabuľka 28. Jednocestná analýza senzitivity Parameter Základný scenár Zmena ICER (eur) -30% 30% -30% 30% Základný scenár 7 628 Výška úhrady lieku GIOTRIF/náklady na cyklus 2 102,78 1 472 2 734-68 477 182 745 25
Výška úhrady TKi/náklady na cyklus 2050/2365 1655/1435 3074/2665 19 269-3 932 Podiel erlotinib 150mg/100mg 95,5%/4,5% 70%/30% 100%/0% 15 421 6 252 Výška úhrady gefitinibu/erlotinibu ZKL 1.12.2013 2 287 /2 041 13 019 1.3.2014 Podiel gefitinib/erlotinib 50%/50% 30%/70% 70%/30% 11 170 4 435 Diskontná sadzba 5% 3,5% 7% 8 073 7 403 Keďže z dôvodu plánovaných zmien v cenách a následne úhradách liekov Iressa a Tarceva (zdroj elektronický portál Kategorizácia CND - Žiadosť o zníženie úradne určenej ceny lieku zaradeného v zozname kategorizovaných liekov, ID návrhu 3878 a 379) dôjde k ich zníženiu, bola táto skutočnosť zohľadnená v rámci analýzy senzitivity a výsledky boli prepočítané s možnými úhradami platnými od 1.4.2014 (tabuľka 29). Tabuľka 29. Možná výška úhrady gefitinibu/erlotinibu od 1.4.2014 Gefitinib Inkrement Inkrement, váha v TX mixe 50%:50% 50% Inkrement nákladov 1 207,64 603,82 Inkrement QALY 0,14 0,07 Erlotinib Inkrement Inkrement, váha v TX mixe 50%:50% Inkrement nákladov 2 034,65 1 017,32 Inkrement QALY 0,11 0,05 TX Mix inkrement nákladov 1 621,14 TX Mix inkrement QALY 0,12 TX Mix ICUR (QALY) 13 019 Obrázok 14. Analýza senzitivity, Tornádo graf Záver Z výsledkov analýzy užitočnosti nákladov v základom scenári vyplýva, že náklady na liečbu jedného pacienta v prvej línii liečby GIOTRIFom sú v celoživotnom časovom horizonte o 936 eur vyššie ako pri liečbe terapeutickýcm mixom, zloženým z 50% gefitinibu a 50% erlotinibu, ale zároveň sa získa viac o 0,12 rokov upravených o štandardizovanú kvalitu (QALY). Hodnota ICUR pre liečbu GIOTRIFom je v porovnaní s terapeutickým mixom 7 628 eur. Pri porovnaní GIOTRIFu voči jednotlivým komparátorom samostatne sú celkové náklady oproti gefitinibu o 27,61 eur vyššie, ale získa sa 0,14 QALY a hodnota ICUR predstavuje 196,25 eur na 1 pridaný rok štandardizovanej kvality života. V porovnaní s erlotinibom sú celkové náklady o 1 871,97 eur vyššie a získa sa 0,11 QALY. hodnota ICUR predstavuje 17 274,72 eur na 1 pridaný rok štandardizovanej kvality života. Liečba GIOTRIFom predstavuje v zmysle legislatívnych nariadení nákladovo efektívnu liečebnú stratégiu voči režimom, ktoré sa v súčasnosti používajú ako štandardná liečba u cieľovej populácie pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) s aktivujúcou mutáciou (aktivujúcimi mutáciami) receptora pre epidermálny rastový faktor (EGFR) predtým neliečení EGRF TKI. 26
7. Výsledky analýzy vplyvu na rozpočet verejného zdravotného poistenia v roku, v ktorom sa farmako-ekonomický rozbor predkladá a nasledujúcich piatich rokoch: Analýza dopadu na rozpočet zdravotných poisťovní Cieľ analýzy Cieľom analýzy je vyčíslenie dodatočných nákladov spojených so zavedením lieku GIOTRIF do klinickej praxe za účelom splnenia požiadaviek k zaradeniu do Zoznamu liekov k 1.7.2014. Analýza bola vykonaná z pohľadu platcu, t.j. zdravotných poisťovní a boli použité len priame náklady na liečbu. Metodika Analýza dopadu na rozpočet vychádza z kalkulácie dodatočných výdavkov po zavedení GIOTRIFu do klinickej praxe v navrhovanej indikácii. Pri odhadovaní počtu pacientov vhodných na liečbu sa použili viaceré oficiálne publikované zdroje údajov a prieskum realizovaný v roku 2013 (4) (42). Dopad na rozpočet bol počítaný na roky 2014-2018 a vychádzal z predpokladu, že GIOTRIF bude zavedený do klinickej praxe od 1.7.2014. V analýze nie je zohľadnené znižovanie cien v dôsledku referencovania, nakoľko v súčasnosti nie je možné kvantifikovať jeho dopad na rozpočet. Časový horizont Dopad na rozpočet bol v súlade s Metodickou pomôckou počítaný na roky 2014-2018 a vychádzal z predpokladu, že GIOTRIF bude uvedený do klinickej praxe od 1.7.2014. Cieľová populácia V súlade s registrovanou indikáciou lieku sú cieľovou skupinou pacienti s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc s aktivujúcimi mutáciami EGFR predtým neliečení EGRF TKi. Predpokladáme, že v roku 2013 bude spolu v SR dispenzarizovaných 2 078 pacientov s NSCLC v III. a IV. klinickom štádiu, ktorí by mali byť liečení. Podľa údajov z prieskumu liečby NSCLC vo vybraných centrách v SR na Slovensku v roku 2013 sa 34,5% z 2 278 pacientov testuje na mutácie EGFR a z nich u 12,7% sa vyskytujú aktivačné mutácie, čo predstavuje 91 pacientov. V roku 2013 bolo liečených TKi 88 pacientov, pričom približne 50 pacientov bolo liečených gefitinibom a 38 erlotinibom (4). Obrázok 15. Cieľová skupina pacientov Predpokladaný počet liečených pacientov v rokoch 2014-2018 je uvedený v tabuľke 30. Tabuľka 30. Predpokladaný počet liečených pacientov 2013 2014 2015 2016 2017 2018 GIOTRIF 0 8 30 47 50 59 Náklady na liečbu Náklady na lieky Náklady na liečbu boli hodnotené z pohľadu platcu, t.j. zdravotných poisťovní a zohľadňovali priame náklady na lieky vychádzajúce z kategorizácie platnej k 1.12.2013. Dávkovanie liekov bolo použité v súlade s ich SPC. Náklady na jeden deň liečby gefitinibom sú podľa platnej kategorizácie 78,82 eur. 27
Podľa platného SPC lieku Tarceva je v 1.-líniovej liečbe NSCLC odporúčaná denná dávka erlotinibu 150 mg. Podľa údajov z prieskumu liečby NSCLC vo vybraných centrách v SR je u 95,5% pacientov liečených odporúčanou dávkou 150 mg a 4,5% dávkou 100 mg (4). Táto skutočnosť bola zohľadnená pri vstupných nákladových údajoch váženým priemerom oboch dávkovaní. Váženým priemerom bola vypočítaná ÚZP Tarcevy na deň 67,70 eur. ÚZP GIOTRIFu na 1 deň sa vypočítala z navrhovanej úhrady lieku (tabuľka 31). Tabuľka 31. Výpočet ÚZP na deň Liek ÚZP Náklady/deň Tarceva 150mg 30 150 mg 2 050,15 68,34 Tarceva 100mg 30 100 mg 1 621,27 54,04 Tarceva 95,5%x150 mg+4,5%x100 mg 67,70 Iressa 250mg 30 150 mg 2 364,58 78,82 Liek KC Náklady/deň Giotrif 50 mg 28 50 mg 2 102,78 75,10 Giotrif 40 mg 28 40 mg 2 102,78 75,10 Giotrif 30 mg 28 30 mg 2 102,78 75,10 Giotrif 20 mg 28 20 mg 2 102,78 75,10 Dĺžka liečby Dĺžka liečby vychádza z publikovaných údajov z klinických štúdií a podľa informácií od odborníkov koreluje s reálnou dĺžkou liečby pacientov s NSCLC na Slovensku (tabuľka 32): gefitinib dĺžka liečby 10,13 mesiaca (308 dní, 308/365x12=10,13) (35) erlotinib dĺžka liečby 10,49 mesiaca (priemer dĺžky liečby v klinických štúdiách EURTAC a OPTIMAL, 8,2 a 12,78) (32) (33) afatinib dĺžka liečby 11 mesiacov (31). Tabuľka 32. Dĺžka liečby a celkové náklady na liečbu Náklady Náklady na na 1 deň 28 dní Náklady na mesiac Dĺžka liečby (mes.) Náklady na liečbu Náklady na liečbu gefitinib 1. línia 78,82 2 206,94 2 396,11 10,13 (35) 24 272,57 Náklady na liečbu erlotinib 1. línia 67,70 1 895,46 2 057,93 10,49 (32), (33) 21 587,67 Náklady na liečbu afatinib 1. línia 75,10 2 102,78 2 283,02 11,00 (31) 25 113,20 Kompliancia Pacienti liečení afatinibom v klinických štúdiách LUX-Lung 6 mali vysokú komplianciu k liečbe, priemer v štúdii LUX-Lung 3 bol 97,6% a v LUX-Lung-6 99,2% (44) (45). V analýze dopadu na rozpočet zdravotných poisťovní sme z praktických dôvodov zvolili konzervatívny prístup a pre všetky liečebné modality sme počítali so 100%-nou komplianciou pacientov. Výsledky analýzy dopadu na zdravotný rozpočet Dopad na rozpočet sa vypočítal ako rozdiel výdavkov v dvoch scenároch: 1. bez zavedenia GIOTRIFu do klinickej praxe, 2. so zavedením GIOTRIFu do klinickej praxe. V roku 2013, t.j. v roku podania žiadosti, sa predpokladá nulový dopad na ropočet zdravotných posťovní. V prvom roku (júl-december 2014) od zavedenia GIOTRIFu do klinickej praxe sa počíta s liečbou 8 pacientov. Model dopadu na rozpočet zdravotných poisťovní predpokladá, že celkový počet pacientov pre každú liečebnú modalitu v danom roku je rovnomerne rozložený na obdobie 12 mesiacov a zohľadňuje obdobie (mesiac) kedy bol pacient nastavený na liečbu, alebo bola liečba ukončená (napr. 30 pacientov liečených GIOTRIFom v roku 2014 znamená, že v každom mesiaci zaháji liečbu 2,5 (30/12=2,5) pacientov). Pacienti, u ktorých sa zaháji liečba v januári 2014 budú liečení 11 mesiacov v roku 2014 a teda aj náklady na liečbu budú počítané pre rok 2014. Pacienti, u ktorých sa zaháji liečba v decembri 2014, budú liečení 1 mesiac v roku 2014 a 10 mesiacov v roku 2015 (náklady za 1 mesiac v roku 2014 a 10 mesiacov v roku 2015). Z analýzy dopadu na rozpočet vyplýva, že v prvom roku dôjde k navýšeniu nákladov o 30 623 eur. 28
Odhadujeme, že v roku 2018 dôjde k celkovému navýšeniu nákladov vo výške 87 810 eur po 5% diskonácii (tabuľka 33). Tabuľka 33. Výsledky analýzy dopadu na zdravotný rozpočet 2014 2015 2016 2017 2018 SCENÁR BEZ ZAVEDENIA Celkový počet pacientov EGFRm+ vhodných do 1. línie 97 106 115 124 133 Počet pacientov EGFRm+ liečených gefitinibom v 1. línii 55 60 65 70 75 Náklady na liečebu gefitinibom v 1. línii 1 288 767 1 410 129 1 531 492 1 652 855 1 788 170 Počet pacientov EGFRm+ liečených erlotinibom v 1. línii 42 46 50 54 58 Náklady na liečebu erlotinibom v 1. línii 872 452 963 988 1 045 153 1 131 504 1 217 855 Náklady spolu 2 161 218 2 374 117 2 576 645 2 784 359 3 006 025 Náklady DS 5% 2 058 303 2 153 394 2 225 803 2 290 699 2 355 299 SCENÁR PO ZAVEDENÍ Celkový počet pacientov EGFRm+ vhodných do 1. línie 97 106 115 124 133 Počet pacientov EGFRm+ liečených gefitinibom v 1. línii 50 40 38 40 44 Náklady na liečebu gefitinibom v 1. línii 1 267 801 1 069 862 940 848 952 413 1 039 199 Počet pacientov EGFRm+ liečených erlotinibom v 1. línii 39 36 30 29 30 Náklady na liečebu erlotinibom v 1. línii 861 648 810 982 698 975 634 600 639 073 Počet pacientov EGFRm+ liečených afatinibom v 1. línii 8 30 47 55 59 Náklady na liečebu afatinibom v 1. línii 63 925 576 462 1 002 435 1 297 515 1 439 824 Náklady spolu 2 193 373 2 457 306 2 642 258 2 884 528 3 118 095 Náklady DS 5% 2 088 927 2 228 849 2 282 482 2 373 109 2 443 109 DOPAD NA ROZPOČET 32 154 83 189 65 613 100 169 112 070 DOPAD NA ROZPOČET DS 5% 30 623 75 455 56 679 82 409 87 810 Záver Liečba GIOTRIFom je v zmysle metodických požiadaviek MZ SR nákladovo efektívna a jej zavedenie bude spojené s miernym navýšením nákladov zdravotných poisťovní. GIOTRIF predstavuje novú nákladovo efektívnu alternatívu v liečbe metastatického nemalobunkového karcinómu pľúc s dobre odhadnuteľným dopadom na rozpočet zdravotných poisťovní. 8. Predpokladaná spotreba lieku v roku, v ktorom sa farmako-ekonomický rozbor predkladá a nasledujúcich piatich rokoch vyjadrená počtom a veľkosťou balení lieku: Pomer jednotlivých síl je odhadnutý podľa údajov z klinických štúdií LUX-Lung 3 a LUX-Lung 6. 2014 2015 2016 2017 2018 Giotrif 50 mg 3 28 48 62 69 Giotrif 40 mg 17 156 272 352 390 Giotrif 30 mg 7 65 113 147 163 Giotrif 20 mg 3 25 43 56 62 Spolu 30 274 477 617 685 29
9. Zdroje použitých údajov vrátane metodiky, v prípade extrapolácie aj jej odôvodnenie: 1. Ondrušová M, Pšenková M, VYBRANÉ EPIDEMIOLOGICKÉ ASPEKTY ZHUBNÝCH NÁDOROV PĽÚC, Vydané v Bratislave, v septembri 2012 ako elektronická publikácia. ISBN: 978-80-971257-1-4. 2. World Health Organisation (WHO). Cancer: Fact Sheet No. 297. 2012. 3. Kim, H.J., Fay, M.P., Feuer, E.J., Midthune, D.N.: Permutation tests for joint pointregression with applications to cancer rates. Stat. Med., 2000; 16: 335-351. 4. Beržinec P, Ondrušová M, Kasan P, Mazal J, Andrašina I, Liečba NSCLC vo vybraných centrách v SR, Výsledky prieskumu, Bratislavské onkologické dni, L. ročník, 10.10.2013-11.10.2013 Hotel Holiday Inn, Bratislava. 5. Národné centrum zdravotníckych informácií. Zdravotnícka ročenka Slovenskej republiky 2008. Národné centrum zdravotníckych informácií, Bratislava 2009, 208. 6. Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM. GLOBOCAN 2008 Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10, Lyon. 2010; Internet: http://glo- bocan.iarc.fr. 7. Kavcová E, Ondrušová M, Dzian A, Karcinóm pľúc prekročil hranice tretieho milénia, Via pract., 2010, 7 (5): 215 221. 8. National Comprehensive Cancer Network: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Small Cell Lung Cancer, Version 2, 2014. http://www.nccn.org/. 9. National Cancer Institute (NCI). Non-small cell lung cancer treatment (PDQ). Health professional version 2012a. Available at http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/non-small-celllung/healthprofessional/allpages. 10. Černá M, 7. vydanie TNM klasifikácie karcinómu pľúc august 2009, Onkológia (Bratisl.), 2010; roč. 5 (1): 8 11. 11. Evans T, Chemotherapy in advanced non small cell lung cancer. Semin Respir Crit Care Med 26:304-313, 2005. 12. Kasan P, Andrašina I, Beržinec P a kol., III. verzia: Národné smernice pre optimálnu diagnostiku a terapiu bronchogénneho karcinómu. Sielnica, október 2009. 13. Skřičková J, Babičková L, Tomíšková M, Kadlec B, Biologická léčba nemalobuněčného karcinomu plic, Interní Med. 2011; 13(7 a 8): 292 295. 14. Šlampa P, Petera J a kol. Radiační onkologie. Galen, Karolínum 2007: 171 187. 15. Jassem J. The role of radiotherapy in lung cancer: Where is the evidence? Radiother Oncol 2007; 83(2): 203 213. 16. Beržinec P, Cielená biologická liečba pri karcinóme pľúc aktuálny stav a perspektívy, Onkológia (Bratisl.), 2011; roč. 6 (1): 12 16. 17. Kim ES, Hirsh V, Mok T, et al. Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer (INTEREST): a randomised phase III trial. Lancet, 372, 9652, 2008, 1809-1818. 18. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. New Engl J Med 2009 Sep 3;361(10):947-57. 19. Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 353, 2, 2005, 123-132. 20. Cappuzzo F, Ciuleanu T, Stelmakh L, et al. Erlotinib as maintenance treatment in advanced nonsmall-cell lung cancer: a multicentre, randomised, placebo-controlled phase study. Lancet Oncol, 11, 6, 2010, 521-529. 21. SPC lieku Tarceva. 22. Rosell R, et al. Erlotinib versus CT in advanced NSCLC patients with EGFR mutations: interim results of the European erlotinib versus chemotherapy (EURTAC) phase III randomized trial. The Lancet Oncology - 1 March 2012 Vol. 13, Issue 3, Pages 239-2. 23. D'Addario G, Fruh M. Metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010;21(Suppl 5):v116-119. 24. Národné smernice pre optimálnu diagnostiku a terapiu bronchogénneho karcinómu ISBN 978-80- 971494-0-6 http://www.fnspba.sk/nemocnica- Ruzinov/oddelenie/OKO/Narodne%20smernice_2013.pdf. 25. Solca F, Dahl G, Zoephel A, et al. Target binding properties and cellular activity of afatinib (BIBW 2992), an irreversible ErbB family blocker. J Pharmacol Exp Ther. 2012;343(2):342-350. 26. SPC lieku Giotrif. 27. Yang JC, Shih JY, Su WC, et al. Afatinib for patients with lung adenocarcinoma and epidermal growth factor receptor mutations (LUX-Lung 2): a phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012b May;13(5):539-48. 28. Wu YL, Zhou C, Hu C-P, et al. LUX-Lung 6:A randomized, open-label, phase III study of afatinib versus gemcitabine/cisplatin as first-line treatment for Asian patients with EGFR mutation-positive advanced adenocarcinoma of the lung.jco 31(suppl):490s,8016. 29. Fonseca T,Lungershausen J Wallenstein G,Stammberger U,Bertwistle D,Griebsch I,Treatments 30
for EGFR mutation-positive Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): A Network Meta-Analysis.PCN24 ISPOR 16th Annual European Congress, 2-6 November 2013, Dublin, Ireland. 30. EPAR CHMP Tarceva Jul 21 2011. 31. Sequist LV, Yang JCH, et al. Phase III Study of Afatinib or Cisplatin Plus Pemetrexed in Patients With Metastatic Lung Adenocarcinoma With EGFR Mutations, JCO September 20, 2013 vol. 31 no. 27 3327-3334. 32. Rosell R, et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive NSCLC (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012 Mar;13(3):239-46. 33. Zhou C, Wu YL, Chen G, et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive NSCLC (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncology 2011 Aug;12(8):735-42. 34. Gatzemeier U, Pluzanska A, Szczesna A, et al. Phase III study of erlotinib in combination with cisplatin and gemcitabine in advanced non-small-cell lung cancer: the Tarceva Lung Cancer Investigation Trial. J Clin Oncol 2007 Apr 20;25(12):1545-52. 35. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med 2010 Jun 24;362(25):2380-8. 36. Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with NSCLC harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405):an open label, randomised phase 3 trial.lancet Oncology 2010 Feb;11(2):121-8. 37. Fukuoka M,et al.biomarker analyses and final OS results from a phase III,randomized,openlabel,1st line study of gefitinib versus carboplatin/paclitaxel in clinically selected patients with advanced NSCLC in Asia(IPASS).JClinOncol2011Jul20;29(21):2866-74. 38. Han JY, Park K, Kim SW, et al. First-SIGNAL: first-line single-agent iressa versus gemcitabine and cisplatin trial in never-smokers with adenocarcinoma of the lung. J Clin Oncol 2012 Apr 1;30(10):1122-8. 39. Peters S et al. on behalf of the ESMO Guidelines Working Group, Metastatic non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol (2012) 23 (suppl 7): vii56-vii64. 40. European Medicines Agency. Assessment Report for Iressa. Procedure No. EMEA/H/C/001016. 2009. 2012. 41. Kim ES, Hirsh V, Mok T, et al. Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer (INTEREST): a randomised phase III trial. Lancet. 2008 Nov 22;372(9652):1809-18. 42. Ondrusova M, Berzinec P, Psenkova M, Basso F, RESOURCE USE OF NON-SMALL CELL LUNG CANCER IN SLOVAKIA, PCN148, ISPOR 16th Annual European Congress, 2-6 November 2013, Dublin. 43. Nafees B, Stafford M, Gavriel S, Bhalla S, Watkins J. Health state utilities for non small cell lung cancer. Health Qual Life Outcomes 2008; 6:84. 44. Summary of Clinical Efficacy. Afatinib (BIBW 2992). Data on file [U12-1482-01]. 2012. 45. Bridges JF, Mohamed AF, Finnern HW, Woehl A, Hauber AB. Patients' preferences for treatment outcomes for advanced non-small cell lung cancer: a conjoint analysis. Lung Cancer. 2012;77(1):224-231. 10. Výška úhrady lieku na základe verejného zdravotného poistenia v iných členských štátoch Európskej únie vyjadrená v percentách: 100% (Nemecko, Holandsko), vo viacerých krajinách prebieha proces úhrady zo zdravotného poistenia 11. Výsledky klinických skúšok realizovaných na princípoch medicíny založenej na dôkazoch preukazujúce účinnosť a bezpečnosť lieku: - Vyžadujú sa najmä výsledky klinických skúšok, ktoré porovnávajú dosiahnutie klinicky relevantných cieľových parametrov s iným liekom alebo inou medicínskou intervenciou, ktoré môžu byť posudzovaným liekom v podmienkach bežnej terapeutickej praxe plne alebo čiastočne nahradené a sú podkladom pre farmako-ekonomický rozbor. 31
Doteraz bolo afatinibom liečených viac ako 3 500 pacientov. 4 štúdie mali ako vstupné kritérium aktivačné mutácie EGFR a boli uskutočnené v prvej línii liečby NSCLC (tabuľka 34). Tabuľka 34. štúdie EGFR TKi naivní pacienti s NSCLC EGFRm+ Štúdia Fáza Rameno Rameno Afatinib komparátor Dizajn štúdie 1200.22 Afatinib LUX-Lung 2 monoterapia nerandomizovaná NCT0052514 II 40 mg/deň žiaden otvorená 8 (Taivan + (pôvodne 50 nekontrolovaná USA) mg/day) 1200.32 LUX-Lung 3 NCT0094965 0 (Global) 1200.34 LUX-Lung 6 NCT0112139 3 (Ázia) 1200.123 LUX-Lung 7 NCT0146666 0 (Globálna) III III IIb Afatinib monoterapia 40 mg/deň Afatinib monoterapia 40 mg/deň Afatinib monoterapia 40 mg/deň Pemetrexed/ cisplatina Gemcitabín/ cisplatina Gefitinib randomizovaná otvorená kontrolovaná randomizovaná otvorená kontrolovaná randomizovaná otvorená kontrolovaná Predch. liečba TKi Prim. analýza Poče t pac. nie áno 129 nie áno 345 nie áno 364 nie nie, nábor ukončen ý 264 V ďalších štúdiách boli aktivačné EGFR mutácie analyzované dodatočne a v štúdiách boli zahrnutí aj pacienti v ďalších líniách liečby (1200.23 [LUX-Lung 1], 1200.33 [LUX-Lung 4], 1200.42 [LUX-Lung 5], 1200.70, and 1200.71). LUX-Lung 3 V registračnej klinickej štúdii LUX-Lung 3 sa v režime prvej línie liečby hodnotila účinnosť a bezpečnosť afatinibu u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC (štádium IIIB alebo IV) s pozitívnou mutáciou EGFR. Štúdia bola randomizovaná, multicentrická, s otvoreným dizajnom. Pacienti boli skrínovaní na prítomnosť 29 rozličných mutácií EGFR pomocou metódy založenej na polymerázovej reťazovej reakcii (PCR) (TheraScreen : EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd) (26). Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 na liečbu afatinibom 40 mg jedenkrát denne alebo maximálne 6 cyklami pemetrexed/cisplatina. Medzi randomizovanými pacientmi bolo 65% žien, medián veku bol 61 rokov, stav výkonnosti podľa ECOG na začiatku bol 0 (39%) alebo 1 (61%), 26% bolo belochov a 72% bolo Ázijcov, obrázok 16, 17. Obrázok 16. Rozdelenie pacientov 32
Obrázok 17. Dizajn štúdie LUX-Lung 3 *EGFR29:19 delécie v exóne 19, 3 inzercie v exóne 20, L858R, L861Q, T790M, G719S, G719A a G719C (alebo G719X), S768I. Eskalácia dávky na 50 mg ak bol pozorovaný limitovaný NÚ v 1.cykle. Redukcia dávky o 10 mg v prípade súvisiacich NU G3 alebo prolongovaného NÚ G2. hodnotenie nádoru: každých 6 týždňov do týždňa 48 a každých 12 týždňov následne do progresie/začiatku novej liečby. Pacientské hodnotenia: Q-5D, EORTC QLQ-C30 a QLQ-LC13 pri randomizácii a každé 3 týždne do progresie alebo novej proti rakovinovej liečby. Primárny cieľový ukazovateľ bol čas do progresie ochorenia (progression free survival, PFS) podľa nezávislého hodnotenia. V čase primárnej analýzy sa o celkovo 45 (20%) pacientoch liečených afatinibom a 3 (3%) pacientoch liečených chemoterapiou vedelo, že prežijú a budú bez progresie ochorenia, obrázok 18 a tabuľka 35. Obrázok 18. Kaplan-Meierova krivka PFS podľa nezávislého hodnotenia liečenej skupiny v štúdii LUX-Lung 3 (Celková populácia) 33
Tabuľka 35. Výsledky účinnosti afatinibu voči pemetrexedu/cisplatine v štúdii LUX-Lung 3 založené na primárnej analýze (Nezávislé hodnotenie) Hazard ratio (HR)/ Afatinib Pemetrexed/ p- Odds ratio (OR) (N=230) Cisplatina (N=115) hodnota (95%CI) PFS, Celková populácia štúdie mesiace (medián) 11,1 6,9 HR 0,58 (0,43-0,78) 1-ročná miera PFS 46,50% 22% Objektívna miera odpovede (CR+PR) 1 56,10% 22,60% OR 4,66 (2,77-7,83) Celkové prežívanie (OS) mesiace (medián) 2 28,1 28,2 HR 0,91 (0,66-1,25) 1 CR=úplná odpoveď; PR=čiastočná odpoveď 2 Aktualizovaná analýza OS z januára 2013 0,0004 <0,0001 0,55 Vo vopred definovanej podskupine s bežnými mutáciami (Del 19, L858R) bol pre afatinib (N=204) a chemoterapiu (N=104) medián PFS 13,6 mesiaca voči 6,9 mesiacom (HR 0,47; 95% CI 0,34-0,65; p<0,0001) a medián OS bol 30,3 mesiaca voči 26,2 mesiacom (HR 0,82; 95% CI 0,59-1,14; p=0,2244), tabuľka 36, obrázok 19. Tabuľka 36. Preddefinovaná podskupina s bežnými mutáciami (Del 19, L858R) Afatinib (N=204) Pemetrexed/ Cisplatina (N=104) Hazard ratio (HR)/ Odds ratio (OR) (95%CI) HR 0,45 PFS (medián) 13,6 6,9 (0,34-0,66) Celkové prežívanie (OS) mesiace (medián) 2 30,3 26,2 HR 0,82 (0,59-1,14) p- hodnota 0,0001 0,2244 Obrázok 19. Kaplan-Meierova krivka PFS podľa nezávislého hodnotenia liečenej skupiny v štúdii LUX-Lung 3 populácia s bežnými mutáciami (Del19/L858R) 34
Obrázok 20. Miera liečebnej odpovede Tabuľka 37. Nežiaduce účinky Afatinib (n=229) Cis/pem (n=111) Vš. st (%) St. 3 (%) St. 4 (%) Vš. st (%) St. 3 (%) St. 4 (%) Hnačka 218 (95.2) 33 (14.4) 0 17 (15.3) 0 0 Raš/akné* 204 (89.1) 37 (16.2) 0 7 (6.3) 0 0 Stomatitída/mukozitída* 165 (72.1) 19 (8.3) 1 (0.4) 17 (15.3) 1 (0.9) 0 Paronýchia 130 (56.8) 26 (11.4) 0 0 0 0 Suchá koža 67 (29.3) 1 (0.4) 0 2 (1.8) 0 0 Nauzea 41 (17.9) 2 (0.9) 0 73 (65.8) 4 (3.6) 0 Znížená chuť do jedla 47 (20.5) 7 (3.1) 0 59 (53.2) 3 (2.7) 0 Slabosť* 40 (17.5) 3 (1.3) 0 52 (46.8) 14 (12.6) 0 Vracanie 39 (17.0) 7 (3.1) 0 47 (42.3) 3 (2.7) 0 Neutropénia 2 (0.9) 1 (0.4) 0 35 (31.5) 17 (15.3) 3 (2.7) Anémia 7 (3.1) 1 (0.4) 0 31 (27.9) 5 (4.5) 2 (1.8) Hnačka, ktorá sa pomerne často vyskytovala pri liečbe afatinibom, najčastejšie začínala počas prvých dní liečby U 50 62% pacientov sa hnačka vyskytla počas prvých 7 dní U 71% pacientov sa hnačka vyskytla do 14. dňa liečby Edukácia pacientov, včasná identifikácia ťažkostí a včasný aktívny manažment a opatrenia proti hnačke pomáhali zhoršeniu príznakov hnačky, navyše redukcia dávok afatinibu alebo dočasné prerušenie liečby pomáhali maximalizovať klinický benefit afatinibu Klinické štúdie ukázali, že liečba afatinibom podobne ako inými TKi je spojená s častejším výskytom dermatologických nežiaducich účinkov hlavne rashu, svrbenia, suchosti kože a paronýchie Edukácia pacientov, včasný a proaktívny manažment a včasná konzultácia s dermatológom, ktoré boli vykonávané počas liečby týchto nežiaducich účinkov napomáhali kontinuálnej liečbe afatinibom a tým k získaniu maximálneho liečebného benefitu (26). U pacientov liečených GIOTRIFOM 40 mg zníženie dávky z dôvodu nežiaducich reakcií na liek sa vyskytlo u 57 % pacientov. Ukončenie liečby bolo z dôvodu nežiaducej reakcie hnačka 1,3 % a vyrážky/akné 0 % (26). Kvalita života v štúdii Lux Lung 3 Prínos PFS bol sprevádzaný zlepšením symptómov súvisiacich s ochorením a oddialením času do ich zhoršenia (tabuľka 38). Priemerné skóre celkovej kvality života, celkový zdravotný stav a telesné, 35
spoločenské a kognitívne činnosti boli časom významne lepšie pre GIOTRIF (26). Tabuľka 38. Zlepšenie symptómov súvisiacich s ochorením Kašeľ Dyspnoe Bolesť % pacientov so 67 % voči 60 %; zlepšením a p=0,2444 Oddialenie času do NR b voči 8,0 zhoršenia (mesiace) a HR 0,60; p=0,0072 64 % voči 50 %; p=0,0103 10,3 voči 2,9 HR 0,68; p=0,0145 59 % voči 48 %; p=0,0513 4,2 voči 3,1 HR 0,83; p=0,1913 Štúdia LUX-Lung 3 je najväčšia globálna prospektívna štúdia u pacientov s karcinómom pľúc s aktivačnými mutáciami EGFR. Štúdia LUX-Lung 3 dosiahla svoj primárny cieľ PFS (nezávislé hodnotenie), medián PFS 11,1 mesiaca pre afatinib oproti 6,9 mesiacov pre chemoterapiu v celkovej populácii a 13,6 mesiacov pre skupinu s afatinibom u pacientov s bežnými mutáciami (Del19+L858R). Afatinib významne zlepšuje mieru odpovede a kontrolu ochorenia v porovnaní s chemoterapiou. Bezpečnostný profil afatinibu je konzistentný s reverzibilnými inhibítormi EGFR. Liečba afatinibom významne zlepšila kvalitu života pacientov s pokročilým NSCLC s prítomnými mutáciami EGFR v zmysle úpravy príznakov základneho ochorenia kašľa, dýchavičnosti a bolesti hrudníka. LUX-Lung 2 LUX-Lung 2 bola jednoramenná klinická štúdia fázy II so 129 pacientmi predtým neliečenými EGFR TKi so štádiom IIIB alebo IV pľúcneho adenokarcinómu s mutáciami EGFR. Pacienti boli zaradení do prvej línie (N=61) alebo druhej línie liečby (N=68) (t.j. po zlyhaní 1 predchádzajúceho režimu chemoterapie). U 61 pacientov liečených v režime prvej línie sa potvrdila miera objektívnej odpovede (ORR) 65,6% a miera kontroly ochorenia (DCR) bola podľa nezávislého hodnotenia 86,9%. Medián PFS bol podľa nezávislého hodnotenia 12,0 mesiacov, obrázok 17. Účinnosť bola podobne vyššia v skupine pacientov, ktorí predtým dostali chemoterapiu (N=68; ORR 57,4%; medián PFS podľa nezávislého hodnotenia 8 mesiacov). Aktualizovaný medián OS pre prvú a druhú líniu bol 31,7 mesiacov prípadne 23,6 mesiacov, obrázok 21, 22 (27). Obrázok 21. Kaplan-Meierova krivka PFS podľa nezávislého hodnotenia 36
Obrázok 22. Kaplan-Meierova krivka OS podľa nezávislého hodnotenia LUX-LUNG 6 V klinickej štúdii LUX-Lung 6 sa v režime prvej línie liečby hodnotila účinnosť a bezpečnosť afatinibu u 364 pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC (štádium IIIB alebo IV) s pozitívnou mutáciou EGFR v ázijskej populácii. Štúdia bola randomizovaná, multicentrická, s otvoreným dizajnom. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 na liečbu afatinibom 40 mg jedenkrát denne (n=242) alebo gemcitabín/cisplatina (1 000 mg/m 2 D1, 8 + 75 mg/m 2 q21 dní, maximálne 6 cyklov, n=122). Primárny cieľový ukazovateľ bol čas do progresie ochorenia (PFS) podľa nezávislého hodnotenia. Štúdia splnila primárny cieľ, v ramene s GIOTRIFom bol medián PFS 11,0 mesiacov vs. 5,6 mesiacov v ramene s gemcitabín/cisplatina, HR=0.28, p<0.0001. Miera objektívnych odpovedí na liečbu v ramene s GIOTRIFom bola 66,9% vs 23,0%, p<0.0001 a kontrola ochorenia 92,6% vs. 76,2%, p<0.0001. Nežiaduce účinky stupňa 3 a 4 boli pozorované u 36,0% pacientov liečených GIOTRIFom a u 60,2% pacientov liečených gemcitabín/cisplatina. K prerušeniu liečby z dôvodu nežiaducich účinkov došlo u 5,9% pacientov liečených GIOTRIFom a 39,8% pacientov liečených gemcitabín/cisplatina. Pacientmi hlásené ukazovatele preukázali signifikantne lepšiu kontrolu dýchavičnosti, kašľa a bolesti pri liečbe GIOTRIFom (28) Systematický prehľad a sieťová metaanalýza (NMA) Sieťová metaanalýza je štatistická metóda, pri použití ktorej je možné porovnať viaceré liečivá, aj keď v jednotlivých štúdiách nedochádzalo k ich priamemu porovnaniu. Výsledky randomizovaných štúdií TKi liečby v NSCLC boli zhrnuté v nedávno publikovanej sieťovej metaanalýze (29). V súčasnosti neexistujú randomizované klinické štúdie, ktoré by priamo porovnávali afatinib, erlotinib alebo gefitinib v prvolíniovej liečbe NSCLC s aktivačnými mutáciami EGFR. Sieťová metaanalýza hodnotila 66 prvolíniových štúdií. Z týchto štúdií bol stav mutácie hodnotený v 8 štúdiách, 4 hodnotili stav v celej populácii a 4 v subpopulácii. Údaje o účinnosti afatinibu pochádzajú z klinických štúdií LUX-Lung 3 a LUX-Lung 6, tabuľka 39. 37
Obrázok 23. Sieťová analýza údajov PFS Niektoré štúdie boli z dôvodu ich limitácií vyradené zo sieťovej analýzy, v štúdii TALENT, Gatzemeier et al, 2007 nebol erlotinib použitý v monoterapii. V v štúdii OPTIMAL, Zhou et al (2011) bola hodnotená relatívna účinnosť erlotinibu oproti karboplatine a gemcitabínu a navyše štúdia nebola akceptovaná registračnými autoritami vrátane Čínskeho registračného úradu a EMA (30). V jednotlivých klinických štúdiách sa hodnotili nasledujúce parametre: celkové prežívanie prežívanie bez progresie 1-ročné prežívanie čas do progresie miera objektívnej odpovede toxicita Tabuľka 39. Klinické štúdie s TKi Autor, rok Štúdia Liečba Komparátor EGFR mutácie Yang et al, 2012 (31) LUX-Lung-3 Afatinib Pemetrexed+ Cisplatina celá populácia Data on file LUX-Lung-6 Afatinib Gemcitabín+ Cisplatina celá populácia Rosell et al, 2012 (32) EURTAC Erlotinib Cisplatina+Docetaxel alebo Cisplatina+Gemcitabín alebo Karboplatina+Docetaxel celá populácia alebo Karboplatina+ Gemcitabín Zhou et al, 2011 (33) OPTIMAL Erlotinib Karboplatina+ Gemcitabín celá populácia Gatzemeier et al, 2007 (34) TALENT Erlotinib Placebo+ Gemcitabín+ Cisplatina subpopulácia Maemondo et al, 2010 (35) NEJSG002 Gefitinib Karboplatina + Paklitaxel celá populácia Mitsudomi et al, 2010 (36) WJTOG3405 Gefitinib Cisplatina + Docetaxel celá populácia Mok et al, 2009 (18) IPASS Gefitinib Karboplatina + Paklitaxel subpopulácia Fukuoka et al, 2011 (37) IPASS Gefitinib Karboplatina + Paklitaxel subpopulácia Han et al, 2012 (38) First Signal Gefitinib Cisplatina + Gemcitabín subpopulácia 38
Z výsledkov sieťovej metaanalýzy vyplýva pre afatinib, že pravdepodobnosť byť najúčinnejšou liečbou podľa PFS je 80% v celkovej populácii (ITT intention-to-treat populácii), respektíve 94% v populácii pacientov s bežnými mutáciami. Sieťová metaanalýza preukázala konzistentný trend v zmysle dlhšieho prežívania bez progresie pre afatinib v porovnaní s gefitinibom a erlotinibom. Z predbežných výsledkov účinnosti podľa celkového prežívania je pravdepodobnosť afatinibu byť najúčinnejšou liečbou 43%, oproti 13% pre gefitinib a 3% pre erlotinib. Obrázok 24. Hodnotenie PFS podľa investigátora, celá populácia, model náhodných efektov Tabuľka 40. Pravdepodobnosť najlepšej liečby podľa PFS, hodnotenie investigátora, celá populácia Pravdepodobnosť najlepšej Pravdepodobnosť Liečba Liečba liečby najlepšej liečby Afatinib 80% Gem/Cis 0% Doc/Karb 0% Pac/Karb 0% Doc/Cis 0% Pac/Cis 0% Erlotinib 17% Pem/Cis 0% Gefitinib 3% Vin/Cis 0% Gem/Karb 0% 39
Obrázok 25. Hodnotenie PFS podľa investigátora, populácia s bežnými mutáciami, model náhodných efektov Tabuľka 41. Pravdepodobnosť najlepšej liečby podľa PFS, hodnotenie investigátora, populácia s bežnými mutáciami Pravdepodobnosť Pravdepodobnosť Liečba Liečba najlepšej liečby najlepšej liečby Afatinib 94% Gem/Cis 0% Doc/Karb 0% Pac/Karb 0% Doc/Cis 0% Pac/Cis 0% Erlotinib 5% Pem/Cis 0% Gefitinib 1% Vin/Cis 0% Gem/Karb 0% 40