Návrh

Prepis

1 Žiadosť o podmienené zaradenie lieku do zoznamu kategorizovaných liekov a úradné určenie ceny lieku Typ žiadosti A1P Časť A Údaje o žiadateľovi 1. Držiteľ registrácie: Meno a priezvisko alebo obchodné meno: Adresa (ulica, číslo, PSČ, mesto, štát): sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie F Paris Francúzsko 2. Splnomocnený zástupca držiteľa registrácie (ak je určený): Meno a priezvisko alebo obchodné meno: sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o. Adresa (ulica, číslo, PSČ, mesto, štát): Einsteinova Bratislava Slovenská republika 3. Osoba oprávnená konať za držiteľa registrácie: Meno a priezvisko: Ing. Eva Tainová ová adresa: eva.tainova@sanofi.com Telefónne číslo (pevná linka, mobil): , Časť B Údaje o lieku 1. Kód ŠÚKL-u, názov lieku, lieková forma, cesta podania, veľkosť balenia a sila: 5373C, Dupixent 300 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke, sol inj 2x2 ml/300 mg (striek. inj. napl. skl. s bezp. syst.) 2. ATC kód liečiva: D11AH05 3. Identifikácia lieku uvedením položky alebo podpoložky colného sadzobníka: Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie lieku s uvedením všetkých v ňom obsiahnutých liečiv: Každá naplnená injekčná striekačka na jednorazové použitie obsahuje 300 mg dupilumabu v 2 ml roztoku (150 mg/ml). Dupilumab je plne humánna monoklonálna protilátka proti alfa receptoru interleukínu (IL)-4, ktorá inhibuje signály IL-4/IL-13, a ktorá sa tvorí v ovariálnych bunkách čínskeho škrečka (CHO, Chinese Hamster Ovary) technológiou rekombinantnej DNA. 5. Typ lieku: ORIGINÁLNY LIEK 1. GENERICKÝ LIEK 2. GENERICKÝ LIEK 3. GENERICKÝ LIEK 1. BIOLOGICKY PODOBNÝ LIEK 1

2 2. BIOLOGICKY PODOBNÝ LIEK 3. BIOLOGICKY PODOBNÝ LIEK 6. Registračné číslo: EU/1/17/1229/006 Dátum ukončenia platnosti rozhodnutia o registrácii lieku: Návrh úradne určenej ceny lieku (cena od výrobcu alebo dovozcu): 1 126,37 EUR 8. Prepočet navrhovanej úradne určenej ceny na maximálnu cenu lieku vo verejnej lekárni: 1 323,72 EUR Časť C Štandardná dávka liečiva (ŠDL) 1. Veľkosť dennej definovanej dávky (DDD) určenej Svetovou zdravotníckou organizáciou: DDD nebola stanovená 2. Návrh veľkosti ŠDL: 21,429 mg 3. Počet navrhovaných ŠDL v jednom balení lieku: Odôvodnenie návrhu štandardnej dávky liečiva, ak sa návrh odlišuje od dennej definovanej dávky liečiva určenej Svetovou zdravotníckou organizáciou: V súlade s vyhláškou 435/2011 Z.z. 3 ods. 5, ak denná definovaná dávka liečiva nie je Svetovou zdravotníckou organizáciou určená alebo sa pre charakter indikácie liečiva denná definovaná dávka liečiva nezohľadňuje, štandardná dávka liečiva sa určuje podľa odporúčanej dávky liečiva uvedenej v súhrne charakteristických vlastností lieku alebo ako priemerná dávka liečiva v bežnej terapeutickej praxi. Časť D Návrh zaradenia lieku v zozname kategorizovaných liekov 1. Návrh maximálnej výšky úhrady zdravotnej poisťovne za liek: 1 323,72 EUR za balenie lieku 2. Odôvodnenie návrhu maximálnej výšky úhrady zdravotnej poisťovne za liek: Návrh maximálnej výšky úhrady zdravotnej poisťovne je vo výške maximálnej ceny lieku vo verejnej lekárni a je v súlade s vyhláškou MZ SR č. 435/ Návrh indikačného obmedzenia: Hradenú liečbu môže indikovať dermatovenerológ u dospelých pacientov so závažnou atopickou dermatitídou, u ktorých hodnoty EASI skóre sú vyššie ako 21 a systémová imunomodulačná liečba cyklosporínom u nich nebola dostatočne účinná, príp. majú k tejto liečbe kontraindikácie alebo intoleranciu. Ďalšia liečba nie je hradenou liečbou, ak sa po šestnástich týždňoch podávania lieku s účinnou látkou dupilumab nedostaví liečebný účinok. Hradená liečba podlieha predchádzajúcemu súhlasu zdravotnej poisťovne. Hradená liečba sa môže indikovať na dermatovenerologickej klinike Univerzitnej nemocnice Bratislava - Staré Mesto, dermatovenerologickej klinike Univerzitnej nemocnice L. Pasteura, Košice, dermatovenerologickej klinike Univerzitnej nemocnice, Martin, dermatovenerologickom oddelení Fakultnej nemocnice s poliklinikou F.D. Roosevelta, Banská Bystrica, v dermatovenerologickej ambulancií Fakultnej nemocnice, Nitra, na dermatovenerlogickom oddelení Fakultnej nemocnice s poliklinikou, Prešov, na Kožnej klinike SZU a UNB, Ružinov, Bratislava, v dermatovenerologickej ambulancií Fakultnej nemocnice, Trenčín a na dermatovenerologickom oddelení Fakultnej nemocnice Nové Zámky. 4. Návrh preskripčného obmedzenia na špecializačný odbor lekára alebo zubného lekára: DER 2

3 5. Návrh obmedzenia úhrady zdravotnej poisťovne na jej predchádzajúci súhlas: ÁNO Časť E Úradne určená cena lieku v iných členských štátoch EÚ Uvádza sa v príslušnej národnej mene. Prepočet cien na menu euro sa vykoná na základe kurzu vypočítaného ako aritmetický priemer denných referenčných výmenných kurzov vyhlásených Európskou centrálnou bankou za obdobie dvanástich mesiacov predchádzajúcich mesiacu, v ktorom sa žiadosť podáva. 1. Belgicko EUR 2. Bulharsko BGN EUR 3. Česká republika CZK EUR 4. Cyprus EUR 5. Dánsko 9848,41 DKK 1321,95 EUR 6. Estónsko EUR 7. Fínsko 1153,85 EUR 8. Francúzsko EUR 9. Grécko 1146,42 EUR 10. Holandsko 1223,13 EUR 11. Chorvátsko HRK EUR 12. Írsko EUR 13. Litva EUR 14. Lotyšsko EUR 15. Luxembursko EUR 16. Maďarsko HUF EUR 17. Malta EUR 18. Nemecko 1407,69 EUR 19. Poľsko PLN EUR 20. Portugalsko EUR 21. Rakúsko 1232,95 EUR 22. Rumunsko RON EUR 23. Slovinsko 1239,73 EUR 24. Španielsko EUR 25. Spojené kráľovstvo 1264,89 GBP 1430,71 EUR 26. Švédsko 10998,02 SEK 1078,83 EUR 27. Taliansko EUR Európska referenčná cena lieku 1 126,37 EUR Časť F Zoznam členských štátov EÚ, v ktorých má liek úradne určenú cenu spolu s uvedením overiteľných zdrojov údajov o cene lieku podľa 94 ods. 8 zákona Vypĺňa sa, ak ide o liek podľa 16 ods. 7 zákona, t.j. ak predmetom žiadosti je originálny liek a v žiadnom členskom štáte EÚ nie sú registrované lieky iných držiteľov registrácie, ktoré by sa vyznačovali rovnakou kombináciou liečiva, liekovej formy a množstva liečiva v jednej dávke lieku. Na účely preukazovania úradne určenej ceny originálneho lieku podľa 16 ods. 7 zákona sa na počet kusov liekovej formy v balení lieku neprihliada. 1. členský štát: Overiteľný zdroj údajov: 2. členský štát: Overiteľný zdroj údajov: 3. členský štát: Overiteľný zdroj údajov: 4. členský štát: Overiteľný zdroj údajov: 5. členský štát: Overiteľný zdroj údajov: Časť G Podmienená úhrada 3

4 V zmysle 15 ods. 3 písm. b) zákona č. 363/2011 Z. z. o rozsahu a podmienkach úhrady liekov, zdravotníckych pomôcok a dietetických potravín na základe verejného zdravotného poistenia a o zmene a doplnení niektorých zákonov v znení neskorších predpisov návrh maximálnej sumy úhrad zdravotných poisťovní za liek na 12 po sebe nasledujúcich mesiacov od nadobudnutia vykonateľnosti rozhodnutia o zaradení lieku do zoznamu kategorizovaných liekov: Návrh maximálnej sumy úhrad zdravotných poisťovní za liek Dupixent 300 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke, sol inj 2x2 ml/300 mg (striek. inj. napl. skl. s bezp. syst.) na 12 po sebe nasledujúcich mesiacov od nadobudnutia vykonateľnosti rozhodnutia o zaradení lieku do zoznamu kategorizovaných liekov je EUR. V zmysle 15 ods. 3 písm. a) v spojení s 10 ods. 3 písm. i) zákona č. 363/2011 Z. z. o rozsahu a podmienkach úhrady liekov, zdravotníckych pomôcok a dietetických potravín na základe verejného zdravotného poistenia a o zmene a doplnení niektorých zákonov v znení neskorších predpisov návrh maximálnej sumy úhrad zdravotných poisťovní za liek na 24 po sebe nasledujúcich mesiacov od nadobudnutia vykonateľnosti rozhodnutia o zaradení lieku do zoznamu kategorizovaných liekov: Návrh maximálnej sumy úhrad zdravotných poisťovní za liek Dupixent 300 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke, sol inj 2x2 ml/300 mg (striek. inj. napl. skl. s bezp. syst.) na 24 po sebe nasledujúcich mesiacov od nadobudnutia vykonateľnosti rozhodnutia o zaradení lieku do zoznamu kategorizovaných liekov je EUR. V zmysle 15 ods. 3 písm. c) zákona č. 363/2011 Z. z. o rozsahu a podmienkach úhrady liekov, zdravotníckych pomôcok a dietetických potravín na základe verejného zdravotného poistenia a o zmene a doplnení niektorých zákonov v znení neskorších predpisov návrh maximálnej sumy úhrad zdravotných poisťovní za liek na 36 po sebe nasledujúcich mesiacov od nadobudnutia vykonateľnosti rozhodnutia o zaradení lieku do zoznamu kategorizovaných liekov: Návrh maximálnej sumy úhrad zdravotných poisťovní za liek Dupixent 300 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke, sol inj 2x2 ml/300 mg (striek. inj. napl. skl. s bezp. syst.) na 36 po sebe nasledujúcich mesiacov od nadobudnutia vykonateľnosti rozhodnutia o zaradení lieku do zoznamu kategorizovaných liekov je EUR. Vysvetlenie k výpočtu sumy úhrad Odhad počtu pacientov, ktorí sa budú liekom DUPIXENT liečiť v nasledujúcich dvanástich, 24 a 36- tich mesiacoch a z neho odvodená suma úhrad, vychádza z prevalencie ochorenia a z predpokladaného počtu pacientov odhadnutého držiteľom registrácie lieku. Suma úhrad Počet pacientov liečených pacientov Dupixent 300 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke sol inj 2x2 ml/300 mg (striek.inj.napl.skl. s bezp.syst.) (EUR) mes mes mes Suma úhrad za liek DUPIXENT v nasledujúcich dvanástich, 24 a 36-tich mesiacoch: 4

5 Suma úhrad Dupixent 300 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke sol inj 2x2 ml/300 mg (striek.inj.napl.skl. s bezp.syst.) (EUR) Spolu za prvých 12 mesiacov Spolu za prvých 24 mesiacov Spolu za prvých 36 mesiacov Časť H Zmluva so zdravotnou poisťovňou ÁNO NIE Príloha č.1 Údaje o účinnosti lieku podložené výsledkami klinických skúšok Atopická dermatitída (ďalej len AD) je silne svrbivé, chronicky recidivujúce neinfekčné zápalové kožné ochorenie, charakteristické variabilnou morfológiou a priebehom. AD je choroba multifaktoriálna - genetická dispozícia vedie k dysfunkcii kožnej bariéry a imunologickej dysbalancii, ktoré sú navzájom prepojené a vedú k hyperreaktivite kože (1, 2). U približne 80% pacientov je AD spojená so zvýšeným rizikom vzniku ďalších atopických ochorení (napr., alergickej rinokonjunktivitídy, bronchiálnej astmy), potravinových alergií a alergií na aerogénne alergény (3, 4). Na rozvoji AD sa podieľajú genetické faktory, defekt kožnej bariéry, imunologická odpoveď, vplyvy životného prostredia a infekčné činitele (5, 1). Dôsledkom je porucha hydratácie, reparácie a náchylnosť k nešpecifickému zápalu. Zvýšený prienik alergénov zvyšuje riziko senzibilizácie, pretože umožňuje interakciu medzi alergénmi a efektorovými bunkami imunitného systému kože a prispieva k rozvoju kožného zápalu (autoimunitná fáza). Atopická koža má aj vyššiu náchylnosť k bakteriálnej kolonizácii a tiež k bakteriálnym a vírusovým infekciám (6, 7, 8). Kolonizácia atopickej kože zlatým stafylokokom môže udržiavať chronickú formu ochorenia viac-menej nezávisle od závažnosti choroby (9, 5). Koža pacientov s AD má zmenené zloženie oproti koži zdravých ľudí (5). Pre kožu pacienta s AD je typické: nižší obsah ceramidov, ovplyvňujúcich ochrannú funkciu kože a imunitnú odpoveď; (lipidové lamely zabraňujú strate vody z epidermis, zaisťujú pružnosť kožnej bariéry, a tiež jej tesnosť oboma smermi) (10), znížený obsah prirodzeného hydratačného faktora (NMF - natural moisturizing factor), (zvyšuje tzv. transepidermálnu stratu vody. Zložky hydratačného faktora kože sú hygroskopické látky ako urea, laktáty, pyrolidonkarboxylové kyseliny a viažu vodu v stratum corneum (rohová vrstva epidermis) (11, 12, 8), vyššia náchylnosť k bakteriálnej kolonizácií a bakteriálnym a vírusovým infekciám, predovšetkým Staphylococcus aureus (Stafylokokové enterotoxíny podporujú rozvoj zápalu v koži (13) AD sa najčastejšie vyvíja v priebehu dojčenia a raného detstva, ale u niektorých pacientov môže pretrvávať aj v dospelosti. Približne u 70% až 85% prípadov dospelých je vznik ochorenia hlásený v 5

6 dojčenskom veku alebo detstve (14, 15, 16). AD sa však môže prvýkrát vyskytnúť až v dospelom veku ( "late Onset AD"); zvyčajne viac svrbí, je chronickejšia a závažnejšia (5, 17). AD je geneticky komplexná choroba zapríčinená radom rôznych génov. Faktory životného prostredia, vrátane používanie mydla a saponátov, prispievajú k zhoršeniu epidermálnej bariéry (18). Klinické manifestácie aj priebeh AD sú pestré, premenlivé a veľmi individuálne (5, 2). Spoločnými črtami pre všetky formy AD je chronický priebeh, svrbenie, xeróza (suchosť kože) a dermatitída, teda patofyziologická porucha kožnej bariéry a chronický kožný zápal. U dospelých pacientov dominuje postihnutie tváre, krku, hornej polovice hrudníka a rúk (5). Tabuľka 1. Formy atopickej dermatitídy (5) Forma Prejavy Lokalizácia Flexurárna erytém, papuly predilekčné flexúry, ojedinele extenzorové partie Numulárna oválné ložiská v tvare mincí prevažne končatiny Asteatotická suché, rozbrázdené ložiská extenzorové partie končatín Dyshydrotická zanorené vezikuly, deskvamácia dlane, plochy, laterálných častí pr Neurodermiformná lichenifikované ložiska s papulami extenzorové partie predlaktia predkolenia, nárty, päty, okcipitáln štica Pruriginózna a folikulárna seropapuly či exkoriované noduly viazané papuly, krusty končatiny, štica, centrosternálna Urtikarielná urtiky rôznej velkosti bez predilekcie Erytrodermia neurčítý erytrém, deskvamácia postihnutie celého integument Diagnóza AD sa opiera predovšetkým o klinický obraz, rodinnú a osobnú anamnézu. Stanovenie diagnózy často vyžaduje dlhšie pozorovanie (19). V bežnej praxi sú stále cenným diagnostickým pomocníkom kritériá podľa Rajka a Hanifina (20) alebo novšie kritériá podľa Williamsa (21). Tabuľka 2 Diagnoistické kritéria AD: musia byť splnené minimálne 3 hlavné a 3 vedľajšie diagnostické kritériá (20) Hlavné diagnostické kritériá Vedľajšie diagnostické kritériá 6

7 pruritus typický klinický obraz a lokalizácia u dospelých hlavne lichenifikácia, flexurárna lokalizácia chronický alebo chronicky recidivujúci priebeh pozitívna osobná alebo rodinná anamnéza atopie pozitivita kožných testov včasnej precitlivenosti biely dermografizmus suchá koža predná subkapsulárna katarakta xeróza, ichtyóza, hyperlinearita dlaňou pityriasis albumu keratosis pillaris halonované oči (periorbitálne pigmentácia) Dennieho-Morganové infraorbitálné riasy zvýšená hladina IgE keratokonus nešpecifická dermatitída na rukách hyperlinearita dlaní a plôšok dyshiróza sklon k opakovaným kožným infekciám ekzém prsných bradaviek cheilitída erytém tváre / bledosť retroaurikulárné a subaurikulárné fisúry pruritus pri zapotení potravinová intolerancia ovplyvnenie priebehu AD faktormi vonkajšieho prostredia a emočnými vplyvmi neznášanlivosť vlny, detergentov perifolikulárna akcentácia Tabuľka 3. Diagnostické kritériá podľa UK Working Group: musí byť splnené povinné kritérium a 3 alebo viac vedľajších kritérií (21) Povinné kritérium svrbivé kožné ochorenie v priebehu posledných 12 mesiacov (alebo údaj o svrbení a škrabaní od rodičov detského pacienta) Vedľajčie kritériá anamnéza flexurálnej dermatózy (lakťová, podkolenná jamka, krk, chrbát, plošinka) alebo tváre u detí mladších ako 10 rokov senná nádcha alebo astma v osobnej anamnéze (alebo atopie v rodinnej anamnéze, ak je dieťa mladšie ako 4 roky) suchosť kože v poslednom roku prítomnosť viditeľne flexurálnej dermatózy prvé prejavy u dieťaťa mladšieho ako 2 roky V súčasnej dobe neexistuje štandardizovaný nástroj pre hodnotenie závažnosti AD v klinickej praxi. Diagnóza AD je založená výlučne na klinických príznakoch, pretože žiadne laboratórne nálezy špecificky spojené s AD nie sú v súčasnej dobe známe. V klinickej praxi sa závažnosť a aktivita AD stanovuje na základe (1) integrácie; (2) hodnotenia lekára o rozsahu ochorenia (tj percento postihnutej plochy Body Surface Area BSA), kožné prejavy a ich intenzita (erytém / papulace), a symptómy hlásené pacientom (svrbenie, poruchy spánku, bolesti); (3) do akej miery táto choroba ovplyvňuje každodenné fungovanie a celkovú kvalitu života, napríklad stav duševného zdravia, produktivitu práce a spoločenský život; odozva pacienta na predchádzajúcu a súčasnú liečbu; a (4) ako rýchlo a do akej miery choroba vzplanie po ukončení alebo prerušení liečby. Závažnosť choroby / nástroje na hodnotenie aktivity, ktoré boli bežne používané v posledných AD klinických štúdiách, zahŕňajú statické celkové hodnotenia skúšajúceho (Investigator 's Global Assessment [IGA]) a kompozitné bodovacie systémy (ekzém Area a Severity Index [EASI] a Severity Scoring atopickej dermatitídy [SCORAD]) (22, 23, 24). SCORAD oproti EASI zahŕňa aj subjektívne ťažkosti chorého, ako je svrbenie a rušenie spánku (pacient tieto údaje zaznamená na škále od 0 do 10). Nevýhodou skórovacích systémov SCORAD a EASI je predovšetkým ich komplikovanosť, 7

8 zdĺhavosť, a tým malá použiteľnosť v klinickej praxi. Naproti tomu skóre podľa Rajka a Langeland je jednoduché a pre prax vhodné (25, 26). Závažnosť AD je daná nielen rozsahom či intenzitou objektívnych a subjektívnych príznakov, ale aj priebehom, reakciou na liečbu, komplikáciami a dopadom na kvalitu života (5, 27). Obrázok 1. SCORAD skórovacej systém. Tabuľka 4. Skóre závažnosti atopického ekzému podľa Rajka a Langeland (26) A. rozsah postihnutia ekzémom 1 pod 9 % % 3 nad 36 % B. priebeh C. Intenztita svrbenia Súčet A + B + C: 1 pod 3 mesiace v roku 2 nad 3 mesiace v roku 3 kontinuálný priebeh 1 ľahké svrbenie, nenarušuje spánok 2 svrbenie hodnotené väčšie ako 1 a menšie ako 3 3 silné svrbenie, zvyčajne narušujúce spánok pod 4 ľahká forma AD 4,5 7,5 stredne závažná forma forma AD nad 8 ťažká forma forma AD Počas minulého desaťročia boli predložené viaceré odporúčania pre liečbu AD u dospelých, ktoré sa mierne líšia v závislosti od zodpovednej organizácie: 2012 European Academy of Dermatology and venereology (EADV) guidelines (28, 29) 2014 American Academy of Dermatology (AAD) guidelines 2017 Recommendations from an expert panel of the International eczema Council (30) Boli tiež zverejnené samostatné odporúčania pochádzajúce z Nemecka, Japonska, Latinskej Ameriky a Kórey (31, 32, 33, 34, 35, 36) 8

9 Epidemiológia ochorenia Na Slovensku neexistuje národný register pacientov s atopickou dermatitídou. Podľa výkazov činností dermatovenerologických ambulancií NCZI v r (=posledný štatisticky spracovaný a publikovaný rok) sa na Slovensku vyšetrilo n= pacientov s atopickou dermatitídou (z toho približne polovica pacientov bola vo veku 0-18 rokov). Od r má atopická dermatitída na Slovensku stúpajúci trend počtu vyšetrených pacientov na dermatovenerologických ambulanciách, z 15,5/1000 obyvateľov na 16,1/1000 obyvateľov. Do počtu vyšetrených pacientov však podľa metodického usmernenia pre vypĺňanie hlásení o činnosti dermatologických ambulancií spadá aj značná časť duplicitných nálezov, napr. ak je pacient v danom roku vyšetrený na viacerých dermatovenerologických pracoviskách/ambulanciách. Navyše návratnosť výkazov pri tomto type špecializovaných ambulancií predstavovala v r len 90,2%. Z uvedených dôvodov nie je možné exaktne vyčísliť prevalenciu vyšetrených dospelých pacientov s atopickou dermatitídou, ide len o počet pacientov, ktorí sa v danom roku dostavili na vyšetrenie. Zároveň sa na národnej úrovni v posledných rokoch nezbiera údaj o počte novodiagnostikovaných ochorení, tzn. nie je možné definovať incidenciu vyšetrených (122). Na odhad počtu pacientov vhodných na liečbu Dupixentom sa preto v mesiacoch október november 2018 zrealizoval kvalitatívny prieskum, ktorého cieľom bolo získať informácie o zvyklostiach odborníkov pri deskriptívnych epidemiologických charakteristikách, diagnostike a liečbe dospelých pacientov so stredne ťažkou a ťažkou atopickou dermatitídou (123). Stredne ťažká a ťažká atopická dermatitída je definovaná ako potreba systémovej liečby u pacienta so základným ochorením. Systémová liečba nastupuje po zlyhaní všetkých dostupných liečebných možnostído prieskumu sa oslovili vedúci lekári/zástupcovia (ďalej len respondenti) všetkých definovaných centier, ktoré indikujú konvenčnú liečbu pri iných závažných dermatologických ochoreniach. Prieskum sa v zmysle medzinárodných odporúčaní realizoval formou kvalifikovaného odhadu a zúčastnilo sa ho 7 odborníkov (členov pracovnej skupiny, tzv. Delphi panel) na manažment pacientov s atopickou dermatitídou, ktorí mali ku dňu realizácie prieskumu dispenzarizovaných n=680 chorých s touto diagnózou. Primárnou populáciou hodnotenia bola kohorta pacientov so stredne ťažkou a ťažkou atopickou dermatitídou spĺňajúca indikačné kritériá pre liečivo dupilumab (ide o indikáciu podľa platného SPC). Na Slovensku sú posledné publikované údaje o počte prevalentných pacientov s atopickou dermatitídou vyšetrených na dermatologických ambulanciách z r a predstavujú spolu chorých, z čoho je pacientov v dospelom veku (>18 r.) (122). Percentuálny podiel pacientov so stredne ťažkou a ťažkou atopickou dermatitídou nie je na Slovensku publikovaný, z tohto dôvodu sa tento údaj zisťoval prierezovým kvalitatívnym prieskumom. Podiel dospelých pacientov so stredne ťažkou a ťažkou atopickou dermatitídou predstavuje v rámci celej SR podľa odhadu lekárov 7,10% zo všetkých chorých s atopickou dermatitídou, tzn. n=3 173 chorých (123). Z databázy receptových produktov zdravotnej starostlivosti MZ SR sa ďalej analyzoval počet pacientov s atopickou dermatitídou, ktorí boli v r liečení konvenčnou systémovou liečbou (cyklosporínom a metotrexátom, ktorý však podľa SPC nie je indikovaný na liečbu atopickej dermatitídy) (124). Spomedzi systémovej liečby je cyklosporín jediným liekom indikovaným na liečbu atopickej dermatitídy na Slovensku (30;104). Tento počet predstavoval n=272 chorých. V rámci kvalitatívneho prieskumu sa ďalej zisťoval podiel pacientov, ktorí sú bez adekvátnej odpovede na liečbu cyklosporínom v dávke 2,5 mg/kg/deň a je potrebné túto dávku zvýšiť na 5 mg/kg/deň. Takýto podiel je podľa názoru lekárov maximálne 7,5% zo všetkých pacientov liečených cyklosporínom, čo predstavuje n=21 chorých v rámci celej SR. Ďalšiu skupinu pacientov vhodných na liečbu dupilumabom tvoria pacienti vystavení riziku kontraindikácií pri užívaní cyklosporínu, pre ktorých už v súčasnosti neexistuje adekvátna liečba vedúca k zlepšeniu ich ochorenia. Keďže na Slovensku nebolo z aktuálnych dát možné zistiť veľkosť tejto populácie, na jej kvantifikáciu sa použil údaj zo zahraničnej literatúry, kedy podiel pacientov vystavených riziku kontraindikácií na cyklosporín 9

10 predstavoval 10% (n= 27 pacientov) (121). Veľkosť súboru pacientov, pre ktorých liečba cyklosporínom nie je vhodná z dôvodu nedostatočnej účinnosti alebo rizika kontraindikácií predstavuje teda počet 48 pacientov. Na základe analýzy viacerých zdrojov údajov je možné povedať, že prevalencia pacientov vhodných na liečbu dupilumabom v zmysle registrovanej indikácie je menšia ako 1:50 000, pretože populácia pacientov so stredne ťažkou a ťažkou atopickou dermatitídou, u ktorých systémová liečba cyklosporínom nebola dostatočne účinná alebo boli vystavení riziku kontraindikácií sa pohybuje na úrovni 0,44 : Závažnosť ochorenia a jeho konzekvencie Svrbenie kože (pruritus) vedúce k výrazným poruchám spánku patrí medzi hlavné symptómy u dospelých so stredne ťažkou až ťažkou formou AD (36, 37). Títo pacienti často vykazujú abnormálne senzorický stav, kedy bežne neškodné podnety vyvolávajú svrbenie (15). Denné svrbenie bolo hlásené u takmer všetkých dospelých pacientov s AD, pričom viac ako polovica hlásila najmenej 5 epizód svrbenia denne (38, 39, 40). V nedávnej klinickej štúdií, ktorá hodnotila účinnosť a bezpečnosť dupilumabu u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou AD, bol pri zaradení do štúdie pruritus hlásený ako signifikantná záťaž (41) Tabuľka 5. Charakteristiky pruritu zaznamenané vo štúdií fázy 2b u dospelých pacientov (N = 380) so stredne ťažkou až ťažkou AD, ktorí sú indikovaní na systémovú liečbu (41) Ťažký Častý Dlhotrvajúci Bolestivý Rušivý 61 % ťažký alebo neznesiteľný pruritus 86 % každodenný výskyt pruritu 63 % svrbenie najmenej 12 hodín denne 77 % miernu bolesť alebo extrémne nepohodlie 4 noci priemerne za týždeň, spánok bol kôli AD narušený So zhoršujúcim sa stavom ochorenia sa tiež výrazne zvyšuje intenzita a frekvencia svrbenia. Dospelí so stredne ťažkou až ťažkou anamnézou uvádzajú svrbenie kože viac dní v týždni (5,7 vs. 2,7; P <0,0001) a intenzívnejšie svrbenie podľa škály svrbivosti NRS (Numerical Rating Scale) (5,8 vs. 2,1; P <0,0001) v porovnaní s pacientmi s miernym ochorením (42). Iné príznaky hlásené u dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou AD zahŕňali krvácanie a /alebo praskanie/lúpanie/suchú pokožku/zhrubnutú pokožku (lichenifikácia), pričom viac ako 50% pacientov hlásilo tieto príznaky 5 až 7 dní v týždni (41). Obrázok 2. Frekvencia týždenných príznakov symptómov u 380 dospelých pacientov s AD so stredne ťažkou až ťažkou AD (41) 10

11 Pacienti s ťažkou formou AD tiež často hlási bolesť hlavy, potenie, časté striedanie pocitu tepla a chladu (38, 39, 40, 43). AD je najmä u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou formou ochorenia často sprevádzaná ďalšími atopických ochoreniami, vrátane závažných systémových alergických chorôb, ako je alergická rinitída, či bronchiálna astma (44, 45, 46). Niektoré nedávne vedecké práce ukazujú, že v skutočnosti až 60,5% dospelých s AD trpí aspoň jednou alergickou komorbiditou (41, 46, 48, 49). Navyše, pacienti s AD majú o 33% vyššie riziko rozvoja ďalších atopických ochorení, vrátane astmy (o 20% vyššie riziko), alergickej rinitídy (35%), alergickej konjunktivitídy (50%), a alergie na potraviny (135%) v porovnaní s pacientami bez AD (48). Obrázok 3. Atopické komorbidity u dospelých pacientov s AD (50, 48, 45, 49, 41) Porucha kožnej bariéry so sebou nesie poruchy hydratácie pokožky. To, koľko vody sa vyparí a koľko vody zostane, ovplyvňuje bariérová funkcia stratum corneum, ktorá do značnej miery súvisí s integritou vrstvy lipidov, ktoré obklopujú korneocyty (10). U atopikov abnormity extracelulárnych lipidov v stratum corneum, hlavne deficiencie ceramidov, výrazne prispievajú k poruche bariérovej funkcie (51). V dôsledku toho, že si koža pacienta s AD nie je schopná zachovať hydratáciu, sa voda odparuje, koža sa zvrašťuje, praská a ešte viac sa vysuší. Strata ochrannej bariéry kože, okrem iného, vedie k zvýšenému riziku infekcie (9). Prítomnosť mikroskopických trhlín v koži umožňuje ľahký prienik mikróbov, ktoré môžu viesť k mykotickým (napr, Malassezia sympodialis), vírusovým (napr. eczema molluscatum, eczema vaccinatum alebo eczema herpeticum) a bakteriálnym kožným infekciám (napr. S. aureus alebo streptokokmi), čo takmer vždy vedie k exacerbácii ochorenia (13, 51, 53, 9). Obrázok 4. Časté kožné infekcie u pacientov s AD (53) 11

12 Výrazne znížená koncentrácia kožných antimikrobiálnych peptidov v kombinácii s poruchou kožnej bariéry zvyšuje riziko bakteriálnej kolonizácie kože (52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 6). Je známe, že 73% až 100% pacientov s AD má povrch kože kolonizovaný zlatým stafylokokom (S. aureus) a to nielen v postihnutých oblastiach, ale aj na klinicky zdravej koži (59, 60, 56, 6). Bakteriálna kolonizácia kože hrá výraznú úlohu v priebehu AD. Stafylokoky produkujú tzv. Super antigény (enterotoxíny A a B, toxín TSST-1 i.), ktoré jednak sami o sebe môžu indukovať zápal svojimi toxickými účinkami, ale predovšetkým mohutne aktivujú T-lymfocyty, čo vedie k ich proliferácii, migrácii do kože, a zhoršeniu pruritu cez expresiu IL-31 (61). Chronické škrabanie tiež vedie k zhoršeniu už existujúcich defektov v epidermálnej bariére, čo môže ďalej viesť k prieniku S. aureus do krvného obehu a následne k systémovej infekcií (62, 63). Jedná sa o bludný kruh, ktorý môže viesť k refraktérnosti na liečbu, ak nie sú stafylokoky eliminované, či aspoň redukované (5). Obrázok 5. Bludný kruh u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou AD. (5) AD je tiež spojená so zvýšeným rizikom výskytu ne-atopických ochorení, ako sú iné kožné problémy, niektoré kardiovaskulárne choroby, systémové imunologické ochorenia a rakovina (Andersen, ). Zdá sa, že toto riziko sa zvyšuje spolu so závažnostou AD: v globálnej štúdii AWARE u 54% pacientov s ťažkými formami AD bola hlásená aspoň jedna ďalšia komorbidita ne-atopického pôvodu. Tabuľka 6. Zvýšené riziko ne-atopických komorbidít u dospelých pacientov s AD Vitiligo Alopécia (60, 6, 65) Komorbidita Poranenia, najmä zlomeniny kostí a kostné alebo kĺbové zranenia (66) Rakovina (67) Systémová imunitná porucha (68, 69) Crohnova choroba Ulcerózna kolitída Reumatoidná artritída 12

13 Systémový lupus erythematosus Kardiovaskulárne/metabolické ochorenia Cerebrovaskulárne ochorenie Hypertenzia Ischemická choroba srdca (62, 70, 71, 72, 73, 74) Dospelí s AD vykazujú vyššiu náchylnosť k zraneniu vedúcemu k fyzickému obmedzeniu (upravený pomer pravdepodobnosti [PP]: 1,44), najmä zlomeniny alebo poranenia kĺbu (upravený PP: 1,67), zvýšený výskyt rakoviny (13%, 95% interval spoľahlivosti [CI]: 1,01, 1,25), a zvýšený výskyt systémových imunitných porúch, ako je Crohnova choroba (34%; 95% IS: 1,11, 1,61), ulcerózna kolitída (25%; 95% CI : 1,03, 1,53), reumatoidná artritída (72%; 95% IS: 1,25, 2,37), a lupus erythematosus (PP: 2,13; 95% IS: 1,67, 2,70 ) (66, 67, 68, 69). U pacientov s AD sú mimoriadne vysoké kardiometabolické komorbidity; bolo preukázané, že dospelí s AD majú väčšie riziko hypertenzie (PP: 1,5), ischemickej choroby srdca (OR: 1,5), a srdcových záchvatov (PP: 1,3 až 2,3), rovnako ako zvýšené riziko obezity (PP: 1,4 až 3,5), cievnej mozgovej príhody (PP: 1,75; úroveň ohrozenia [UO]: 1,3), ochorenia periférnych ciev (PP: 1,9), a prediabetu (PP: 1,7 ) v porovnaní s bežnou populáciou (71, 73, 70). Okrem toho sa u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou AD zvyšuje výskyt ochorení koronárnych tepien, pričom sa zdá, že riziko rastie úmerne so závažnosťou AD (72). Navyše, nedávna retrospektívna štúdia tiež preukázala, že dospelí s AD nezávisle na závažnosti ochorenia mali vyššie riziko ischemickej cievnej mozgovej príhody (UO: 1.2, 1.6, a 1.7) (74) Dospelí pacienti s AD často trpia poruchami spánku, ktoré môžu mať za následok únavu a zhoršenie každodenného fungovania. Podľa štúdie AWARE tieto negatívne javy pociťovalo až 84% pacientov s ťažkou formou AD. V nedávnej prierezovej štúdií sa 60% jedincov vyjadrilo, že považujú zlepšenie spánku za jeden z najvýznamnejších terapeutických cieľov liečby AD (75). Poruchy spánku spôsobené AD výrazne zvyšujú riziko psychických porúch, dopravných nehôd a zranení na pracovisku (65, 76). V pomere k celkovej populácii sú pacienti s AD vystavení zvýšenému riziku depresie a úzkosti (77, 34, 77, 78). V nedávnom prieskume vykonanom v Spojených štátoch, bol výskyt depresie a úzkosti u pacientov bez pozitívnej reakcie na liečbu takmer dvojnásobný v porovnaní s kontrolnou skupinou so zdravými jedincami (obrázok 6) (78). Obrázok 6. Príznaky úzkosti a depresie u dospelých s AD nevhodní na liečbu vs. zdraví jedinci (78) Možno povedať, že prevalencia úzkosti a depresie u dospelých s AD je spojená so závažnosťou ochorenia. V prierezovej štúdii dospelých pacientov s AD, ktorá prebiehala v USA, sa zistilo, že medzi pacientmi so stredne ťažkou až ťažkou AD je významne vyššie percento jednotlivcov trpiacich hraničnou úzkosťou a depresiou (podľa indexu Hospital Anxiety and Depression Score (HADS) (indikované HADS skóre 8) v porovnaní s pacientmi s miernou AD (50,2% vs. 27,3%; P <0,0001) (42). Navyše, pri zaraďovaní pacientov do klinickej štúdie fázy 2b, ktorá hodnotila účinnosť liečby dupilumabom u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou AD, 22% jedincov malo skóre HADS 11, čo sa považuje za hraničnú hodnotu pre klinickú depresiu a úzkosť (viď obrázok 7) (36, 79). 13

14 Obrázok 7. Príznaky úzkosti a depresie u dospelých so stredne ťažkou až ťažkou AD (36, 79) Skratky: AD - atopická dermatitída; HADS - miera úzkosti a depresie v nemocnici. Zhoršenie ochorenia (alebo vzplanutie) sa zvyčajne definuje ako celkové a náhle zhoršenie symptómov vedúcich k zvýšeniu závažnosti ochorenia a vyžadujúcich si lekársku konzultáciu a aplikáciu lieku na predpis (80, 81). Exacerbácie AD sa prejavujú ako červené, suché, svrbiace, šupinaté škvrny na koži, ktoré môžu tiež spôsobiť lichenifikované kožné plaky (82, 83). pacienti so stredne ťažkou až ťažkou AD vykazujú významne výšší výskyt exacerbácií ako pacienti s miernou formou ochorenia (15,5 vs. 2,8 exacerbácií ročne) (36). U pacientov so stredne ťažkou až ťažkou AD tiež dochádza k zníženiu časového intervalu medzi exacerbáciami (36). v medzinárodnej štúdii, ktorá hodnotila vplyv AD na život pacienta a poskytovateľa zdravotnej starostlivosti (ISOLATE), u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou AD, bolo hlásené 8.3 (miernych) do 11,1 (ťažkých) exacerbácií ročne, ktoré trvali najmenej 13, 6 dní (stredne závažná AD) do 17,3 dní (ťažká AD) (80). Dlhé trvanie vzplanutia vedie k tomu, že pacienti s ťažkou formou AD strávia viac ako polovicu každého roku v stave exacerbácie ochorenia (192 dní ročne) (80). v španielskej prierezovej štúdii dospelí pacienti (N = 159) uvádzali 7 exacerbácií počas roka, s priemerným trvaním 18 dní (84). Rovnaká štúdia ukázala, že 31% pacientov uvádzalo pocit bezmocnosti, 40% - úzkosti, 31% - podráždenosti, keď si mali predstaviť nové vzplanutie (84). V štúdii ISOLATE 55% pacientov s AD hlásilo obavu z exacerbácie a 53% dospelých pacientov bolo znepokojených tým, že by počas vzplanutia mali byť vystavení verejnosti (80). Tabuľka 7. Kratšie časové intervaly medzi vzplanutím ochorenia u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou AD AD (36) Doba medzi Podiel (%) vzplanutiami Stredne ťažká až ťažká P-hodnota Mierna AD ochorenia (dni) AD hodnota P <0, > Súčasná liečba atopickej dermatitídy Liečebná stratégia atopickej dermatitídy u dospelých sa odvíja predovšetkým od závažnosti ochorenia, ktorá je daná nielen rozsahom a intenzitou, ale aj priebehom, reakciou na liečbu, toleranciou liečby, komplikáciami, intenzitou exacerbácií a vplyvom na kvalitu života. Liečba AD u dospelých je kombinovaná a zameraná na jednotlivé zložky ochorenia, ako je upokojenie zápalu, obnova kožnej bariéry, prevencia či eliminácia sekundárnej infekcie, zníženie pruritu a ovplyvnenie imunologickej dysbalancie. Na dosiahnutie týchto cieľov u dospelých so stredne ťažkou až závažnou AD, ktorí nepreukázali dostatočnú odpoveď na lokálnu/topickú terapiu, sa všeobecne vyžaduje systémová 14

15 terapia. Žiadna z teraz dostupných systémových terapií ale nemá dostatočné priaznivý pomer prínosu a rizík, čo znemožňuje jej dlhodobé použitie u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou chorobou, ktorí nevykazujú dostatočnú klinickú odpoveď, alebo u pacientov, ktorí lokálne terapiu netolerujú, alebo u ktorých lokálna terapia je kontraindikovaná. Základom liečby AD akejkoľvek závažnosti je liečba vonkajšia, lokálna (externá, topická) emolienciami (masti, krémy, lótia). Emolienciá zlepšujú a niektoré aj obnovujú porušenú kožnú bariéru, hydratujú, upravujú patologické ph, zvláčňujú a premasťujú kožu, a preto sa používajú na ochranu/obnovu kožnej bariéry a na zmiernenie suchosti kože. K dispozícii sú rôzne emolienciá a ich výber závisí od stavu pokožky, od teploty a vlhkosti okolitého prostredia, a tiež na liečenej oblasti tela (85, 86). Ak symptómy AD pretrvávajú napriek riadnemu použitiu emoliencia, pacienti obvykle podstúpia ďalší krok liečby, ktorá zahŕňa používanie lokálnych kortikosteroidov (TCS) alebo lokálnych inhibítorov kalcienurínu (86). Vďaka svojim silným protizápalovým, vazokonstrikčným, anti-proliferačným, imunosupresívnym vlastnostiam, TCS sú dlho zavedenou liečbou AD (86, 5). V súčasnej dobe, podľa klasifikácie ATC, sú kortikosteroidy triedené do štyroch skupín podľa ich účinnosti. Lokálne kortikosteroidy sa aplikujú len na miesta s aktívnou AD s tým, že veľmi silné kortikosteroidy sa neaplikujú na tvár, triesla alebo podpazušie (87). Kvôli riziku vedľajších účinkov najmä atrofií, teleangiektázií a sekundárnych infekcií, TCS by nemali byť používané dlhodobo (25, 88). V prípadoch, keď sa používajú TCS s vyššou účinnosťou po dlhšiu dobu v rozsiahlych oblastiach povrchu tela, môžu nastať systémové vedľajšie účinky spojené s útlmom nadobličiek (89). Tabuľka 8. Prehľad lokálnych kortikosteroidov podľa triedy účinnosti (Triedenie podľa ATC klasifikácie*) (90) Skupina I Kortikosteroidy slabo účinné Prednisolon, Hydrokortison-acetát Skupina II Skupina III Kortikosteroidy stredne účinné Kortikosteroidy silno účinné Hydrokortison-butyrát, Dexamethason-ace Alclomethason-dipropionát Betamethason-dipropionát, Methylprednisolon-aceponát, Flutikasonpropionát Skupina IV Kortikosteroidy veľmi silno účinné Klobethasol-propionát * Anatomicko-terapeuticko-chemická klasifikácia liečiv. Systém alfanumerických kódov vyvinutých Svetovou zdravotníckou organizáciou (WHO) pre klasifikáciu liekov a iných liečebných produktov. Ďalšími liečebnými možnosťami atopickej dermatitídy sú lokálne imunomodulátory (topical immunomodulators, TIM, tiež známe ako lokálne inhibítory kalcienurinu, LIC). Pimekrolimus a takrolimus majú protizápalové účinky na úrovni miernych až stredne silných TCS. Takrolimus je makrolidový laktón izolovaný z huby Streptomyces tsukubaensis, zatiaľ čo pimekrolimus je derivát askomycínu (91). Obrázok 8. Zásady prístupu k liečbe AD u dospelých (92) 15

16 Skratky: TCS - lokálne kortikosteroidy, CYA - cyklosporín A, LIC = lokálne inhibítory kalcineurínu Pimekrolimus (vo forme krému) a takrolimus (vo forme masti) zmierňuje zápal, ktorý vedie k vzplanutiu choroby, ale nemajú nežiaduce účinky lokálnych kortikosteroidov, a preto môžu byť použité v oblastiach s tenšou pokožkou - očné viečka, tvár, intertriginózne miesta bez rizika atrofie kože a strií (Nečas, 2011). U ťažkých foriem AD sa na zosilnenie účinku kombinujú s lokálnymi kortikosteroidmi. Medzi najčastejšie nežiaduce účinky spojené s LIC patri pálenie v priebehu prvých niekoľkých týždňov liečby a mierny erytém v mieste aplikácie (86). Celková (systémová) liečba AD zahŕňa skupinu imunosupresív, akým je napríklad cyklosporín A, systémové kortikoidy (SKS), azatioprín, metotrexát, a mykofenolát mofetilu. Systémová terapia je vyhradená na použitie u ťažkého priebehu atopickej dermatitídy, kde ostatné možnosti liečby zlyhali alebo nie sú vhodné (85, 86, 5). Systémové kortikosteroidy sa používajú len po dobu niekoľkých týždňov a iba pri závažnej akútnej exacerbácii AD vzhľadom na to, že majú veľa dlhodobých nežiaducich účinkov. Hlavnou nevýhodou liečby systémovými kortikosteroidmi je zhoršenie nálezu po ukončení liečby (tzv. Rebound fenomén) a už spomínané vedľajšie účinky Tabuľka 9. Prehľad nežiaducich účinkov terapie kortikoidmi (88). kardiovaskulárny systém Metabolizmus imunitný systém koža, podkožie endokrinný systém CNS gastrointestinální trakt kosti, svaly oko arteriálna hypertenzia, rozvoj aterosklerózy, trombogénny potenciá arytmie pri hypokaliémií retencia sodíka a vody s opuchmi, hyperlipidémia, obezita znížená rezistencia na infekcie bakteriálneho, vírusového, mykotického a parazitárneho pôvodu spomalené hojenie rán, atrofia podkožia a kože, akné steroidné diabetes, prípadne zhoršenie existujúceho diabetes mel útlm osy hypotalamus - hypofýza - kôra nadobličiek, amenorea, po potencie nespavosť, cefalea, eufória, psychotické stavy (depresia, mánia) exacerbácia vredovej choroby, akútna pankreatitída steroidné myopatie, osteoporóza glaukóm, katarakta Cyklosporín A je zlatý štandard liečby ťažkej chronickej AD a je jedinou imunosupresívnou liečbou, okrem systémových kortikoidov, so schválenou indikáciou pre ťažké formy AD v niekoľkých krajinách Európskej únie. Ostatné, nižšie uvedené, sú v kategórii "off label use" (28, 93, 94). Cyklosporín A je cyklický polypeptid, ktorý blokuje kalcineurín, a tým aj transkripciu génov pre IL-2 a ďalšie cytokíny. 16

17 Tiež inhibuje expresiu niektorých adhezívnych molekúl a uvoľnenie zápalových mediátorov z mastocytov, bazofilov a eozinofilov (95). Potenciálna toxicita cyklosporínu zahŕňa nefrotoxicitu, hypertenziu, tras, hypertrichózu, bolesť hlavy a gingiválnu hyperpláziu. Varovanie uvádza vzácny výskyt lymfómov a iných malignít, infekcie, renálnu toxicitu, hepatotoxicitu a hypertenziu (83, 96, 97). Kvôli nežiaducim účinkom je použitie cyklosporínu obmedzené na 1 rok s priebežným monitoringom funkcie obličiek a pečene (98, 97). Terapia cyklosporínom napomáha prekonať najhoršie obdobie choroby, ale bohužiaľ, nevedie k definitívnemu uzdraveniu (99). Azatioprín (AZA) je purínový analóg s protizápalovými, imunosupresívnymi a anti-proliferačnými účinkami (100). Azatioprín má pomalý nástup účinku a doba liečby u AD by nemala prekročiť 2 roky (25). Z nežiaducich účinkov sa najčastejšie vyskytuje myelotoxicita, zažívacie ťažkosti, reakcie precitlivenosti (febrílie, myalgie), hepatopatia, častejšie infekty. Riziko malignít hrozí najmä u ľudí vo veku nad 60 rokov (83, 101). Metotrexát (MTX) (pôvodne určený na liečbu rakoviny) je antimetabolit kyseliny listovej s antiproliferatívnymi a imunomodulačnými vlastnosťami. Efekt nastupuje obvykle medzi týždňom liečby, nie je síce tak markantný ako u cyklosporínu alebo azatioprínu, ale má lepší dlhodobý bezpečnostný profil (102). Mykofenolát mofetil (MMF) je aktívny metabolit mycofenolové kyseliny. MMF blokuje enzým inozínmonofosfátdehydrogenázu, a preto inhibuje de novo syntézu purínov. Tento spôsob je nevyhnutný pre tvorbu IgE buniek a ďalších B a T buniek (103). V SR sa mykofenolát prakticky nepoužíva. Tabuľka 10. Najbežnejšia systémová terapia v AD (30, 104) Liečivo Schválené pre AD Odhadovaná účinnosť (% zníženia skóre; závažnosť) Rozsah dávky Azatioprín Nie %; mg / kg / denne Cyklosporín A Nie (v Spojených štátoch), Áno (v Evrópe) % mg / kg / denne Dupilumab Áno 73 % mg/týždenne Bežné alebo závažné vedľajšie účinky hematologické abnormality, malignity kože a ďalšie malignity, hematosplenický lymfóm a infekcie CNS, ako je PML renálna insuficiencia, hypertenzia a liekové interakcie reakcia v mieste vpichu a konjunktivitída Potrebn sledovan kompletný k obraz, komp metabolický p testom pečeň funkcií, tiop metyltransfe žiadne Metotrexát Nie 42 % mg hepatotoxicita, hematologické abnormality, teratogén, gastrointestinálna intolerancia, nevoľnosť a únava kompletný k obraz, komp metabolický p testom funk pečene Mykofenolát mofetil Nie Neznámy 1,0-1,5 g perorálne dvakrát denne gastrointestinálne, teratogénne, kompletný krvný obraz, kompletný metabolický panel s testom funkcie pečene kompletný k obraz, komp metabolický p testom funk pečene 1 - Simpson EL, Gadkari A, Worm M, et al. Dupilumab therapy provides clinically Meaningful improvement in patient-reported outcomes (proso): a phase IIb, Randomized, placebo-controlled, 17

18 clinical trial in adult patients with moderate to severe atopic dermatitída (AD). J Am Acad Dermatol. 2016; 75: Roekevisch E, Spuls PI, Kuester D, Limpens J, Schmitt J. Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitída: a systematic review. J Allergy Clin Immunol. 2014; 133: Fototerapia (liečba UV žiarením) môže byt prínosná pri liečbe ťažkých foriem AD (25, 105). Fototerapia nie je spravidla indikovaná v akútnom štádiu AD. UVA1 žiarenie je vhodnejšie pre liečenie chronických, svrbivých, lichenifikovaných foriem AD a nemal by byť indikovaný pacientom s precitlivenosťou na slnečné žiarenie (29). Veľkou nevýhodou terapie UV je to, že nie je bežne dostupná vo všetkých liečebných centrách, čo pre niektorých pacientov znamená neustále cestovanie (3 až 5-krát týždenne po dobu 6 až 12 týždňov) na stredisko, ktoré túto terapiu poskytuje. Ďalšou nevýhodou UV žiarenia je menšia účinnosť v ochlpených oblastiach, ako je koža na temene hlavy a kožné záhyby (29). Fototerapia tiež v dlhodobom výhľade zvyšuje riziko vzniku rakoviny (106). Krátkodobé použitie UV žiarenia môže spôsobovať svrbenie, aktinické poškodenie, lokálny erytém, citlivosť, pálenie a pichanie (29, 106). Lokálne antibiotiká a antiseptiká sa aplikujú pri výskyte sekundárnej bakteriálnej infekcie, najmä pri prejavoch kolonizácie pyogénnymi stafylokokmi. Pri rozsiahlych prejavoch sa antibiotiká aplikujú celkovo. Sú to predovšetkým širokospektrálne a proti stafylokokové antibiotiká ako dikloxacilín, oxacilín (penicilináza rezistentný) či amoxicilín s kyselinou klavulánovou, z makrolidov azitromycín a klaritromycín (5). U rezistencie na makrolidy potom možno použiť cefuroxímiumaxetil, cefalexín, kotrimoxazol alebo klindamycín alebo ciprofloxacín (5). Antiseptiká sú vhodné pre zníženie mikrobiálnej záťaže v prípade opakujúcich sa kožných infekcií a medzi najčastejšie patrí chlórhexidín, kloroxín, kliochinol, kvartérne amóniové zlúčeniny a triklosan (5). Celkové antivirotiká (napríklad aciklovir) sú indikované pacientom, ktorí trpia eczema herpeticatum (5, 13). Obklady sa používajú v akútnej, mokvajúce fáze. V akútnej fáze s intenzívnym pruritom sa zdá byť veľmi účinná terapia "vlhkých obkladov" ("wet-wrap therapy"), ktorá zvyčajne zahŕňa pokrytie pokožky mokrou vrstvou obväzov, gázy alebo bavlny po aplikácii steroidového externu na kožu (napr. TCS) (47). Aplikácia obväzov cez topickú terapiu umožňuje zvýšenú penetráciu liečiva a zníženú stratu vody, a tiež poskytuje bariéru proti poškriabaniu. Nesedatívné antihistaminiká môžu byt účinné u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou formou AD, sprevádzanou silným svrbením alebo žihľavkou, alebo u pacientov trpiacich súčasne respiračnými alergiami. Sedatívne antihistaminiká sa používajú k znižovaniu pruritu a umožňujú lepší spánok pacientom, ktorí majú poruchy spánku súvisiace so svrbením (86, 107, 28, 29). NENAPLNENÁ MEDICÍNSKA POTREBA V LIEČBE ATOPICKEJ DERMATITÍDY NA SLOVENSKU Dôležitým cieľom liečby AD je udržiavať kontrolu ochorenia a znížiť frekvenciu vzplanutia (exacerbácie), čo umožňuje pacientom vyhnúť sa poruchám spánku a vykonávať bežné denné aktivity (napr. štúdium, práca). Nedávne štúdie ale ukazujú, že 42,4% až 65,5% pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou formou AD nereagujú na liečbu (58, 42). Súčasná terapia prvej a druhej línie (topické, prípadne systémové terapie) pre liečbu AD, majú rad obmedzení a stále existuje neuspokojená klinická potreba pohodlnej liečby stredne závažných až závažných foriem AD, ktorá: 1. by vykazovala vhodnú účinnosť pri zmiernení príznakov a symptómov AD, ktoré by viedlo k výraznému zlepšeniu kvality života 2. poskytovala by rýchlu odpoveď, ktorá by bola ľahko udržiavaná v dlhodobom horizonte 3. mala by priaznivý bezpečnostný profil, ktorý vyžaduje minimálnu sledovanie Topická liečba pomáha znižovať akútne príznaky choroby (stlmenie lokálneho zápalu), ale vzhľadom na to, že nie je cielená na patofyziologický mechanizmus AD, príznaky ochorenia sa často objavujú znova krátko po ukončení liečby. Na druhej strane, systémová terapia pôsobí ako rozsiahla imunosupresia a väčšina zo systémových preparátov je spojená s nepriaznivými nežiaducimi účinkami, ak sú užívané dlhodobo. Účinnosť týchto liekov navyše nie je plne uspokojivá a rad štúdií naznačuje, že miera zlyhania liečby v súčasnej dobe je nesmierne vysoká; až 78% dospelých so stredne ťažkou až ťažkou formou AD liečených existujúcimi terapiami nezaznamenáva podstatné 18

19 zlepšenie ich stavu (108, 109, 110, 111, 112). Tieto obmedzenia preukazujú klinickú potrebu liečby, ktorá dokáže efektívne ozdraviť pokožku, zabraniť exacerbáciám choroby, a ktorú možno bezpečne používať v dlhodobom horizonte. Inovatívna molekula Dupilumab je odpoveďou na nenplnenú medicínsku potrebu v liečbe AD Farmakológia, mechanizmus účinku Atopická dermatitída je ochorenie spôsobené CD4 + pomocnými T lymfocytmi (Th2). Poruchy kožnej bariéry umožňuje ľahší prienik alergénov a patogénov, ktoré sú rozpoznávané antigén prezentujúcimi bunkami (dendritické bunky a Langerhansove bunky), ktoré potom ďalej aktivujú diferenciáciu naivných CD4 + T-buniek (113). Pri stimulácii antigénnych receptorov sa naivné CD4 + T bunky môžu diferencovať na niekoľko rôznych typov, vrátane buniek T pomocného typu 2 (Th2) v závislosti na prostredí cytokínov (113, 114). Obrázok 9. Prehľad diferenciácií rôznych podskupín Th-buniek z naivných CD4 + T lymfocytov (114) Th2 lymfocyty tvoria cytokíny interleukín-4 (IL-4) a interleukín-13 (IL-13), ktoré sú kľúčovými mediátormi AD a ďalších atopických ochorení (105, 115). Vnútrobunkové signalizačné kaskády aktivované prostredníctvom IL-4 a IL-13 vedú k zvýšenej expresii iných cytokínov a chemokínov typu 2 a následne k aktivácii ďalších typov zápalových buniek (B lymfocytov, T-buniek, monocytov, eozinofilov), čo výrazne ovplyvňuje funkciu epidermálnej bariéry (116). Dupilumab je ľudská monoklonálna protilátka triedy IgG4, ktorá sa špecificky viaže na podjednotku receptora IL-4Ra a prerušuje signalizačnú kaskádu sprostredkovanú cytokínmi IL-4 a IL- 13 (D'Erme, 2017). Dupilumab tak účinne špecificky blokuje tento úsek Th2-riadenej imunitnej odpovede. Obrázok 10. Kľúčová signalizačná kaskáda v patogenéze atopickej dermatitídy (117) 19

20 a) IL-4 sa viaže na receptor typu I, ktorý obsahuje IL-4Ra a spoločný γ-reťazec cytokínového receptora (γc). b) IL-4 a IL-13 sa viažu na receptorový komplex typu II, ktorý obsahuje IL-4Ra a IL-13Ra1. IL-13 sa tiež viaže na IL- 13Ra2 s vyššou afinitou než na IL-13Ra1. Väzba cytokínov IL-4 a IL-13 na ich príslušné receptorové komplexy vedie k aktivácii proteín kináz JAK1 alebo JAK3 alebo Tyk2 a následne fosforyluje transkripčný faktor STAT6. Fosforylovaný STAT6 translokuje do jadra, kde aktivuje transkripciu génov indukovaných IL-4 a IL-13 (napríklad periostín) (117). Klinická účinnosť a bezpečnosť dupilumabu Celkovo sa uskutočnilo 20 štúdií s dospelou populáciou so stredne ťažkou až ťažkou AD, do kterých bolo zaradených 1689 pacientov. Obrázok 11. Prehľad programu klinického vývoja Dupilumabu AD - atopická dermatitída; DDI - liekové interakcie; POC - štúdie pre overenie koncepcie; OLE - otvorená predĺžená štúdia; TCS - lokálne kortikosteroidy; WK - týždeň; N - počet randomizovaných a liečených pacientov. Číslo v zátvorkách je počet pacientov liečených dupilumabu. Fáza III klinického vývoja dupilumabu: LIBERTY AD Štyri randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované štúdie fázy 3 boli vykonané na zhodnotenie účinnosti a bezpečnosti dupilumabu u dospelých jedincov so stredne ťažkou až ťažkou atopickou dermatitídou: Štúdia R668-AD-1334 (SOLO1) a R668-AD-1416 (SOLO2) hodnotili účinnosť dupilumabu ako monoterapie (36), štúdia R668-AD-1224 (CHRONOS) hodnotila účinnosť dupilumabu v kombinácii s topickými kortikosteroidmi (TCS) (118), štúdia R668-AD-1424 (CAFÉ) hodnotila účinnosť dupilumabu v kombinácii s topickými kortikosteroidmi u dospelých s anamnézou nedostatočnej odpovede alebo intolerancie na cyklosporín A (119). SOLO1 a SOLO2 boli randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované štúdie v 3. fáze, ktoré počas 16 týždňov hodnotili účinnosť a bezpečnosť monoterapie dupilumabom u dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou AD a, u ktorých nedošlo k adekvátnej klinickej odpovedi na lokálne topickú liečbu. CHRONOS bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná pivotná štúdia, ktorá počas 52 týždňov hodnotila účinnosť a bezpečnosť liečby dupilumabem v kombinácii s TCS u dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou AD, u ktorých ochorenie nebolo dostatočne kontrolované topickú liečbou (CHRONOS). CAFÉ bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná pivotná štúdia, ktorá počas 52 týždňov hodnotila účinnosť a bezpečnosť liečby dupilumabom v kombinácii s TCS u dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou AD, u ktorých ochorenie nebolo dostatočne kontrolované perorálnym cyklosporínom A, alebo pre ktorých bolo použitie cycklosporínu A kontraindikované. OLE bola otvorená štúdia (OLE), ktorá poskytuje údaje o bezpečnosti a účinnosti dupilumabu za dlhšie časové obdobie u pacientov: a.) ktorí boli predtým vystavení terapii dupilumabom v predchádzajúcej štúdii, a 20

21 b.) u pacientov, ktorí dupilumab nikdy nedostali (noví pacienti alebo pacienti, ktorí v predchádzajúcej štúdii dostávali placebo). Táto štúdia tiež poskytuje údaje o imunogenicite dupilumabu s pokračujúcou expozíciou alebo re-expozíciou po určitej dobe po prerušení liečby. Táto štúdia stále prebieha a do tejto dokumentácie sú zahrnuté len čiastočné dáta. Tabuľka 11. Prehľad fázy 3 klinického programu LIBERTY AD Štúdie (SOLO 1) a (SOLO 2) (CHRONOS) (CAFE) Komparátory Porovnávala monoterapiu dupilumabu s placebom; bolo povolené použitie emoliencia, začiatočná dávka v deň 1; následne dávkovanie až do 15.týždňa; dve dávky 300 mg; následne 300 mg QW (raz týždenne); dve dávky 300 mg; následne 300 mg Q2W (raz za 2 týždne); placebo; placebo Porovnávala dupilumab v kombinácii s TCS s placebom v kombinácii s TCS; začiatočná dávka v deň 1; následné dávkovanie do 51. Týždňa; dve dávky 300 mg; 300 mg QW + TCS; dve dávky 300 mg; 300 mg Q2W + TCS; placebo; placebo + TCS Porovnávala dupilumab v kombinácii s TCS a/alebo TCI s placebom v kombinácii s TCS a/alebo TCI; Vykonaná u dospelých pacientov s anamnézou nedostatočnej odpovede alebo intolerancie na cyklosporín A Začiatočná dávka v deň 1; následné dávkovanie do 15. Týždňa; dve dávky 300 mg; následne 300 mg QW (raz týždenne); 300 mg QW + TCS a/alebo TCI; dve dávky 300 mg; následne 300 mg Q2W (raz za 2 týždne) placebo; placebo Doba trva štúdie 16 týždňo 52 týždňo 16 týždňo V štúdiách (SOLO1, SOLO2 a CHRONOS) boli použité spoločné primárné ukazovatele percentuálny podiel pacientov s hodnotou IGA 0 alebo 1 ("čistá" alebo "takmer čistá" koža), u ktorých došlo k zníženiu o 2 bodov na škále 0-4 IGA a podiel pacientov so zlepšením skóre EASI (EASI-75) o najmenej 75% v 16. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou. Ďalšími hodnotenými výsledkami boli podiel pacientov so zlepšením skóre EASI o aspoň 50%, resp. 90% (EASI-50 a EASI- 90), redukcia svrbenia meraná pomocou numerickej hodnotiacej škály pre maximálny pruritus Numerical Rating Scale (NRS) a percentuálna zmena skóre v škále Scoring Atopici Dermatitis (SCORAD) v 16. týždni v porovnaní s východiskovým stavom. Doplňujúce sekundárne parametre zahŕňali priemernú zmenu hodnoty skóre Patient Oriented Eczema Measure (POEM), Dermatology Life Quality Index (DLQI), a Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) v 16. týždni oproti východiskovým hodnotám. V štúdii CHRONOS bola tiež hodnotená účinnosť v 52. týždni. Monoterapia dupilumabom (SOLO 1, SOLO 2): Účinnosť a bezpečnosť lieku Dupixent ako monoterapia, bola hodnotená v dvoch randomizovaných, dvojito slepých, placebom kontrolovaných štúdiách (SOLO 1, SOLO 2) u 1379 pacientov vo veku 18 rokov a starších, so stredne ťažkou atopickou dermatitídou (AD), definovanou celkovým skóre Investigator 's Global Assessment (IGA - globálne hodnotenie lekárom) 3, hodnotou skóre plochy a závažnosti ekzému EASI (eczema Area and Severity Index) 16 a minimálnym postihnutím povrchu tela (BSA) 10%. Pacienti vhodní pre zaradenie do týchto štúdií mali predchádzajúcu nedostatočnú odpoveď na lokálne lieky. Ak bolo potrebné kontrolovať netolerovateľné symptómy atopickej dermatitídy, bolo pacientom povolené užívať záchrannú liečbu (ktorá zahŕňala silnejšie topické steroidy alebo systémové imunosupresíva) podľa uváženia skúšajúceho. Pacienti, ktorí dostávali záchrannú liečbu, boli považovaní za non-respondentov. V štúdiách s monoterapiou (SOLO 1 a SOLO 2) bol vo všetkých liečebných skupinách priemerný vek 38,3 rokov, priemerná hmotnosť bola 76,9 kg, 42,1% zaradených pacientov boli ženy, 68,1% zaradených boli bielej rasy, 21, 8% zo zaradených pacientov boli Ázijci a 6,8% zaradených pacientov bolo čiernej pleti. V týchto štúdiách malo 51,6% pacientov predvolenú hodnotu skóre IGA 3 (stredne 21

22 ťažká AD), 48,3% pacientov malo východiskovú hodnotu IGA 4 (ťažká AD) a 32,4% pacientov užívalo skôr systémové imunosupresíva. Predvolená priemerná hodnota skóre EASI predstavovala 33,0; predvolené týždenné priemerné skóre pruritu NRS bolo 7,4; predvolená priemerná hodnota skóre SCORAD bola 67,8; predvolená priemerná hodnota skóre POEM predstavovala 20,5; predvolená priemerná hodnota skóre DLQI predstavovala 15,0 a predvolená priemerná hodnota celkového skóre HADS bola 13,3. Do štúdie SOLO 1 bolo zaradených 671 pacientov (224 pacientov na placebo, 224 pacientov na liečbu liekom Dupixent 300 mg raz za dva týždne a 223 pacientov na liečbu liekom Dupixent 300 mg raz za týždeň) a dĺžka liečebného obdobia bola 16 týždňov. Do štúdie SOLO 2 bolo zaradených 708 pacientov (236 pacientov na placebo, 233 pacientov na liečbu liekom Dupixent raz za dva týždne a 239 pacientov na liečbu liekom Dupixent 300 mg QW) a dĺžka liečebného obdobia bola 16 týždňov. Podiel randomizovaných pacientov, ktorí dosiahli odpovede IGA 0 alebo 1, EASI-75 a/alebo zlepšenie o 4 body v skóre pruritu NRS v týždni 16, v porovnaní s východiskovým stavom, bol signifikantne vyšší v skupine užívajúcej liek Dupixent ako v skupine užívajúcej placebo. Podiel pacientov, ktorí dosiahli rýchleho zlepšenia skóre pruritu NRS (definovaného ako zlepšenie o 4 body už v 2. týždni, p <0,01), bol signifikantne vyšší u pacientov randomizovaných na liečbu liekom Dupixent ako v skupine užívajúcej placebo, a v priebehu liečebnej periódy sa aj naďalej zvyšoval. Zlepšenie pruritu na základe skóre NRS bolo spojené so zlepšením objektívnych príznakov atopickej dermatitídy. Obrázok 16 a 17 znázorňujú priemernú percentuálnu zmenu skóre EASI resp. priemernú percentuálnu zmenu skóre NRS v priebehu 16 týždňov liečby oproti východiskovej hodnote. Obrázok 12. Priemerná percentuálna zmena skóre EASI oproti východiskovým hodnotám v štúdiách SOLO 1a a SOLO 2a (FAS). 1 Simpson EL et al. N Engl J Med 2016;375: Simpson EL et al. Late-breaking abstract, EADV 2016 abstract D3T01.1C; LSM = metoda nejmenších čtvorcov; b Full analysis set (FAS) zahŕňa všetkých randomizovaných pacientov Obrázok 13 Priemerná percentuálna změna skóre NRS* oproti východiskovým hodnotám v štúdiách SOLO 1a a SOLO 2a (FAS)b. 22

23 * Meranie vnímavosť pacienta na intenzitu svrbenia v priebehu posledných 24 hodín, [Rozsah: 0 (bez svrbenia) do 10 (najhoršie predstaviteľné svrbenie]); 1.Simpson EL et al. N Engl J Med 2016;375: ; 2. Simpson EL et al. Late-breaking abstract, EADV 2016 abstract D3T01.1C; LSM = metóda nejmenších čtvorcov; b Full analysis set (FAS) zahŕňa všetkých randomizovaných pacientov V oboch štúdiách s monoterapiou došlo v 16. týždni k významnému zlepšeniu symptómov pozorovaných pacientom a vplyvu AD na spánok a kvalitu života súvisiace so zdravím a merané pomocou celkového skóre POEM a DLQI. V skupinách užívajúcich liek Dupixent bolo pozorované klinicky významné zníženie celkového skóre POEM a DLQI (v oboch prípadoch definované ako zlepšenie o 4 body) v týždni 16 oproti východiskovým hodnotám u signifikantne väčšieho podielu pacientov ako v skupine užívajúcej placebo. V skupinách užívajúcich liek Dupixent, navyše došlo v 16. týždni k významnej redukcii symptómov úzkosti a depresie meraných pomocou celkového skóre HADS v porovnaní s placebom. Obrázok 14. Zlepšenie v DLQI (dermatology life-quality index) po 16 týždňoch liečby dupilumabom (FAS)*. 1 Simpson EL et al. N Engl J Med 2016;375: ;, LSM = metoda nejmenších čtverců; SE = standardní chyba *Full analysis set (FAS) zahrnuje všechny randomizované pacienty. 23

24 Obrázok 15. Zlepšenie v HADS (hospital anxiety and depression scale) po 16 týždňoch liečby dupilumabom (FAS)*. 1 Simpson EL et al. N Engl J Med 2016;375: ; LSM = metóda najmenších štvorcov; *Full analysis set (FAS) zahŕňa všetkých randomizovaných pacientov. Terapia dupilumabom v kombinácii s lokálnymi kortikosteroidmi (TCS), štúdia CHRONOS: Do štúdie CHRONOS bolo zaradených 740 pacientov (315 pacientov na liečbu kombináciou placebo + lokálne kortikosteroidy (TCS), 106 pacientov na liečbu liekom Dupixent 300 mg Q2W + TCS a 319 pacientov na liečbu liekom Dupixent 300 mg QW + TCS) a dĺžka liečebného obdobia predstavovala 52 týždňov. Pacienti dostávali prípravok Dupixent alebo placebo súčasne s použitím TCS od začatia štúdie. Pacientom bolo tiež povolené používať topické inhibítory kalcineurínu (TCI). V štúdii (CHRONOS) bol vo všetkých liečebných skupinách priemerný vek 37,1; priemerná hmotnosť 74,5 kg, ženy tvorili 39,7% zaradených pacientov, V tejto štúdii malo 53,1% pacientov predvolenú hodnotu skóre IGA 3; 46,9% pacientov malo východiskovú hodnotu skóre IGA 4 a 33,6% pacientov užívalo skôr systémové imunosupresíva. Predvolená priemerná hodnota skóre EASI predstavovala 32,5; predvolené týždenné priemerné skóre pruritu NRS bolo 7,3; predvolená priemerná hodnota skóre SCORAD bola 66,4; predvolená priemerná hodnota skóre POEM bola 20,1; predvolená priemerná hodnota skóre DLQI bola 14,5 a predvolená priemerná hodnota celkového skóre HADS bola 12,7. Podiel randomizovaných pacientov, ktorí v štúdii CHRONOS dosiahli odpovede IGA 0 alebo 1, EASI- 75 a / alebo zlepšenie o 4 body vo skóre pruritu NRS v 16. týždni a v 52. týždni v porovnaní s východiskovým stavom, bol signifikantne vyšší v skupine užívajúcej Dupixent 300 mg Q2W + TCS ako v skupine užívajúcej placebo + TCS.. Obrázok 16. Percentuálny podiel pacientov s čistou alebo takmer čistou kožou alebo percentuány podiel pacientov, ktorí preukázali zlepšenie najmenej o 2 body oproti východiskovej hodnote po 52 týždňoch liečbou dupilumabom v kombinácii s TCS (118) 24

25 Podiel pacientov, ktorí dosiahli rýchle zlepšenie skóre pruritu NRS (definovaného ako zlepšenie o 4 body už v 2. týždni, p <0,05), bol významne vyšší v skupine pacientov randomizovaných na liečbu Dupixent + TCS ako v skupine placebo + TCS, a v priebehu liečebnej periódy sa aj naďalej zvyšoval. Zlepšenie pruritu na základe skóre NRS bolo spojené so zlepšením objektívnych príznakov atopickej dermatitídy. Obrázok 17. Percentuálny podiel pacientov so zlepšením skóre EASI o 75% po 16 a 52 týždňoch liečby dupilumabom v kombinácii s TCS (118) Obrázok 18. Priemerná percentuálna zmena skóre NRS * oproti východiskovým hodnotám v štúdii CHRONOS (118) LSM = metóda najmenších štvorcov; V štúdii CHRONOS viedla kombinácia Dupixent + TCS k zlepšeniu symptómov pozorovaných pacientom a zlepšenie dosahu AD na spánok a kvalitu života súvisiace so zdravím, merané na základe celkového skóre POEM a DLQI v 52. týždni v porovnaní s kombináciou placebo + TCS. V skupinách užívajúcich Dupixent bolo pozorované klinicky významné zníženie celkového skóre POEM a DLQI (v oboch prípadoch definované ako zlepšenie o 4 body) v týždni 52 oproti východiskovým hodnotám u väčšieho podielu pacientov ako v skupine placebo + TCS (viď obrázok 19). Kombinácia Dupixent + TCS navyše viedla k zníženiu úzkosti a depresie, hodnotené pomocou celkového skóre HADS, v 52. týždni v porovnaní s kombináciou placebo + TCS (viď obrázok 20). 25

26 Obrázok 19. Zlepšenie v DLQI (dermatology life-quality index) po 16 a 52 týždňoch liečby dupilumabom v kombinaci s TCS v štúdií CHRONOS (118) MCID: minimálny klinicky významný rozdiel Obrázok 20. Zlepšenie v HADS-A (hospital anxiety scale) a v HADS-D (hospital depression scale) po 16 a 52 týždňoch liečby dupilumabom v kombinaci s TCS (118) Závery štúdie CHRONOS ukazujú, že lokálne kortikosteroidy ako prídavná liečba užívaná súčasne s dupilumabom môžu poskytnúť ďalší prínos pre liečbu reziduálne lokalizovanej AD. Pacienti zaradení do tejto štúdie predtým preukázali nedostatočnú odpoveď na lokálne kortikosteroidy, ale pridanie súbežných lokálnych kortikosteroidov k dupilumabu malo za následok účinnosť, ktorá bola všeobecne rovnako dobrá alebo lepšia ako monoterapia dupilumabem. Napríklad EASI-75 v 16. týždni a percentuálne zlepšenie EASI skóre v tejto štúdii bolo vo všetkých troch liečebných skupinách o 10% vyššie ako odpovede na liečbu v 16. týždni v dvoch štúdiách hodnotiacich účinnosť monoterapie dupilumabom (SOLO 1 a SOLO 2) (Simpson 2016b 41). Terapia dupilumabom u pacientov, ktorí nedosahujú adekvátne kontroly pri liečbe cyklosporínom, netolerujú cyklosporín alebo pri ktorých je liečba cyklosporínom nevhodná (štúdia CAFE): Štúdia CAFE hodnotila účinnosť prípravku Dupixent v porovnaní s placebom v priebehu 16 týždňov liečby podávanej súčasne s TCS u dospelých pacientov s AD, ktorí nedosiahli adekvátnu kontrolu pri 26

27 liečbe cyklosporínom, neznášali cyklosporín alebo u ktorých bola liečba cyklosporínom aktuálne kontraindikovaná alebo z lekárskeho hľadiska nevhodná. Do štúdie bolo zaradených celkom 325 pacientov, z toho 210 pacientov bolo už skôr liečených cyklosporínom a 115 pacientov doteraz cyklosporínom liečených nebolo, pretože u nich bolo použitie cyklosporínu z lekárskeho hľadiska nevhodné. Priemerný vek predstavoval 38,4 rokov, 38,8% pacientov boli ženy, predvolená hodnota EASI bola 33,1, priemerná hodnota BSA predstavovala 55,7, predvolené týždenné priemerné skóre pruritu NRS bolo 6,4, východiskové skóre SCORAD 67,2 a predvolené priemerné skóre DLQI predstavovalo 13,8. Primárným cieľom bol podiel pacientov, ktorí dosiahli EASI-75 v 16. týždni. Primárne a sekundárne cieľové parametre pre štúdiu CAFE trvajúcu 16 týždňov sú zhrnuté v tabuľke 12. Tabuľka 12. Výsledky primárnych a sekundárnych cieľových parametrov v štúdii CAFE (119) Placebo + TCS Dupixent 300 mg Q2W + TCS Dupixent 300 m QW + TCS Randomizovaní pacienti EASI-75, % respondérov 29,6 % 62,6 % 59,1 % EASI, LS priemerná % zmena od východiskového stavu (+/- SE) -46,6 (2,76) -79,8 (2,59) -78,2 (2,55) Pruritus NRS, LS priemerná % zmena od východiskového stavu (+/- SE) -25,4 % (3,39) -53,9 % (3,14) -51,7 % (3,09) SCORAD, LS priemerná % zmena od východiskového stavu (+/- SE) -29,5 % (2,55) -62,4 % (2,48) -58,3 % (2,45) DLQI, LS priemerná zmena od východiskového stavu (SE) -4,5 (0,49) -9,5 (0,46) -8,8 (0,45) Primárny cieľ bol podiel pacientov, ktorí dosiahli EASI-75 v 16. týždni. Obrázok 21. Podiel pacientov, ktorí dosiahli EASI-75 v 16. týždni štúdii CAFE (119) Perorálne CsA je nesporne najpoužívanejším systémovým immunosupresívom u pacientov s ťažkou formou AD nereagujúcich na predchádzajúcu lokálnu liečbu. Hoci v krátkodobom horizonte pre pacientov s ťažkou formou AD môže byť liečba cyklosporínom A účinná, jej použitie je obmedzené kvôli riziku niekoľkých typov vedľajších účinkov (5, 25). Údaje z tejto 16 týždňovej klinickej štúdie ukazujú, že dupilumab je vysoko účinný a dobre znášaný u pacientov s anamnézou nedostatočnej odpovede alebo intolerancie na cyklosporín A čo pre túto skupinu pacientov môže znamenať novú možnosť liečby s oveľa priaznivejším 27

28 pomerom rizika k prínosom. Bezpečnosť dupilumabu Bezpečnosť lieku Dupixent bola hodnotená v štyroch randomizovaných, dvojito slepých, placebom kontrolovaných štúdiách a v jednej štúdii na stanovenie rozsahu dávky u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou atopickou dermatitídou. V týchto 5 štúdiách bolo liečených celkovo subjektov subkutánnymi injekciami lieku Dupixent, či už so súčasnou liečbou topickými kortikosteroidmi (TCS) alebo bez nich. Celkovo 305 pacientov bolo liečených prípravkom Dupixent počas aspoň 1 roka. Čo sa týka III. fázy klinického vývojového programu, tak najčastejšími nežiaducimi účinkami boli reakcie v mieste vpichu, konjunktivitída, blefaritída a perorálny herpes. V štúdiách s monoterapiou bol podiel pacientov, ktorí prerušili liečbu v dôsledku nežiaducich účinkov 1,9% v skupine užívajúcej placebo, 1,9% v skupine užívajúcej Dupixent 300 mg Q2W (raz za dva týždne) a 1,5% v skupine užívajúcej Dupixent 300 mg QW (raz týždenne). V štúdii so súčasným podaním TCS predstavoval podiel pacientov, ktorí prerušili liečbu v dôsledku nežiaducich účinkov, 7,6% v skupine užívajúcej placebo + TCS, 1,8% v skupine užívajúcej Dupixent 300 mg Q2W + TCS a 2,9% v skupine užívajúcej dupixent 300 mg QW + TCS (súčasná liečba topickými kortikosteroidmi). V tabuľke 13. sú uvedené nežiaduce účinky pozorované v klinických štúdiách podľa triedy orgánových systémov a frekvencie s použitím nasledujúcich kategórií: veľmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až <1/10); menej časté ( 1/1 000 až <1/100); zriedkavé ( 1/ až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000). V každej skupine frekvencií sú nežiaduce účinky zoradené podľa klesajúcej závažnosti. Tabuľka 13 Prehľad nežiaducich účinkov pozorovaných v klinických štúdiách podľa triedy orgánových systémov a frekvencie (120) Trieda orgánových systémov Frekvencia Nežiadúce reakcie Infekcie a nákazy Časté Konjunktivitída Herpes na ústach Poruchy krvi a lymfatického systému Poruchy imunitného systému Poruchy nervového systému Časté Veľmi zriedkavé Časté Eozinofília Sérová choroba/reakcie podo sérovej chorobe Bolesti hlavy Poruchy oka Časté Alergická konjunktivitída Svrbenie očí Blefaritída Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Veľmi časté Reakcie v mieste podania inje Precitlivenosť Po podaní lieku Dupixent boli hlásené veľmi zriedkavé prípady sérovej choroby/reakcií podobných sérovej chorobe. Eczema herpeticum Výskyt eczema herpeticum bol hlásený u <1% pacientov v skupine užívajúcej liek Dupixent a u <1% pacientov v skupine užívajúcej placebo v 16-týždňových štúdiách s monoterapiou. V 52-týždňovej štúdii hodnotiacej Dupixent + TCS bol výskyt eczema herpeticum hlásený u 0,2% pacientov v skupine Dupixent + TCS a u 1,9% pacientov v skupine placebo + TCS. Eozinofília Prechodná eozinofília bola hlásená u <2% pacientov liečených liekom Dupixent. Infekcie V 16-týždňových klinických štúdiách s monoterapiou boli hlásené závažné infekcie u 1,0% pacientov 28

29 užívajúcich placebo a 0,5% pacientov liečených liekom Dupixent. V 52-týždňovej štúdii CHRONOS boli závažné infekcie hlásené u 0,6% pacientov liečených placebom a 0,2% pacientov liečených liekom Dupixent. Herpes zoster V 16-týždňových štúdiách s monoterapiou bol herpes zoster hlásený u <0,1% pacientov v skupinách užívajúcich Dupixent a u <1% pacientov v skupine s placebom. V 52-týždňovej štúdii Dupixent + TCS bol herpes zoster hlásený u 1% v skupine užívajúcej Dupixent + TCS a u 2% v skupine placebo + TCS. Konjunktivitídy U pacientov liečených dupilumabom sa pozorovala konzistentne vyššia miera výskytu konjunktivitíd ako u pacientov, ktorí dostávali placebo: Väčšina prípadov bola mierna alebo stredne závažná. Veľmi málo viedlo k ukončeniu liečby dupilumabom. Väčšina prípadov bola vyriešená a pacienti pokračovali v liečbe dupilumabom. Pacienti s viacerými závažným AD mali tendenciu mať väčší výskyt konjunktivitíd: viac pacientov s konjuktivitídou malo IGA = 4 (závažné) na začiatku štúdie. Tabuľka 14. Incidencia výskytu konjunktivitídy *počas kľúčových klinických štúdií tretia fáza (120) Štúdia Placebo Dupilumab Dupilumab Q2W QW n (FAS) (N=222) (N=229) (N=218) Alergická konjunktivitída 1% 5% 3% Infekčná SOLO 1 konjunktivitída 1% 5% 3% Bakteriálná konjunktivitída 0,5% 0,9% 1,8% Virusová konjunktivitída 0 0,9% 1,8% n (FAS) (N=234) (N=236) (N=237) Alergická konjunktivitída 1% 1% 1% SOLO 2 Infekčná konjunktivitída <1% 4% 4% Bakteriálná konjunktivitída 0,4% 1,7% 1,7% Virusová konjunktivitída 0,4% 0,8% 0 Dupilumab Dupilumab Placebo 300 mg Q2W 300 mg QW + TCS + TCS CHRONOS n(fas) N=315 N=110 N=315 Všetky konjunktivitídy 8,5% 13,6% 20,9% Alergická konjunktivitída 6,0% 11,8% 16,8% Bakteriálná konjunktivitída 1,6% 1,8% 2,9% Atopická keratokonjunktivitída 0,3% 0 0,6% Konjunktivitída 0,6% 0 0,6% Placebo Dupilumab Dupilumab 29

30 CAFE 300 mg Q2W 300 mg QW + TCS + TCS n(fas) N=108 N=107 N=110 Počet pacientů vyžadujících léčbu konjunktivitid, % (N) 11,1 (12) * Podľa terminológie MedDRA (lekársky slovník pre regulačné činnosti), termín konjunktivitída zahŕňa nasledujúce terminy: alergická konjunktivitída, bakteriálna konjunktivitída, atopická keratokonjunktivitída, a konjunktivitída. 1Simpson EL et al. N Engl J Med 2016; 375: ; 2. Blauvelt A, et al. Lancet. 2017; 389 (10086): ; 3. Sanofi Genzyme, Regeneron.Data on File Imunogenicita/protilátky V 52-týždňovej štúdii približne 3% pacientov v skupine s placebom a 2% pacientov v skupine s dupilumabom vykazovalo odpoveď proti protilátkam (ADA) trvajúcu dlhšie ako 12 týždňov. Medzi týmito subjektami malo tiež 0,7% pacientov užívajúcich placebo a 0,2% pacientov liečených dupilumabom neutralizačné protilátkove odpovede, ktoré všeobecne neboli spojené so stratou účinnosti. V rámci populácie s celkovou expozíciou vykázalo menej ako 0,1% pacientov vysoké titre ADA odpovedí spojené so zníženou expozíciou a účinnosťou. Okrem uvedeného bol zaznamenaný jeden pacient sa sérovou chorobou a jeden s reakciou podobnou sérovej chorobe (<0,1%), ktoré boli spojené s vysokými titrami ADA (120). Podávanie dupilumabu Dupilumab sa podáva subkutánne. Odporúčaná dávka dupilumabu pre dospelých je: počiatočná dávka 600 mg (dve 300 mg injekcie) a potom 300 mg každý druhý týždeň (120). Podľa SPC, ukončenie liečby je potrebné zvážiť u pacientov, u ktorých sa nepreukázala žiadna odpoveď po 16. týždňoch liečby. Niektorí pacienti s počiatočnou čiastočnou odpoveďou sa môžu následne zlepšiť pri pokračujúcej liečbe dlhšej ako 16 týždňov. 28 (30) 16,4 (18) Zhrnutie DUPIXENT (dupilumab) predstavuje inovatívnu biologickú liečbu a chýbajúce terapeutické riešenie závažnej formy atopickej dermatitídy u dospelych pacientov, ktorá poskytuje kontinuálnu, dlhotrvajúcu a bezpečnú kontrolu ochorenia vďaka inovatívnemu mechanizmu blokovania zápalových cytokínov. Klinická účinnosť a bezpečnosť dupilumabu (Dupixent) bola preukázaná v rozsiahlom programe klinického skúšania LIBERTY. Dupixent (dupilumab): predstavuje riešenie nenaplnej medicínskej potreby v liečbe závažnej formy atopickej dermatitídy u dospelých unikátny mechanizmus účinku ktorý vďaka jedničnej monoklonálnej protilátke inhibuje duaálnu signalizáciu IL-4 a IL-13, kľúčových cytokínov v zápalovej dráhe typu 2 (Th2) rýchlo a významne redukuje svrbenie (už od tretieho dňa po zahájení liečby) a lézie s pretrvávajúcou dlhodobou kontrolou ochorenia po dobu viac ako 52 týždňov predstavuje významné zlepšenie kvality života v emocionálnej, fyzickej a psychologickej oblasti (nedostatok spánku, úzkostné stavy, sociálna izolácia) má veľmi priaznivý bezpečnostný profil nižšia frekvencia podávania Dupixentu (dupilumabu) môže viesť k celkovému 30

31 zlepšeniu compliance v porovnaní s topickou liečbou Záver: Dupixent (dupilumab) predstavuje efektívnu alternatívu pre dospelých pacientov so závažnou atopickou dermatitídou, u ktorých systémová imunomodulačná liečba cyklosporínom nebola dostatočne účinná, príp. majú k tejto liečbe kontraindikácie alebo intoleranciu., Uvedenie novej biologickej liečby Dupixent (dupilumab) na trh umožňuje zjednodušiť a zefektívniť liečbu v populácii pacientov so závažnou atopickou dermatitídou a výrazne zlepšiť ich kvalitu života. Literatúra: 1. Eyerich K, Eyerich S, Biedermann T. The Multi-Modal Immune Pathogenesis of Atopic Eczema. Trends Immunol. 2015;36(12): Weidinger, S. and Novak, N. (2016) Atopic dermatitis, The Lancet. Elsevier Ltd, 387(10023), pp doi: /S (15)00149-X. 3. Clark, C. (2010) Atopic eczema: Management, Clinical Pharmacist, 2(9), pp Bieber, T. (2012) Atopic dermatitis 2.0: From the clinical phenotype to the molecular taxonomy and stratified medicine, Allergy: European Journal of Allergy and Clinical Immunology, 67(12), pp doi: /all Benáková, M. N. (2010) Léčba atopické dermatitidy / ekzému u dospělých, Med. Pro Praxi, 7(5), pp Petry, V. et al. (2012) Bacterial skin colonization and infections in patients with atopic dermatitis, An Bras Dermatol, 87(5), pp doi: /S Kuo, I. H. et al. (2013) The cutaneous innate immune response in patients with atopic dermatitis, Journal of Allergy and Clinical Immunology. Elsevier Ltd, 131(2), pp doi: /j.jaci Agrawal, R. and Woodfolk, J. A. (2014) Skin Barrier Defects in Atopic Dermatitis, Current Allergy and Asthma Reports, 14(5), p doi: /s Leung, D. Y. M. et al. (2004) Disease management of atopic dermatitis: an updated practice parameter, Annals of Allergy, Asthma & Immunology. American College of Allergy, Astham, & Immunology, 93(3), pp. S1 S21. doi: /S (10) Jungersted, J. M. and Agner, T. (2013) Eczema and ceramides: An update, Contact Dermatitis, 69(2), pp doi: /cod Sugawara, T. et al. (2012) Decreased lactate and potassium levels in natural moisturizing factor from the stratum corneum of mild atopic dermatitis patients are involved with the reduced hydration state, Journal of Dermatological Science. Japanese Society for Investigative Dermatology, 66(2), pp doi: /j.jdermsci Levin, J., Friedlander, S. F. and Del Rosso, J. Q. (2013) Atopic dermatitis and the stratum corneum - Part 1: The role of filaggrin in the stratum corneum barrier and atopic skin, Journal of Clinical and Aesthetic Dermatology, 6(10), pp Ong, P. Y. and Leung, D. Y. M. (2016) Bacterial and Viral Infections in Atopic Dermatitis: a Comprehensive Review, Clinical Reviews in Allergy & Immunology. Clinical Reviews in Allergy & Immunology, 51(3), pp doi: /s Garmhausen, D. et al. (2013) Characterization of different courses of atopic dermatitis in adolescent and adult patients, Allergy, 68(4), pp doi: /all Egawa, G. and Weninger, W. (2015) Pathogenesis of atopic dermatitis: A short review, Cogent Biology. Cogent, 1(1), pp doi: / Noda, S., Krueger, J. G. and Guttman-Yassky, E. (2015) The translational revolution and use of biologics in patients with inflammatory skin diseases, Journal of Allergy and Clinical Immunology. Elsevier Ltd, 135(2), pp doi: /j.jaci Wang, X. et al. (2017) Prevalence and clinical features of adult atopic dermatitis in tertiary hospitals of China, Medicine (United States), 96(11), pp doi: /MD

32 18. Kantor, R. and Silverberg, J. I. (2017) Environmental risk factors and their role in the management of atopic dermatitis, Expert Rev Clin Immunol, 13(1), pp Silvestre Salvador, J. F., Romero-Pérez, D. and Encabo-Durán, B. (2017) Atopic dermatitis in adults: A diagnostic challenge, Journal of Investigational Allergology and Clinical Immunology, 27(2), pp doi: /jiaci Hanifin, J. and G., R. (1980) Diagnostic Features of Atopic Dermatitis, Acta Dermatovener (Stockholm), pp Williams, H. et al. (1994) The U.K. Working Party s Diagnostic Criteria for Atopic Dermatitis., British Journal of Dermatology, 131(3), pp Available at: Hanifin, J. M. et al. (2001) The eczema area and severity index (EASI): Assessment of reliability in atopic dermatitis, Experimental Dermatology, 10(1), pp doi: /j x. 23. Rehal, B. and Armstrong, A. (2011) Health outcome measures in atopic dermatitis: A systematic review of trends in disease severity and quality-of-life instruments , PLoS ONE, 6(4). doi: /journal.pone Buchvald, D., (2014) Klinické skórovacie systémy v dermatovenerológii. Dermatológia pro prax 8(2)., pp Nečas, M. (2011) Atopický ekzém, pp Gånemo, A. et al. (2016) Usefulness of rajka & langeland eczema severity score in clinical practice, Acta Dermato- Venereologica, 96(4), pp doi: / Boguniewicz, M. et al. (2018) Atopic dermatitis yardstick: Practical recommendations for an evolving therapeutic landscape, Annals of Allergy, Asthma and Immunology. Elsevier Inc., 120(1), p e2. doi: /j.anai Ring, J. et al. (2012a) Guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) Part I, Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, 26(8), pp doi: /j x. 29. Ring, J. et al. (2012b) Guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) Part II, Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, 26(9), pp doi: /j x. 30. Simpson, E. L. et al. (2017) When does atopic dermatitis warrant systemic therapy? Recommendations from an expert panel of the International Eczema Council, Journal of the American Academy of Dermatology. Elsevier Inc, 77(4), pp doi: /j.jaad SAEKI, H. et al. (2009) Guidelines for management of atopic dermatitis, The Journal of Dermatology, 36(10), pp doi: /j x. 32. Katayama, I. et al. (2014) Japanese Guideline for Atopic Dermatitis 2014, Allergology International. Elsevier Masson SAS, 63(3), pp doi: /allergolint.14-RAI Sanchez, J. et al. (2014) Atopic dermatitis guideline. Position paper from the Latin American Society of Allergy, Asthma and Immunology., Revista alergia Mexico (Tecamachalco, Puebla, Mexico : 1993), 61(3), pp Kim, S. et al. (2015) The Association between Atopic Dermatitis and Depressive Symptoms in Korean Adults: The Fifth Korea National Health and Nutrition Examination Survey, , Korean Journal of Family Medicine, 36(6), p doi: /kjfm Werfel, T. et al. (2016) Cellular and molecular immunologic mechanisms in patients with atopic dermatitis, Journal of Allergy and Clinical Immunology. Elsevier Inc., 138(2), pp doi: /j.jaci Simpson E, Guttman-Yassky E, Margolis D, et al. Chronicity, comorbidity and life course impairment in atopic dermatitis: insights from a cross-sectional study in US adults. Poster presented at: 25 th European Academy of Dermatology and Venereology; September 28 October 2, 2016b; Vienna, Austria. 37. Brown SJ. Atopic eczema. Clin Med (Lond). 2016;16(1), pp Dawn, A. et al. (2009) Itch characteristics in atopic dermatitis: Results of a web-based questionnaire, British Journal of Dermatology, 160(3), pp doi: /j x. 39. Chrostowska-Plak, D., Reich, A. and Szepietowski, J. C. (2013) Relationship between itch and psychological status of patients with atopic dermatitis, Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, 27(2), pp doi: /j x. 40. O Neill, J. L. et al. (2011) Differences in itch characteristics between psoriasis and atopic dermatitis patients: Results of a web-based questionnaire, Acta Dermato-Venereologica, 91(5), pp doi: / Simpson EL, Bieber T, Eckert L, et al. Patient burden of moderate to severe atopic dermatitis (AD): Insights from a phase 2b clinical trial of dupilumab in adults. J Am Acad Dermatol. 2016a;74(3): Guttman-yassky, E. et al. (2016) Patient-Reported Disease Burden in Adults with Atopic Dermatitis : A US Cross- 32

33 Sectional Study, 303, p doi: / Brenaut, E. et al. (2013) Itch characteristics in five dermatoses: Non-atopic eczema, atopic dermatitis, urticaria, psoriasis and scabies, Acta Dermato-Venereologica, 93(5), pp doi: / Annesi-Maesano, I. et al. (2006) Asthma patients are willing to use mobile and web technologies to support selfmanagement, Allergy: European Journal of Allergy and Clinical Immunology, 61(3), pp doi: /j x. 45. Kulthanan, K. et al. (2011) Clinical features of the extrinsic and intrinsic types of adult-onset atopic dermatitis, Asia Pacific Allergy, 1(2), p. 80. doi: /apallergy Eichenfield, L. F., Tom, W. L., et al. (2014) Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: Section 2. Management and treatment of atopic dermatitis with topical therapies, Journal of the American Academy of Dermatology. Elsevier, 71(1), pp doi: /j.jaad Eichenfield, L. F., Tom, W., et al. (2014) Guidelines of care for the management of atopic dermatitis - Part 2: Management and Treatment of Atopic Dermatitis with Topical Therapies, J Am Acad Dermatol, 71(1), pp doi: /j.jaad GUIDELINES. 48. Suh, D. C. et al. (2007) Economic burden of atopic manifestations in patients with atopic dermatitis - Analysis of administrative claims, Journal of Managed Care Pharmacy, 13(9), pp Langenbruch, A. et al. (2014) Quality of health care of atopic eczema in Germany: Results of the national health care study AtopicHealth, Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, 28(6), pp doi: /jdv Ricci, G. et al. (2006) Long-term follow-up of atopic dermatitis: Retrospective analysis of related risk factors and association with concomitant allergic diseases, Journal of the American Academy of Dermatology, 55(5), pp doi: /j.jaad Imokawa, G. and Ishida, K. (2014) Role of Ceramide in the Barrier Function of the Stratum Corneum, Implications for the Pathogenesis of Atopic Dermatitis, Journal of Clinical & Experimental Dermatology Research, 5(1), pp doi: / Wollenberg, A., Wetzel, S. and Burgdorf, W. H. C. (2003) Current perspectives Viral infections in atopic dermatitis : Pathogenic aspects and clinical management, J Allergy Clin Immunol, pp doi: /mai Baker, B. S. (2006) The role of microorganisms in atopic dermatitis, Clinical and Experimental Immunology, 144(1), pp doi: /j x. 54. Leung, M. B. D. (2011) Atopic Dermatitis: A Disease of Altered Skin Barrier and Imune Dysregulation, Imunnol Rev, 242(1), pp doi: /j X x.Atopic 55. Maintz, L. and Novak, N. (2011) Modifications of the innate immune system in atopic dermatitis, Journal of Innate Immunity, 3(2), pp doi: / Park, H. et al. (2012) Staphylococcus aureus Colonization in Acute and Chronic Skin Lesions of Patients with Atopic Dermatitis, Ann Dermatol, 25(4), pp Samoylikov, P., Gervazieva, V. and Kozhevnikov, S. (2013) Association between autoimmune reactions and severity of atopic dermatitis in children with herpes virus infection, World Allergy Organization Journal, 6(1), pp doi: / Wei, W. et al. (2015) Burden of Disease Among Employees With Atopic Dermatitis : Comorbidities, Healthcare Resource Utilization / Costs, and Absenteeism, p Breuer, K. et al. (2002) Staphylococcus aureus: Colonizing features and influence of an antibacterial treatment in adults with atopic dermatitis, British Journal of Dermatology, 147(1), pp doi: /j x. 60. Bozek, A. et al. (2012) Clinical features and immunological markers of atopic dermatitis in elderly patients, International Archives of Allergy and Immunology, 157(4), pp doi: / Furue, M. et al. (2018) Emerging role of interleukin-31 and interleukin-31 receptor in pruritus in atopic dermatitis, Allergy: European Journal of Allergy and Clinical Immunology, 73(1), pp doi: /all Kȩdzierska, A. et al. (2008) Susceptibility testing and resistance phenotype detection in Staphylococcus aureus strains isolated from patients with atopic dermatitis, with apparent and recurrent skin colonization, British Journal of Dermatology, 159(6), pp doi: /j x. 33

34 63. Patel, D. and Jahnke, M. N. (2015) Serious Complications from Staphylococcal aureus in Atopic Dermatitis, Pediatric Dermatology, 32(6), pp doi: /pde Andersen, Y. M. F. et al. (2017) Comorbidities of Atopic Dermatitis: Beyond Rhinitis and Asthma, Current Dermatology Reports. Current Dermatology Reports, 6(1), pp doi: /s Mohan, G. C. and Silverberg, J. I. (2015) Association of vitiligo and alopecia areata with atopic dermatitis: A systematic review and meta-analysis, JAMA Dermatology, 151(5), pp doi: /jamadermatol Garg, N. and Silverberg, J. I. (2015) Association between eczema and increased fracture and bone or joint injury in adults a us population-based study, JAMA Dermatology, 151(1), pp doi: /jamadermatol Hagstromer, L. et al. (2005) Incidence of cancer among patients with atopic dermatitis., Archives of dermatology, 141(9), pp doi: /archderm Hsiao, Y. P. et al. (2014) Atopic diseases and systemic lupus erythematosus: An epidemiological study of the risks and correlations, International Journal of Environmental Research and Public Health, 11(8), pp doi: /ijerph Schmitt, J. et al. (2016) Atopic dermatitis is associated with an increased risk for rheumatoid arthritis and inflammatory bowel disease, and a decreased risk for type 1 diabetes, Journal of Allergy and Clinical Immunology, 137(1), pp doi: /j.jaci Silverberg, J. I., Silverberg, N. B. and Lee-Wong, M. (2012) Association between atopic dermatitis and obesity in adulthood, British Journal of Dermatology, 166(3), pp doi: /j x. 71. Luo, X. et al. (2013) Association between obesity and atopic disorders in Chinese adults: An individually matched case-control study, BMC Public Health. BMC Public Health, 13(1), p. 1. doi: / Hjuler, K. F. et al. (2015) Increased prevalence of coronary artery disease in severe psoriasis and severe atopic dermatitis, American Journal of Medicine. Elsevier Inc, 128(12), p e2. doi: /j.amjmed Zhang, A. and Silverberg, J. I. (2015) Association of atopic dermatitis with being overweight and obese: A systematic review and metaanalysis, Journal of the American Academy of Dermatology. Elsevier Inc, 72(4), p e4. doi: /j.jaad Su VY, Chen TJ, Yeh CM, et al. Atopic dermatitis and risk of ischemic stroke: a nationwide population-based study. Ann Med. 2014;46(2): Schmitt, J. et al. (2008) Determinants of treatment goals and satisfaction of patients with atopic eczema, Jddg, 6(6), pp doi: /j x. 76. Yu, S. H. et al. (2016) Burden of Sleep and Fatigue in US Adults with Atopic Dermatitis, Dermatitis, 27(2), pp doi: /DER Lind, N. et al. (2014) Psychological distress in asthma and allergy: the Västerbotten Environmental Health Study, Psychology, Health & Medicine, 19(3), pp doi: / Eckert, L., Gupta, S., Amand, C., Gadkari, A., et al. (2016) Impact of atopic dermatitis on patient self-reported quality of life, productivity loss, and activity impairment: An analysis using the National Health and Wellness survey, Journal of the American Academy of Dermatology, 74(5), p. AB87. doi: /j.jaad Simpson EL, Gadkari A, Worm M, et al. Dupilumab therapy provides clinically Meaningful improvement in patientreported outcomes (proso): a phase IIb, Randomized, placebo-controlled, clinical trial in adult patients with moderate to severe atopic dermatitída (AD). J Am Acad Dermatol. 2016; 75: Zuberbier, T. et al. (2006) Patient perspectives on the management of atopic dermatitis, Journal of Allergy and Clinical Immunology, 118(1), pp doi: /j.jaci Reitamo, S. and Allsopp, R. (2010) Treatment with twice-weekly tacrolimus ointment in patients with moderate to severe atopic dermatitis: Results from two randomized, multicentre, comparative studies, Journal of Dermatological Treatment, 21(1), pp doi: / Bieber, T. (2008) Atopic Dermatitis, The New England Journal of Medicine, (358), pp doi: /B Sidbury, R. et al. (2014) Guidelines of care for the management of atopic dermatitis Part 4: prevention of disease flares and use of adjunctive therapies and approaches, J Am Acad Dermatol, 71(6), pp doi: 34

35 /j.jaad Guidelines. 84. Torrelo, A. et al. (2012) Atopic dermatitis: impact on quality of life and patients attitudes toward its management, European journal of dermatology: EJD, 22(1), pp doi: /ejd Ellis, C. et al. (2003) International Consensus Conference on Atopic Dermatitis II (ICCAD II): clinical update and current treatment strategies., The British journal of dermatology, 148 Suppl, pp doi: /j s63.1.x. 86. Akdis CA, Akdis M, Bieber T, et al. Diagnosis and treatment of atopic dermatitis in children and adults: European Academy of Allergology and Clinical Immunology/American Academy of Allergy, Asthma and Immunology/PRACTALL Consensus Report. Allergy. 2006;61(8): Viktorinová, M. (2010) Přehled lokálních kortikosteroidů v dermatologii, 4(34), pp Rudolf, K. and Malý, J. (2011) Kortikosteroidy a imunosupresiva v chronické léčbě, Praktické lékárenství, 7(5), pp Hengge, U. R. et al. (2006) Adverse effects of topical glucocorticosteroids, Journal of the American Academy of Dermatology, 54(1), pp doi: /j.jaad Hasek, J. (2014) Péče o pacienta s at opickou dermatitidou doplnění doporučeného postupu ČLnK, Praktické lékárenství, 10(2), pp Beck, L. A. (2005) The efficacy and safety of tacrolimus ointment: A clinical review, Journal of the American Academy of Dermatology, 53(2 SUPPL. 2), pp doi: /j.jaad Čapková, M. Š. (2016) Současné možnosti léčby atopického ekzému, 10(3), pp Bieber, T. and Straeter, B. (2015) Off-label prescriptions for atopic dermatitis in Europe, Allergy: European Journal of Allergy and Clinical Immunology, 70(1), pp doi: /all Saeki, H. et al. (2016) Clinical Practice Guidelines for the Management of Atopic Dermatitis 2016, Journal of Dermatology, 43(10), pp doi: / Tofte, S. J. and Hanifin, J. M. (2001) Current management and therapy of atopic dermatitis, Journal of the American Academy of Dermatology, 44(1 SUPPL.), pp doi: /mjd GENGRAF (cyclosporine) [Product Information]. North Chicago, IL: AbbVie Inc.; July Novartis. SANDIMMUNE (cyclosporine) [Product Information]. East Hanover, New Jersey: Novartis Pharmaceuticals Corporation; Walling, H. W. and Swick, B. L. (2010) Update on the management of chronic eczema: new approaches and emerging treatment options, Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology, 3, pp doi: /CCID.S Megna, M. et al. (2017) Systemic Treatment of Adult Atopic Dermatitis: A Review, Dermatology and Therapy. Springer Healthcare, 7(1), pp doi: /s Bardek, I., Milavec-Puretić, V. and Lipozenčić, J. (2007) Azathioprine in dermatology, Acta Dermatovenerologica Croatica, 15(4), pp doi: / (91) IMURAN (azathioprine) [Product Information]. San Diego, CA: Prometheus Laboratories Inc.; February Goujon, C. et al. (2006) Methotrexate for the treatment of adult atopic dermatitis., European journal of dermatology : EJD, 16(2), pp Available at: Prussick, L. ae al., (2016), Psoriasis and Psychological Comorbidities, Journal of Psoriasis and Psoriatic arthritis 1(2), pp Roekevisch E, Spuls PI, Kuester D, Limpens J, Schmitt J. Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-tosevere atopic dermatitis: a systematic review. J Allergy Clin Immunol. 2014;133: Buchvald, D., (2005) Súčasný pohľad na etiopatogenézu a liečbu atopickej dermatitídy. Pediatrie pro prax (2)., pp Arkwright, P. D. et al. (2013) Management of difficult-to-treat atopic dermatitis, Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 1(2), pp doi: /j.jaip Darsow, U. et al. (2010) ETFAD/EADV eczema task force 2009 position paper on diagnosis and treatment of atopic dermatitis, Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, 24(3), pp doi: /j x Iskedjian, M. et al. (2004) Topical Calcineurin Inhibitors in the Treatment of Atopic Dermatitis A Meta-Analysis of 35

36 Current Evidence, American journal of clinical dermatology, 5(4), pp Available at: Ashcroft DM, Dimmock P, Garside R, Stein K, Williams HC. Efficacy and tolerability of topical pimecrolimus and tacrolimus in the treatment of atopic dermatitis: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2005;330(7490): Meggitt, S. J., Gray, J. C. and Reynolds, N. J. (2006) Azathioprine dosed by thiopurine methyltransferase activity for moderate-to-severe atopic eczema: a double-blind, randomised controlled trial., Lancet (London, England), 367(9513), pp doi: /S (06) Schram, M. E. et al. (2011) A randomized trial of methotrexate versus azathioprine for severe atopic eczema, Journal of Allergy and Clinical Immunology. Elsevier Ltd, 128(2), pp doi: /j.jaci Martins, C. J. et al. (2015) Topical tacrolimus for atopic dermatitis, (7). doi: / CD pub Kim, J. E. et al. (2016) Molecular Mechanisms of Cutaneous Inflammatory Disorder: Atopic Dermatitis, International journal of molecular sciences, 17(8). doi: /ijms de Kouchkovsky, D. A., Ghosh, S. and Rothlin, C. V. (2017) Negative Regulation of Type 2 Immunity, Trends in Immunology. Elsevier Ltd, 38(3), pp doi: /j.it Wang, A. X. and Xu Landén, N. (2015) New insights into T cells and their signature cytokines in atopic dermatitis, IUBMB Life, 67(8), pp doi: /iub Malik, K., Heitmiller, K. D. and Czarnowicki, T. (2017) An Update on the Pathophysiology of Atopic Dermatitis, Dermatologic Clinics. Elsevier, 35(3), pp doi: /J.DET Gandhi, N. A., Pirozzi, G. and Graham, N. M. H. (2017) Commonality of the IL-4/IL-13 pathway in atopic diseases, Expert Review of Clinical Immunology. Taylor & Francis, 13(5), pp doi: / X Blauvelt, A. et al. (2017) Long-term management of moderate-to-severe atopic dermatitis with dupilumab and concomitant topical corticosteroids (LIBERTY AD CHRONOS): a 1-year, randomised, double-blinded, placebocontrolled, phase 3 trial, The Lancet, 389(10086), pp doi: /S (17) de Bruin-Weller, M. et al. (2017) No Title Dupilumab with concomitant topical corticosteroids in adult patients with atopic dermatitis who are not adequately controlled with or are intolerant to ciclosporin A, or when this treatment is medically inadvisable: a placebo-controlled, randomiz, British Journal of Dermatology, p. Advanced on-line publication SPC Dupixent 121. Armstrong, A. et al. (2017) Risk of contraindication and drug-drug interaction (DDI) with use of systemic immunosupresants (IMMs) in adult patients with atopic dermatitis (AD), Journal of Investigative Dermatology. Elsevier, 137(5), pp.s41 /doi.org/ /j.jid Kol. autorov: Činnosť dermatovenerologických ambulancií v SR Dostupné na: Stiahnuté: Melišková, V., Ondrušová, M.: Analýza subpopulácií pacientov so stredne ťažkou a ťažkou atopickou dermatitídou na Slovensku. Kvalitatívny prierezový prieskum Dostupné na: Individualizované údaje o úhradách zdravotných poisťovní za ústavnú zdravotnú starostlivosť a lieky, Ministerstvo zdravotníctva slovenskej republiky, dostupné na: Príloha č.2 Prehľad významných porovnávacích klinických skúšok Štyri randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované štúdie fázy 3 boli vykonané na zhodnotenie účinnosti a bezpečnosti dupilumabu u dospelých jedincov so stredne ťažkou až ťažkou atopickou dermatitídou: Štúdia R668-AD-1334 (SOLO1) a R668-AD-1416 (SOLO2) hodnotili účinnosť dupilumabu ako monoterapiu (2), štúdia R668-AD-1224 (CHRONOS) hodnotila účinnosť dupilumabu v kombinácii s topickými kortikosteroidmi (TCS) (3), štúdia R668-AD-1424 (CAFÉ) hodnotila účinnosť dupilumabu v kombinácii s topickými kortikosteroidmi u dospelých s anamnézou nedostatočnej odpovede alebo intolerancie na cyklosporín A (4). 36

37 Tabuľka 1. Prehľad fázy 3 klinického programu LIBERTY AD Štúdie Komparátory Doba trvania štúdie (SOLO 1) a (SOLO 2) (CHRONOS) (CAFE) Porovnávala monoterapiu dupilumabu s placebom; bolo povolené použitie emoliencia začiatočná dávka v deň 1; následne dávkovanie až do 15 týždňa dve dávky 300 mg; následne 300 mg QW (raz týždenne) dve dávky 300 mg; následne 300 mg Q2W (raz za 2 týždne) placebo; placebo Porovnávala dupilumab v kombinácii s TCS s placebom v kombinácii s TCS tačiatočná dávka v deň 1; následné dávkovanie do 51 týždňa dve dávky 300 mg; 300 mg QW + TCS dve dávky 300 mg; 300 mg Q2W + TCS placebo; placebo + TCS Porovnávala dupilumab v kombinácii s TCS a / alebo TCI s placebom v kombinácii s TCS a / alebo TCI; Vykonaná u dospelých pacientov s anamnézou nedostatočnej odpovede alebo intolerancie na cyklosporín A Začiatočná dávka v deň 1; následné dávkovanie do 15 týždňa dve dávky 300 mg; následne 300 mg QW (raz týždenne); 300 mg QW + TCS and / or TCI dve dávky 300 mg; následne 300 mg Q2W (raz za 2 týždne) placebo; placebo 16 týždňov 52 týždňov 16 týždňov Účinnosť a bezpečnosť Dupixentu ako monoterapie a súbežného podávania lokálnych kortikosteroidov bola hodnotená v troch kľúčových randomizovaných dvojito zaslepených placebom kontrolovaných štúdiách (SOLO 1, SOLO 2 a CHRONOS) u 2119 pacientov vo veku 18 rokov a starších so stredne ťažkou až ťažkou atopickou dermatitídou (AD) definovanou skóre IGA (Investigator s Global Assessment) 3, skóre indexom EASI (Eczema Area and Severity Index) 16 a minimálnou hodnotou zahrnutia BSA (Body surface area) 10 %. Vhodní pacienti zahrnutí do týchto troch štúdií absolvovali už predchádzajúcu lokálnu liečbu bez primeranej odpovede. Vo všetkých troch štúdiách pacienti dostali 1) úvodnú dávku Dupixentu 600 mg (dve 300 mg injekcie) v 1. deň, po ktorej nasledovala dávka 300 mg každý druhý týždeň (Q2W), 2) úvodnú dávku Dupixentu 600 mg v 1. deň, po ktorej nasledovala dávka 300 mg raz za týždeň (QW), alebo 3) zodpovedajúce placebo. Dupixent bol vo všetkých štúdiách podávaný subkutánnymi (s. c.) injekciami. V prípadoch, keď bolo potrebné zvládnuť neznesiteľné príznaky atopickej dermatitídy, pacienti mohli na základe zváženia skúšajúceho lekára dostať záchrannú liečbu (ktorá zahŕňala lokálne steroidy vyššej sily alebo systémové imunosupresíva). Pacienti, ktorí dostali záchrannú liečbu, boli považovaní za nonrespondérov. Do štúdie SOLO 1 bolo zahrnutých 671 pacientov (224 pacientov dostávalo placebo, 224 pacientov Dupixent 300 mg Q2W a 223 pacientov Dupixent 300 mg QW), pričom dĺžka liečby bola 16 týždňov. Do štúdie SOLO 2 bolo zahrnutých 708 pacientov (236 pacientov dostávalo placebo, 233 pacientov Dupixent 300 mg Q2W a 239 pacientov Dupixent 300 mg QW), pričom dĺžka liečby bola 16 týždňov. Do štúdie CHRONOS bolo zahrnutých 740 pacientov (315 pacientov dostávalo placebo + lokálne kortikosteroidy TCS, 106 pacientov Dupixent 300 mg Q2W + TCS a 319 pacientov Dupixent 300 mg QW + TCS), pričom dĺžka liečby bola 52 týždňov. Pacienti dostávali Dupixent alebo placebo so súbežným podávaním TCS od začiatku východiskového stavu podľa štandardizovaného harmonogramu. Pacienti mohli dostávať lokálne inhibítory kalcineurínu (TCI, topical calcineurin inhibitors). Koncové ukazovatele Vo všetkých troch kľúčových štúdiách boli spoločnými primárnymi koncovými ukazovateľmi podiel pacientov s IGA 0 alebo 1 ( čistý alebo skoro čistý ) so znížením o 2 body podľa (štvorbodovej) 0-4 IGA škály a podiel pacientov so zlepšením v indexe EASI (EASI-75) najmenej o 75 % od 37

38 východiskovej hodnoty až do 16. týždňa. Ďalšie hodnotené výsledky zahŕňali podiel pacientov so zlepšením v indexe EASI (EASI-50 a EASI-90, v uvedenom poradí) najmenej o 50 % a 90 %, zmenšenie svrbenia podľa merania maximálnych hodnôt škály svrbivosti NRS (Numering Rating Scale) a percentuálnu zmenu v skóre škály SCORAD (SCORing Atopic Dermatitis) od východiskovej hodnoty až do 16. týždňa. Dodatočné sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali priemernú zmenu v indexe POEM (Patient Oriented Eczema Measure), v indexe DLQI (Dermatology Life Quality Index) a v skóre škály úzkosti a depresie hospitalizovaných pacientov HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale) od východiskového stavu do 16. týždňa. V štúdii CHRONOS sa účinnosť taktiež hodnotila v 52. týždni. Charakteristika východiskového stavu V štúdiách s monoterapiou (SOLO 1 a SOLO 2) bol vo všetkých liečebných skupinách priemerný vek 38,3 roka, priemerná hmotnosť 76,9 kg, 42,1 % bolo žien, 68,1 % bielej rasy, 21,8 % ázijskej rasy a 6,8 % čiernej rasy. V týchto štúdiách malo východiskové skóre IGA 3 (stredne ťažká AD) 51,6 % pacientov, 48,3 % pacientov malo východiskové IGA 4 (ťažká AD) a 32,4 % pacientov užívalo už predtým systémové imunosupresíva. Východiskové priemerné skóre indexu EASI bolo 33,0, východisková priemerná týždňová hodnota svrbenia podľa škály NRS bola 7,4, východiskové priemerné skóre SCORAD bolo 67,8, východiskové priemerné skóre POEM bolo 20,5, východiskové priemerné DLQI bolo 15,0 a východiskové priemerné celkové skóre HADS bolo 13,3. V štúdii so súbežným podávaním TCS (CHRONOS) bol vo všetkých liečebných skupinách priemerný vek 37,1 roka, priemerná hmotnosť 74,5 kg, 39,7 % bolo žien, 66,2 % bielej rasy, 27,2 % ázijskej rasy a 4,6 % čiernej rasy. V tejto štúdii malo východiskové skóre IGA 3 (stredne ťažká AD) 53,1 % pacientov, 46,9 % pacientov malo východiskové IGA 4 (ťažká AD) a 33,6 % pacientov užívalo už predtým systémové imunosupresíva. Východiskové priemerné skóre indexu EASI bolo 32,5; východisková týždňová hodnota svrbenia podľa škály NRS bola 7,3, východiskové priemerné skóre SCORAD bolo 66,4, východiskové priemerné skóre POEM bolo 20,1, východiskové priemerné DLQI bolo 14,5 a východiskové priemerné celkové skóre HADS bolo 12,7. Klinická odpoveď 16-týždňové štúdie s monoterapiou (SOLO 1 a SOLO 2) V štúdiách SOLO 1 a SOLO 2 dosiahol odpoveď IGA 0 alebo 1, EASI-75 a/alebo zlepšenie svrbenia o > 4 body podľa NRS oproti východiskovému stavu do 16. týždňa významne väčší podiel randomizovaných pacientov, ktorí dostávali Dupixent, v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo. Významne väčší podiel pacientov, ktorí boli randomizovaní na Dupixent, dosiahol rýchle zlepšenie svrbenia podľa škály NRS v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávala placebo (definované ako > 4-bodové zlepšenie už v 2. týždni, p<0,01), a podiel pacientov odpovedajúcich na svrbenie podľa škály NRS sa počas obdobia liečby naďalej zvyšoval. Zlepšenie svrbenia podľa škály NRS nastalo spolu so zlepšením objektívnych prejavov atopickej dermatitídy. Obrázok 1 a obrázok 2 znázorňujú priemernú percentuálnu zmenu v indexe EASI od východiskového stavu a priemernú percentuálnu zmenu v škále NRS od východiskového stavu, v uvedenom poradí, až do 16. týždňa. Tabuľka 2: Výsledky účinnosti monoterapie Dupixentom v 16. týždni (FAS) 38

39 LS = metóda najmenších štvorcov (least squares); SE= štandardná chyba (standard error); a Celý analyzovaný súbor (Full analysis set, FAS) zahŕňa všetkých randomizovaných pacientov; brespondér definovaný ako pacient s IGA 0 alebo 1 ( čistý alebo skoro čistý ) so znížením o > 2 body v škále 0-4 IGA; cpacienti, ktorí dostali záchrannú liečbu, alebo ktorým chýbali údaje, sa považovali za non-respondérov; d U významne väčšieho počtu pacientov na Dupixente došlo k zlepšeniu svrbenia podľa NRS o 4 body v porovnaní s pacientmi dostávajúcimi placebo v 2. týždni (p <0,01). e p-hodnota <0,0001 Obrázok 1: Priemerná percentuálna zmena v indexe EASI od východiskového stavu v štúdiách SOLO 1a a SOLO 2a (FAS)b LS = metóda najmenších štvorcov a Pacienti, ktorí dostali záchrannú liečbu, alebo ktorým chýbali údaje, sa v primárnych analýzach cieľových ukazovateľov účinnosti považovali za non-respondérov. b Celý analyzovaný súbor (FAS) zahŕňa všetkých randomizovaných pacientov. 39

40 Obrázok 2: Priemerná percentuálna zmena v škále NRS od východiskového stavu v štúdiách SOLO 1a a SOLO 2a (FAS)b LS = metóda najmenších štvorcov; a Pacienti, ktorí dostali záchrannú liečbu, alebo ktorým chýbali údaje, sa v primárnych analýzach cieľových ukazovateľov účinnosti považovali za non-respondérov; b Celý analyzovaný súbor (FAS) zahŕňa všetkých randomizovaných pacientov. Účinky liečby v podskupinách (hmotnosť, vek, pohlavie, rasa a základná liečba, vrátane imunosupresív) v štúdiách SOLO 1 a SOLO 2 boli konzistentné s výsledkami celkovej štúdiovej populácie. 52-týždňová štúdia so súbežným podávaním TCS (CHRONOS) V štúdii CHRONOS dosiahol odpoveď IGA 0 alebo 1, EASI-75 a/alebo zlepšenie svrbenia o > 4 body podľa NRS od východiskového stavu do 16. a 52. týždňa významne väčší podiel randomizovaných pacientov, ktorí dostávali Dupixent 300 mg každé dva týždne + TCS, v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo + TCS. Významne väčší podiel randomizovaných pacientov, ktorí dostávali Dupixent + TCS, dosiahol rýchle zlepšenie svrbenia podľa škály NRS v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávala placebo + TCS (definované ako > 4-bodové zlepšenie už v 2. týždni, p<0,05), a podiel pacientov odpovedajúcich na svrbenie podľa škály NRS sa počas obdobia liečby naďalej zvyšoval. Zlepšenie svrbenia podľa škály NRS nastalo spolu so zlepšením objektívnych prejavov atopickej dermatitídy. Obrázok 3 a obrázok 4 znázorňujú priemernú percentuálnu zmenu v indexe EASI od východiskového stavu a priemernú percentuálnu zmenu v škále NRS od východiskového stavu, v uvedenom poradí, až do 52. týždňa štúdie CHRONOS. Tabuľka 3: Výsledky účinnosti Dupixentu pri súbežnom podávaní TCSa v 16. a 52. týždni štúdie CHRONOS 40

41 LS = metóda najmenších štvorcov; SE= štandardná chyba; a Všetci pacienti boli na základnej liečbe lokálnymi kortikosteroidmi a mohli používať lokálne inhibítory kalcineurínu; b Celý analyzovaný súbor (FAS) zahŕňa všetkých randomizovaných pacientov. FAS v 52. týždni zahŕňa všetkých randomizovaných pacientov najmenej jeden rok pred dátumom ukončenia primárnej analýzy; c Respondér bol definovaný ako pacient s IGA 0 alebo 1 ( čistý alebo skoro čistý ) so znížením o > 2 body v škále 0-4 IGA; d Pacienti, ktorí dostali záchrannú liečbu, alebo ktorým chýbali údaje, sa považovali za non-respondérov; e U významne väčšieho podielu pacientov dostávajúcich Dupixent došlo k zlepšeniu svrbenia podľa NRS o 4 body v 2. týždni v porovnaní s pacientmi dostávajúcimi placebo (p < 0,05); f p-hodnota < 0,0001; g p-hodnota = 0,0015; h p-hodnota = 0,0003; i p-hodnota = 0,0005 Obrázok 3: Priemerná percentuálna zmena v indexe EASI od východiskového stavu v štúdii CHRONOSa (FAS v 52. týždni)b LS = metóda najmenších štvorcov; a Pacienti, ktorí dostali záchrannú liečbu, alebo ktorým chýbali údaje, sa v primárnych analýzach cieľových ukazovateľov účinnosti považovali za non-respondérov; b FAS v 52. týždni zahŕňa všetkých pacientov randomizovaných najmenej jeden rok pred dátumom ukončenia primárnej analýzy. Obrázok 4: Priemerná percentuálna zmena v škále NRS od východiskového stavu v štúdii CHRONOSa (FAS v 52. týždni)b 41

42 LS = metóda najmenších štvorcov; a Pacienti, ktorí dostali záchrannú liečbu, alebo ktorým chýbali údaje, sa v primárnych analýzach cieľových ukazovateľov účinnosti považovali za non-respondérov; b FAS v 52. týždni zahŕňa všetkých pacientov randomizovaných najmenej jeden rok pred dátumom ukončenia primárnej analýzy Účinky liečby v podskupinách (hmotnosť, vek, pohlavie, rasa a základná liečba, vrátane imunosupresív) štúdie CHRONOS boli konzistentné s výsledkami celkovej populácie štúdie. Klinická odpoveď u pacientov, ktorých stav nebol dostatočné kontrolovaný s, boli intolerantní na, alebo u ktorých liečba cyklosporínom nebola vhodná (štúdia CAFE) Štúdia CAFE hodnotila počas 16-týždňového obdobia liečby, v ktorom sa súbežne podávali TCS, účinnosť Dupixentu v porovnaní s placebom u dospelých pacientov s atopickou dermatitídou, ktorých stav nebol dostatočne kontrolovaný, alebo ktorí netolerovali užívanie perorálneho cyklosporínu alebo ak bola u nich táto liečba momentálne kontraindikovaná alebo medicínsky nevhodná. Do štúdie bolo zahrnutých celkom 325 pacientov, z ktorých 210 pacientov už predtým užívalo cyklosporín a 115 pacientov, ktorí cyklosporín nikdy predtým neužívali, pretože liečba cyklosporínom bola pre nich medicínsky nevhodná. Priemerný vek bol 38,4 roka, 38,8% bolo žien, východiskové priemerné skóre indexu EASI bolo 33,1, priemerné BSA bolo 55,7, východisková priemerná týždňová hodnota svrbenia podľa škály NRS bola 6,4, východiskové priemerné skóre SCORAD bolo 67,2 a východiskový priemerný index DLQI bol 13,8. Primárnym koncovým ukazovateľom bol podiel pacientov s indexom EASI-75 v 16. týždni. Primárne a sekundárne koncové ukazovatele štúdie CAFE v 16. týždni sú uvedené v tabuľke 4. Tabuľka 4: Výsledky primárnych a sekundárnych koncových ukazovateľov štúdie CAFE V podskupine pacientov, ktorá pripomínala populáciu štúdie CAFE, v 52-týždňovej štúdii CHRONOS, dosiahlo v 16. týždni index EASI-75 69,6% pacientov liečených Dupixentom v dávke 300 mg každé dva týždne oproti 18,0% pacientov, ktorí dostávali placebo, a v 52. týždni 52,4% pacientov liečených Dupixentom v dávke 300 mg každé dva týždne oproti 18,6% pacientov, ktorí dostávali placebo. V tejto podskupine bola percentuálna zmena svrbenia podľa škály NRS z 42

43 východiskového stavu -51,4% oproti -30,2% v 16. týždni a -54,8% oproti -30,9% v 52. týždni u pacientov liečených Dupixentom v dávke 300 mg každé dva týždne a skupinou pacientov, ktorá dostávala placebo, v tomto poradí. Udržiavanie a dĺžka odpovede (SOLO CONTINUE štúdia) Za účelom hodnotenia udržiavania a dĺžky odpovede boli jedinci liečení Dupixentom v 16- týždňových štúdiách SOLO 1 a SOLO 2, ktoré dosiahli IGA 0 alebo 1 alebo index EASI-75 opätovne randomizovaní do štúdie SOLO CONTINUE na ďalšiu 36- týždňovú liečbu Dupixentom alebo podávanie placeba, súhrnná liečba štúdie bola v trvaní 52 týždňov. Koncové ukazovatele sa hodnotili v 51. alebo 52. týždni. Spoločnými primárnymi koncovými ukazovateľmi bol rozdiel medzi východiskovým stavom (týždeň 0) a 36. týždňom vyjadrený percentuálnou zmenou EASI skóre z východiskového stavu štúdií SOLO 1 a SOLO 2 a percento pacientov s EASI-75 v 36. týždni u pacientov s EASI-75 vo východiskovom stave. Pacienti, ktorí pokračovali s tým istým dávkovacím režimom prijímaným v štúdiach SOLO 1 a SOLO 2 (300 mg Q2W alebo 300 mg QW) preukázali optimálny účinok pri udržiavaní klinickej odpovede, kým účinnosť pre iné dávkovacie režimy zoslabla v závislosti od dávky. Primárne a sekundárne koncové ukazovatele štúdie SOLO CONTINUE v 52. týždni sú uvedené v Tabuľke 5. Tauľka 5. Výsledky primárnych a sekundárnych koncových ukazovateľov v štúdii SOLO CONTINUE V SOLO CONTINUE bola pozorovaná tendencia zvyšovania liečbu vyžadujúcej ADA pozitivity vznikajúcej pri liečbe so zvýšením dávkovacích intervalov. Pri liečbe vznikajúce ADA: QW: 1,2%; Q2W: 4,3%; Q4W: 6,0%; Q8W: 11,7%. ADA odpovede trvajúce viac ako 12 týždňov: QW: 0,0%; Q2W: 1,4%; Q4W: 0,0%; Q8W: 2,6%. Kvalita života/ Výsledky hlásené pacientmi V obidvoch štúdiách s monoterapiou (SOLO 1 a SOLO 2), v oboch skupinách pacientov, ktoré dostávali Dupixent 300 mg každé dva týždne a 300 mg každý týždeň, v porovnaní so skupinou, ktorá dostávala placebo, sa počas 16 týždňov významne zlepšili príznaky hlásené pacientmi, ako i vplyv atopickej dermatitíty na spánok a kvalitu života súvisiacu so zdravím na základe meraní celkového skóre POEM a DLQI, v tomto poradí. Významne väčší podiel pacientov, ktorým sa podával Dupixent, mali klinicky významné zníženie celkového skóre POEM a DLQI (každé definované ako >4-bodové zlepšenie) od východiskového stavu až do 16. týždňa v porovnaní so skupinou, ktorá dostávala placebo. Okrem toho, príznaky úzkosti a depresie merané celkovým skóre HADS počas 16 týždňov sa významne znížili v skupine, ktorá dostávala Dupixent, v porovnaní s placebom. V podskupine 43

44 pacientov s východiskovým skóre s subškály HADS-úzkosť alebo HADS-depresia 8 (medzná hodnota pre úzkosť alebo depresiu), dosiahol skóre HADS-úzkosť a HADS-depresia <8 v 16. týždni väčší podiel pacientov v skupine, ktorá dostávala Dupixent, v porovnaní so skupinou, ktorá dostávala placebo. Tabuľka 6: Ďalšie sekundárne výsledky koncových ukazovateľov monoterapie Dupixentom v 16. týždni LS = metóda najmenších štvorcov, SE = štandardná chyba; a p-hodnota <0,0001; b p-hodnota <0,001 V štúdii so súbežným podávaním TCS (CHRONOS), v ktorej, na základe merania celkového skóre POEM a DLQI, v tomto poradí, podávanie Dupixentu 300 mg Q2W + TCS a Dupixentu 300 mg QW + TCS počas 52 týždňov zlepšilo príznaky hlásené pacientmi a vplyv AD na spánok a na kvalitu života súvisiacu so zdravím, v porovnaní s placebom + TCS. Väčší podiel pacientov, ktorým sa podával Dupixent 300 mg Q2W + TCS a 300 mg QW + TCS malo klinicky významné zníženie v indexe POEM a v celkovom skóre DLQI (každé definované ako 4-bodové zlepšenie) od východiskového stavu až do 52. týždňa v porovnaní s podávaním placeba + TCS. Okrem toho Dupixent 300 mg Q2W + TCS a 300 mg QW + TCS zmiernil úzkosť a depresie, tak ako preukázali merania prostredníctvom celkového skóre HADS počas 52 týždňov v porovnaní s podávaním placeba + TCS. V post hoc 44