Žiadosť o zaradenie lieku do zoznamu kategorizovaných liekov a úradné určenie ceny lieku Liek, ktorý svojou charakteristikou nepatrí do žiadnej refere

Prepis

1 Žiadosť o zaradenie lieku do zoznamu kategorizovaných liekov a úradné určenie ceny lieku Liek, ktorý svojou charakteristikou nepatrí do žiadnej referenčnej skupiny zaradenej v zozname kategorizovaných liekov Typ žiadosti A1N Časť A Údaje o žiadateľovi 1. Držiteľ registrácie: Meno a priezvisko alebo obchodné meno: UCB Pharma SA Adresa (ulica, číslo, PSČ, mesto, štát): Allé de la Recherche 60 B-1070 Brusel Belgicko 2. Splnomocnený zástupca držiteľa registrácie (ak je určený): Meno a priezvisko alebo obchodné meno: UCB, s.r.o. Adresa (ulica, číslo, PSČ, mesto, štát): Thámova (palác Karlín) Praha 8 Česká republika 3. Osoba oprávnená konať za držiteľa registrácie: Meno a priezvisko: MUDr. Zille Poliaková ová adresa: zille.poliakova@ucb.com Telefónne číslo (pevná linka, mobil): Časť B Údaje o lieku 1. Kód ŠÚKL-u, názov lieku, lieková forma, cesta podania, veľkosť balenia a sila: 98724, Xyrem 500 mg/ml perorálny roztok, sol por, p. o., 1x180 ml (fľa.pe + 1odmerka -10 ml) 2. ATC kód liečiva: N07XX04 3. Identifikácia lieku uvedením položky alebo podpoložky colného sadzobníka: Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie lieku s uvedením všetkých v ňom obsiahnutých liečiv: Každý ml roztoku obsahuje 500 mg nátriumoxybátu. Zoznam pomocných látok: čistená voda kyselina jablčná na úpravu ph hydroxid sodný na úpravu ph 5. Typ lieku: X ORIGINÁLNY LIEK 1. GENERICKÝ LIEK 2. GENERICKÝ LIEK 1

2 3. GENERICKÝ LIEK 1. BIOLOGICKY PODOBNÝ LIEK 2. BIOLOGICKY PODOBNÝ LIEK 3. BIOLOGICKY PODOBNÝ LIEK 6. Registračné číslo: EU/1/05/312/001 Dátum ukončenia platnosti rozhodnutia o registrácii lieku: 7. Návrh úradne určenej ceny lieku (cena od výrobcu alebo dovozcu): 8. Prepočet navrhovanej úradne určenej ceny na maximálnu cenu lieku vo verejnej lekárni: neuvedené 312,43 372,63 Časť C Štandardná dávka liečiva (ŠDL) 1. Veľkosť dennej definovanej dávky (DDD) určenej Svetovou zdravotníckou organizáciou: 7,5 g 2. Návrh veľkosti ŠDL: 7,5 g 3. Počet navrhovaných ŠDL v jednom balení lieku: Odôvodnenie návrhu štandardnej dávky liečiva, ak sa návrh odlišuje od dennej definovanej dávky liečiva určenej Svetovou zdravotníckou organizáciou: Časť D Návrh zaradenia lieku v zozname kategorizovaných liekov 1. Návrh maximálnej výšky úhrady zdravotnej poisťovne za liek: 372,63 2. Odôvodnenie návrhu maximálnej výšky úhrady zdravotnej poisťovne za liek: Návrh maximálnej výšky úhrady zdravotnej poisťovne za liek Xyrem je v súlade s legislatívnymi požiadavkami zákona 363/2011 a vyhlášky 435/2011. Navrhujeme spôsob úhrady I. 3. Návrh indikačného obmedzenia: Bez návrhu indikačného obmedzenia. 4. Návrh preskripčného obmedzenia na špecializačný odbor lekára alebo zubného lekára: NEU 5. Návrh obmedzenia úhrady zdravotnej poisťovne na jej predchádzajúci súhlas: NIE 2

3 Časť E Úradne určená cena lieku v iných členských štátoch EÚ Uvádza sa v príslušnej národnej mene. Prepočet cien na menu euro sa vykoná na základe kurzu vypočítaného ako aritmetický priemer denných referenčných výmenných kurzov vyhlásených Európskou centrálnou bankou za obdobie dvanástich mesiacov predchádzajúcich mesiacu, v ktorom sa žiadosť podáva. 1. Belgicko 321,32 EUR 2. Bulharsko BGN EUR 3. Česká republika CZK EUR 4. Cyprus 331,90 EUR 5. Dánsko 2232,65 DKK 299,97 EUR 6. Estónsko EUR 7. Fínsko 321,10 EUR 8. Francúzsko EUR 9. Grécko EUR 10. Holandsko 372,15 EUR 11. Chorvátsko 3053,00 HRK 409,76 EUR 12. Írsko 349,44 EUR 13. Litva EUR 14. Lotyšsko EUR 15. Luxembursko 321,32 EUR 16. Maďarsko HUF EUR 17. Malta EUR 18. Nemecko 395,00 EUR 19. Poľsko PLN EUR 20. Portugalsko EUR 21. Rakúsko 396,52 EUR 22. Rumunsko RON EUR 23. Slovinsko 395,00 EUR 24. Španielsko 330,00 EUR 25. Spojené kráľovstvo 360,00 GBP 406,27 EUR 26. Švédsko SEK EUR 27. Taliansko EUR Európska referenčná cena lieku 314,13 EUR Časť F Zoznam členských štátov EÚ, v ktorých má liek úradne určenú cenu spolu s uvedením overiteľných zdrojov údajov o cene lieku podľa 94 ods. 8 zákona Vypĺňa sa, ak ide o liek podľa 16 ods. 7 zákona, t.j. ak predmetom žiadosti je originálny liek a v žiadnom členskom štáte EÚ nie sú registrované lieky iných držiteľov registrácie, ktoré by sa vyznačovali rovnakou kombináciou liečiva, liekovej formy a množstva liečiva v jednej dávke lieku. Na účely preukazovania úradne určenej ceny originálneho lieku podľa 16 ods. 7 zákona sa na počet kusov liekovej formy v balení lieku neprihliada. 1. členský štát: Dánsko Overiteľný zdroj údajov: 2. členský štát: Fínsko Overiteľný zdroj údajov: 3. členský štát: Belgicko Overiteľný zdroj údajov: 3

4 Časť G Suma úhrad zdravotných poisťovní V zmysle 10 ods. 3 písm. i) zákona č. 363/2011 Z. z. o rozsahu a podmienkach úhrady liekov, zdravotníckych pomôcok a dietetických potravín na základe verejného zdravotného poistenia a o zmene a doplnení niektorých zákonov v znení neskorších predpisov návrh maximálnej sumy úhrad zdravotných poisťovní za liek na 24 po sebe nasledujúcich mesiacov od nadobudnutia vykonateľnosti rozhodnutia o zaradení lieku do zoznamu kategorizovaných liekov: Odhad počtu pacientov, ktorí sa budú liekom Xyrem liečiť v nasledujúcich 24 mesiacoch a z neho odvodená suma úhrad, vychádzajú z predpokladaného počtu pacientov odhadnutých držiteľom registrácie lieku a odborníkom z Pracoviska pre liečbu centrálnych hypersomnií na Neurologickej klinike LF UPJŠ a FN LP v Košiciach. Najskorší možný termín zaradenia lieku Xyrem do ZKL je a predpokladá sa, že celkový počet liečených pacientov v danom roku bude 9. Predpokladá sa, že počet pacientov do konca nasledujúceho roka 2020 vzrastie na 13 pacientov. Tabuľka 1: Sumy úhrad za prvých 24 mesiacov Spolu Počet mesiacov Počet nových pacientov 9 a 4 b 13 c Náklady , , ,59 Pozn.: Náklady sú zaokrúhlené na 2 desatinné čísla, preto pri spätnom prepočte môže dôjsť k odchýlkam. Cena za liek Xyrem je 372,63 eur. Dávkovanie je v súlade s DDD podľa WHO, t.j. 7,5 g denne (1) (v jednom balení je 12 ŠDL, spotreba balení na mesiac 2,54). a po zaradení lieku Xyrem do ZKL k prejde na liečbu 5 pacientov, ktorí sú v súčasnosti nastavení na Xyrem spolu s jedným novým pacientom kvartálne (1 pacient v januári, apríli, júli, októbri). V januári 2019 sa bude liečiť 6 pacientov, do konca roka ich počet vzrastie na 9 pacientov. b na začiatku roku 2020 sa bude liečiť 9 pacientov z predchádzajúceho roka. Každý kvartál (január, apríl, júl, október) bude na liečbu nastavený 1 pacient, pričom do konca roka budú 4 noví pacienti (spolu s predchádzajúcim rokom 13 pacientov). c za prvý rok 9 nových liečených pacientov, za druhý rok 4 noví pacienti, na konci roku 2020 sa bude liečiť liekom Xyrem spolu 13 pacientov. Časť H Zmluva so zdravotnou poisťovňou ÁNO X NIE Príloha č.1 Údaje o účinnosti lieku podložené výsledkami klinických skúšok Narkolepsia (G47.4) je chronické neurologické ochorenie patriace do skupiny zriedkavých chorôb (ORPHA: 2073, ORPHA: 83465), ktorého prevalencia v Európe sa odhaduje na úrovni 0,02 %. Klinický obraz tvoria symptómy zahŕňajúce nadmernú dennú spavosť, kataplexiu, halucinácie, spánkovú obrnu a fragmentovaný nočný spánok. Sprievodným symptómom narkolepsie môže byť aj kataplexia, ktorou nemusia trpieť všetci pacienti s narkolepsiou. Predpokladaný podiel pacientov s narkolepsiou, ktorí súčasne trpia aj kataplexiou je približne polovica pacientov. V súčasnosti sú dostupné len obmedzené možnosti liečby narkolepsie s kataplexiou a to na úrovni polyterapie. Na Slovensku je kategorizované jediné liečivo na liečbu narkolepsie s kataplexiou 4

5 (modafinil), ktoré má však limitácie súvisiace s liekovými interakciami. Na základe analýzy viacerých zdrojov údajov je možné povedať, že prevalencia pacientov vhodných na liečbu nakrolepsie s kataplexiou v zmysle registrovanej indikácie lieku Xyrem, je menšia ako 1:50 000, pretože prevalencia pacientov s narkolepsiou (bez ohľadu na prítomnosť kataplexie) sa pohybuje na úrovni 0,55 0,92 : Narkolepsia s kataplexiou je zriedkavé ochorenie s odhadovanou prevalenciou v Európe na úrovni 0,02 %. Podobne, ako pri iných zriedkavých ochoreniach, len v niektorých krajinách Európskej únie sú v registroch zaznamenané prípady narkolepsie podľa MKCH (1). Narkolepsia podľa literatúry postihuje približne 0,02 0,05 % populácie v európskych, amerických a ázijských krajinách, pričom podľa nízkej miery prevalencie sa označuje ako ochorenie so zriedkavým výskytom (1). Narkolepsia sa v súčasnosti rozdeľuje na narkolepsiu typu 1 (NT-1, narkolepsia s kataplexiou) a typu 2 (NT-2, narkolepsia bez kataplexie) (1). V roku 2008 bola založená veľká európska sieť, ktorá sa venuje výskumu narkolepsie (The European Narcolepsy Network database, EU-NN). Jej cieľom je podpora vedeckého výskumu narkolepsie, hypersomnií a súvisiacich stavov pre optimalizáciu lekárskej starostlivosti na zlepšenie diagnostiky a terapie pacientov s týmito ochoreniami. Celkovo bolo do siete EU-NN zapojených 27 centier z 13 krajín Európskej únie. Do mája 2015 obsahovala databáza celkovo údaje o pacientoch (nad 16 rokov) z 18 rôznych centier Európskej únie (Česká republika, Fínsko, Francúzsko, Nemecko, Taliansko, Holandsko, Poľsko, Portugalsko, Španielsko, Švajčiarsko a Slovenská republika). Za Slovenskú republiku je členom siete jedno pracovisko (Neurologická klinika, univerzitná nemocnica L. Pasteura, Košice). Validovaných k danému dátumu bolo viac ako 2 tretiny prípadov (n=739), pričom väčšina z nich bola bez farmakologickej liečby (n=423; 56 %). Diagnóza bola potvrdená u 710 prípadov. Z toho bolo 542 prípadov typu NT-1, 120 prípadov typu NT-2, 3 prípady boli evidované ako nešpecifikovaná narkolepsia alebo narkolepsia v dôsledku zdravotných ťažkostí, 38 prípadov bolo evidovaných ako hypersomnácia, syndróm nedostatočného spánku spôsobený správaním bol u 2 prípadov a poruchy spánku súvisiace s inými podmienkami boli evidované v 5 prípadoch. Medián veku pacientov, ktorí boli zaradení do databázy, bol 39,5 roka (rozsah rokov), pričom bola zaznamenaná mierne vyššia proporcia mužov (56 %) (1). Na Slovensku nie sú oficiálne publikované údaje o incidencii a prevalencii pacientov s narkolepsiou s kataplexiou. Na odhad počtu pacientov vhodných na liečbu narkolepsie s kataplexiou sa preto odhadli z troch zdrojov: 1. Údaje o počte pacientov, ktorým bola uhradená akákoľvek zdravotná starostlivosť u akéhokoľvek poskytovateľa zdravotnej starostlivosti v Slovenskej republike v súvislosti s diagnózou Narkolepsia a kataplexia (G.47.4) v rokoch 2016 a 2017 na základe vyžiadania z Národného centra zdravotníckych informácií. 2. Analýza individualizovaných údajov o liekoch uhradených zdravotnými poisťovňami za rok 2017 v súvislosti s diagnózou G Stanovisko odborníka Na základe vyžiadaných údajov z Národného centra zdravotníckych informácií sa v roku 2017 evidovalo na Slovensku 53 pacientov s narkolepsiou a kataplexiou (MKCH-10 G47.4). Ide o počet pacientov, u ktorých bol u akéhokoľvek poskytovateľa zdravotnej starostlivosti na Slovensku vykonaný aspoň jeden zdravotnou poisťovňou uhradený výkon v súvislosti s diagnózou G47.4 (narkolepsia a kataplexia), pričom na neurologických pracoviskách bol aspoň jeden takýto výkon vykonaný u 49 pacientov (jednalo sa vždy o pacientov vo veku nad 18 rokov) s diagnózou narkolepsia a kataplexia. V porovnaní s rokom 2016 bolo evidovaných na všetkých pracoviskách celkovo 45 pacientov s dg. G47.4, z čoho na neurologických pracoviskách bolo evidovaných 42 pacientov, tabuľka nižšie (2). Je dôležité uviesť, že v tomto počte sú zahrnutí pacienti, ktorí majú narkolepsiu prvého alebo druhého typu (t.j. s alebo bez kataplexie). Len časť týchto pacientov trpí narkolepsiou sprevádzanou kataplexiou. Podľa platnej indikácie je liek Xyrem indikovaný práve pre túto skupinu pacientov. 5

6 Tabuľka 1: Počet pacientov, u ktorých bol za roky 2016 a 2017 zdravotnou poisťovňou uhradený aspoň jeden výkon Diagnóza Odborné zameranie útvaru, pracovisko, výkon Rok Všetky pracoviská a Neurológia b G47.4 Narkolepsia a kataplexia Neurológia (vek pacienta 18+) c Poznámka: ide o počet unikátnych pacientov, ktorým bol v danom období aspoň raz vykázaný výkon špecializovanej ambulantnej starostlivosti: a na akomkoľvek útvare (u akéhokoľvek lekára), b v akejkoľvek neurologickej ambulancii v SR, c v akejkoľvek neurologickej ambulancii a zároveň boli títo pacienti vo veku viac ako 18 rokov. Ak by sa tento počet pacientov prepočítal na stredný stav populácie (populácia dospelých obyvateľov za rok 2017 je (3)), výskyt ochorenia by bol 0,55:50 000, z toho vyplýva, že liek Xyrem je vhodný na liečbu ochorenia, ktorého výskyt je menší ako 1: V súlade so Zákonom č. 363/2011 Z.z. o rozsahu a podmienkach úhrady liekov, zdravotníckych pomôcok a dietetických potravín na základe verejného zdravotného poistenia a o zmene a doplnení niektorých zákonov podľa 10 (6) Žiadateľ nemusí priložiť k žiadosti farmako-ekonomický rozbor lieku, ak ide o liek určený na liečbu choroby, pri ktorej počet pacientov vhodných na liečbu liekom podľa registrovanej indikácie je v Slovenskej republike nižší ako 1: alebo ak ide o liek, ktorý je podmienene zaradený v zozname kategorizovaných liekov. Ministerstvo zdravotníctva (Inštitút zdravotnej politiky) zverejnilo na svojom webovom sídle databázu údajov o liekoch vydaných jednotlivým pacientom a uhradených zdravotnými poisťovňami za rok 2017 (4). Z analýzy týchto údajov vplýva, že počet pacientov liečených na diagnózu G47.4 bol 82 (jedná sa o počet unikátnych pacientov, ktorým bol aspoň raz predpísaný a poisťovňou uhradený akýkoľvek liek v súvislosti s diagnózou G47.4), čo predstavuje pri prepočte na stredný stav dospelej populácie počet 0,92: Je potrebné poznamenať, že tento počet zahŕňa aj pacientov bez kataplexie. Nátriumoxybát (Xyrem) bol aspoň jedenkrát indikovaný 5 pacientom s diagnózou G47.4 (1 pacientovi bol Xyrem predpísaný na diagnózu G47.1, pričom liek Xyrem má v SPC uvedenú len indikáciu narkolepsia s kataplexiou). Celkové množstvo uhradených balení lieku Xyrem v tejto databáze za rok 2017 bolo 60, čo korešponduje s údajmi o spotrebe liekov, ktoré sú dostupné na vyžiadanie za celý rok 2017 z Národného centra zdravotníckych informácií. Počty spotrebovaných balení korešpondovali medzi databázou zverejnenou na webovom sídle MZSR a databázou o spotrebe liekov podľa NCZI aj v roku 2016, tabuľky nižšie. Tabuľka 2: Počet pacientov a spotreba balení za roky 2016 a 2017 z údajov IZP Počet pacientov s dg. G Počet pacientov na lieku Xyrem 6 a 5 b Spotreba balení lieku Xyrem 66 c 60 d a liek Xyrem bol uhradený 6 pacientom, z čoho 4 pacientom na diagnózu G47.4 a 2 pacientom na diagnózu G47.1 b liek Xyrem bol uhradený 5 pacientom, z čoho 4 pacientom na diagnózu G47.4 a 1 pacientovi na diagnózu G47.1 c spotreba balení za rok 2016 bola 66 balení, z čoho 52 balení bolo na diagnózu G47.4 a 14 balení na diagnózu G47.1 d spotreba balení za rok 2017 bola 60 balení, z čoho 52 balení bolo na diagnózu G47.4 a 8 balení na diagnózu G47.1 IZP- Inštitút zdravotnej politiky Tabuľka 3: Spotreba balení lieku Xyrem za roky 2016 a 2017 z údajov NCZI Spotreba balení lieku Xyrem Úhrada ZP spolu (za balenie) (403,75 ) (403,75 ) NCZI- Národné centrum zdravotníckych informácií; ZP- zdravotná poisťovňa Podľa stanoviska odborníčky (ktoré je prílohou podania), MUDr. Evy Feketeovej, PhD., z Neurologickej kliniky LF UPJŠ a FN LP v Košiciach (toto pracovisku získalo v roku 2018 označenie Pracovisko na liečbu centrálnych hypersomnií a je tiež členom EU-NN), bolo ku dňu na Slovensku diagnostikovaných 82 pacientov s narkolepsiou. Z tohto počtu pacientov je 48 pacientov s narkolepsiou 1. typu (narkolepsia s kataplexiou) a 34 pacientov s narkolepsiou 2. typu (narkolepsia bez kataplexie). Prevalencia narkolepsie 1. typu je na úrovni 0,85 na obyvateľov (t.j. 0,43 na obyvateľov) a incidencia na úrovni 0,05 na obyvateľov. Aj z týchto údajov vyplýva, že počet pacientov je nižší ako 1: a liek Xyrem spĺňa požiadavky pre zaradenie lieku do Zoznamu kategorizovaných liekov. 6

7 Na základe vyššie uvedených údajov je zrejmé, že počet pacientov s diagnózou G47.4 je aktuálne približne 82 (odchýlku údajov NCZI o pacientoch vyžívajúcich zdravotnú starostlivosť možno vysvetliť napríklad tým, že nie všetci pacienti museli využiť zdravotnú starostlivosť v rámci jedného roka, respektíve vykonaná zdravotná starostlivosť nebola poisťovni vykázaná v súvislosti s diagnózou G47.4 ale napríklad v súvislosti s diagnózou G 47.1, ktorá však nezahŕňa narkolepsiu s kataplexiou). Nie všetci títo pacienti však spĺňajú kritériá na liečbu liekom Xyrem, pretože nie všetci z nich majú ochorenie typu 1 (narkolepsiu s kataplexiou). Avšak aj v prípade, keby všetci pacienti trpeli narkolepsiou s kataplexiou, počet pacientov by spĺňal kritérium výskytu 1: a tým aj kritérium na zaradenie lieku bez potreby predloženia farmakoekonomického rozboru (v súlade s 10 (6) zákona 363/2011). Narkolepsia definícia, symptómy, etiológia a diagnostika ochorenia Narkolepsia je chronické neurologické ochorenie, ktorého klinický obraz tvoria symptómy zahŕňajúce nadmernú dennú spavosť, kataplexiu, halucinácie, spánkovú obrnu a fragmentovaný nočný spánok. Denná ospalosť narkoleptikov má imperatívny charakter, čo spôsobuje objavenie sa spánku aj vo veľmi nevhodných situáciách (napr. pri chôdzi) a vykonávanie automatických pseudoúčelných činností pri zaspávaní. Halucinácie sa objavujú u % pacientov a to buď pri zaspávaní (hypnagogické) alebo prebúdzaní (hypnopompické) (5). Halucinácie sú u narkoleptikov najčastejšie zrakové alebo taktilné (dotyky), ale objavujú sa tiež somatoagnostické prejavy (napr. popieranie alebo zámena častí tela) a kinetické halucinácie (napr. pocity levitácie, mimotelové zážitky). Zriedkavejšie sluchové halucinácie sa vyskytujú na pozadí celej scény a svojim obsahom sa výrazne odlišujú od príznakov duševného ochorenia (6). Sporadicky zažívajú pacienti s narkolepsiou nepríjemný stav pri zaspávaní alebo prebúdzaní, ktorý im nedovoľuje sa v posteli pohnúť a zavolať pomoc, pričom sprievodná býva aj autonómna dysregulácia (5). Stav býva označovaný ako spánková obrna. V prípade, že sa vyskytuje samostatne, bez iných príznakov narkolepsie, býva radená medzi parasomnie a nepredstavuje riziko rozvoja narkolepsie pre postihnutého jedinca. Veľmi typickou črtou narkolepsie býva paroxyzmálna, krátko trvajúca strata svalového tonusu spúšťaná emóciou, kataplexia. Najčastejším spúšťačom kataplexie je smiech, ale môže to byť aj hnev. Epizódy sú krátke, trvajú menej ako 2 minúty, zahŕňajú proximálne svalstvo končatín, šiju a tvár, zriedkavejšie sú príčinou pádu. V najľahších formách pripomínajú grimasovanie. Pacient je počas celej udalosti pri vedomí, dokáže ju presne opísať, aj keď nie vždy dokáže počas udalosti rozprávať (atónia bulbárneho svalstva). Kataplektické záchvaty sa neobjavujú u všetkých narkoleptikov (narkolepsia bez kataplexie, narkolepsia typu 2) (7). Podľa údajov z EU-NN je možné povedať, že NT1 sa vyskytuje u približne u 76 % pacientov (spomedzi 710 potvrdených prípadov bolo 542 pacientov s NT1). Príčinou narkolepsie je nedostatočná tvorba látok podieľajúcich sa na udržaní bdelosti, predovšetkým hypokretínov. Hypokretíny sú za normálnych okolností produkované skupinou hypotalamických neurónov, ktoré u pacientov s narkolepsiou zanikajú z nejasných príčin. Napriek silnej väzbe narkolepsie s kataplexiou s hlavným histokompatibilným systémom (haplotypu HLA DQB1*0602), zvýšenému výskytu niektorých protilátok v sére pacientov s narkolepsiou s kataplexiou (ASLO, anti Tribb2 a iných), bimodálnej distribúcii vo veku nástupu ochorenia, nebol autoimunitný mechanizmus zániku hypotalamických neurónov potvrdený. Dosiaľ jedinou podporou autoimunitnej teórie je klinické zlepšenie súvisiace s imunosupresívnou liečbou použitou v úvodnej fáze ochorenia (8). Diagnóza narkolepsie s/bez kataplexie sa opiera o typické anamnestické údaje, ktoré je vhodné (v prípade narkolepsie bez kataplexie nutné), podporiť polysomnografickým (PSG) vyšetrením. Tabuľka nižšie uvádza diagnostické kritériá narkolepsie s kataplexiou a bez kataplexie. Spánkový denník s vedením údajov o dĺžke, kvalite a načasovaní nočného spánku posledných 7 dní pred PSG vyšetrením umožňuje odhaliť eventuálnu poruchu cirkadiánneho rytmu ako príčinu nadmernej dennej spavosti (NDS). Nočné PSG vyšetrenie narkoleptika typicky odhalí narušený nočný spánok s početnými prebudeniami a prebúdzacími reakciami, ktoré nie sú v príčinnej súvislosti s poruchami dýchania (pri obštrukčnom spánkovom apnoickom syndróme). Latencia zaspania býva krátka, skoro po zaspaní nastupuje REM spánok. Nie zriedkavou u narkoleptikov býva porucha atónie v REM spánku sprevádzajúca REM parasomniu (porucha správania v REM spánku) (9) alebo periodické pohyby dolných končatín. V detskom veku sa porucha správania v REM spánku vyskytuje ojedinele, môže by úvodným symptómom narkolepsie (10). 7

8 Tabuľka 4: Diagnostické kritéria narkolepsie s a bez kataplexie podľa Medzinárodnej klasifikácie porúch spánku, 2 vyd. (11) Narkolepsia s kataplexiou Narkolepsia bez kataplexie A Pacient sa sťažuje na takmer každodennú nadmernú dennú spavosť, ktorá trvá aspoň 3 mesiace Pacient sa sťažuje na takmer každodennú nadmernú dennú spavosť, ktorá trvá aspoň 3 mesiace B C D Sú prítomné typické kataplektické záchvaty sprevádzané stratou svalového tonusu viazané na emóciu Diagnóza by mala byť potvrdená nočnou polysomnografiou, ktorá potvrdí prítomnosť aspoň 6 hodín nočného spánku a následne realizovaným MSLT s priemernou latenciou zaspania 8 minút alebo menej a prítomnosťou 2 SOREM (včasných nástupov spánku REM), prípadne deficitom hypokretínu-1 v mozgomiechovom moku (menej ako 110 pg/ ml alebo 1/3 normálnej kontrolnej hodnoty) Hypersomnia nie je lepšie vysvetliteľná inou poruchou spánku, somatickým, duševným ochorením alebo užívaním psychoaktívnych látok REM- rýchly pohyb očí (rapid eye movement); MSLT- početný test latencie spánku Typická kataplexia nie je prítomná, hoci môžu byť prítomné otázne alebo atypické epizódy pripomínajúce kataplexiu Diagnóza musí byť potvrdená nočnou polysomnografiou (potvrdí prítomnosť aspoň 6 hodín nočného spánku), ktorá je nasledovaná MSLT. U narkolepsie bez kataplexie je priemerná latencia zaspania v MSLT kratšia alebo sa rovná 8 minútam a včasný nástup REM spánku je prítomný v dvoch alebo viacerých testoch Hypersomnia nie je lepšie vysvetliteľná inou poruchou spánku, somatickým, duševným ochorením alebo užívaním psychoaktívnych látok Neurozobrazovacie, metabolické a genetické vyšetrenia pomôžu odhaliť sekundárne prípady narkolepsie (narkolepsia pri somatickom ochorení) najčastejšie spájané s úrazmi hlavy, nádormi (adenómy hypofýzy, kraniofaryngeómy), ložiskovou ischémiou mozgu, roztrúsenou sklerózou, spinocerebelárnou ataxiou, Niemann-Pickovou chorobou typu C. Súčasná liečba narkolepsie s kataplexiou Podľa smernice EFNS (Európska federácia neurologických spoločností) neexistuje pre pacientov s narkolepsiou žiadna kuratívna liečba, preto si väčšina pacientov vyžaduje celoživotnú farmakologickú liečbu (12; 13). Na výkonnosť pacientov s narkolepsiou má vplyv aj modifikácia správania, ako je napríklad udržanie pravidelného režimu spánku, načasovanie dlhšieho poobedného spánku alebo rozdelenie krátkych spánkových režimov (15-20 minút) počas celého dňa. Na kataplexiu taktiež neexistuje behaviorálna liečba, avšak pacienti vedia predvídať situácie vzniku kataplexie a prispôsobiť sa tomu. Preto modifikácia správania môže byť považovaná za doplnkovú liečbu popri farmakoterapii (14). Dostupná farmakologická liečba zahŕňa lieky, ktoré boli schválené na liečbu špecifických symptómov narkolepsie, ako aj lieky, ktoré nemajú schválenie, ale používajú sa v režime off label kvôli ich účinku pri manažmente vybraných symptómov (tabuľka nižšie). Na liečbu narkolepsie majú podľa Európskej liekovej agentúry (EMA) schválenie tieto liečivá: metylfenidát, modafinil, nátriumoxybát a pirolisant. Liečivá používané off label sú predovšetkým zo skupiny antidepresív, ako napríklad selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI), selektívne inhibítory spätného vychytávania noradrenalínu (NSRI), ale aj klasické tricyklické antidepresíva (TCA), ktoré sú podávané narkoleptikom s cieľom potlačenia REM spánku a to potlačením kataplexie, spánkových halucinácií a spánkovej obrny (13). Medzi ich najčastejšie nežiaduce účinky patria sexuálna dysfunkcia, tráviace ťažkosti, nepokoj, bolesti hlavy a nespavosť (7). Tabuľka 5: Dostupná farmakologická liečba narkolepsie Liečivo/skupina EMA - schválenie indikácie liečiv na narkolepsiu Antidepresíva Nie (SSRI, SNRI, TCA) Liečebné odporúčania EFNS (12) (13) Kataplexia, možnosť pre hypnagogické halucinácie a paralýzu spánku ZKL Kategorizované Amfetamín Nie Denná ospalosť Nekategorizovaný Metamfetamín Nie Denná ospalosť Nekategorizovaný Dexamfetamín Nie Denná ospalosť Nekategorizovaný Lizdexamfetamín Nie Denná ospalosť Nekategorizovaný Metylfenidát Nie Denná ospalosť Kategorizovaný Dexmetylfenidát Nie Denná ospalosť Nekategorizovaný Modafinil Áno (nadmerná ospalosť spojená s narkolepsiou s alebo bez kataplexie) Denná ospalosť Kategorizovaný 8

9 Armodafinil Nie V nadväznosti na Nekategorizovaný odporúčania Selegilín Nie Kataplexia a denná ospalosť Nekategorizovaný Áno (narkolepsia Kataplexia, denná ospalosť Nekategorizovaný s kataplexiou) a prerušovaný spánok, Nátriumoxybát možnosť pre hypnagogické halucinácie a paralýza spánku Mazindol Nie Denná ospalosť a kataplexia Nekategorizovaný Pirolisant Áno (narkolepsia s a bez kataplexie) Denná ospalosť Nekategorizovaný EMA- Európska lieková agentúra; EFNS- Európska federácia neurologických spoločností V klinickej praxi je výber vhodnej liečby založený na faktoroch týkajúcich sa symptómov, charakteristík pacienta a iných atribútov liečiva (14). Liečba z hľadiska symptómov Symptomatológia narkolepsie je primárnym dôvodom pri zvažovaní vhodného prístupu nastavenia pacienta na liečbu. Podľa smernice EFNS je pri nastavení pacienta dôležité vedieť, či pacient trpí aj inými symptómami, ktoré by ovplyvňovali primárne symptómy narkolepsie. S tým súvisí aj liečba sekundárnych symptómov a užívanie aj iných liekov (12; 13). Kataplexia a NDS sú najčastejšie symptómy viažuce sa k narkolepsii, preto počiatočná liečba je zameraná na tieto symptómy. NDS, ktorá zvyčajne predchádza kataplexii, je často liečená modafinilom. Modafinil a väčšina stimulujúcich liečiv používaných na liečbu NDS má malý vplyv na kataplexiu, alebo iné symptómy spojené s REM spánkom. Rovnako väčšina antikataplexných antidepresív má málo prospešný účinok na NDS (13). Liečbu narkolepsie sa odporúča začať v dvoch po sebe nasledujúcich krokoch. Pre väčšinu pacientov si prvý krok vyžaduje liečivo, ktoré je účinné na liečbu dennej spavosti. Nakoľko má NDS vážne následky s ohľadom na riziko spojené s vykonávaním práce, alebo vzniku nehody, je liečba tohto symptómu povinná. Pokiaľ NDS nemá prítomnú kataplexiu, navrhuje sa začať liečbu monoterapiou s použitím modafinilu alebo nátriumoxybátu, pričom nátriumoxybát je lepšou voľbou v prípade, ak sa pri narkolepsii vyskytujú aj ďalšie sprievodné symptómy (12). Druhý krok si môže vyžadovať použitie iných liečiv v závislosti od pretrvávajúcich a nepohodlných symptómov, ktoré majú vplyv na funkcie pacienta. V prípade nekontrolovanej NDS alebo kataplexie sa vyžaduje použitie viacerých liečiv súčasne, ako napríklad kombinácia nátriumoxybátu a/alebo modafinilu s ďalšími liečivami pôsobiacimi stimulačne (napríklad amfetamíny). V takýchto prípadoch by sa mali zvážiť aj behaviorálne opatrenia, ako sú napríklad krátke fázy spánku počas dňa, vyhnúť sa sedavým aktivitám, šoférovaniu alebo rizikovým pracovným činnostiam (14). Liečba z hľadiska potrieb pacienta Zatiaľ čo symptomatológia môže usmerňovať počiatočný prístup k liečbe narkolepsie, vek je taktiež dôležitým faktorom pri rozhodovaní vhodnej liečby. U starších pacientov a pacientov s vyšším rizikom kardiovaskulárnej udalosti by sa napríklad malo prihliadať na správny výber liečby, nakoľko niektoré liečivá sú kontraindikované u pacientov s kardiovaskulárnym rizikom (15; 16). U žien vo fertilnom veku, ktoré užívajú perorálnu antikoncepciu je potrebné diskutovať o použití modafinilu alebo armodafinilu s ohľadom na možné liekové interakcie, ktoré môžu ovplyvniť účinok antikoncepcie (17; 18). U týchto žien sa má zvýšiť denná dávka etinylestradiolu maximálne na 50 µg, prípadne použiť progesterónovú antikoncepciu alebo inú metódu kontroly pred počatím (14). Pri výbere vhodnej liečby je potrebná aktívna účasť pacienta, nakoľko ide o ochorenie s dlhodobým manažmentom. Rozhodovanie o voľbe vhodnej liečby by malo zahŕňať všetky možnosti dostupnej liečby s prihliadnutím na realistické očakávania vzhľadom na účinnosť a bezpečnosť liečby. Pri rozhodovaní je potrebné získať spätnú väzbu od pacienta, týkajúcu sa lepšej kontroly symptómov a adherencie k liečbe. Pacient môže liečbu zmeniť len po konzultácii s lekárom (14). Liečba z hľadiska liečiv Lekár by mal byť oboznámený s mechanizmami účinkov, dávkovaním a dôvodom špecifického použitia každého liečiva (19). Liečba by sa mala začať na vhodnej úrovni dávky a podľa potreby by sa mala dávka následne upravovať. Je však potrebné zachovať rovnováhu medzi účinnosťou a bezpečnosťou. Odstránenie NDS pri narkolepsii je zriedkavé. Pri pokuse vyhnúť sa vedľajším účinkom a znížení liečebnej dávky na príliš nízku, môže dôjsť k prerušeniu liečby z dôvodu nedostatočnej účinnosti, alebo 9

10 len k čiastočnému zlepšeniu kontroly NDS. Preto pri nastavovaní maximálnej miery účinnosti a bezpečnosti je potrebné pristupovať u každého pacienta individuálne (20). Náklady na liečbu zohrávajú taktiež dôležitú úlohu pri výbere vhodnej liečby, či už z pohľadu pacienta alebo štátu. Avšak základným kritériom pri výbere liečby je prínos liečiva a jeho prijateľný bezpečnostný profil. Vyššie náklady však môžu byť kompenzované vyššou účinnosťou, produktivitou a vyššou kvalitou života (14). Limitácie dostupnej liečby Súčasná liečba narkolepsie má podstatné obmedzenia, vedúce k výraznej nenaplnenej potrebe. Lieky používané v liečbe narkolepsie majú obmedzené spektrum účinku, zvyčajne je cieľom len jeden vyskytujúci sa symptóm (21). V súčasnosti je k dispozícii len obmedzené množstvo liekov, ktoré by kontrolovali viac základných symptómov. Zároveň nedostatkom pri liečbe narkolepsie niektorými liekmi (napr. modafinil) sú liekové interakcie, najmä so skupinou orálnych kontraceptív, čo má významný vplyv na životný štýl žien. Liekové interakcie sa môžu objaviť aj pri liekoch podporujúcich riedenie krvi (napr. warfarín). Pri liečbe narkolepsie s kataplexiou sa v súčasnosti používajú antidepresíva, ktoré sa zvyčajne používajú off-label (12). Antidepresíva neboli extenzívne študované v liečbe kataplexie a nie sú dostupné žiadne randomizované klinické štúdie, ktoré by priamo demonštrovali účinnosť a bezpečnosť týchto liekov u pacientov s narkolepsiou. Vo všeobecnosti štúdie s antidepresívami v liečbe kataplexie zahŕňajú len malý počet pacientov a dostupných je len veľmi málo nových štúdií (22). Liečba antidepresívami je považovaná za málo účinnú, s limitujúcimi nežiaducimi účinkami, najčastejšie sa vyskytujú prírastok hmotnosti a sucho v ústach. Liečba viacerými liekmi súčasne (ktoré si narkolepsia vyžaduje) môže viesť k ďalšej záťaži pacienta spôsobenej zvýšenou pravdepodobnosťou výskytu nežiaducich účinkov a potenciálnych liekových interakcií. Zároveň majú pacienti komplikované inštrukcie pre dávkovanie každého lieku v rôznom časovom období počas dňa z dôvodu správneho manažmentu kontroly symptómov, čo môže mať opäť negatívny vplyv na kvalitu života pacientov. Nakoľko je narkolepsia chronické ochorenie, je nutné zohľadniť, že veľa pacientov s narkolepsiou môže trpieť rôznymi inými ochoreniami, čo si vyžaduje vhodnú medikáciu. Komplexná polyterapia narkolepsie môže mať preto vplyv na výber vhodnej liečby, aby sa zabránilo vzniku možných liekových interakcií (23; 24). V súčasnosti nie je v klinickej praxi dostupné žiadne liečivo, ktoré by kontrolovalo príznaky narkolepsie s kataplexiou najmä z hľadiska bezpečnosti. Modafinil je podľa SPC indikovaný na liečbu pacientov s narkolepsiou s kataplexiou, ale jeho interakcie s inými liekmi obmedzujú jeho použitie v niektorých populáciách pacientov. Ďalšie dostupné a používané liečivá nemajú v SPC indikáciu na liečbu narkolepsie s kataplexiou a preto sa používajú off-label. Všetky tieto limitácie vedú k vzniku nenaplnenej potreby ďalšej liečebnej alternatívy pre pacientov s narkolepsiou s kateplexiou. XYREM (Nátriumoxybát) Nátriumoxybát (Xyrem) je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s narkolepsiou s kataplexiou. Liek Xyrem je indikovaný na liečbu denných aj nočných symptómov, čím je jedinečný medzi rôznymi triedami liečiv indikovaných na liečbu narkolepsie. Xyrem má preukázanú účinnosť v liečbe NDS (nadmerná denná spavosť) a v redukcii atakov spánku pri narkolepsii či už podávaný v monoterapii ako aj v kombinácii s modafinilom. Liečba Xyremom je spájaná so signifikantným zlepšením symptómov kataplexie. Xyrem je spájaný so zlepšením spánkovej architektúry a zlepšuje stavy častého prerušovaného spánku, ktoré sa často vyskytujú u pacientov s narkolepsiou a kataplexiou. Vykonané klinické štúdie preukázali priaznivý bezpečnostný profil z pohľadu nežiaducich účinkov a liekovej interakcie. Smernice EFNS (Európska federácia neurologických spoločností) odporúčajú použitie Xyremu ako lieku prvej voľby v liečbe narkolepsie s kataplexiou. Liek Xyrem (nátriumoxybát) je indikovaný na liečbu narkolepsie s kataplexiou u dospelých pacientov. Xyrem je liek s tlmivým účinkom na centrálny nervový systém, ktorý znižuje nadmernú ospalosť v priebehu dňa a kataplexiu u pacientov s narkolepsiou a modifikuje spánkovú architektúru (normálna 10

11 cirkulácia fázy REM a NREM počas spánku) redukciou fragmentácie nočného spánku. Presný mechanizmus, ktorým nátriumoxybát účinkuje na kataplexiu, nie je známy, avšak predpokladá sa, že nátriumoxybát pôsobí podporou spánku s pomalými (delta) vlnami a konsolidáciou nočného spánku. Nátriumoxybát podaný pred nočným spánkom zvyšuje spánok štádia 3 a 4 a zvyšuje spánkovú latenciu, zatiaľ čo znižuje frekvenciu nástupu spánkových periód REM (SOREMP). Ďalšie mechanizmy, ktoré dosiaľ neboli objasnené, sa môžu tiež podieľať na účinku lieku. Viac ako 80 % pacientov v databáze klinických štúdií zotrvalo na súbežnom užívaní psychostimulancií (25). Klinický program lieku Xyrem pozostával z viacerých kontrolovaných aj nekontrolovaných klinických skúšok. Štúdia OMC-GHB-2: multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená placebom kontrolovaná klinická štúdia, ktorej cieľom bolo zhodnotiť a porovnať účinnosť a bezpečnosť troch dávok Xyremu a placeba v liečbe symptómov narkolepsie. Do štúdie bolo zaradených 136 pacientov, ktorí boli rozdelení do liečebného (Xyrem 3 g, 6 g a 9 g) a kontrolného ramena (placebo, rovnaké dávky ako v liečebnom ramene). Štúdia trvala 4 týždne, pričom počas priebehu a na jej konci boli sledované koncové ukazovatele (26). Štúdia OMC-SXB-21: randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná klinická štúdia, ktorej cieľom bolo zhodnotiť dlhodobý účinok pri dlhodobej liečbe Xyremom u pacientov s narkolepsiou a kataplexiou. Do štúdie bolo zaradených 55 pacientov. Štúdia trvala 4 týždne, počas ktorých prvé dva týždne boli všetci pacienti liečení Xyremom v dávkach od 3 g do 9 g podávaných pred spaním, počas nasledujúcich 2 týždňov boli pacienti rozdelení do liečebného ramena (Xyrem, 26 pacientov) a kontrolného ramena (placebo, 29 pacientov) (27). Štúdia OMC-SXB-15: multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná klinická štúdia, ktorej cieľom bolo zhodnotiť účinnosť Xyremu v liečbe narkolepsie so zameraním na nadmernú dennú spavosť. Do štúdie bolo zaradených 228 pacientov. Štúdia pozostávala z viacerých fáz, pričom celkové trvanie štúdie bolo 8 týždňov. Pacientom počas aktívnej fázy štúdie sa najskôr 14 dní podávala liečba placebom, po ktorej boli pacienti randomizovaní do liečebného ramena s Xyremom a kontrolného ramena s placebom. Dvojito zaslepená aktívna fáza štúdie trvala 4 týždne (28). Štúdia OMC-SXB-22: randomizovaná, dvojito zaslepená, dvojito zatienená, placebom a modafinilom kontrolovaná klinická štúdia, ktorej cieľom bolo zhodnotiť účinnosť a bezpečnosť Xyremu v porovnaní s placebom, s modafinilom v monoterapii a v kombinácii s modafinilom. Do štúdie bolo celkovo randomizovaných 231 pacientov, ktorí boli po dobu 8 týždňov liečení rôznymi kombináciami. Pacienti boli na začiatku štúdie liečení stabilnou dávkou modafinilu ( mg/deň), následne boli hodnotení na NDS. Potom boli pacienti nastavení na liečbu modafinilom a placebom na 2 týždne. Na konci tejto fázy boli u pacientov vykonané polysomnografia a MWT. Následne boli pacienti randomizovaní do jednej zo 4 liečebných ramien: Xyrem+modafinil; placebo+modafinil; placebo+placebo alebo Xyrem+placebo. Dĺžka liečby v týchto liečebných ramenách prebiehala počas 8 týždňov. Počiatočná dávka Xyremu bola 6 g a bola podávaná počas 4 týždňov, následne bola zvýšená na 9 g (rovnaká dávka bola aj pri placebe). Modafinil bol udržiavaný v stanovenej dávke (rovnako aj prislúchajúce placebo) (29). Podanie Xyremu v rôznych dávkach viedlo v štúdii OMC-GHB-2 k redukcii výskytu a frekvencie kataplektických záchvatov (26). Podanie Xyremu počas štúdie OMC-GHB-2 v noci spôsobilo redukciu výskytu a frekvencie kataplektických záchvatov pri všetkých dávkach Xyremu. Štatisticky významné rozdiely boli pozorované predovšetkým pri dávke 9 g Xyremu na začiatku a na konci štúdie. Pacienti liečení Xyremom dosiahli štatisticky významné zlepšenia v bdelosti v porovnaní s placebom (26). U všetkých pacientov, ktorým bola podaná liečba Xyremom došlo k zlepšeniu bdelosti v porovnaní so skupinou pacientov, ktorí boli liečení placebom. Štatisticky významné zlepšenie bolo dosiahnuté pri dávke 9 g (p=0,0001). Medián Epworthovej škály spavosti (ESS) pri dávke 9 g kleslo zo 17,0 na 12,0, čo naznačuje, že niektorí pacienti sa pri tejto dávke dostali do normálneho rozmedzia (ESS <10) (obrázok nižšie). 11

12 Obrázok 1: Medián zmien dennej spavosti na začiatku a na konci štúdie (koncový ukazovateľ účinnosti: ESS) (26) B- začiatok štúdie; E- koniec štúdie; * p=0,0001 Pacienti, ktorým bola podaná liečba Xyremom, dosiahli lepšie výsledky v celkovom klinickom dojme (CGI-c) na konci štúdie OMC-GHB-2 (26). U 80 % pacientov, ktorým bola podaná dávka 9 g Xyremu, došlo po 4 týždňoch k štatisticky významnému zlepšeniu stavu (veľké zlepšenie a veľmi veľké zlepšenie) v porovnaní s 32,4 % pacientov, ktorým bolo podané placebo (obrázok nižšie). Obrázok 2: Percentuálna zmena celkového klinického dojmu v štúdií OMC-GHB-2 (26) * p=0,0002 Poznámka: tmavá časť stĺpca vyznačuje percento pacientov v rámci dávky, u ktorých sa počas liečby dosiahli výsledky v celkovom klinickom dojme na úrovni veľkého a veľmi veľkého zlepšenia; biela časť stĺpca znázorňuje podiel pacientov, u ktorých nedošlo k zlepšeniu celkového klinického dojmu na úroveň veľkého a veľmi veľkého zlepšenia. Liek Xyrem preukázal v štúdii OMC-GBH-2 vplyv aj na iné koncové ukazovatele účinnosti v zmysle zlepšenia zdravotného stavu pacientov. Zlepšenie koncových ukazovateľov bolo závislé aj od prijatej dávky liečiva (26). Štatisticky významné zníženie počtu záchvatov spania bolo zaznamenané pri dávkach 6 g a 9 g Xyremu (p=0,0497 a p=0,0122 v tomto poradí). Podanie 9 g dávky taktiež prinieslo významný pokles nočných prebudení (p=0,0035). Pri každom z týchto symptómov sa preukázal vzťah medzi dávkou a odpoveďou. Výskyt spánkovej paralýzy a hypnagogických halucinácií sa pohyboval v rozmedzí od 74 % - 76 % pri dávke 6 g Xyremu a 74 % - 85 % pri dávke 9 g Xyremu. Hoci došlo k významnému zlepšeniu v každej z liečebných skupín užívajúcej Xyrem (p=0,05), tieto zlepšenia neboli významné v porovnaní s placebom. Liek Xyrem preukázal v štúdii OMC-GHB-2 priaznivý bezpečnostný profil s výskytom 12

13 nežiaducich účinkov miernej až stredne ťažkej závažnosti (26). Väčšina nežiaducich účinkov (NÚ) sa vyskytla v prvých dňoch na začiatku liečby, pričom mala tendenciu v priebehu času klesať. Zo 16 pacientov, ktorí štúdiu nedokončili, bolo 10 pacientov zo štúdie vyradených z dôvodu výskytu nežiaducich účinkov, pričom všetky okrem jedného boli považované za miernej až stredne ťažkej závažnosti. Nežiaduce účinky, u ktorých sa predpokladá súvis s liečbou Xyremu na významnej úrovni v závislosti od dávky, boli nauzea, zvracanie, závraty a enuréza (p<0,05). U pacientov, ktorí v štúdií OMC-SXB-21 prešli po dvojtýždňovej liečbe Xyremom na placebo, bol pozorovaný nárast kataplektických záchvatov v porovnaní s pacientami, ktorí boli počas celého obdobia sledovania liečení Xyremom (27). V skupine pacientov, ktorí boli v oboch fázach štúdie liečení Xyremom, neboli pozorované žiadne zmeny v mediáne výskytu kataplektických záchvatov. Naopak v skupine pacientov, ktorí boli v prvej fáze liečení Xyremom a v druhej fáze placebom, došlo k zvýšenému výskytu kataplektických záchvatov (obrázok nižšie). Rozdiely v týchto zmenách boli štatisticky významné (<0,001), pričom medián kataplektických záchvatov na začiatku štúdie pri placebe bol 39,0 a pri Xyreme 16,5. Pri porovnaní účinnosti počas jednotlivých týždňov liečby neboli pozorované žiadne zmeny pri skupine pacientov, ktorí boli liečení počas celého obdobia (fáza 1 a 2) Xyremom, zatiaľ čo u pacientov liečených placebom bol pozorovaný nárast mediánu zo 4,2 počas prvého týždňa na 11,7 počas druhého týždňa (obrázok nižšie). Obrázok 3: Medián zmien vo výskyte kataplektických záchvatov u pacientov v skupine liečenej najskôr Xyremom a následne placebom v štúdií OMC-SXB-21 (27) Week- týždeň Poznámka: stĺpce vyjadrujú len pacientov, ktorí boli počas dvojito zaslepenej fázy liečení placebom a znázorňuje zmeny vo výskyte kataplektických záchvatov v závislosti o týždňov sledovania. Na grafe nie sú znázornení pacienti liečení Xyremom, nakoľko u tejto populácie pacientov nedošlo počas liečby k žiadnym zmenám vo výskyte kataplektických záchvatov. Pacienti v liečebnom ramene Xyremu mali v priebehu štúdie OMC-SXB-21 nižší výskyt kataplektických záchvatov v porovnaní s placebom (27). V prípade vyjadrenia priemernej hodnoty výskytu kataplektických záchvatov bola počas jednotlivých fáz u pacientov liečených Xyremom a potom placebom zaznamenaná frekvencia z 15,8 (začiatok štúdie prvé 2 týždne) na 46,4 (koniec štúdie posledné 2 týždne). V prípade pacientov liečených Xyremom došlo k priemernej zmene vo výskyte kataplektických záchvatov z 9,9 (začiatok štúdie) na 12,8 (koniec štúdie). U pacientov liečených Xyremom vo vyššej dávke počas štúdie OMC-SXB-21 boli pozorované štatisticky významne nižšie hodnoty výskytu kataplektických záchvatov v porovnaní s placebom (27). U pacientov, ktorí boli najskôr liečení Xyremom v dávke 6 g až 9 g a následne boli liečení placebom, bol pozorovaný nárast výskytu kataplektických záchvatov (o 15 a viac) počas dvojtýždňovej dvojito zaslepenej fázy (obrázok nižšie). 13

14 Obrázok 4: Medián zmeny výskytu kataplektických záchvatov v závislosti od dávky počas dvojtýždňovej, dvojito zaslepenej fázy (27) Pozn.- čierny stĺpec pacienti liečení Xyremom; biely stĺpec pacienti liečení placebom, predtým Xyremom Pacienti liečení Xyremom počas štúdie OMC-SXB-15 dosiahli pri dávke 6 g a 9 g štatisticky významné zníženie ESS skóre (Epworthova škála spavosti) v porovnaní s placebom. Štatisticky významný rozdiel v poklese ESS skóre bol taktiež zaznamenaný v rámci liečebného ramena na začiatku a na konci štúdie pri všetkých dávkach (28). Na konci štúdie sa v skupine liečenej Xyremom zistilo pri všetkých dávkach štatisticky významné zníženie ESS skóre (medián) v porovnaní s hodnotami na začiatku štúdie (pre každú dávku p<0,001; tabuľka nižšie). V porovnaní s placebom bol medián poklesu ESS skóre na konci 8-týždňového obdobia štatisticky významný pre dávku 6 g a 9 g (pre každú dávku p<0,001; obrázok nižšie). Medián ESS skóre klesol z 19 na 15 pri dávke 6 g a z 19 na 12 pri dávke 9 g. Tabuľka 6: Zmeny v ESS skóre po 8 týždňoch liečby Xyremom v štúdii OMC-SXB-15 (28) Meranie Placebo Xyrem 4,5 g 6 g 9 g Epworthova škála spavosti Kontrola (59) 19.0 (63) 18.0 (58) 19.0 (45) Kontrola (58) 18.0 (61) 19.0 (58) 19.0 (47) Kontrola (57) 17.0 (63) 16.0 (54) 13.0 (41) Kontrola (57) 16.0 (63) 15.0 (51) 12.0 (38) Kontrola 7 (v porovnaní so začiatkom štúdie) -0.5 (58) -1.0 (61) -2.0 (55) -5.0 (43) P hodnota v rámci skupiny p=0,137 p<0,001 p<0,001 p<0,001 P hodnota (porovnanie s placebom) - p=0,093 p<0,001 p<0,001 Poznámka: hodnoty sú uvedené ako medián Obrázok 5: Zlepšenie ESS po 8 týždňoch liečby v závislosti od dávky v porovnaní so začiatkom liečby v štúdii OMC-SXB-15 (28) ESS- Epworthova škála spavosti; B- začiatok štúdie; E- koniec štúdie; *p<0,001 14

15 U pacientov liečených Xyremom boli pozorované zlepšenia aj pri iných vybraných koncových ukazovateľoch (test udržania bdelosti a záchvaty spánku) v porovnaní s placebom, pripadne pri porovnaní začiatku a konca štúdie OMC-SXB-15 (28). Na konci fázy Lead in (kontrola 2) bol u pacientov liečených Xyremom medián testu udržiavania bdelosti (MWT) v rozmedzí 8,63 až 9,56 minút, zatiaľ čo pacienti liečení placebom boli na úrovni 12,38 minút (tabuľka nižšie). Výsledky MWT boli jednotnejšie na konci sledovaného obdobia štúdie. Pacienti, ktorí na konci štúdie dostávali 4,5 g Xyremu, zaznamenali nárast v MWT o 1,75 minúty, čo bol štatisticky významný nárast v porovnaní s východiskovou hodnotou (p=0,01). Pacienti, ktorí užívali 9 g dávku Xyremu, preukázali nárast MWT (medián) viac ako 10 min., čo bol štatisticky významný nárast v porovnaní s východiskovou hodnotou, ako aj v porovnaní s placebom (pre každé porovnanie p<0,001; tabuľka nižšie). U pacientov, ktorí užívali 6 g dávku nedošlo k štatisticky významným zmenám v MWT skóre. Medián frekvencie výskytu týždenných záchvatov spánku bol závislý od podanej dávky liečiva. Na konci štúdie bolo štatisticky významné zlepšenie tohto koncového ukazovateľa pri všetkých dávkach v porovnaní s hodnotami na začiatku štúdie. V porovnaní s placebom boli tieto hodnoty štatisticky významné pri dávke 6 g (p<0,001) a 9 g (p=0,002, tabuľka nižšie). Tabuľka 7: Zmeny vo vybraných koncových ukazovateľoch po 8 týždňoch liečby Xyremom v štúdii OMC-SXB-15 (28) Meranie Placebo Xyrem 4,5 g 6 g 9 g Test udržiavania bdelosti Kontrola (59) 9.26 (64) 9.56 (58) 8.63 (47) Kontrola (59) 8.53 (62) 9.00 (57) 7.63 (47) Kontrola (56) (64) 6.75 (54) 17.5 (41) Kontrola (55) (63) 6.0 (51) (36) Kontrola 7 (v porovnaní so začiatkom štúdie) 0.00 (57) 1.75 (62) 1.00 (53) (41) P hodnota v rámci skupiny p=0,888 p=0,010 p=0,335 p<0,001 P hodnota v porovnaní s placebom - p=0,110 p=0,520 p<0,001 Týždenné záchvaty spánku Kontrola (58) (64) 17.5 (58) (46) Kontrola (58) (64) (58) (46) Kontrola (56) (61) 12.5 (54) (40) Kontrola (55) (61) 14.0 (53) 8.5 (43) Kontrola 7 (v porovnaní so začiatkom štúdie) (58) (62) (57) (45) P hodnota v rámci skupiny p=0,215 p<0,001 p<0,001 p<0,001 P hodnota v porovnaní s placebom - p=0,099 p<0,001 p=0,002 Poznámka: hodnoty sú uvedené ako medián Pacienti liečení Xyremom v monoterapii, ako aj v kombinácii s modafinilom, dosiahli na konci štúdie OMC-SXB-22 štatisticky významné zlepšenie testu udržiavania bdelosti (MWT) v porovnaní so začiatkom štúdie, ako aj v porovnaní s placebom a monoterapiou modafinilom (29). Pri liečbe Xyremom ako aj pri kombinácii Xyremu+modafinilu došlo na konci štúdie k štatisticky významnému zlepšeniu (<0,001) MWT v porovnaní so začiatkom štúdie (tabuľka nižšie). Tabuľka 8: Priemerná zmena testu udržiavania bdelosti na začiatku a na konci štúdie OMC-SXB-22 (29) Liečebné rameno Začiatok štúdie Koniec štúdie Priemerná zmena P hodnota Placebo (n=56) 9,9 min 6,9 min -2,7 min - Xyrem (n=55) 11,5 min 11,3 min 0,16 min <0,001 Modafinil (n=63) 10,5 min 9,8 min -0,6 min 0,004 Xyrem+ modafinil (n=57) 10,4 min 12,7 min 2,3 min <0,001 min- minúta Xyrem v dávke 6 g a 9 g bol v štúdii OMC-SXB-22 spojený s významným znížením koncového ukazovateľa ESS v porovnaní s placebom (29). Xyrem+placebo a Xyrem+modafinil viedli k zníženiu ESS v porovnaní so začiatkom štúdie. V skupine pacientov, ktorí boli liečení len modafinilom, nedošlo k žiadnej zmene. Na konci štúdie bola pozorovaná signifikantne významná redukcia v ESS pri liečbe Xyremom a Xyremom+modafinilom v porovnaní placebom, v prípade samostatného ramena modafinilu nebola pozorovaná signifikantne významná zmena v porovnaní s placebom. 15

16 Liečba Xyremom (v monoterapii aj v kombinácii s modafinilom) bola taktiež spojená so signifikantne výrazným znížením výskytu záchvatov spánku za týždeň v porovnaní so začiatkom štúdie, ako aj v porovnaní s placebom (29) počas štúdie OMC-SBX-22. Pacienti liečení placebom na začiatku štúdie mali priemerný výskyt záchvatu spánku za týždeň na úrovni 9,15 a na konci 11,50. Pacienti liečení monoterapiou Xyremu mali na začiatku štúdie priemerný výskyt záchvatu spánku za týždeň na úrovni 5,63 a na konci štúdie 4,00, čo predstavuje štatisticky významnú redukciu (p=0,005). Štatisticky významná redukcia bola pozorovaná aj v prípade liečby kombináciou Xyremu spolu s modafinilom (p<0,001) (tabuľka nižšie). Tabuľka 9: Zmena výskytu záchvatu spánku za týždeň počas štúdie OMC-SBX-22 (29) P hodnota v porovnaní Začiatok Koniec Liečebné rameno Zmena so začiatkom štúdie v štúdie štúdie rámci ramena P hodnota v porovnaní s placebom na konci štúdie Placebo (n=55) 9,15 11,50 1,35 0,079 - Xyrem (n=50) 5,63 4,00-2,04 0,005 <0,001 Modafinil (n=59) 10,21 9,00-0,42 0,075 0,073 Xyrem+ (n=54) modafinil 9,04 3,06-2,85 <0,001 <0,001 Zhrnutie Liek Xyrem predstavuje liečebnú alternatívu, ktorá bola vyvinutá pre 3 základné symptómy narkolepsie: NDS, prerušovaný nočný spánok a kataplexiu. Podľa súčasných smerníc EFNS je Xyrem odporúčaný ako prvolíniová liečba narkolepsie s kataplexiou. Liek Xyrem má nový mechanizmus účinku, ktorým stabilizuje stav medzi bdelosťou a spánkom u pacientov s narkolepsiou. Na základe klinického hodnotenia nebola preukázaná žiadna interakcia s inými liekmi, pričom účinnosť v liečbe základných symptómov narkolepsie je demonštrovaná štatisticky významnými dôkazmi vo viacerých klinických štúdiách. V týchto štúdiách bol preukázaný štatisticky významný vplyv na zlepšenie niektorých koncových ukazovateľov (napríklad ESS, test udržiavania bdelosti, výskyt kataplektických záchvatov) pri užívaní dávky 4,5 g, 6 g a 9 g denne. Ako najúčinnejšia sa v klinickom hodnotení preukázala dávka 9 g denne. U pacientov s narkolepsiou spolu s kataplexiou sa preukázala účinnosť v zlepšení hĺbky nočného spánku a jeho dĺžky. Z hľadiska bezpečnosti bol Xyrem u pacientov trpiacich narkolepsiou s kataplexiou dobre tolerovaný. V klinickom programe bol preukázaný prijateľný bezpečnostný profil s výskytom nežiaducich účinkov, ktoré boli vo všeobecnom súlade so známymi farmakologickými účinkami lieku Xyrem. Medzi najčastejšie nežiaduce účinky patrili bolesť hlavy, nauzea, závraty a poruchy spánku. Post-marketingové sledovania neidentifikovali žiadne ďalšie klinické nežiaduce účinky, ktoré by sa odlišovali od tých, ktoré sú uvedené v súčasnosti platnej produktovej licencii. Referencie 1. Khatami R, a kol.: The European Narcolepsy Network (EU-NN) database. J Sleep Res. (2016) 25, Národné centrum zdravotníckych informácií: Vyžiadaný počet pacientov s dg. G47.4, u ktorých bol vykonaný aspoň jeden výkon v ambulanciach na Slovensku za roky 2016 a 2017 (žiadosť S ) [online, zaslané dňa ]. 3. Štatistický úrad Slovenskej republiky: Obyvateľstvo a migrácia - Tabuľky života (Úmrtnostné tabuľky ) [online], dostupné na: 4. Individualizované dáta o úhradách zdravotných poisťovní za ústavnú zdravotnú starostlivosť a lieky, Ministerstvo zdravotníctva slovenskej republiky, [online, citované dňa ], dostupné na: 5. Nevšimalová S., a kol.: poruchy spánku a bdění. 2. vyd. Galén: Praha 2007; Mignot E., Nishino S.: Emerging therapies in narcolepsy cataplexy. Sleep 2005; 28: Feketeová E., Gdovinová Z.: Hypersomnie centrálneho pôvodu: narkolepsia, rekurentná a idiopatická hypersomnia. Via pract., 2014, 11(2): Dauvilliers Y, a kol.: SuccessfulManagement of Cataplexy with Intravenous Immunoglobulins at Narcolepsy Onset. Ann Neurol 2004; 56: Bušková J, a kol.: REM sleep without atonia in narcolepsy. Neurol Endocrinol Lett. 2009; 30(6): Nevšímalová S., a kol.: REM behavior disorder (RBD) can be one of the first symptoms of childhood narcolepsy. Sleep Med 2007; 8: Amarican Academy of Sleep Medicine (ed.): International classification of sleep disorders, 2nd. ed.: diagnostic and coding manual. Westchester, Illinois: American Academy of Sleep Medicine 2005; Billiard M., a kol.: EFNS guidelines on management of narcolepsy. Eur J Neurol 2006; 13: Morgenthaler TI, a kol.: Practice parameters for the treatment of narcolepsy and other hypersomnias of central origin. Sleep 2007;30: Thorpy M., Dauvilliers Y.: Clinical and practical considerations in the pharmacologic namagement of narcolepsy. Sleep Medicine 16 (2015): Grimaldi D, a kol.: Orexin/hypocretin system and autonomic control: new insights and clinical correlations. neurology 2004;82: American Geriatrics Society 2012 Beers Criteria Update Expert Panel. American Geriatrics Society updated Beers Criteria for potentially inappropriate medication use in older adults. J Am Geriatr Soc 2012;60:

17 17. SPC modafinil (Aspendos 100 mg). 18. SPC armodafinil [online, citované dňa ], dostupné na: Mignot EJ.: A practical guide to the therapy of narcolepsy and hypersomnia syndromes. Neurother 2012;9: Schwartz JR, a kol.: Effects of modafinil on wakefulness and executive function in patients with narcolepsy experiencing lateday sleepiness. Clin Neuropharmacol 2004;27: Pardi D., Black JE.: Sodium oxybate: neurobiology and clinical efficacy. Future Neurology (6): Vignatelli L., D'Alessandro R., Candelise L.: Antidepressant drugs for narcolepsy. Cochrane. Database. Syst.Rev (3): CD Pullar T., a kol.: Use of a pharmacologic indicator to compare compliance with tablets prescribed to be taken once, twice, or three times daily. Clin. Pharmacol. Ther (5): Matsuura M.: Patient satisfaction with polypharmacy reduction in chronic epileptics. Psychiatry Clin. Neurosci (2): SPC lieku Xyrem 500 mg/ml perorálny roztok. 26. The U.S. Xyrem Multicenter Study Group: A Randomized, Double Blind, Placebo-Controlled Multicenter Trial Comparing the Effects of Three Doses of Orally Administered Sodium Oxybate with Placebo for the Treatment of Narcolepsy. SLEEP, Vol. 25, No. 1, U.S. Xyrem Multicenter Study Group: Sodium oxybate demonstrates long-term efficacy for the treatment of cataplexy in patients with narcolepsy. Sleep Medicine 5 (2004): The Xyrem International Study Group: A Double-Blind, Placebo-Controlled Study Demonstrates Sodium Oxybate Is Effective for the Treatment of Excessive Daytime Sleepiness in Narcolepsy. Journal of Clinical Sleep Medicine, Vol. 1, No. 4, European Medicines Agency: Scientific discussion [online, citované dňa ], dostupné na: _Variation/human/000593/WC pdf. Príloha č.2 Prehľad významných porovnávacích klinických skúšok Klinická účinnosť a bezpečnosť lieku Xyrem bola hodnotená v klinickom programe, ktorý zahŕňal viacero kontrolovaných aj nekontrolovaných klinických štúdií. Tabuľka nižšie uvádza zoznam všetkých klinických štúdií, ktoré hodnotili účinnosť a bezpečnosť lieku Xyrem. Tabuľka 1: Sumár placebom kontrolovaných klinických štúdií lieku Xyrem Štúdia Nočná dávka Počet randomizovaných pacientov Dĺžka štúdie (týždne) (Scrima 1990) (X) 50 mg/kg NDS a kataplexia (Lammers 1993) (X) 60 mg/kg NDS a kataplexia OMC-GHB-2 (US Xyrem Multicenter Study Group 2002) OMC-SXB-21 (US Xyrem Multicenter Study Group 2003b) OMC-SXB-15 (US Xyrem Multicenter Study Group 2005b) OMC-SXB-22 (Black 2006) 3 g, 6 g, 9 g g-9 g* 55 4 Symptómy narkolepsie na začiatku štúdie NDS, kataplexia a spánkové ataky v skutočnosti u všetkých pacientov + V minulosti 5 alebo viac atakov kataplexie za týždeň napriek kataplektickej liečbe** 4.5 g, 6 g, 9 g Akýkoľvek narkoleptický symptóm 6 g, 9 g, (plus mg Modafinil v jednom ramene) Akýkoľvek narkoleptický symptóm ++ (X)- štúdia mala cross-over dizajn; * pacienti užívali rovnaké dávky ako užívali v otvorenej fáze; ** vrátane pacientov užívajúcich Xyrem počas aspoň 6 mesiacov otvorenej štúdie (OMC-GHB-3); + minimálne 3 ataky kataplexie počas posledných 2 týždňov na začiatku štúdie nutné pre randomizáciu; ++ pacienti na predchádzajúcej stabilnej dávke modafinilu; NDS- nadmerná denná spavosť Tabuľka 2: Sumár nekontrolovaných klinických štúdií lieku Xyrem Dĺžka Štúdia Nočná dávka Počet pacientov štúdie (týždne) Broughton ,75 6,25 g 16 Do 2 rokov Scharf g 30 Mamelak ,5 9 g 48 Montplaisir 1986 c. 2,25 g 36 Do 30 týždňov Do 9 rokov Do 6 rokov Symptómy narkolepsie na začiatku štúdie NDS, kataplexia a spánkové ataky NDS, aspoň jeden doplňujúci symptóm narkolepsie (kataplexia, spánková paralýza, hypnagogické halucinácie) NDS a kataplexia NDS a kataplexia* 17

18 OMC-GHB-3 (US Xyrem Multicenter Study Group 2003a) OMC-SXB-20 (Mamelak 2004) OMC-SXB-6 (Hayduk 2001) Scharf Safety Trial (UP) 3 g; 4,5 g; 6 g; 7,5 g; 9 g 118 Do 2 rokov NDS, kataplexia a spánkové ataky v skutočnosti u všetkých pacientov** Titrované z 4, g (3 9 g) týždňov Kataplexia 3 9 g mesiacov NDS a kataplexia c. 4,5 6 g 143 Do 16 rokov NDS a kataplexia OMC-SXB-7 (UP) 3 g; 4,5 g; 6 g; 145 (predbežná Štúdia Predchádzajúca participácia v OMC-GHB-3, 7,5 g; 9 g analýza) pokračuje OMC-SXB-6, alebo Scharf 1985 (UP)- nepublikované štúdie; * tieto symptómy sa predpokladali na začiatku štúdie ako hlásené ne-inklúzne kritéria, ale výsledky štúdie zahŕňali NDS a kataplexiu; ** Participanti boli zahrnutí v 4-týždňovej, dvojito slepej štúdii OMC-GHB-2; NDS- nadmerná denná spavosť V tabuľke nižšie sú uvedené klinické štúdie, ktoré boli zhrnuté do jednej databázy, v ktorej sa hodnotila bezpečnosť lieku Xyrem. Tabuľka 3: Sumár klinických štúdií zahrnutých do databázy klinickej bezpečnosti Placebom kontrolované štúdie* Nekontrolované štúdie** OMC-GHB-2 OMC-GHB-3 Scrima 1990 OMC-SXB-6 OMC-SXB-21 OMC-SXB-7 OMC-SXB-15 OMC-SXB-20 OMC-SXB-22 *(Lammers 1993) údaje nie sú zahrnuté, nakoľko boli zbierané rozdielnym procesom. ** Štúdia Scharf nie je zahrnutá pre rozdielny dizajn štúdie (retrospektívna analýza údajov). Účinnosť Xyremu v liečbe príznakov narkolepsie bola stanovená v štyroch multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách s paralelnými skupinami (štúdie OMC-GHB-2, OMC-SXB-21, OMC-SXB-15 a OMC-SXB-22) u pacientov s narkolepsiou s kataplexiou s výnimkou štúdie OMC-SXB-22, kedy kataplexia nebola k zaradeniu vyžadovaná. Súčasné užívanie stimulancií bolo povolené vo všetkých štúdiách (s výnimkou fázy aktívnej liečby pri štúdii OMC-SXB-22); antidepresíva boli vysadené pred nasadením aktívnej liečby vo všetkých štúdiách okrem štúdie OMC-SXB-22. V každej štúdii bola denná dávka rozdelená do dvoch rovnakých dávok. Prvá dávka sa užila každý večer pred spaním a druhá dávka sa užila o 2,5 až 4 hodiny neskôr (1). V ďalšom texte budú popísané tieto štyri štúdie. ŠTÚDIA OMC-GHB-2 (2) Multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná klinická štúdia, ktorej cieľom bolo zhodnotiť a porovnať účinnosť a bezpečnosť troch dávok Xyremu a placeba na liečbu symptómov narkolepsie. Štúdia trvala 4 týždne. Metodika Do štúdie bolo zaradených celkovo 136 pacientov (41,9 % mužov a 58,1 % žien) s priemerným vekom 43,1 rokov. U pacientov pred začiatkom štúdie bola vysadená ich predchádzajúca liečba liekmi, ktoré mali na kontrolu symptómov kataplexie. Toto obdobie trvalo 28 dní, pričom malo zabezpečiť, aby sa u pacientov po vysadení liečby neobjavovali účinky predchádzajúcej liečby. Po tomto období nasledovala 5 dňová očistná fáza, po ktorej boli pacienti randomizovaní do liečebného a kontrolného ramena. Na začiatku štvortýždňovej liečby bola pacientom počas noci bez titrácie náhodne podaná dávka 3 g, 6 g a 9 g Xyremu alebo placeba. Počas štúdie ako aj na konci štúdie boli u pacientov sledované koncové ukazovatele. Výsledky klinickej účinnosti Podanie Xyremu počas noci spôsobilo redukciu výskytu a frekvencie kataplexných záchvatov pri všetkých dávkach Xyremu. Štatisticky významné rozdiely boli pozorované predovšetkým pri dávke 9 g Xyremu. U všetkých pacientov, ktorým bola podaná liečba Xyremom, došlo k zlepšeniu bdelosti v porovnaní so skupinou pacientov, ktorí boli liečení placebom. Štatisticky významné zlepšenie bolo dosiahnuté pri dávke 9 g (p=0,0001). Medián Epworthovej škály spavosti (ESS) pri dávke 9 g kleslo z 17,0 na 12,0, čo naznačuje, že niektorí pacienti sa pri tejto dávke dostali do normálneho rozmedzia (ESS <10) (obrázok 18

19 nižšie). Obrázok 1: Medián zmien dennej spavosti na začiatku a na konci štúdie (koncový ukazovateľ účinnosti: ESS) B- začiatok štúdie; E- koniec štúdie; * p=0,0001 Na obrázku nižšie sú prezentované výsledky vplyvu dávky Xyremu na výskyt a frekvenciu kataplexných záchvatov. Rozdiely vo výsledkoch boli štatisticky významné predovšetkým pri dávke 9 g Xyremu v porovnaní s placebom. U 80 % pacientov, ktorým bola podaná dávka 9 g Xyremu, došlo po 4 týždňoch k zlepšeniu stavu (veľké zlepšenie a veľmi veľké zlepšenie) v porovnaní s 32,4 % pacientov, ktorým bolo podané placebo. Obrázok 2: Percentuálna zmena v koncovom ukazovateli zmena globálneho klinického zlepšenia (CGI-c) na konci klinickej štúdie * p=0,0002 Poznámka: tmavá časť stĺpca vyznačuje percento pacientov v rámci dávky, u ktorých sa počas liečby dosiahli výsledky v celkovom klinickom dojme na úrovni veľkého a veľmi veľkého zlepšenia; biela časť stĺpca znázorňuje podiel pacientov, u ktorých nedošlo k zlepšeniu celkového klinického dojmu na úroveň veľkého a veľmi veľkého zlepšenia. Štatisticky významné zníženie počtu záchvatov spania bolo zaznamenané pri dávkach 6 g a 9 g Xyremu (p=0,0497 a p=0,0122 v tomto poradí). Podanie 9 g dávky taktiež prinieslo významný pokles nočných prebudení (p=0,0035). Pri každom z týchto symptómov sa preukázal vzťah medzi dávkou a odpoveďou. Výskyt spánkovej paralýzy a hypnagogických halucinácií sa pohyboval v rozmedzí od 74 % - 76 % pri dávke 6 g Xyremu a 74 % - 85 % pri dávke 9 g Xyremu. Hoci došlo k významnému zlepšeniu v každej z liečebných skupín užívajúcej Xyrem (p=0,05), tieto zlepšenia neboli významné v porovnaní s placebom. Bezpečnosť Väčšina nežiaducich účinkov (NÚ) sa vyskytla v prvých dňoch na začiatku liečby, pričom mala 19