344 Prehľadové články Cytoreduktívna chirurgia kombinovaná s intraoperatívnou hypertermickou intratorakálnou chemoterapiou (HITHOC) pre I. štádium mal

Prepis

1 344 Cytoreduktívna chirurgia kombinovaná s intraoperatívnou hypertermickou intratorakálnou chemoterapiou (HITHOC) pre I. štádium malígneho pleurálneho mezoteliómu prvá skúsenosť MUDr. Karel Kroupa PhD. 1, MUDr. Dalibor Piovarči 2, MUDr. Richard Hrubý PhD 3. 1 Chirurgická klinika SZÚ, FNsP, Žilina 2 Centrum hrudníkovej chirurgie NÚTPCH a HCH, Vyšné Hágy 3 Rádioterapeutické a onkologické odd. FNsP, Žilina Autori uvádzajú stručný prehľad problematiky liečby malígneho pleurálneho mezoteliómu s karcinózou pleury pri neuspokojivých výsledkoch systémovej liečby použitím maximálnej cytoredukcie s následnou intrapleurálnou perioperačnou hypertermickou lavážou dutiny hrudnej kombináciou cytostatík (HITHOC). Poukazujú na výhody multimodálnej liečby malígneho pleurálneho mezoteliómu, ktorá zatiaľ vykazuje najlepšie výsledky v liečbe tohto malígneho ochorenia. Prezentujú prvú skúsenosť s HITHOC v Slovenskej aj Českej republike. Kľúčové slová: malígny pleurálny mezotelióm, intraoperatívna hypertermická intratorakálna chemoterapia, HITHOC, I. štádium malígneho pleurálneho mezoteliómu. Cytoreductive surgery combined with intraoperative hyperthermic intrathoracalis chemotherapy (HITHOC) for Stage I of malignant pleural mesothelioma first experience The authors set out a concise review of the issue of malignant pleural mesothelioma treatment with pleural carcinosis in the case of unsatisfactory results brought by the systematic treatment using maximum cytoreduction with subsequent intrapleural perioperative hyperthermic lavage of thoracic cavity (cytoreductive surgery combined with intraoperative hyperthermic intrathoracalis chemotherapy HITHOC). They point out the advantages of multimodal cure of the malignant pleural mesothelioma, which has proven the best results so far in the treatment of this malignant disease. Moreover, they represent the very first experience performing HITHOC in Slovakia and the Czech Republic. Key words: malignant pleural mesothelioma, cytoreductive surgery combined with intraoperative hyperthermic intrathoracalis chemotherapy (HITHOC) for Stage I for malignant pleural mesothelioma. Onkológia (Bratisl.), 2011; roč. 6 (6): Úvod Malígny pleurálny mezotelióm (MPM) je malígne ochorenie pleury s veľmi zlou prognózou a mediánom prežívania menším ako 12 mesiacov. Z celkového počtu malignít tvorí len 0,16 %. Incidencia ochorenia v Európe je 1,2 1,4/100 tisíc obyvateľov, ale stále narastá, maximum nárastu sa očakáva okolo roku Miestom najčastejšieho výskytu je pleura (80 %), pomerne často sa však vyskytuje aj v dutine brušnej na parietálnom a viscerálnom peritoneu, perikardu, tunicae vaginalis testis a ováriu. Trikrát častejšie sa ochorenie vyskytuje u mužov ako u žien a dáva sa do príčinného súvisu s expozíciou azbestom alebo infekciou opičím vírusom SV40 (1). Z pohľadu histológa rozlišujeme epiteliálny typ (50 %), sarkomatoidný s fibróznou komponentou (10 %) a typ zmiešaný (40 %). Zobrazovacie metódy a diagnostika Základnými zobrazovacími technikami, ktoré slúžia k diagnostike sú RTG, CT, MRI a PET CT. Klasickým príznakom tejto malignity je pleurálny výpotok so zhrubnutými stenami pleury, eventuálne pleurálnymi tumoróznymi masami, ktoré sú príčinou deformácií alebo kontrakcií hemithoraxu, prípadne presunutia mediastína. Bolesť na hrudi evidujeme u pokročilých nálezov. CT vyšetrenie je momentálne najdôležitejšie v rámci posúdenia stagingu ochorenia, ale i v hodnotení odpovedí na liečbu, aj keď stupeň invázie tumoru do hrudnej steny pravdepodobne viac rozlíši MRI. PET CT zlepšuje presnosť stagingu ochorenia a stanoví postihnutie extratorakálnych lymfatických uzlín. Z laboratórnych vyšetrení môže na ochorenie upozorniť trombocytóza, anémia z chronického ochorenia, eozinofília a hypergamaglobulinémia. Existujú dva markery tohto ochorenia, ktoré sa môžu podieľať na diagnostike a prognóze ochorenia. Sú to osteopontín (OPN) a mezotelín (SMRP) (2). Medzinárodne uznávaný staging ochorenia vypracovala americká komisia American Joint Committee on Cancer (AJCC); podklady vychádzali zo stagingu, ktorý bol vytvorený v roku 1995 skupinou International Mesothelioma Group. Možnosti liečby MPM Výsledky liečby MPM sa pohybovali v širokých mantineloch od absolútneho terapeutického nihilizmu až po extrémne zákroky s cieľom zvrátiť zlé výsledky použitých liečebných metód. V zásade možnosti liečby vychádzajú od stupňa ochorenia a veku pacienta, celkového stavu, komorbidity a pľúcnych funkcií. Chirurgickú liečbu indikujeme tam, kde je možné ochorenie odstrániť v intenciách R0 resekcie. Ak nie je splniteľný tento bod, potom ostáva paliatívna liečba systémová a radiačná liečba (3). V súčasnej dobe je však zrejmé, že ak chceme zlepšiť výsledky liečby MPM, nemôže byť indikovaná sólo liečba, ale naopak multimodálna agresívna liečba s využitím všetkých dostupných terapeutických možností vrátane použitia lokálnej cytostatickej liečby po extrémnej cytoredukcii alebo imunoterapie (4, 5, 20) Onkológia 2011; 6 (6)

2 345 Princípy chirurgickej liečby u MPM Princípy chirurgickej liečby MPM sú stanovené americkou asociáciou hrudných chirurgov a sú zakotvené v Clinical Practice Guidelines in Oncology vydané v roku 2010 (6). Cieľom chirurgie je kompletná veľká cytoredukcia tumoru. Chirurgické možnosti sú takéto: pleurektómia/dekortikácia (P/D) kompletné odstránenie pleury vrátane všetkých tumoróznych hmôt. Mortalita výkonu sa pohybuje od 1,5 2 %, najčastejšou príčinou smrti je krvácanie a respiračná insuficiencia. extrapleurálna pneumonektómia (EPP) en block resekcia pleury, pľúc a ipsilaterálnej diafragmy, často i perikardu. Mediastinálne uzliny majú byť odstránené. Celková mortalita sa pohybuje od 3,4 6,3 %, najčastejšia príčina smrti je malígna arytmia, infarkt, pľúcna embólia, respiračná insuficiencia, bronchopulmonálna fistula a empyém hrudníka. Včasné ochorenie, epiteliálny typ MPM a pacient v dobrej kondícii favorizuje EPP. U pokročilého ochorenia, zmiešaného typu MPM a pri zlej kondícii pacienta môže byť P/D dobrým riešením. Po rekonvalescencii z operačného zákroku pacient absolvuje adjuvantnú terapiu, ktorá sa skladá zo systémovej liečby s aktinoterapiou s ohľadom na eventuálne použitú neoadjuvantnú rádioterapiu (6) ). Systémová liečba a konkomitantná systémová liečba s radiáciou Monoterapia v liečbe MPM kompletne zlyhala, systémová liečba v 90-tych rokoch v kombinácii cisplatina a doxorubicin zaznamenala len 30 % odpovedí a medián trvania 10 mesiacov. Ďalšie štúdie skúmali účinok cisplatiny v kombinácii s vinorelbinom, gemcitabínom, paclitaxelom, docotaxelom, irinotecanom, topotecanom s maximom odpovedí 45 % bez podstatného zlepšenia prežívania. V súčasnosti je zlatým štandardom systémovej liečby liečba v dvojkombinácii cisplatina + pemetrexed (Alimta) s mediánom prežitia v III. fáze štúdie 12,1 mesiaca. Absolútne katastrofálne výsledky samostatnej liečby radiačnej alebo systémovej vyústili k pokusu zlepšiť stav liečby konkomitantným využitím systémovej liečby a rádioterapie (7). Jedna z týchto štúdií v kombinácii paclitaxel a rádioterapia je v I. fáze klinického sledovania s 12 % celkovou odpoveďou a 88 % s čiastočnou odpoveďou (8). Chirurgická liečba a rádioterapia Neuspokojivé výsledky monoterapií viedli k retrospektívnemu prehodnoteniu pacientov po P/D s následnou ipsilaterálnou rádioterapiou s dvojročným prežívaním pacientov 23 % (9). Nasledoval teda logicky agresívnejší postup s EPP a radiačnou liečbou. Trojročné prežívanie sa pohybovalo v intervalu od 23 do 55 % (10)). Napriek tomu dochádzalo k pomerne veľkému výskytu vzdialených metastáz, prítomných u viac ako polovice pacientov. Multimodálna liečba Vzhľadom na zlyhanie chirurgie v kombinácii s rádioterapiou sa núkala možnosť pridať do liečby aj chemoterapiu. Vznikol tak model multimodálnej liečby MPM. Chirurgická liečba najskôr využívala len klasické spôsoby riešení v intenciách P/E a EPP, neskôr sa do liečby pridáva aj efekt lokálne podaného cytostatika, resp. kombinácie cytostatík v hypertermii v uzatvorenom nútenom obehu poháňanom extrakorporálnou pumpou s následnou systémovou liečbou a rádioterapiou. Efekt lokálne podaného cytostatika v hypertermii je známy viac ako 50 rokov, pozri priekopnícke práce amerických autorov u izolovanej hypertermickej aplikácie melphalanu v liečbe končatinového malígneho melanómu (ILP). Neskôr sa efekt lokálne podaného cytostatika využil v liečbe lokálne pokročilých malignít dutiny brušnej po masívnej cytoredukcii formou intraperitoneálnej aplikácie cytostatika intraoperačne v hypertermii s využitím obehu pumpou (HIPEC) (11, 12). Samozrejme bolo len otázkou času, kedy sa tento efekt využije aj u malignít v dutine hrudnej. Cytoreduktívna chirurgia kombinovaná s intraoperatívnou intratorakálnou chemoterapiou (HITHOC) Pri masívnej cytoredukcii dochádza k diseminácii malígnych buniek v dutine, v ktorej pracujeme. Navyše sa pri peritonektómiach alebo pleurektómiach vytvárajú obrovské plochy rán, ktoré masívne secernujú alebo krvácajú a i pri šetrnej chirurgickej technike treba využiť všetky možnosti koagulácie týchto plôch formou plazma argon koagulácie (APC) alebo spraye elektrochirurgickej jednotky. Do týchto veľkých plôch rán nidujú diseminované malígne bunky a vytvárajú sa tak podmienky pre skorú recidívu ochorenia. Krvné koagulá sú vhodným prostredím pre podporu ďalšieho malígneho bujnenia. Je dokázané, že pôsobením lokálne podaného cytostatika v hypertermii v nútenej cirkulácii uzavretým obehom pumpou dochádza k deštrukcii diseminovaných buniek v dutine brušnej alebo hrudnej, navyše sa deštruujú aj zvyšky ponechanej tumoróznej hmoty v intenciách miery cytoredukcie CC-1 podľa Sugarbakera, kde CC-1 Obrázok 8. Univerzálny lavážny prístroj SKA- LA-LA 2 Obrázok 1. 1-CT skan s kolapsom dolného laloka pľúc a ma Obrázok 2. CT skan v pľúcnom okne: fluidothorax a kolaps dolného pľúcneho laloka. Obrázok 3. Topogram CT hrudníka konstrikcia pravého hemithoraxu ; 6 (6) Onkológia

3 346 Obrázok 4. Rozsah postihnutia MPM I.štádium Obrázok 5. Postupná pleurektómia pravej bránice Obrázok 6. Pleurektómia steny hrudnej, biele presvitajú obnažené rebrá. Obrázok 7. HITHOC uzatvoreným hadicovým systémom so zavedenými teplotnými sondami, prívodnými a odvodnými hadicami. znamená ponechanie malígnych hmôt v rozsahu menším ako 0,25 cm. Hypertermia a lokálne pôsobenie cytostatika spôsobujú denaturáciu malígnych buniek, ktoré sa tak imunologicky demaskujú a tým sa vytvárajú podmienky pre naštartovanie vlastnej imunity prostredníctvom T-killer lymfocytov (12, 13). Po skončení hypertermickej aplikácie cytostatika sú zvyšky ponechaného tumoru zmenšené, sfarbené do tmavofialova a mäkké; tieto deštrukčné zmeny potom postupujú ďalej, čo dokazujú reoperácie alebo second look operácie po určitom čase. Po prvýkrát využil lokálne podaného cytostatika do hrudnej dutiny v hypertermii (HITHOC) Carry začiatkom 90. rokov; referoval troch pacientov, vždy použil Mitomycin C. Prvý pacient žil 4 mesiace a zomrel na metastatické ochorenie. Druhý pacient žil 11 mesiacov a zomrel na lokálnu progresiu ochorenia. Tretí pacient žil v čase publikácie 22 mesiacov (14) ). Neskôr Ratto a spol. referovali farmakokinetické výhody oproti systémovej liečbe ako takej. Mali 10 pacientov, traja boli perfundovaní v normotermii, zvyšok v hypertermii. Používali cisplatinu, neudávali prežívanie. Počiatkom tretieho tisícročia referovali S.Van Ruth s kolektívom 20 pacientov s priemerným vekom 57 rokov, 16 pacientov malo epiteliálny typ MPM, 18 anamnesticky expozíciu azbestom. Išlo o I. štádium MPM. Pacienti absolvovali chirurgickú liečbu P/ EPP (40 % / 60 %) + HITHOC v kombinácii mitomycin C s doxorubicínom s následnou adjuvantnou RT. Mortalita výkonov bola 0 %, morbidita 65 %, priemerný čas výkonu 7 hodín. Jednoročné prežívanie bolo 42 %, u 14 pacientov sa objavila recidíva ochorenia v priemeru do 8 mesiacov (2 14). Najdlhšie prežívajúci pacient bol 10, 18 a 19 mesiacov bez známok ochorenia. Ďalších 5 pacientov v tom čase prežívalo 7 mesiacov bez rekurencie (16). Prakticky v tom istom čase publikoval svoju štúdiu aj D. J. Sugarbaker a kolektív, preferovali EPP, rádioterapiu na hemithorax a systémovú liečbu. Stredný čas prežívania bol 21 mesiacov, 2-ročné prežívanie 42 % u 136 pacientov s negatívnymi lymfatickými uzlinami (17). V roku 2009 publikovalo to isté pracovisko výsledky I. fázy štúdie, kedy pacienti absolvovali EPP + HITHOC s cisplatinou a aminofostinom. Celkovo mali v štúdii 42 pacientov, prežívanie bolo signifikantne vyššie u pacientov bez postihnutých lymfatických uzlín (31 verzus 16 mesiacov) a nižšej štádiovosti: 39 mesiacov (I. II. št.) vs. 15 mesiacov (III. št) u epiteliálneho typu a 35 mesiacov (I. II. št.) vs. 14 mesiacov (III. št) u zmiešaného typu (18). Onkológia 2011; 6 (6)

4 347 Extrakorporálna pumpa v uzatvorenom okruhu Na účely nútenej cirkulácie perfúznej tekutiny s cytostatikom je nutné použitie špeciálnej pumpy, hadicových setov, ohrievača a špeciálneho filtra k zachyteniu vírusov (HIV, hepatitis C). Vo svete existuje samozrejme niekoľko výrobcov, naše pracovisko používa lavážny prístroj českej proveniencie SKALA-LA 1 od Ing. M. Skálu, momentálne v modifikácii LA-2 (obrázok 8), s ktorými som postupne pracoval na troch pracoviskách v priebehu posledných šiestich rokov. Posledný model môže pracovať bez obsluhy po napojení hadicových setov, teplomerov, zohriatí perfúzneho roztoku s cytostatikom a napustení do dutiny, ktorá sa má perfundovať. V ostatných prípadoch prístroj obsluhuje certifikovaný lavážista. Prístroj veľmi citlivo reaguje na výkyvy teplôt rýchlym vyrovnaním v snahe minimalizovať tieto poklesy teplôt. Používame hypertermiu 42 43º C po dobu 90 minút. Vzhľadom k tomu, že je prístroj vybavený displejom, ktorý monitoruje možný únik krvi do obehu, nemusíme sa obávať skrytého krvácania počas perfúzie. PC monitoruje všetky funkcie prístroja, takže po operácii sa môžu vyhodnotiť všetky krivky. Prístroj využívame najmä k intraperitoneálnej hypertermickej intraaoperačnej laváži cytostatikom (HIPEC) po cytoreduktívnej chirurgii u vybraných malignít dutiny brušnej, ale aj k intraoperatívnej intratorakálnej chemoterapii (HITHOC), alebo k izolovanej hypertermickej laváži končatín (ILP) u lokálne pokročilého malígneho melanómu či soft tissue sarkómov. Zatiaľ čo HIPEC je metóda lokálne podaného cytostatika v hypertermii polootvorenou metódou (pri vlastnej laváži asistent manuálne distribuuje cytostatikum rukou), sú HITHOC a ILP metódy lokálnej aplikácie cytostatika v hypertermii uzatvoreným hadicovým systémom. U poslednej menovanej ešte aj oxygenovanej. Case report Naším prvým pacientom bol 79-ročný pacient, bývalý skúsený chirurg, vo výbornej celkovej kondícii. Jediným jeho príznakom bola dýchavičnosť pri námahe. RTG snímka potvrdzuje prítomnosť výpotku v pravom hemithoraxu podobne ako aj CT vyšetrenie, kde je navyše vidieť zmenšenie pravého hemithoraxu, tumorové hmoty a kolaps dolného a čiastočne aj stredného pľúcneho laloku (obrázky 1, 2, 3). Punkciou fluidothoraxu potvrdzujeme malignitu. Nasleduje video asistovaná torakoskópia (VATS) na zhodnotenie rozsahu postihnutia s odberom materiálu na definitívnu histológiu, ktorá potvrdzuje epiteliálny MPM Obrázok 9. CT topogram po troch mesiacoch od operácie-konstrikcia hemithoraxu vpravo. Obrázok 10. CT so zhrubnutou stenou a fluidothoraxom vpravo bazálne. s nízkym stupňom malignity. Rozsah ochorenia klasifikujeme ako I. štádium. Pacient zásadne odmietol akúkoľvek systémovú liečbu aj rádioterapiu, odmietol monoterapiu aj konkomitantnú liečbu, ale aj paliatívnu liečbu. Len na návrh cytoredukcie a HITHOC reagoval. Odmietal však po výkone následne aj systémovú liečbu alebo rádioterapiu. Predoperačné vyšetrenia vrátane ECHO KG aj vyšetrenia vitálnej kapacity pľúc boli uspokojivé. Nerešpektovali sme vzhľadom k vitalite vek pacienta, kde horná hranica je na väčšine pracovísk do 75 rokov. V júli 2010 sme realizovali pravostrannú posterolaterálnu torakotómiu (obrázky 4, 5, 6, 7), vzhľadom na vek a rozsah postihnutia s pleurektómiou + HITHOC v kombináciii 50 mg cisplatina + 25 mg doxorubicin, perfúzia trvala 90 minút pri teplote 42 C. Odstránený fluidothorax bol v množstve ml. Operácia trvala 4 hodiny 19 minút. Pri úvode do anestézy pri selektívnej intubácii došlo k iatrogénnej lézii trachey, čo bolo potvrdené po skončení operácie bronchoskopiou, perforácia sa vyhojila pod clonou ATB bez komplikácií. Hrudnú drenáž sme odstránili na 6. pooperačný deň, pretrvával výpotok bazálne, pacient prepustený do ambulantnej starostlivosti 8. pooperačný deň. Opakovanú výzvu na adjuvantnú liečbu pacient striktne odmietol. Tri mesiace po operácii sme realizovali CT kontrolu: pretrváva výpotok bazálne, zhrubnutie laterálnej steny hrudnej vpravo (obrázky 9, 10). Subjektívne pacient bez problémov, behá po okolitých kopcoch a lesoch bez podstatného zadychčania, vykonáva bežné domáce práce bez obmedzenia. Napriek tomu nález na CT so zhrubnutou stenou laterálne berieme ako možnú rekurenciu ochorenia. Aj v tejto fáze odmieta adjuvanciu. Piaty mesiac po operácii dochádza k dýchavičnosti, nutnosti evakuácie fluidothoraxu s pozitívnym cytologickým vyšetrením a následnej talkáži. Pacient v priebehu dvoch týždňov umiera v domácom ošetrovaní 5 mesiacov po operácii s príznakmi recidívy ochorenia lokálne, pitvaný nebol. Prvé naše hodnotenia boli v zmysle sklamania, ale po triezvom prehodnotení sme zmenili svoj názor. Pacient neabsolvoval žiadnu adjuvantnú liečbu v intenciách konkomitantnej liečby. Išlo len o monoterapiu. Napríklad v štúdii S.Van Ruth pacienti absolvovali P/EPP + HITHOC, ale následne aj rádioterapiu; lokálnu recidívu mali u 14 pacientov v intervalu 2 14 mesiacov (16). Nezodpovedanou otázkou je, ako dlho by pacient žil len pri symptomatickej liečbe a v akej kvalite života bez operácie. Poznáme len odpoveď na otázku kvality života pacienta po operácii. Bola výborná. Indukčná chemoterapia, následná chirurgia a rádioterapia Zaujímavú multicentrickú štúdiu publikovala švajčiarska skupina Wedera s kolektívom v roku 2007, keď podávali tri cykly cisplatiny s gemcitabínom ako indukčnú chemoterapiu. Potom pacient absolvoval EPP s následnou rádioterapiou. Stredný čas prežívania udávajú 23 mesiacov (18) ). Multimodálna liečba s imunoterapiou Efektná sa zdá byť aj II. fáza štúdie Lucchhiho s kolektívom z roku V rámci multimodálnej liečby II. III. štádia MPM využili aj efekt imunoterapie. Režim pozostáva z kombinácie intrapleurálneho podania IL 2 pred operáciou, dekortikácie pleury, intrapleurálneho podania epidoxorubicínu, IL 2 pooperačne, adjuvantnej radiačnej liečby (30 Gy), systémovej chemoterapie (cisplatina a gemcitabín) a dlhodobo účinkujúceho subkutánneho podania IL 2. Stredná dĺžka prežitia bola 26 mesiacov (20) ; 6 (6) Onkológia

5 348 Záver Malígny pľúcny mezotelióm je vážnym terapeutickým problémom aj v druhej dekáde tretieho tisícročia. Isté je, že liečba monoterapiou je bez efektu a nemá už v súčasnej dobe opodstatnenie. Trendy v liečbe udávajú špecializované centrá, ktoré centralizujú pacientov, ale i špecialistov na liečbu. Centrá preferujú multimodálnu liečbu, ktorá pozostáva z agresívneho chirurgického zákroku s využitím efektu lokálne podaného cytostatika (HITHOC), efektívnej systémovej liečby v kombináciách pred alebo po chirurgii a efektu rádioterapie po chirurgickom zákroku. Prínosné je i využitie imunoterapie. Liečba je vo vývoji, napínavá a každý deň prináša nové možnosti. Ako využiť tieto poznatky v našich podmienkach, závisí len a len od nás. Minimálne by bolo vhodné vedieť o sebe navzájom. Vedieť, že existuje i iná ďalšia možnosť v liečbe, ktorá je len ohnivkom v reťazi vhodnej liečby, ktorá vedie k predĺženiu a skvalitneniu života chorého pacienta. A o to by malo ísť predovšetkým. Článok venujem pamiatke prvého primára Onkochirurgickej kliniky NOÚ v Bratislave MUDr. Ľubomíra Sepešiho, CSc. Literatúra: 1. Kroczynska B, Cutrone R, Bocchetta M, et al. Crocidolite asbestos and SV40 are cocarcinogens in human mesothelial cells and in causing mesothelioma in hamsters. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: Grigoriu B-D, Schepereel A, Devos P, Chahine B, Letoureux M, Lebailly P, Grégoire M, Porte H, Copin M-CH, Lassalle P. Utility of Osteopontin and Serum Mesothelin in Malignant Pleural Mesothelioma Diagnosis and Prognosis Assessment. Clin Cancer Res 2007: 13(10): Zervos M.D., Bizekis C, Pass H.I. Malignant Pleural Mesothelioma-Treatment status to the year Curr Opin Pulm Med 2008; 14: Lucchi M, Chella A, Melfi F, et al. A phase II study of intrapleural immunochemotherapy, pleurectomy/decortication, radiotherapy, systemic chemotherapy and long term sub cutaneous IL 2 in stage II III malignant pleural mesothelioma. Eur J Cardiothorac Surg 2007; 31: Sugarbaker DJ, Flores RM, Jaklitsch MT, et al. Resection margins,extrapleural nodus status, and cell type determine postoperative long-term survival in trimodality therapy of malignant pleural mesothelioma:results in 183 patients. J Thorac Cardiovasc Surg 1999; 117: National Comprehensive Cancer Network. Clinical Practice Guidelines in Oncology, v Principles of surgical resection for malignant pleural mesothelioma. 7. Rusch VW, Rosenzweig K, Venkatraman E, et al. A phase II trial of surgical resection and adjuvant high-dose hemithoracic radiation for maignant pleural mesothelioma. J Thorac Cardiovasc Surg 2001; 122: Chen Y, Pandya K, Keng PP, et al. Schedule dependent pulsed paclitaxel radiosensitization for thoracic malignancy. Am J Clin Oncol 2001; 24: Gupta V, Mychalczak B, Krug L, et al. Hemithoracic radiation therapy after pleurectomy/decortication for malignant pleural mesothelioma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 63: Stevens CW, Forster KM, Smythe WR, Rice D. Radiotherapy for mesothelioma. Hematol Oncol Clin North Am 2005; 19: Spratt JS, Adcock RA, Muskovin M, et al. Clinical delivery system for intraperitoneal hyperthermic chemotherapy. Cancer Res 1980; 40: Sugarbaker PH. Manual of Cytoreductive Surgery et Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy (HIPEC). www. surgicaloncology.com 13. Sugarbaker PH. Surgical Responsibilities in the Management of the Peritoneal Surface Component of Gastrointestinal and Gynecologic Cancer. Workshop of Cytoreductive Surgery et Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy (HI- PEC). Praha, Citation: Sanoff et al. JCO, December 2008, (N=9741); Phase III study. Verwaal et al.: JCO, 2003; Multiinstitutional registry. Glehen et al. JCO, 2004, (N=506); Systematic review. Yan et al. JCO 2006; Phase II studies from 23 institutions ; Multiinstitutional French Study. Elias et al., in press:(n=496); Multiinstitutional Dutch Study. Verwaal et al., in press, (N=562). 14. Carry PY, Brachet A, Gilly FN, et al. A new device for the treatment of pleural malignancies: intrapleural chemohyperthermia preliminary report. Ocology 1993; Ratto GB, Civalleri D, Esposito M, et al. Pleural space perfusion with cisplatin in the multimodality treatment of malignant mesothelioma: a feasibility and pharmacokinetic study. J Thorac Cardiovasc Surg 1999; Van Ruth S, Baas P, Haas RLM, Th. Rutgers EJ, Verwaal VJ, Zoetmulder FAN. Cytoreductive Surgery Combined With intraoperative Hyperthermic Intrathoracic Chemotherapy for Stage I Malignant Pleural Mesothelioma. Ann Surg Oncol 2003, 10(2): Sugarbaker DJ, Flores RM,Jaklitsch MT, et al. Resection margins,extrapleural nodus status, and cell type determine postoperative long-term survival in trimodality therapy of malignant pleural mesothelioma:results in 183 patients. J Thorac Cardiovasc Surg 1999; 117: Weder W, Stahel RA, Bernhard J, et al. Swiss Group for Clinical Cancer Research. Multicenter trial of neoadjuvant chemotherapy followed by extrapleural pneumonectomy in malignant pleural mesothelioma. Ann Oncol 2007; 18: Zello L, Richards WG, Capalbo L, Jaklitsch MT, Chirieac LR, Johnson BE, Buen R, Sugarbaker DJ. A phase I study of extrapleural pneumonectomy and intracavitary intraoperative hyperthermic cisplatin with amifostine cytoprotection for malignant pleural mesothelioma. J Thorac Cardiovasc Surg 2009; 137: Lucchi M, Chella A, Melfi F, et al. A phase II study of intrapleural immunochemotherapy, pleurectomy/decortication, radiotherapy, systemic chemotherapy and long term sub cutaneous IL 2 in stage II III malignant pleural mesothelioma. Eur J Cardiothorac Surg 2007; 31: MUDr. Karel Kroupa PhD. Chirurgická klinika SZÚ, FNsP, Žilina kroupakarel@gmail.com