PRÍLOHA I SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

PRÍLOHA I SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU 1

1. NÁZOV LIEKU Orfadin 2 mg tvrdé kapsuly 2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE Každá kapsula obsahuje 2 mg nitizinónu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1. 3. LIEKOVÁ FORMA Tvrdá kapsula. Biele matné kapsuly s nápisom NTBC 2mg na jednej strane kapsuly. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikácie Liečba pacientov s potvrdenou diagnózou hereditárnej tyrozinémie typu 1 (HT-1) v kombinácii s obmedzením tyrozínu a fenylalanínu v diéte. 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania Liečbu nitizinónu by mal zahájiť a sledovať lekár skúsený v liečbe pacientov s HT-1. Liečba všetkých genotypových foriem ochorenia by mala byť zahájená čo najskôr, aby sa zvýšilo celkové prežívanie a predišlo komplikáciám ako napr. zlyhaniu pečene, nádoru pečene a ochoreniu obličiek. V kombinácii s liečbou nitizinónu je potrebná diéta, ktorá neobsahuje fenylalanín a tyrozín a následne monitorovanie hladín aminokyselín v plazme (pozri časti 4.4 a 4.8). Dávkovanie nitizinónu by malo byť prispôsobené individuálnym potrebám každého pacienta. Odporúčaná iniciálna dávka je 1 mg/kg hmotnosti/deň rozdelená do dvoch dávok podaných perorálne. Kapsula sa môže tesne pred užitím otvoriť a jej obsah rozpustiť v malom množstve vody alebo tekutej výživy. Úprava dávkovania Počas pravidelného monitorovania je potrebné sledovať hladinu sukcinylacetónu v moči, hodnoty hepatálnych testov a hladinu alfa-fetoproteínu (pozri časť 4.4). Ak je mesiac po zahájení liečby nitizinónu v moči stále detegovateľný sukcinylacetón, mala by sa zvýšiť dávka na 1,5 mg/kg telesnej hmotnosti/deň, rozdelená do dvoch dávok. Na základe zhodnotenia všetkých biochemických parametrov bude možno potrebná dávka 2 mg/kg telesnej hmotnosti/deň. Táto dávka by mala byť maximálnou dávkou pre všetkých pacientov. Ak je biochemická odpoveď uspokojivá, dávkovanie by sa malo upraviť len podľa zvýšenia telesnej hmotnosti. Počas zahájenia liečby alebo pri zhoršení stavu je nevyhnutné podrobnejšie sledovať všetky dostupné biochemické parametre (napr. plazmatické hladiny sukcinylacetónu, hladinu 5-aminolevulinátu (ALA) v moči a aktivitu erytrocytárnej porfobilinogén (PBG)-syntázy). 4.3 Kontraindikácie Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok. 2

Matky užívajúce nitisinon by nemali dojčiť (pozri časti 4.6 a 5.3) 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní Diétne obmedzenia vo vzťahu k poruchám zraku Pred zahájením liečby sa odporúča vyšetrenie očného pozadia. Ak sa u pacienta počas liečby vyskytnú zrakové poruchy, mal by byť bez meškania vyšetrený oftalmológom. Pacient by mal dodržiavať diétny režim a mali by sa merať plazmatické koncentrácie tyrozínu. Ak sa plazmatické hladiny tyrozínu zvýšia nad 500 mikromol/l, mal by sa znížiť prívod tyrozínu a fenylalanínu v diéte. Neodporúča sa znižovať plazmatickú koncentráciu tyrozínu redukciou dávok nitizinónu, alebo jeho vysadením, keďže metabolický defekt môže spôsobiť zhoršenie klinického stavu pacienta. Monitorovanie pečene Funcia pečene by mala byť pravidelne monitorovaná pomocou pečeňových testov a zobrazovacích metód. Odporúča sa sledovať aj koncentráciu alfa-fetoproteínu v sére. Zvýšenie sérovej koncentrácie alfa-fetoproteínu môže byť signálom nedostatočnej liečby. U pacientov so zvyšujúcou sa hladinou alfa-fetoproteínu alebo výskytom uzlín v pečeni je dôležité sledovať možný výskyt malignity v pečeni. Monitorovanie trombocytov a leukocytov Odporúča sa pravidelne sledovať hladiny trombocytov a leukocytov, keďže sa vyskytli prípady reverzibilnej trombocytopénie a leukopénie počas klinického hodnotenia. Kontrolné návštevy sa majú vykonávať každých 6 mesiacov. Kratšie intervaly medzi návštevami sa odporúčajú v prípade nežiaducich účinkov. 4.5 Liekové a iné interakcie Nerobili sa žiadne formálne štúdie interakcií s inými liekmi. Nitisinon sa in vitro metabolizuje prostredníctvom CYP 3A4 a preto bude možno potrebné prispôsobiť dávkovanie, ak pacient spolu s nitizinónu užíva inhibítory, alebo induktory tohto enzýmu. Na základe výskumov in vitro sa neočakáva inhibícia metabolizmu sprostredkovaná CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 alebo 3A4. Neboli uskutočnené žiadne formálne štúdie interakcií s jedlom. Nitizinón bol však podávaný s jedlom pri získavaní údajov o účinnosti a bezpečnosti. Preto sa v prípade, ak je nitisinon užívaný od začiatku s jedlom, odporúča v tomto pravidelne pokračovať. 4.6 Gravidita a laktácia Gravidita Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití nitizinónu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Nitisinon má byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch. Laktácia Nie je známe, či je nitisinon vylučovaný do materského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali nepriaznivé postnatálne účinky nitizinónu po expozícii v materskom mlieku. Z tohto dôvodu by matky, ktoré užívajú nitisinon nemali dojčiť, keďže nemožno vylúčiť riziko pre dojčené dieťa (pozri časti 4.3 a 5.3). 4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. 3

4.8 Nežiaduce účinky Nežiaduce účinky, ktoré by mohli mať vzťah k liečbe sú rozdelené nižšie podľa triedy orgánových systémov a celkovej frekvencie. Frekvencie sa popisujú ako časté ( 1/100, <1/10), alebo menej časté ( 1/1000, <1/100). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Poruchy krvi a lymfatického systému Časté: trombocytopénia, leukopénia, granulocytopénia Menej časté: Leukocytóza Ochorenia oka Časté: konjunktivitída, zákal rohovky, keratitída, fotofóbia, bolesť oka Menej časté: blefaritída Poruchy kože a podkožného tkaniva Menej časté: exfoliatívna dermatitída, erytematózna vyrážka, pruritus Liečba nitizinónu je spojená so zvýšenými hladinami tyrozínu. Pri zvýšených hladinách tyrozínu sa vyskytujú zákaly rohovky a hyperkeratotické lézie. Obmedzenie tyrozínu a fenylalanínu v potrave by malo limitovať toxicitu pri tomto type tyrozinémie (pozri časť 4.4). 4.9 Predávkovanie Neboli hlásené žiadne prípady predávkovania. Náhodné požitie nitizinónu jedincami s normálnou stravou s neobmedzeným prívodom tyrozínu a fenylalanínu spôsobí zvýšenie hladín tyrozínu. Zvýšená hladina tyrozínu sa spája s toxicitou pre oči, pokožku a nervový systém. Obmedzenie príjmu tyrozínu a fenylalanínu v strave by malo obmedziť toxicitu spájanú s týmto typom tyrozinémie. Informácie o špecifickej liečbe predávkovania nie sú k dispozícii. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Iné alimentárne a metabolické produkty. ATC kód: A16A X04. Biochemický defekt pri hereditárnej tyrozinémii typu 1 (HT-1) je deficiencia fumarylacetoacetáthydrolázy, ktorá je posledným enzýmom v katabolizme tyrozínu. Nitisinon je kompetitívnym inhibítorom 4-hydroxyfenylpyruvátdioxygenázy, enzýmu, ktorý predchádza fumarylacetoacetáthydroláze v katabolizme tyrozínu. Inhibíciou normálneho katabolizmu tyrozínu u pacientov s HT-1 zabraňuje nitisinon akumulácii toxických intermediárnych metabolitov maleylacetoacetátu a fumarylacetoacetátu. U pacientov s HT-1 sa tieto metabolity menia na toxické metabolity sukcinylacetón a sukcinylacetoacetát. Sukcinylacetón inhibuje syntézu porfyrínu a to vedie k akumulácii 5-aminolevulinátu. Liečba nitizinónu vedie k normalizácii porfyrínového metabolizmu s normálnou aktivitou erytrocytárnej PBG-syntázy a 5-ALA v moči, zníženiu vylučovania sukcinylacetónu do moču, zvýšenej plazmatickej koncentrácii tyrozínu a zvýšenej exkrécii fenolových kyselín do moču. Dáta z dostupných klinických štúdií ukazujú, že u viac ako 90% pacientov sa počas prvého týždňa liečby normalizovala hladina sukcinylacetónu v moči. V prípade, že je dávkovanie nitizinónu správne nastavené, nemal by byť v moči alebo plazme detegovateľný sukcinylacetón. Vplyv na celkové prežívanie 4

Pri porovnávaní dát s historickými záznamami sa zistilo, že pri liečbe nitizinónu spolu s diétnymi obmedzeniami je pravdepodobnosť prežitia lepšia pri všetkých HT-1 fenotypochnitizinónu. Vidíme to v nasledujúcej tabuľke: Vek pri zahájení liečby alebo určení diagnózy Pravdepodobnosť prežívania Liečba nitizinónunitizinónu Diétne obmedzenia* 5 rokov 10 rokov 5 rokov 10 rokov < 2 mesiace 82 -- 28 -- > 2-6 mesiacov 95 95 51 34 > 6 mesiacov 92 86 93 59 * Podľa obr. 1, Van Spronsen et al., 1994. Zistilo sa, že liečba nitizinónu znižuje riziko rozvoja hepatocelulárneho karcinómu (2,3 až 3,7-krát) v porovnaní s historickými dátami, keď liečba spočívala len v diétnych obmedzeniach. Taktiež sa potvrdilo, že skoré zahájenie liečby ešte viac znižuje riziko rozvoja hepatocelulárneho karcinómu (13,5-krát, keď je liečba zahájená pred 12. mesiacom života). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Nevykonali sa formálne štúdie zaoberajúce sa absorpciou, distribúciou, metabolizmom a elimináciou nitizinónu. Po podaní jednej dávky nitizinónu (1 mg/kg telesnej hmotnosti) desiatim zdravým mužským dobrovoľníkom bol plazmatický polčas nitizinónu 54 hodín. V skupine 207 pacientov s HT-1 sa vykonala populačná farmakokinetická analýza. Klírens a plazmatický polčas sa určili na 0,0956 l/kg telesnej hmotnosti/deň, resp. 52,1 hodín. In vitro štúdie s použitím ľudských pečeňových mikrozómov a.p450 enzýmov získaných z cdna ukázali znížený CYP 3A4-sprostredkovaný metabolizmus. 5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti Nitisinon vykazuje embryo-fetálnu toxicitu na myšiach a králikoch pri klinicky významných dávkach. U králikov nitisinon indukuje dávkovo závislé zvýšenie malformácií (umbilikálna hernia a gastroschíza) pri dávkach 2,5-krát vyšších ako maximálna doporučená dávka pre človeka (2 mg/kg/deň). Štúdie pre a postnatálneho vývoja u myší ukázali štatisticky významne skrátené prežívanie a znížený rast mláďat po odstavení pri expozícii dávkam 125- a 25-krát vyšším, ako je maximálna odporučená dávka pre človeka. Tento efekt na prežívanie mláďat sa začal prejavovať pri dávke od 5 mg/kg/deň. U potkanov v dôsledku expozície cez materské mlieko zníženie hmotnosti u mláďat a výskyt korneálne lézie. V in vitro výskumoch sa nedokázal mutagénny účinok, ale slabá klastogénna aktivita. Nedokázala sa in vivo genotoxicita (analýza mikronuklea u myší a USD analýza myšacích pečení). Nerobila sa žiadna štúdia karcinogenity. 6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE 6.1 Zoznam pomocných látok Obsah kapsuly predželatinovaný škrob (kukuričný) Obal kapsuly želatína oxid titaničitý (E 171) potlač: čierny oxid železitý (E 172), šelak, propylénglykol 5

6.2 Inkompatibility Neaplikovateľné. 6.3 Čas použiteľnosti 18 mesiacov 6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie Uchovávajte v chladničke pri teplote (2 C - 8 C). Počas použiteľnosti lieku pacient môže po dobu 3 mesiacov uchovávať produkt pri teplote neprevyšujúcej 25 C, potom však produkt musí byť znehodnotený. 6.5 Druh obalu a obsah balenia Polyetylénová fľaša s vysokou hustotou s poistným polyetylénovým viečkom s nízkou hustotou, obsahuje 60 kapsúl. 6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu Žiadne zvláštne požiadavky. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami. 7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98 SE-111 60 Stockholm Švédsko 8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO EU/1/04/303/001 9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE 21/02/2005 10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU 6

Matky užívajúce nitisinon by nemali dojčiť (pozri časti 4.6 a 5.3) 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní Diétne obmedzenia vo vzťahu k poruchám zraku Pred zahájením liečby sa odporúča vyšetrenie očného pozadia. Ak sa u pacienta počas liečby vyskytnú zrakové poruchy, mal by byť bez meškania vyšetrený oftalmológom. Pacient by mal dodržiavať diétny režim a mali by sa merať plazmatické koncentrácie tyrozínu. Ak sa plazmatické hladiny tyrozínu zvýšia nad 500 mikromol/l, mal by sa znížiť prívod tyrozínu a fenylalanínu v diéte. Neodporúča sa znižovať plazmatickú koncentráciu tyrozínu redukciou dávok nitizinónu, alebo jeho vysadením, keďže metabolický defekt môže spôsobiť zhoršenie klinického stavu pacienta. Monitorovanie pečene Funcia pečene by mala byť pravidelne monitorovaná pomocou pečeňových testov a zobrazovacích metód. Odporúča sa sledovať aj koncentráciu alfa-fetoproteínu v sére. Zvýšenie sérovej koncentrácie alfa-fetoproteínu môže byť signálom nedostatočnej liečby. U pacientov so zvyšujúcou sa hladinou alfa-fetoproteínu alebo výskytom uzlín v pečeni je dôležité sledovať možný výskyt malignity v pečeni. Monitorovanie trombocytov a leukocytov Odporúča sa pravidelne sledovať hladiny trombocytov a leukocytov, keďže sa vyskytli prípady reverzibilnej trombocytopénie a leukopénie počas klinického hodnotenia. Kontrolné návštevy sa majú vykonávať každých 6 mesiacov. Kratšie intervaly medzi návštevami sa odporúčajú v prípade nežiaducich účinkov. 4.5 Liekové a iné interakcie Nerobili sa žiadne formálne štúdie interakcií s inými liekmi. Nitisinon sa in vitro metabolizuje prostredníctvom CYP 3A4 a preto bude možno potrebné prispôsobiť dávkovanie, ak pacient spolu s nitizinónu užíva inhibítory, alebo induktory tohto enzýmu. Na základe výskumov in vitro sa neočakáva inhibícia metabolizmu sprostredkovaná CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 alebo 3A4. Neboli uskutočnené žiadne formálne štúdie interakcií s jedlom. Nitizinón bol však podávaný s jedlom pri získavaní údajov o účinnosti a bezpečnosti. Preto sa v prípade, ak je nitisinon užívaný od začiatku s jedlom, odporúča v tomto pravidelne pokračovať. 4.6 Gravidita a laktácia Gravidita Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití nitizinónu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Nitisinon má byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch. Laktácia Nie je známe, či je nitisinon vylučovaný do materského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali nepriaznivé postnatálne účinky nitizinónupo expozícii v materskom mlieku. Z tohto dôvodu by matky, ktoré užívajú nitisinon nemali dojčiť, keďže nemožno vylúčiť riziko pre dojčené dieťa (pozri časti 4.3 a 5.3). 4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. 8

Pri porovnávaní dát s historickými záznamami sa zistilo, že pri liečbe nitizinónu spolu s diétnymi obmedzeniami je pravdepodobnosť prežitia lepšia pri všetkých HT-1 fenotypochnitizinónu. Vidíme to v nasledujúcej tabuľke: Vek pri zahájení liečby alebo určení diagnózy Pravdepodobnosť prežívania Liečba nitizinónunitizinónu Diétne obmedzenia* 5 rokov 10 rokov 5 rokov 10 rokov < 2 mesiace 82 -- 28 -- > 2-6 mesiacov 95 95 51 34 > 6 mesiacov 92 86 93 59 * Podľa obr. 1, Van Spronsen et al., 1994. Zistilo sa, že liečba nitizinónu znižuje riziko rozvoja hepatocelulárneho karcinómu (2,3 až 3,7-krát) v porovnaní s historickými dátami, keď liečba spočívala len v diétnych obmedzeniach. Taktiež sa potvrdilo, že skoré zahájenie liečby ešte viac znižuje riziko rozvoja hepatocelulárneho karcinómu (13,5-krát, keď je liečba zahájená pred 12. mesiacom života). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Nevykonali sa formálne štúdie zaoberajúce sa absorpciou, distribúciou, metabolizmom a elimináciou nitizinónu. Po podaní jednej dávky nitizinónu (1 mg/kg telesnej hmotnosti) desiatim zdravým mužským dobrovoľníkom bol plazmatický polčas nitizinónu 54 hodín. V skupine 207 pacientov s HT-1 sa vykonala populačná farmakokinetická analýza. Klírens a plazmatický polčas sa určili na 0,0956 l/kg telesnej hmotnosti/deň, resp. 52,1 hodín. In vitro štúdie s použitím ľudských pečeňových mikrozómov a.p450 enzýmov získaných z cdna ukázali znížený CYP 3A4-sprostredkovaný metabolizmus. 5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti Nitisinon vykazuje embryo-fetálnu toxicitu na myšiach a králikoch pri klinicky významných dávkach. U králikov nitisinon indukuje dávkovo závislé zvýšenie malformácií (umbilikálna hernia a gastroschíza) pri dávkach 2,5-krát vyšších ako maximálna doporučená dávka pre človeka (2 mg/kg/deň). Štúdie pre a postnatálneho vývoja u myší ukázali štatisticky významne skrátené prežívanie a znížený rast mláďat po odstavení pri expozícii dávkam 125- a 25-krát vyšším, ako je maximálna odporučená dávka pre človeka. Tento efekt na prežívanie mláďat sa začal prejavovať pri dávke od 5 mg/kg/deň. U potkanov v dôsledku expozície cez materské mlieko zníženie hmotnosti u mláďat a výskyt korneálne lézie. V in vitro výskumoch sa nedokázal mutagénny účinok, ale slabá klastogénna aktivita. Nedokázala sa in vivo genotoxicita (analýza mikronuklea u myší a USD analýza myšacích pečení). Nerobila sa žiadna štúdia karcinogenity. 6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE 6.1 Zoznam pomocných látok Obsah kapsuly predželatinovaný škrob (kukuričný) Obal kapsuly želatína oxid titaničitý (E 171) 10

potlač: čierny oxid železitý (E 172), šelak, propylénglykol 6.2 Inkompatibility Neaplikovateľné. 6.3 Čas použiteľnosti 18 mesiacov 6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie Uchovávajte v chladničke pri teplote (2 C - 8C). Počas použiteľnosti lieku pacient môže po dobu 3 mesiacov uchovávať produkt pri teplote neprevyšujúcej 25 C, potom však produkt musí byť znehodnotený. 6.5 Druh obalu a obsah balenia Polyetylénová fľaša s vysokou hustotou s poistným polyetylénovým viečkom s nízkou hustotou, obsahuje 60 kapsúl. 6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu Žiadne zvláštne požiadavky. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami. 7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98 SE-111 60 Stockholm Švédsko 8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO EU/1/04/303/002 9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE 21/02/2005 10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU 11

Matky užívajúce nitisinon by nemali dojčiť (pozri časti 4.6 a 5.3) 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní Diétne obmedzenia vo vzťahu k poruchám zraku Pred zahájením liečby sa odporúča vyšetrenie očného pozadia. Ak sa u pacienta počas liečby vyskytnú zrakové poruchy, mal by byť bez meškania vyšetrený oftalmológom. Pacient by mal dodržiavať diétny režim a mali by sa merať plazmatické koncentrácie tyrozínu. Ak sa plazmatické hladiny tyrozínu zvýšia nad 500 mikromol/l, mal by sa znížiť prívod tyrozínu a fenylalanínu v diéte. Neodporúča sa znižovať plazmatickú koncentráciu tyrozínu redukciou dávok nitizinónu, alebo jeho vysadením, keďže metabolický defekt môže spôsobiť zhoršenie klinického stavu pacienta. Monitorovanie pečene Funcia pečene by mala byť pravidelne monitorovaná pomocou pečeňových testov a zobrazovacích metód. Odporúča sa sledovať aj koncentráciu alfa-fetoproteínu v sére. Zvýšenie sérovej koncentrácie alfa-fetoproteínu môže byť signálom nedostatočnej liečby. U pacientov so zvyšujúcou sa hladinou alfa-fetoproteínu alebo výskytom uzlín v pečeni je dôležité sledovať možný výskyt malignity v pečeni. Monitorovanie trombocytov a leukocytov Odporúča sa pravidelne sledovať hladiny trombocytov a leukocytov, keďže sa vyskytli prípady reverzibilnej trombocytopénie a leukopénie počas klinického hodnotenia. Kontrolné návštevy sa majú vykonávať každých 6 mesiacov. Kratšie intervaly medzi návštevami sa odporúčajú v prípade nežiaducich účinkov. 4.5 Liekové a iné interakcie Nerobili sa žiadne formálne štúdie interakcií s inými liekmi. Nitisinon sa in vitro metabolizuje prostredníctvom CYP 3A4 a preto bude možno potrebné prispôsobiť dávkovanie, ak pacient spolu s nitizinónu užíva inhibítory, alebo induktory tohto enzýmu. Na základe výskumov in vitro sa neočakáva inhibícia metabolizmu sprostredkovaná CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 alebo 3A4. Neboli uskutočnené žiadne formálne štúdie interakcií s jedlom. Nitizinón bol však podávaný s jedlom pri získavaní údajov o účinnosti a bezpečnosti. Preto sa v prípade, ak je nitisinon užívaný od začiatku s jedlom, odporúča v tomto pravidelne pokračovať. 4.6 Gravidita a laktácia Gravidita Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití nitizinónu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Nitisinon má byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch. Laktácia Nie je známe, či je nitisinon vylučovaný do materského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali nepriaznivé postnatálne účinky nitizinónupo expozícii v materskom mlieku. Z tohto dôvodu by matky, ktoré užívajú nitisinon nemali dojčiť, keďže nemožno vylúčiť riziko pre dojčené dieťa (pozri časti 4.3 a 5.3). 4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. 13

Pri porovnávaní dát s historickými záznamami sa zistilo, že pri liečbe nitizinónu spolu s diétnymi obmedzeniami je pravdepodobnosť prežitia lepšia pri všetkých HT-1 fenotypochnitizinónu. Vidíme to v nasledujúcej tabuľke: Vek pri zahájení liečby alebo určení diagnózy Pravdepodobnosť prežívania Liečba nitizinónunitizinónu Diétne obmedzenia* 5 rokov 10 rokov 5 rokov 10 rokov < 2 mesiace 82 -- 28 -- > 2-6 mesiacov 95 95 51 34 > 6 mesiacov 92 86 93 59 * Podľa obr. 1, Van Spronsen et al., 1994. Zistilo sa, že liečba nitizinónu znižuje riziko rozvoja hepatocelulárneho karcinómu (2,3 až 3,7-krát) v porovnaní s historickými dátami, keď liečba spočívala len v diétnych obmedzeniach. Taktiež sa potvrdilo, že skoré zahájenie liečby ešte viac znižuje riziko rozvoja hepatocelulárneho karcinómu (13,5-krát, keď je liečba zahájená pred 12. mesiacom života). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Nevykonali sa formálne štúdie zaoberajúce sa absorpciou, distribúciou, metabolizmom a elimináciou nitizinónu. Po podaní jednej dávky nitizinónu (1 mg/kg telesnej hmotnosti) desiatim zdravým mužským dobrovoľníkom bol plazmatický polčas nitizinónu 54 hodín. V skupine 207 pacientov s HT-1 sa vykonala populačná farmakokinetická analýza. Klírens a plazmatický polčas sa určili na 0,0956 l/kg telesnej hmotnosti/deň, resp. 52,1 hodín. In vitro štúdie s použitím ľudských pečeňových mikrozómov a.p450 enzýmov získaných z cdna ukázali znížený CYP 3A4-sprostredkovaný metabolizmus. 5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti Nitisinon vykazuje embryo-fetálnu toxicitu na myšiach a králikoch pri klinicky významných dávkach. U králikov nitisinon indukuje dávkovo závislé zvýšenie malformácií (umbilikálna hernia a gastroschíza) pri dávkach 2,5-krát vyšších ako maximálna doporučená dávka pre človeka (2 mg/kg/deň). Štúdie pre a postnatálneho vývoja u myší ukázali štatisticky významne skrátené prežívanie a znížený rast mláďat po odstavení pri expozícii dávkam 125- a 25-krát vyšším, ako je maximálna odporučená dávka pre človeka. Tento efekt na prežívanie mláďat sa začal prejavovať pri dávke od 5 mg/kg/deň. U potkanov v dôsledku expozície cez materské mlieko zníženie hmotnosti u mláďat a výskyt korneálne lézie. V in vitro výskumoch sa nedokázal mutagénny účinok, ale slabá klastogénna aktivita. Nedokázala sa in vivo genotoxicita (analýza mikronuklea u myší a USD analýza myšacích pečení). Nerobila sa žiadna štúdia karcinogenity. 6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE 6.1 Zoznam pomocných látok Obsah kapsuly predželatinovaný škrob (kukuričný) Obal kapsuly želatína oxid titaničitý (E 171) 15

potlač: čierny oxid železitý (E 172), šelak, propylénglykol 6.2 Inkompatibility Neaplikovateľné. 6.3 Čas použiteľnosti 18 mesiacov 6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie Uchovávajte v chladničke pri teplote (2 C - 8 C). Počas použiteľnosti lieku pacient môže po dobu 3 mesiacov uchovávať produkt pri teplote neprevyšujúcej 25 C, potom však produkt musí byť znehodnotený. 6.5 Druh obalu a obsah balenia Polyetylénová fľaša s vysokou hustotou s poistným polyetylénovým viečkom s nízkou hustotou, obsahuje 60 kapsúl. 6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu Žiadne zvláštne požiadavky. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami. 7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98 SE-111 60 Stockholm Švédsko 8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO EU/1/04/303/003 9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE 21/02/2005 10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU 16

PRÍLOHA II A. DRŽITEĽ POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÝ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE B. PODMIENKY REGISTRÁCIE 17

A. DRŽITEĽ POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÝ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE Meno a adresa výrobcu zodpovedného za uvoľnenie šarže Apoteket AB Produktion & Laboratorier Prismavägen 2 SE-141 75 Kungens Kurva Sweden B. PODMIENKY REGISTRÁCIE PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA DODÁVKY A POUŽITIA, KTORÉ SA VZŤAHUJÚ NA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis s obmedzením predpisovania (pozri prílohu I: Súhrn charakteristických vlastností lieku, časť 4.2) PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA S OHĽADOM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVANIE LIEKU Neaplikovateľné. ĎALŠIE PODMIENKY PSUR sa bude podávať ročne, pokiaľ CHMP neurčí ináč. 18

PRÍLOHA III OZNAČENIE OBALU A PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV 19

A. OZNAČENIE OBALU 20

ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE VONKAJŠÍ OBAL/PAPIEROVÁ SKLADAČKA 1. NÁZOV LIEKU Orfadin 2 mg tvrdé kapsuly Nitisinon 2. LIEČIVO Každá kapsula obsahuje 2 mg Nitizinónu 3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK 4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH 60 tvrdých kapsúl 5. SPÔSOB A CESTA PODANIA Na vnútorné použitie. Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov. 6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí. 7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA, AK JE TO POTREBNÉ 8. DÁTUM EXSPIRÁCIE EXP {MM/RRRR} 9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE Uchovávajte v chladničke. 10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ 21

11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98, SE-111 60 Stockholm, Sweden 12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO EU/1/04/303/001 13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE Č. šarže {0000000} 14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis. 15. POKYNY NA POUŽITIE 16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME Orfadin 2 mg 22

ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VNÚTORNOM OBALE VNÚTORNÝ OBAL/ŠTÍTOK NA FĽAŠI 1. NÁZOV LIEKU A CESTA PODANIA Orfadin 2 mg tvrdé kapsuly Nitisinon Vnútorné použitie 2. SPÔSOB PODANIA 3. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII Swedish Orphan International AB 4. DÁTUM EXSPIRÁCIE EXP {MM/RRRR} 5. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE Uchovávajte v chladničke. Kapsuly Orfadinu sa môžu skladovať počas 3 mesiacov pri teplote neprevyšujúcej 25 C, potom však produkt musí byť znehodnotený. Dátum premiestnenia mimo chladničky: 6. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE Lot {0000000} 7. OBSAH V KUSOVÝCH JEDNOTKÁCH 60 kapsúl 23

ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VNÚTORNOM OBALE VNÚTORNÝ OBAL/ŠTÍTOK NA FĽAŠI 1. NÁZOV LIEKU A CESTA PODANIA Orfadin 5 mg tvrdé kapsuly Nitisinon Vnútorné použitie 2. SPÔSOB PODANIA 3. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII Swedish Orphan International AB 4. DÁTUM EXSPIRÁCIE EXP {MM/RRRR} 5. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE Uchovávajte v chladničke. Kapsuly Orfadinu sa môžu skladovať počas 3 mesiacov pri teplote neprevyšujúcej 25 C, potom však produkt musí byť znehodnotený. Dátum premiestnenia mimo chladničky: 6. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE Lot {0000000} 7. OBSAH V KUSOVÝCH JEDNOTKÁCH 60 kapsúl 26

ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VNÚTORNOM OBALE VNÚTORNÝ OBAL/ŠTÍTOK NA FĽAŠI 1. NÁZOV LIEKU A CESTA PODANIA Orfadin 10 mg tvrdé kapsuly Nitisinon Perorálne použitie 2. SPÔSOB PODANIA 3. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII Swedish Orphan International AB 4. DÁTUM EXSPIRÁCIE EXP {MM/RRRR} 5. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE Uchovávajte v chladničke. Kapsuly Orfadinu sa môžu skladovať počas 3 mesiacov pri teplote neprevyšujúcej 25 C, potom však produkt musí byť znehodnotený. Dátum premiestnenia mimo chladničky: 6. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE Lot {0000000} 7. OBSAH V KUSOVÝCH JEDNOTKÁCH 60 kapsúl 29

B. PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV 30

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV Orfadin 2 mg tvrdé kapsuly Orfadin 5 mg tvrdé kapsuly Orfadin 10 mg tvrdé kapsuly nitisinon Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek. - Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali. - Ak máte ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. - Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy. - Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. V tejto písomnej informácií pre používateľov: 1. Čo je Orfadin a na čo sa používa 2. Skôr ako užijete Orfadin 3. Ako užívať Orfadin 4. Možné vedľajšie účinky 5 Ako uchovávať Orfadin 6. Ďalšie informácie 1. ČO JE ORFADIN A NA ČO SA POUŽÍVA Orfadin sa používa na liečbu ochorenia s názvom hereditárna tyrozinémia typu I. Pri tomto ochorení telo nie je schopné úplne odbúrať aminokyselinu tyrozín. Tvoria sa škodlivé látky a uskladňujú sa v organizme. Orfadin blokuje odbúravanie tyrozínu, takže sa netvoria škodlivé látky. Tyrozín však ostáva v tele, takže je dôležité dodržiavať špeciálnu diétu (s nízkym obsahom tyrozínu a fenylalanínu) pri užívaní Orfadinu. 2. SKÔR AKO UŽIJETE ORFADIN Neužívajte Orfadin: - keď ste alergický (precitlivený) na nitisinon alebo niektorú z ďalších zložiek Orfadinu. Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Orfadinu: - ak sa vám začervenajú oči alebo sa prejavia iné účinky na očiach. Okamžite kontaktujte svojho lekára na vyšetrenie očí. Očné poruchy môžu byť príznakom nedostatočného dodržiavania diétnych obmedzení. Počas liečby vám bude váš lekár pravidelne odoberať vzorky krvi z dôvodu kontroly dostatočnosti liečby a aby sledoval, či sa neprejavili nežiaduce účinky lieku spôsobujúce poruchy krvi. Pravidelne sa vám bude vyšetrovať pečeň, pretože toto ochorenie ovplyvňuje pečeň. Užívanie iných liekov: Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte o to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Tehotenstvo Bezpečnosť užívania Orfadinu v tehotenstve nebola overovaná. Ak plánujete otehotnieť, kontaktujte prosím svojho lekára. Ak ste otehotneli, okamžite kontaktujte svojho lekára. 31

Dojčenie Bezpečnosť užívania Orfadinu počas dojčenia nebola overovaná, preto by ste nemali dojčiť ak užívate Orfadin. Vedenie vozidla a obsluha strojov: Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. 3. AKO UŽÍVAŤ ORFADIN Vždy užívajte Orfadin presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika. Zvyčajná denná dávka je 1 mg/kg hmotnosti tela rozdelená na dve dávky, ráno a večer. Kapsula má byť prehltnutá vcelku s vodou. Ak máte problém s prehltnutím kapsuly, môžete ju otvoriť a prášok rozpustiť v malom množstve vody alebo tekutej výživy tesne pred užitím. Ak máte dojem, že účinok Orfadinu je priveľmi silný alebo priveľmi slabý, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Nemeňte dávkovanie, neukončujte liečbu bez konzultácie s vaším lekárom. Ak užijete viac Orfadinu ako máte: Ak ste užili viac, ako ste mali, kontaktujte svojho lekára alebo lekárnika. Ak zabudnete užiť Orfadin: Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku. 4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY Tak ako všetky lieky, Orfadin môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Najčastejšie (u viac ako 1 zo 100 pacientov a menej ako 1 z 10 pacientov) vedľajšie účinky sú: rôzne očné prejavy (zápal spojiviek, zákal rohovky, zápal rohovky, citlivosť na svetlo, bolesť oka), znížené množstvo krvných doštičiek a bielych krviniek, znížené množstvo jedného typu bielych krviniek (granulocytopénia). Menej časté (u viac ako 1 z 1000 pacientov a menej ako 1 zo 100 pacientov) vedľajšie účinky sú: zápal viečka, zvýšenie počtu bielych krviniek, svrbenie, zápal kože (exfoliatívna dermatitída), vyrážka. Ak spozorujete akékoľvek vedľajšie účinky týkajúce sa očí, okamžite kontaktujte svojho lekára kvôli vyšetreniu očí. Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. 5. AKO UCHOVÁVAŤ ORFADIN Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí. Nepoužívajte Orfadin po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na fľaši a škatuli po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci. Uchovávajte v chladničke pri teplote (2 C - 8 C). Kapsuly Orfadinu sa môžu skladovať počas 3 mesiacov pri teplote neprevyšujúcej 25 C, potom však produkt musí byť znehodnotený. Nezabudnite označiť na fľaške dátum premiestnenia mimo chladničky. 32

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte sa u svojho lekárnika ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie. 6. ĎALŠIE INFORMÁCIE Čo Orfadin obsahuje Liečivo je nitisinon. Každá kapsula obsahuje 2 mg, 5 mg, alebo 10 mg nitizinónu. Ďalšie zložky: Obsah kapsuly: predželatinovaný kukuričný škrob Obal kapsuly: želatína a oxid titaničitý (E 171) Potlač: čierny oxid železitý (E 172), šelak a propylénglykol Ako vyzerá Orfadin a obsah balenia Kapsuly Orfadin sú biele matné tvrdé želatínové kapsuly s nápisom NTBC a silou 2 mg, 5 mg alebo 10 mg čiernej farby. Kapsula obsahuje biely až šedobiely prášok. Kapsuly sú zabalené v plastových fľašiach s detskými bezpečnostnými uzávermi. Každá fľaša obsahuje 60 kapsúl. Držiteľ rozhodnutia o registrácii SWEDISH ORPHAN INTERNATIONAL AB Drottninggatan 98 SE-111 60 Stockholm Švédsko Výrobca Apoteket AB Produktion & Laboratorier Prismavägen 2 SE-141 75 Kungens Kurva Švédsko Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry (EMEA) http://www.emea.europa.eu/. 33