Návrh

Prepis

1 Žiadosť o zaradenie lieku do zoznamu kategorizovaných liekov a úradné určenie ceny lieku Liek, ktorý svojou charakteristikou nepatrí do žiadnej referenčnej skupiny zaradenej v zozname kategorizovaných liekov Typ žiadosti A1N Časť A Údaje o žiadateľovi 1. Držiteľ registrácie: Meno a priezvisko alebo obchodné meno: Adresa (ulica, číslo, PSČ, mesto, štát): Swedish Orphan Biovitrum International AB Darwinweg 24, Stockholm, SE , Švédsko 2. Splnomocnený zástupca držiteľa registrácie (ak je určený): Meno a priezvisko alebo obchodné meno: Adresa (ulica, číslo, PSČ, mesto, štát): Swedish Orphan Biovitrum o.z. Bajkalská 5, Bratislava, Slovenská republika 3. Osoba oprávnená konať za držiteľa registrácie: Meno a priezvisko: Mgr.Katarina Kreutzová ová adresa: katarina.kreutzova@sobi.com Telefónne číslo (pevná linka, mobil): Časť B Údaje o lieku 1. Kód ŠÚKL-u, názov lieku, lieková forma, cesta podania, veľkosť balenia a sila: 98638, Orfadin 2 mg tvrdé kapsuly, p.o., cps dur 60x2 mg (fľ.hdpe) 2. ATC kód liečiva: A16AX04 3. Identifikácia lieku uvedením položky alebo podpoložky colného sadzobníka: Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie lieku s uvedením všetkých v ňom obsiahnutých liečiv: Každá kapsula obsahuje 2 mg nitizinónu. 5. Typ lieku: ORIGINÁLNY LIEK 1. GENERICKÝ LIEK 2. GENERICKÝ LIEK 3. GENERICKÝ LIEK 1. BIOLOGICKY PODOBNÝ LIEK 2. BIOLOGICKY PODOBNÝ LIEK 3. BIOLOGICKY PODOBNÝ LIEK 1

2 6. Registračné číslo: EU/1/04/303/001 Dátum ukončenia platnosti rozhodnutia o registrácii lieku: 7. Návrh úradne určenej ceny lieku (cena od výrobcu alebo dovozcu): 8. Prepočet navrhovanej úradne určenej ceny na maximálnu cenu lieku vo verejnej lekárni: 618,97 EUR 731,85 EUR Časť C Štandardná dávka liečiva (ŠDL) 1. Veľkosť dennej definovanej dávky (DDD) určenej Svetovou zdravotníckou organizáciou: 20 mg 2. Návrh veľkosti ŠDL: 20 mg 3. Počet navrhovaných ŠDL v jednom balení lieku: 6 4. Odôvodnenie návrhu štandardnej dávky liečiva, ak sa návrh odlišuje od dennej definovanej dávky liečiva určenej Svetovou zdravotníckou organizáciou: Časť D Návrh zaradenia lieku v zozname kategorizovaných liekov 1. Návrh maximálnej výšky úhrady zdravotnej poisťovne za liek: Plná úhrada lieku vo výške 731,85 EUR za balenie lieku. 2. Odôvodnenie návrhu maximálnej výšky úhrady zdravotnej poisťovne za liek: Návrh maximálnej výšky úhrady zdravotnej poisťovne je vo výške maximálnej ceny lieku vo verejnej lekárni a je v súlade s vyhláškou MZ SR č. 435/ Návrh indikačného obmedzenia: Hradená liečba sa môže indikovať u dospelých a pediatrických (v každom veku) pacientov s potvrdenou diagnózou hereditárnej tyrozinémie typu 1 (HT-1) v kombinácii s obmedzením tyrozínu a fenylalanínu v diéte. Hradená liečba sa môže indikovať a liek predpisovať v Centre dedičných metabolických porúch Národného ústavu detských chorôb v Bratislave, v Metabolickej ambulancii Detskej fakultnej nemocnice s poliklinikou Banská Bystrica, v Metabolickej ambulancii Detskej fakultnej nemocnice Košice. Hradená liečba podlieha predchádzajúcemu súhlasu zdravotnej poisťovne. 4. Návrh preskripčného obmedzenia na špecializačný odbor lekára alebo zubného lekára: Nie 5. Návrh obmedzenia úhrady zdravotnej poisťovne na jej predchádzajúci súhlas: Áno 2

3 Časť E Úradne určená cena lieku v iných členských štátoch EÚ Uvádza sa v príslušnej národnej mene. Prepočet cien na menu euro sa vykoná na základe kurzu vypočítaného ako aritmetický priemer denných referenčných výmenných kurzov vyhlásených Európskou centrálnou bankou za obdobie dvanástich mesiacov predchádzajúcich mesiacu, v ktorom sa žiadosť podáva. 1. Belgicko 811,06 EUR 2. Bulharsko BGN EUR 3. Česká republika ,23 CZK 718,01 EUR 4. Cyprus EUR 5. Dánsko 7 038,57DKK 946,22 EUR 6. Estónsko EUR 7. Fínsko 735,54 EUR 8. Francúzsko EUR 9. Grécko EUR 10. Holandsko 820 EUR 11. Chorvátsko HRK EUR 12. Írsko EUR 13. Litva EUR 14. Lotyšsko EUR 15. Luxembursko EUR 16. Maďarsko HUF EUR 17. Malta EUR 18. Nemecko 1 057,55 EUR 19. Poľsko PLN 543,81 EUR 20. Portugalsko EUR 21. Rakúsko 900 EUR 22. Rumunsko RON EUR 23. Slovinsko 906,76 EUR 24. Španielsko 806,87 EUR 25. Spojené kráľovstvo 564,00 GBP 643,32 EUR 26. Švédsko SEK 765,53 EUR 27. Taliansko 799,99 EUR Európska referenčná cena lieku 635,05 EUR Časť F Zoznam členských štátov EÚ, v ktorých má liek úradne určenú cenu spolu s uvedením overiteľných zdrojov údajov o cene lieku podľa 94 ods. 8 zákona Vypĺňa sa, ak ide o liek podľa 16 ods. 7 zákona, t.j. ak predmetom žiadosti je originálny liek a v žiadnom členskom štáte EÚ nie sú registrované lieky iných držiteľov registrácie, ktoré by sa vyznačovali rovnakou kombináciou liečiva, liekovej formy a množstva liečiva v jednej dávke lieku. Na účely preukazovania úradne určenej ceny originálneho lieku podľa 16 ods. 7 zákona sa na počet kusov liekovej formy v balení lieku neprihliada. 1. členský štát: Poľsko Overiteľný zdroj údajov: 2. členský štát: Spojené kráľovstvo Overiteľný zdroj údajov: 3. členský štát: Česká republika Overiteľný zdroj údajov: 4. členský štát: Fínsko Overiteľný zdroj údajov: 5. členský štát: Švédsko Overiteľný zdroj údajov: 3

4 Časť G Suma úhrad zdravotných poisťovní V zmysle 10 ods. 3 písm. i) zákona č. 363/2011 Z. z. o rozsahu a podmienkach úhrady liekov, zdravotníckych pomôcok a dietetických potravín na základe verejného zdravotného poistenia a o zmene a doplnení niektorých zákonov v znení neskorších predpisov návrh maximálnej sumy úhrad zdravotných poisťovní za liek na 24 po sebe nasledujúcich mesiacov od nadobudnutia vykonateľnosti rozhodnutia o zaradení lieku do zoznamu kategorizovaných liekov: Suma úhrad za liek: 0 Odôvodnenie: Priemerná denná dávka v detskej a dospelej populácii je 1 mg/kg telesnej hmotnosti podaných perorálne. V súčasnosti sa liekom Orfadin liečia traja pacienti v SR prvý bude pravdepodobne počas nasledujúcich 24 mesiacov užívať dávku od 10 do 12 mg vo forme suspenzie, druhý pacient sa lieči dennou dávkou 30 mg a tretí pacient dávkou 60 mg. Pri sume úhrad po zaradení lieku do zoznamu kategorizovaných liekov je započítaný nárast hmotnosti pacientov počas nasledujúcich 24 mesiacov, pričom sa predpokladá s rastom hlavne prvých dvoch maloletých pacientov. Do kategorizácie žiadame zaradiť aj balenia, kde v súčasnosti nie je spotreba, a ani sa nepredpokladá prvých 24 mesiacov po zaradení lieku; avšak vzhľadom na to, že ide o život zachraňujúcu liečbu môžu byť potrebné napr. v prípade dočasnej nedostupnosti iných balení Predpokladaná suma úhrad pre spoločne posudzované lieky za prvých 24 mesiacoch je , pričom počas prvých 12 mesiacov predpokladáme a počas druhých 12 mesiacov sumu úhrad , čo je spôsobené nárastom hmotnosti detských pacientov. Časť H Zmluva so zdravotnou poisťovňou ÁNO NIE Príloha č.1 Údaje o účinnosti lieku podložené výsledkami klinických skúšok Hereditárna tyrozinémia je vzácne vrodené metabolické ochorenie, porucha metabolizmu aminokyselín. Najčastejšou a zároveň najzávažnejšou formou tejto poruchy je hereditárna tyrozinémia 1. typu (HT-1) alebo hepato-renálna tyrozinémia. Ide o autozómovo-recesívne dedičné ochorenie spôsobené deficitom enzýmu fumarylacetoacetáthydrolázy (FAH), posledného enzýmu v degradácii aminokyseliny tyrozínu. [1] Následkom deficitu tohto enzýmu dochádza k intracelulárnej akumulácii metabolitov fumarylacetoacetátu a maleylacetoacetátu a ich metabolitov sukcinylacetónu (SA) a sukcinylacetoacetátu (SAA). Tieto toxické metabolity majú systémový efekt a sú zodpovedné za hepatálne a renálne poškodenie pri tyrozinémii. Celosvetový výskyt HT-1 je 1 : až živo narodených detí. Výskyt HT-1 má však výrazné geografické odlišnosti. V dvoch oblastiach sveta je výskyt výrazne vyšší: v kanadskom Quebecu (1 : ) a v Škandinávii (napr. vo Fínsku 1 : ). [1] Pri pôrodnosti v Slovenskej republike cca (konkrétne v roku 2016 podľa Štatistického úradu SR) živonarodených detí ročne a zohľadnení celosvetovej incidencie by sa v SR pravdepodobne raz za dva až tri roky narodilo jedno dieťa postihnuté HT-1. Aj vzhľadom na absenciu novorodeneckého skríningu, ktorý je pri HT-1 možný iba dôkazom špecifického SA, je záchyt tohto 4

5 ochorenia v našich podmienkach veľmi sporadický. Celkový počet dispenzarizovaných a aktuálne liečených HT-1 pacientov je iba 3. Títo traja pacienti boli zdiagnostikovaní postupne a to v rokoch- 2003,2009 a Z vyššie uvedeného vyplýva, že Orfadin je určený na liečbu choroby, pri ktorej počet pacientov vhodných na liečbu liekom podľa registrovanej indikácie je v Slovenskej republike nižší ako 1: V súčasnosti, keď sa na Slovensku liečia iba traja pacienti v registrovanej indikácii, to predstavuje počet pacientov menej ako 0,03 : Počet nových prípadov, ktoré podľa údajov z odbornej literatúry môžu v SR pribudnúť je približne 1 : až živo narodených detí, tzn. približne 1 dieťa za dva roky čo znamená pomer 0,005 : Incidenciu na úrovni 1: na počet novorodencov uvádza aj portál Orphanet (európsky projekt pre zriedkavé ochorenia podporený Európskou komisiou) na svojich stránkach, viď link: mia-type- 1&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/group%20of%20diseases=Tyrosinemiatype-1&title=Tyrosinemia-type-1&search=Disease_Search_Simple. Slovenská realita však korešponduje so záchytom nového pacienta výrazne nižším, a to 1 dieťa približne za 6-8 rokov. Dominantným klinickým príznakom tyrozinémie I. typu je postihnutie pečene s progresiou do hepatálneho zlyhania v prvých mesiacoch života. Na začiatku býva neprospievanie často spojené s vracaním a hnačkami. Neskôr sa pridruží ascites s hepatomegáliou a prejavmi krvácania. Z laboratórnych nálezov bývajú výraznejšie poruchy hemokoagulácie, vysoký α-fetoproteín v sére, pričom aminotransferázy a bilirubín bývajú spočiatku len málo zvýšené. Bez liečby ochorenie vo väčšine prípadov progreduje do hepatálneho zlyhania. Popri hepatálnych príznakoch sa postupne vyvíja renálna tubulárna dysfunkcia, ktorá môže viesť k hypofosfatémii a hypoproteinémii. Okrem akútneho priebehu sa v menšine prípadov môže tyrozinémia manifestovať aj neskôr s pomalšou progresiou hepatálnych príznakov. Chronické pečeňové ochorenie vedúce k cirhóze sa môže zjaviť u pacientov s tyrozinémiou buď ako neskorá komplikácia u tých, ktorí prežili včasnú akútnu formu alebo ako symptóm foriem s neskorším začiatkom. U mnohých starších detí môžu byť viac vyznačené renálne príznaky s tubulárnou dysfunkciou, aminoacidúriou, glukosúriou a rachitídou. Častá býva aj symetrická nefromegália s kalcifikáciami v dreňovej časti obličiek. Chronické renálne zlyhanie pri tyrozinémii bolo opísané až v adolescentnom a dospelom veku. Neurologické príznaky sa pri tyrozinémii vyskytujú veľmi variabilne. Prevratom v liečbe tyrozinémie I. typu sa stal rok 1992, keď švédski lekári Sven Lindstedt a Elizabet Holmová zaviedli do liečby hepatorenálnej tyrozinémie nový liek: 2-(2-nitro-4- trinitrometylbenzoyl)cyklohexán-1,3-dion, nitizinón, (NTBC), a tak výrazne zlepšili nielen prežívanie pacientov, ale aj kvalitu ich života. Mechanizmus účinku Nitizinón je kompetitívnym inhibítorom 4-hydroxyfenylpyruvátdioxygenázy, enzýmu, ktorý predchádza fumarylacetoacetáthydroláze v katabolizme tyrozínu. Inhibíciou normálneho katabolizmu tyrozínu u pacientov s HT-1 zabraňuje nitizinón akumulácii toxických intermediárnych metabolitov maleylacetoacetátu a fumarylacetoacetátu. U pacientov s HT-1 sa tieto metabolity menia na toxické metabolity sukcinylacetón a sukcinylacetoacetát. Sukcinylacetón inhibuje syntézu porfyrínu a to vedie k akumulácii 5-aminolevulinátu. Liečba nitizinónom vedie k normalizácii porfyrínového metabolizmu s normálnou aktivitou erytrocytárnej porfobilinogén-syntázy a 5-aminolevulinátu v moči, zníženiu vylučovania sukcinylacetónu do moču, zvýšenej plazmatickej koncentrácii tyrozínu a zvýšenej exkrécii fenolových kyselín do moču. Údaje z dostupných klinických štúdií ukazujú, že u viac ako 90 % pacientov sa počas prvého týždňa liečby normalizovala hladina sukcinylacetónu v moči. Účinnosť lieku - štúdie 5

6 I. Prvý súbor pacientov (Lindstedt et al, 1992) [2] Lindstedt so spolupracovníkmi uskutočnili prvú štúdiu s podávaním nitizinónu u piatich pacientov s diagnostikovanou HT-1 vo veku 2,5 mesiaca až 6,8 rokov pri začatí liečby. Všetci pacienti mali zväčšenú pečeň a okrem jedného mali na CT dokázanú nodulárnu prestavbu a zmeny v hepatálnom parenchýme. Doterajšia liečba bola od momentu stanovenia diagnózy založená len na diétnych opatreniach (obmedzenie fenylalanínu a tyrozínu). Všetkých 5 pacientov bolo sledovaných počas 7 až 9 mesiacov. Počiatočná dávka bola 0,1 mg/kg/deň resp. 0,2 mg/kg/deň. Počas dvoch mesiacov bola zvýšená na 0,4 mg/kg/deň resp. 0,6 mg/kg/deň. Denná dávka sa podávala v dvoch alebo troch rozdelených dávkach. Výsledky štúdie: - Koncentrácia sukcinylacetónu: na začiatku liečby nitizinónom bola koncentrácia SA v plazme v rozmedzí od 5,8 43 μmol/l. Počas 3 mesiacov liečby sa sérová hladina znížila na nedetegovateľné hodnoty (<0,1 μmol/l) u všetkých pacientov. Vylučovanie SA v moči tiež rýchlo kleslo po začatí liečby. - Syntéza porfyrínu: aktivita porfobilinogénsyntázy v erytrocytoch bola nižšia o 7% v porovnaní s hodnotami pred liečbou u všetkých pacientov. Aktivita porfobilinogénsyntázy sa zvýšila bezprostredne po začatí liečby a normálne hodnoty dosiahla počas jedného týždňa u všetkých pacientov. Normalizácia syntézy porfyrínu naznačuje, že nitizinón by mohol odstrániť riziko vzniku porfyrických kríz. - Hepatálne funkcie: po 7 9 mesiacoch liečby nitizinónom mali všetci pacienti zlepšené výsledky hepatálnych testov, s normalizáciou koncentrácie protrombínového komplexu, znížením hladiny γ-glutamyltransferázy a alkalickej fosfatázy v sére. U troch pacientov, ktorí mali CT dokázané parenchýmové zmeny pečene pred liečbou, pri kontrolnom yyšetrení sa zistilo zníženie heterogenity parenchýmu, u jedného pacienta bol dokonca normálny nález. U pacienta bez nodulárnych zmien nedošlo k zhoršeniu stavu. Jeden pacient podstúpil transplantáciu pečene po zvýšení hodnôt AFP a biopsiou zisteným hepatocelulárnym karcinómom. - Renálne funkcie: len jeden z pacientov mal na začiatku liečby abnormálne výsledky vyšetrení renálnych funkcií. Po uplynutí približne jeden mesiac trvajúcej liečby boli výsledky v rozmedzí normálnych referenčných hodnôt. - Hodnoty tyrozínu: hladiny plazmatického tyrozínu sa zvýšili v porovnaní s východiskovou hodnotou u všetkých pacientov, ale počas liečby sa udržali v rozmedzí μmol/l. - Vedľajšie nežiadúce účinky: počas štúdie neboli zaznamenané žiadne nežiadúce účinky liečby nitizinónom. Naopak, rodičia detí uviedli, že ich deti sú aktívnejšie, čulejšie, s lepšou chuťou do jedla než pred liečbou. Táto prvá zverejnená štúdia podávania nitizinónu pacientom s HT-1 už na základe niekoľkomesačného sledovania niekoľkých pacientov poskytla dôkazy o účinnosti lieku a jeho opodstatnenosti ako alternatívnej terapeutickej možnosti v porovnaní s transplantáciou pečene, ktorá bola dovtedy jedinou účinnou liečbou uvedeného ochorenia. II. Súbor pacientov z Quebecu (Larochelle et al; 2012) [3] Larochelle so spolupracovníkmi publikovali údaje zo sledovania najväčšej kohorty pacientov s HT-1 z oblasti Quebecu. Do štúdie boli zaradení pacienti, ktorí sa narodili v rokoch Autori ich rozdelili do troch skupín: - pacienti, ktorí nikdy nedostali nitizinón (n=28) - neskorý začiatok: liečba nitinizónom začala vo veku > 30 dní (n = 26) - skorý začiatok: prvé podanie vo veku 30 dní (n = 24). Retrospektívna časť štúdie bola vykonaná pre udalosti pred rokom 1994, kedy začala liečba nitizinónom a pokračovala prospektívna časť s následným zberom údajov. Dávky nitizinónu boli na začiatku fixné 0,6 alebo 1,0 mg/kg/deň v dvoch perorálnych dávkach. Po roku 1999 bola dávka nitizinónu titrovaná tak, aby sa minimalizovali hladiny SA v moči. Diétnymi opatreniami bol obmedzený príjem fenylalanínu a tyrozínu. 6

7 Výsledky štúdie: Výsledky sú znázornené na obr. 1. Klinický priebeh ochorenia sa v Quebecu výrazne zlepšil u tých pacientov, ktorí dostávali nitizinón v porovnaní s tými, ktorí neboli liečení. Výsledky boli lepšie u tých pacientov, ktorí začali liečbu už v prvom mesiaci života v porovnaní so skupinou pacientov, ktorí začali byť liečení v neskoršom veku. - Počet hospitalizácií: v skupine pacientov liečených nitizinónom sa nevyskytli žiadne hospitalizácie pre akútne komplikácie HT-1 počas 5,73 mesiaca v porovnaní so 184 hospitalizáciami počas 1,31 mesiaca v skupine neliečených pacientov (p<0,001). - Transplantácia pečene: vykonaná u 20 pacientov neliečených nitizinónom (71%) v porovnaní so 7 pacientami s neskorším začiatkom liečby (26%; p<0,001) a žiadnym pacientom zo skupiny so skorým začiatkom liečby (p<0,001). - Morfologické zmeny pečene: u žiadneho z pacientov zo skupiny so skorým začiatkom liečby sa nezistili hepatálne zmeny ano po viac ako 5 rokov trvajúcom sledovaní. - Úmrtie: u pacientov, ktorí neboli liečení nitizinónom, sa vyskytlo 10 úmrtí v porovnaní s dvomi úmrtiami v skupine liečených pacientov s neskorým začiatkom liečby (p<0,01), pričom obe tieto úmrtia boli spôsobené komplikáciami po transplantácii a nesúviseli s HT-1. - Hepatálne funkcie a renálne funkcie: markery pečeňových funkcií sa po liečbe nitizinónom normalizovali. U žiadneho z liečených pacientov nedošlo k renálnemu zlyhaniu. U jedného pacienta, kde bola prítomný hypofosfatemická rachitída, nastalo po liečbe nitizinónom rýchle zlepšenie renálnych funkcií. - Nežiadúce vedľajšie účinky: jediným hláseným vedľajším účinkom súvisiacim s liečbou bol prechodný výskyt korneálnych kryštálov s fotofóbiou po 8 mesiacoch podávania lieku. Stav bol vyriešený do 24 hodín vďaka prísnym diétnym obmedzeniam. Obrázok 1 Klinický priebeh pacientov s HT-1 v Quebecu 7

8 Legenda: každý horizontálny riadok predstavuje jedného pacienta None neliečení; Late neskorý začiatok liečby; Early skorý začiatok liečby Zelená žiadna liečba; žltá diéta + podporná th; fialová diéta + nitizinón Červená hospitalizácia pre neurologické krízy súvisiace s HT-1 Modrá hospitalizácie pre iné príčiny súvisiace s HT-1 T transplantácia, čierna - smrť Štúdia pacientov s HT-1 z Quebecu dokázala, že liečba nitizinónom účinne zabraňuje akútnym hepatálnym a neurologickým krízam. Pečeňová funkcia sa liečbou nitizinónom zlepšila u všetkých pacientov, napriek tomu sa však u niekoľkých pacientov s neskorým začiatkom liečby vyskytla cirhóza 8

9 s vysokým stupňom dysplázie alebo hepatocelulárny karcinóm. Naproti tomu všetci pacienti so skorým začiatkom liečby mali normálnu fuknkciu pečene počas 5 rokov sledovania. Tieto údaje potvrdzujú význam skorého začiatku liečby, ktorý zabráni vzniku závažných následkov TH-1. Štúdia NTBC (N = 250) III. Štúdia NTBC všetky súbory pacientov z Európy Skupina pacientov zaradených do štúdie NTBC zahrnula väčšinu pacientov s diagnózou HT-1 v Európe známou v čase štúdie; z tohto dôvodu populácia pacientov v štúdii odráža cieľovú populáciu pre liečbu nitizinónom. V rámci štúdie boli vykonané dve analýzy výsledkov, pokrývajúce rôzne časové obdobia (obr. 2): - hlavná analýza: zahŕňa 207 pacientov liečených od februára 1991 do augusta 1997; - komplementárna analýza: zahŕňa 250 pacientov liečených od júla 1993 do marca 2000 a mala za cieľ aktualizovať hlavnú analýzu s hodnotením pacientov, u ktorých sa predpokladá, že dostali odporúčanú počiatočnú denná dávku 1 mg/kg. Obrázok 2 Rozdelenie pacientov v hlavnej a komplementárnej analýze štúdie NTBC Celkovo bolo do štúdie NTBC zaradených 291 pacientov (166 pacientov v oboch analýzach). Priemerný vek pri zaradení 7,6 mesiacov; väčšina pacientov (54%) bola vo veku 1 12 mesiacov. Výsledky štúdie: Analýzy v NTBC štúdii zahŕňali početné koncové body (end-pointy). Ako výsledky uvádzame niekoľko najdôležitejších. - Prežívanie: v komplementárnej analýze mali pacienti liečení nitizinónom celkovú pravdepodobnosť prežitia 94% po 2 rokoch liečby, ktorá trvala bez ďalšej zmeny úmrtnosti po 4 a 6 rokoch liečby (tab. 1). Prežitie nebolo ovplyvnené vekom, v ktorom pacient začal liečbu. Tieto výsledky predstavujú významné zlepšenie prežitia v porovnaní s historickou kohortou pacientov z obdobia pred nitizinónom, kedy pacienti liečení len diétou mali pravdepodobnosť prežitia 4 roky po objavení sa symptómov len 29% ak sa symptómy vyvinuli vo veku do dvoch mesiacov resp. 60% pri vzniku symptómov vo veku 2 6 mesiacov (tab. 2) [5] Aj keď existujú určité rozdiely vo východiskovom bode oboch súborov (vek pri diagnóze HT-1, vek na začiatku liečby nitizinónom), dôsledné porovnania príslušných odhadov prežitia evidentne podporujú záver, že nitizinón významne zvyšuje prežitie pacientov. Tabuľka 1 Pravdepodobnosti prežitia po 2, 4, 6 rokoch liečby nitizinónom 9

10 Pravdepodobnosť prežitia Vek pri začatí liečby 2 roky 4 roky 6 rokov < 2 mesiace 93 % 93 % 93 % < 6 mesiacov 93 % 93 % 93 % > 6 mesiacov 96 % 95 % 95 % Celkom 94 % 94 % 94 % Tabuľka 2 Pravdepodobnosť prežitia z kontrolnej historickej štúdie [5] Pravdepodobnosť prežitia Vek pri objavení sa príznakov 1 rok 2 roky < 2 mesiace 38 % 29 % > 2-6 mesiacov 74 % 74 % > 6 mesiacov 96 % 96 % - Transplantácia pečene: v komplementárnej analýze iba 6% pacientov (8 zo 128), ktorí začali liečbu nitizinónom vo veku mladšom ako 6 mesiacov, zomrelo alebo podstúpilo transplantáciu pečene z dôvodu jej zlyhania. Všetkých 8 prípadov sa vyskytlo v prvom roku liečby. Oveľa väčšia miera transplantácií bola pozorovaná v historickej skupine, v ktorej 24% pacientov (26 zo 108) bolo transplantovaných, z ktorých 3 zomreli. - Hepatocelulárny karcinóm (HCC): riziko vzniku HCC bolo takmer vylúčené u pacientov, ktorí začali liečbu nitizinónom pred dosiahnutím veku 2 rokov, ale zvyšuje sa u pacientov, ktorí začali liečbu neskôr. U pacientov, ktorí začali skorú liečbu (do dosiahnutia veku 2 rokov), sa odhadovala 6-ročná pravdepodobnosť výskytu HCC približne na 1%. Pravdepodobnosť vzniku HCC v časovom období 2, 4, 6 rokov trvania liečby a v závislosti od veku začatia liečby uvádza tab. 3. V medzinárodnom prieskume u pacientov s HT-1 podstupujúcich liečbu spočívajúcu iba v diétnych obmedzeniach sa zistilo, že HCC bol diagnostikovaný u 18 % zo všetkých pacientov vo veku 2 rokov a starších. Tabuľka 3 Pravdepodobnosť vzniku HCC počas liečby nitizinónom Štúdia NTBC (N = 250) Počet pacientov Pravdepodobnosť, že sa nevyskytne HCC (95 % interval spoľahlivosti) na začiatku po 2 rokoch po 4 rokoch po 6 rokoch po 2 rokoch po 4 rokoch po 6 rokoch Všetci pacienti % (95, 100) 94 % (90, 98) 91 % (81, 100) 10

11 Vek na začiatku < 24 mesiacov % (98, 100) 99 % (97, 100) 99 % (94, 100) Vek na začiatku > 24 mesiacov % (84, 100) 82 % (70, 95) 75 % (56, 95) - Príznaky podobné porfýrii: riziko vzniku porfyrických príznakov bolo počas liečby nitizinónom takmer úplne vylúčené. V štúdii NTBC sa v priebehu obdobia pokrytého hlavnou aj komplementárnou analýzou vyskytli iba dva prípady (0,7%) porfyrickej krízy a obaja pacienti sa zotavili. V období pred zavedením nitizinónu do liečby až 42% pacientov zaznamenalo porfyrické príznaky [6]. - Bezpečnosť: nežiadúce vedľajšie účinky sa vyskytovali najčastejšie počas prvých 4 rokov, zväčša boli spojené so zvýšenou hladinou tyrozínu alebo komplikáciami HT-1. Skorý začiatok liečby (vo veku < 1 mesiac) bol spojený s nižšou frekvenciou nežiadúcich vedľajších účinkov. Správy o zlyhaní pečene a leukopénii boli najčastejšie počas prvých 6 mesiacov liečby, kým očné poruchy a pečeňové malignity boli hlásené neskôr. Najčastejším typom vedľajších symptómov v štúdii NTBC boli očné príznaky. Zvyčajne sa objavili po viac ako 6 mesiacoch liečby a súviseli s vyššími hladinami tyrozínu. V štúdii NTBC neboli hlásené žiadne prípady vývojového a kognitívneho poškodenia. Zhrnutie: ORFADIN (nitizinón) je jediný liek určený na liečbu príznakov hereditárnej tyrozinémie 1 zriedkavej autozómovo-recesívne dedičnej poruchy metabolizmu tyrozínu, spôsobenej deficitom enzýmu fumarylacetoacetáthydrolázy Liečba nitizinónom vedie k normalizácii porfyrínového metabolizmu s normálnou aktivitou erytrocytárnej porfobilinogén-syntázy, znižuje vylučovanie sukcinylacetónu do moču Nitizinón u viac ako 90% pacientov už počas prvého týždňa liečby normalizuje hladiny sukcinylacetónu v moči Podávanie nitizinónu účinne zabraňuje akútnym hepatálnym a neurologickým krízam, znižuje tak počet nevyhnutných hospitalizácií pacientov Liečba nitizinónom zlepšuje funkciu pečene u všetkých pacientov; znižuje riziko vzniku cirhózy a hepatocelulárneho karcinómu, týmto znižuje potrebu transplantácie pečene Skorý začiatok liečby, vo veku pacienta <30 dní, zvyšuje klinický prínos liečby vo všetkých ukazovateľoch a znižuje výskyt nežiadúcich účinkov Podávanie nitizinónu významne ovplyvňuje kvalitu života a pravdepodobnosť prežívania Dlhodobá liečba nitizinónom je bezpečná a je spojená s nezávažnými vedľajšími účinkami 1. Bzdúch, V., Behulová, D. et all: Tyrozinémia I. typu; Pediatria (Bratisl.) 2010; 5 (4):

12 2. Lindstedt S, Holme E, Lock EA, et al. Treatment of hereditary tyrosinaemia type I by inhibition of 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase. Lancet. 1992;340(8823): Larochelle J, Alvarez F, Bussieres JF, et al. Effect of nitisinone (NTBC) treatment on the clinical course of hepatorenal tyrosinemia in Quebec. Mol Genet Metab. 2012;107(1-2): Sobi, Data on file 5. van Spronsen FJ, Thomasse Y, Smit GP, et al. Hereditary tyrosinemia type I: a new clinical classification with difference in prognosis on dietary treatment. Hepatology. 1994;20(5): Mitchell G, Larochelle J, Lambert M, et al. Neurologic crises in hereditary tyrosinemia. N Engl J Med. 1990;322(7): Príloha č.2 Prehľad významných porovnávacích klinických skúšok I. Počiatočný (prvý) súbor pacientov (Lindstedt at all; 1992) Lindstedt a spol. uskutočnili prvú štúdiu s nitizinónom u 5 pacientov s diagnózou hypertyrozinémie 1 vo veku od 2,5 mesiaca do 6,8 roka pri začatí liečby. Táto prvá zverejnená štúdia poskytla predbežné dôkazy o účinnosti nitizinónu ako alternatívy k transplantácii pečene dovtedy jedinej možnosti liečby HT 1, demonštrovala regresiu hepatálnych lézií a zlepšenie abnormálnych hodnôt rozličných markerov typických pre HT 1 [1]. Normalizácia porfyrínovej syntézy naznačila, že nitizinón môže eliminovať riziko vzniku profyrínových kríz u pacientov s HT 1. Plazmatická hladina tyrozínu bola kontrolovaná diétou. U žiadneho z pacientov sa nevyskytli nežiadúce vedľajšie účinky súvisiace s liečbou. II. Súbor pacientov z Quebecu (Larochelle et al; 2012) Zastúpenie najväčšej kohorty pacientov z jedného regiónu, ktorá bola publikovaná v odbornej literatúre [2]. Ide o dlhodobé sledovanie 78 pacientov z Quebecu narodených v rokoch Výsledky štúdie dokázali, že podávanie nitizinónu účinne zabraňovalo vzniku akútnych hepatálnych aj neurologických príznakov (kríz). Hoci sa pečeňové funkcie výrazne zlepšili u všetkých pacientov liečených nitizinónom, v skupine, ktorá začala liečbu v neskoršom období, bol vyšší výskyt cirhózy pečene s vysokým stupňom dysplázie resp. výskyt hepatocelulárneho karcinómu. Naproti tomu všetci pacienti, ktorí začali liečbu v priebehu jedného mesiaca po narodení, mali normálnu funkciu pečene počas 5 rokov sledovania. Tieto údaje demonštrujú význam skorého začiatku liečby, a to predovšetkým z dôvodu zabránenia závažných následkov HT 1. III. Štúdia NTBC všetky súbory pacientov z Európy Štúdia NTBC bola kľúčovou pre registráciu nitizinónu. Bola to veľká, otvorená (nezaslepená), nekontrolovaná, multicentrická, medzinárodná štúdia, ktorú koordinoval tím Univerzity v Gothenburgu. [3] Účinnosť, bezpečnosť a znášanlivosť bola analyzovaná pre rôzne podsúbory údajov. Súbory pacientov zahrnuté do NTBC štúdie zahŕňali väčšinu pacientov v Európe s HT 1 známymi v čase štúdie; preto populácia pacientov odrážala cieľovú populáciu indikovanú na liečbu nitizinónom. Celkovo bolo do štúdie zahrnutých 291 pacientov, sledovanie bolo realizované v dvoch prekrývajúcich sa fázach (február 1991 august 1997 a júl 1993 marec 2000). Pri zaradení bol stredný vek pacientov 7,6 mesiacov. Výsledky štúdie ukázali, že liečba nitizinónom podstatne zlepšuje prežívanie, znižuje potrebu transplantácie pečene, významne znížená bola incidencia hepatocelulárneho karcinómu a pravdepodobnosť vzniku porfyrickej krízy bola prakticky odstránená. Okrem výskytu HCC, ktorého pokles bol najviac zistený u pacientov, ktorí začali liečbu v mladšom veku, väčšina klinických účinkov podávania nitizinónu bola podobná u pacientov, ktorí začali liečbu pred alebo 12

13 po dvoch rokoch veku. Najčastejšie nežiadúce účinky súviseli buď s prirodzenou históriou HT 1 a jeho komplikáciami alebo s príznakmi vznikajúcimi zo zvýšených hladín tyrozínu, ktoré možno pripísať mechanizmu účinku lieku. Tieto však môžu byť odstránené prísnym dodržiavaním diéty s nízkym obsahom tyrozínu a fenylalanínu. Je možné predpokladať, že skorý začiatok liečby (vo veku pacienta menej ako 1 mesiac) znižuje riziko vzniku vedľajších nežiadúcich účinkov, čo poskytuje ďalší dôvod pre skorý začiatok podávania nitizinónu. Nitizinón, jediný liek indikovaný na liečbu hereditárnej tyrosinémie 1, má množstvo dôkazov potvrdzujúcich jeho schopnosť dramaticky zlepšiť klinický priebeh ochorenia a stav pacientov. Hoci liečba nie je kauzálna, schopnosťou zasiahnuť do kľúčového kroku v metabolickej dráhe tyrozínu nitizinón zabraňuje tvorbe toxických metabolitov. Tým sa následne znižuje riziko poruchy funkcie pečene a obličiek, odstraňuje sa nevyhnutnosť transplantácie pečene, čo v konečnom dôsledku zlepšuje prežívanie. Pri liečbe nitizinónom sa znížené hodnoty HRQoL môžu až dramaticky zmeniť a pacienti dosiahnu takmer normálnu kvalitu života. Liečba nitizinónom je celoživotná (spolu s nízkobielkovinovou diétou a kontrolou príjmu tyrozínu a fenylalanínu v potrave). Výsledky štúdií dokazujú, že skorý začiatok liečby je kľúčom k dosiahnutiu úplných klinických benefitov a minimalizácii nežiadúcich účinkov. 1. Lindstedt S, Holme E, Lock EA, et al. Treatment of hereditary tyrosinaemia type I by inhibition of 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase. Lancet. 1992;340(8823): Larochelle J, Alvarez F, Bussieres JF, et al. Effect of nitisinone (NTBC) treatment on the clinical course of hepatorenal tyrosinemia in Quebec. Mol Genet Metab. 2012;107(1-2): Santra S, Baumann U. Experience of nitisinone for the pharmacological treatment of hereditary tyrosinaemia type 1. Expert Opin Pharmacother. 2008;9(7): Príloha č.3 Významné súhrnné články z odbornej literatúry 1. Scott CR. The genetic tyrosinemias. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2006;142C(2): Sniderman King L, Trahms C, Scott CR. Tyrosinemia Type 1. GeneReviews. 25 August 2011; Accessed 20 October, de Laet C, Dionisi-Vici C, Leonard JV, et al. Recommendations for the management of tyrosinaemia type 1. Orphanet J Rare Dis. 2013;8:8. 4. Orphanet. Tyrosinemia type 1. June 2007; Accessed 6 November, Hutchesson AC, Bundey S, Preece MA, et al. A comparison of disease and gene frequencies of inborn errors of metabolism among different ethnic groups in the West Midlands, UK. J Med Genet. 1998;35(5): Hutchesson AC, Hall SK, Preece MA, Green A. Screening for tyrosinaemia type I. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1996;74(3):F De Braekeleer M, Larochelle J. Genetic epidemiology of hereditary tyrosinemia in Quebec and in Saguenay-Lac-St-Jean. Am J Hum Genet. 1990;47(2): Bliksrud YT, Brodtkorb E, Backe PH, et al. Hereditary tyrosinaemia type I in Norway: incidence and three novel small deletions in the fumarylacetoacetase gene. Scand J Clin Lab Invest. 2012;72(5): Imtiaz F, Rashed MS, Al-Mubarak B, et al. Identification of mutations causing hereditary tyrosinemia type I in patients of Middle Eastern origin. Mol Genet Metab. 2011;104(4):688-13

14 van Spronsen FJ, Thomasse Y, Smit GP, et al. Hereditary tyrosinemia type I: a new clinical classification with difference in prognosis on dietary treatment. Hepatology. 1994;20(5): Demers SI, Phaneuf D, Tanguay RM. Hereditary tyrosinemia type I: strong association with haplotype 6 in French Canadians permits simple carrier detection and prenatal diagnosis. Am J Hum Genet. 1994;55(2): Arranz JA, Pinol F, Kozak L, et al. Splicing mutations, mainly IVS6-1(G>T), account for 70% of fumarylacetoacetate hydrolase (FAH) gene alterations, including 7 novel mutations, in a survey of 29 tyrosinemia type I patients. Hum Mutat. 2002;20(3): Podrier J, St-Louis M, Lettre F, et al. Frequency of the IVS12 + 5G-->A splice mutation of the fumarylacetoacetate hydrolase gene in carriers of hereditary tyrosinaemia in the French Canadian population of Saguenay-Lac-St-Jean. Prenat Diagn. 1996;16(1): van Dyk E, Pretorius PJ. Impaired DNA repair and genomic stability in hereditary tyrosinemia type 1. Gene. 2012;495(1): Kim SZ, Kupke KG, Ierardi-Curto L, et al. Hepatocellular carcinoma despite long-term survival in chronic tyrosinaemia I. J Inherit Metab Dis. 2000;23(8): McKiernan PJ. Nitisinone in the treatment of hereditary tyrosinaemia type 1. Drugs. 2006;66(6): Mitchell G, Larochelle J, Lambert M, et al. Neurologic crises in hereditary tyrosinemia. N Engl J Med. 1990;322(7): De Laet C, Munoz VT, Jaeken J, et al. Neuropsychological outcome of NTBC-treated patients with tyrosinaemia type 1. Dev Med Child Neurol. 2011;53(10): Thimm E, Richter-Werkle R, Kamp G, et al. Neurocognitive outcome in patients with hypertyrosinemia type I after long-term treatment with NTBC. J Inherit Metab Dis. 2012;35(2): Mohan N, McKiernan P, Preece MA, et al. Indications and outcome of liver transplantation in tyrosinaemia type 1. Eur J Pediatr. 1999;158 Suppl 2:S Holme E, Lindstedt S. Tyrosinaemia type I and NTBC (2-(2-nitro-4-trifluoromethylbenzoyl)- 1,3-cyclohexanedione). J Inherit Metab Dis. 1998;21(5): Esquivel CO, Mieles L, Marino IR, et al. Liver transplantation for hereditary tyrosinemia in the presence of hepatocellular carcinoma. Transplant Proc. 1989;21(1 Pt 2): Masurel-Paulet A, Poggi-Bach J, Rolland MO, et al. NTBC treatment in tyrosinaemia type I: long-term outcome in French patients. J Inherit Metab Dis. 2008;31(1): Arnon R, Annunziato R, Miloh T, et al. Liver transplantation for hereditary tyrosinemia type I: analysis of the UNOS database. Pediatr Transplant. 2011;15(4): Orfadin (nitisinone) Prescribing Information. Franklin, TN, USA: Rare Disease Therapeutics Inc.; February Orfadin (nitisinone) Summary of Product Characteristics. Stockholm, Sweden: Swedish Orphan Biovitrum International AB; 2 September Santra S, Baumann U. Experience of nitisinone for the pharmacological treatment of 14

15 hereditary tyrosinaemia type 1. Expert Opin Pharmacother. 2008;9(7): Lock EA, Ellis MK, Gaskin P, et al. From toxicological problem to therapeutic use: the discovery of the mode of action of 2-(2-nitro-4-trifluoromethylbenzoyl)-1,3-cyclohexanedione (NTBC), its toxicology and development as a drug. J Inherit Metab Dis. 1998;21(5): Lindstedt S, Holme E, Lock EA, et al. Treatment of hereditary tyrosinaemia type I by inhibition of 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase. Lancet. 1992;340(8823): Hall MG, Wilks MF, Provan WM, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of NTBC (2- (2-nitro-4-fluoromethylbenzoyl)-1,3-cyclohexanedione) and mesotrione, inhibitors of 4- hydroxyphenyl pyruvate dioxygenase (HPPD) following a single dose to healthy male volunteers. Br J Clin Pharmacol. 2001;52(2): Orfadin (nitisinone) Liquid Formulation Summary of Product Characteristics <Placeholder citation>. Stockholm, Sweden: Swedish Orphan Biovitrum International AB;TBD. 32. Orfadin (nitisinone) Liquid Formulation Prescribing Information <Placeholder citation>. Franklin, TN, USA: Rare Disease Therapeutics Inc.;TBD. 33. D'Eufemia P, Celli M, Tetti M, Finocchiaro R. Tyrosinemia type I: long-term outcome in a patient treated with doses of NTBC lower than recommended. Eur J Pediatr. 2011;170(6): El-Karaksy H, Rashed M, El-Sayed R, et al. Clinical practice. NTBC therapy for tyrosinemia type 1: how much is enough? Eur J Pediatr. 2010;169(6): Crone J, Moslinger D, Bodamer OA, et al. Reversibility of cirrhotic regenerative liver nodules upon NTBC treatment in a child with tyrosinaemia type I. Acta Paediatr. 2003;92(5): Santra S, Preece MA, Hulton SA, McKiernan PJ. Renal tubular function in children with tyrosinaemia type I treated with nitisinone. J Inherit Metab Dis. 2008;31(3): Andre N, Roquelaure B, Jubin V, Ovaert C. Successful treatment of severe cardiomyopathy with NTBC in a child with tyrosinaemia type I. J Inherit Metab Dis. 2005;28(1): Schlump JU, Perot C, Ketteler K, et al. Severe neurological crisis in a patient with hereditary tyrosinaemia type I after interruption of NTBC treatment. J Inherit Metab Dis. 2008;31 Suppl 2:S Ahmad S, Teckman JH, Lueder GT. Corneal opacities associated with NTBC treatment. Am J Ophthalmol. 2002;134(2): Schauwvlieghe PP, Jaeken J, Kestelyn P, Claerhout I. Confocal microscopy of corneal crystals in a patient with hereditary tyrosinemia type I, treated with NTBC. Cornea. 2013;32(1): Wisse RP, Wittebol-Post D, Visser G, van der Lelij A. Corneal depositions in tyrosinaemia type I during treatment with Nitisinone. BMJ Case Rep. 2012; Gissen P, Preece MA, Willshaw HA, McKiernan PJ. Ophthalmic follow-up of patients with tyrosinaemia type I on NTBC. J Inherit Metab Dis. 2003;26(1): A study to evaluate the bioequivalence of Orfadin suspension 4 mg/ml compared to Orfadin capsules 10 mg, and the effect of food on the bioavailability of the suspension. An open-label, randomized, cross-over, single-dose study in healthy volunteers. Clinical study number Sobi.NTBC-001. Stockholm, Sweden: Swedish Orphan Biovitrum International AB; 10 April

16 44. Taste and palatability of Orfadin suspension. An open, non-controlled 3-day study in pediatric patients with hereditary tyrosinemia type 1 treated with Orfadin. Clinical study number: Sobi.NTBC-002. Stockholm, Sweden: Swedish Orphan Biovitrum International AB; 22 April Alvarez F, Bussieres JF, Dallaire L, et al. Nitisinone (NTBC) treatment of hepatorenal tyrosinemia in Quebec. J Inherit Metab Dis. 2005;28(1 Suppl):49. 16