Slov. radiol. 19 (1), 2012, 14 18 E. Kolesárová, Cs. Bíro, M. Bartalosová, G. Pavlendová, M. Ondrkalová, Z. Bilická I. rádiologická klinika LFUK a UNB, Nemocnica sv. Cyrila a Metoda, Petržalka Radiológia, s.r.o., Bratislava, Petržalka Invazívny duktálný karcinóm kazuistika Abstrakt Karcinóm prsníka je najčastejším nádorovým ochorením u žien. Aj napriek zvyšujúcej sa incidencii, mortalita má skôr klesajúcu tendenciu. Na zníženie mortality má zásadný vplyv včasná diagnostika ochorenia. Práca sumarizuje základné informácie o epidemiológii, etiológii a rizikových faktoroch ochorenia. Bližšie sa venujeme invazívnemu duktálnemu karcinómu. Kľúčové slová: rakovina prsníka, duktový karcinóm, prevencia, skríning. Abstract Breast cancer is the most frequent cancer in a woman population. Although it has an increasing incidence, mortality tends to be rather declining. An early diagnosis has a significant impact for reduction of the mortality rate. The work summarizes basic information about epidemiology, etiology and risk factors of disease. It deals with an invasive ductal carcinoma in details. Key words: breast cancer, ductal carcinoma, preventiom, screening. Úvod Karcinóm prsníka je najčastejším nádorovým ochorením u žien a má zvyšujúcu sa incidenciu. Tvorí 17,39 % zo všetkých nádorových ochorení. Na Slovensku bola v roku 2006 jeho hrubá incidencia 81,6/100 000. Trvalý vzostup je zaznamenaný hlavne vo vekových skupinách nad 40 rokov. Najvyšší výskyt je vo vekovej skupine 60 69 rokov. Vďaka sekundárnej prevencii došlo k vzostupu záchytnosti vo včasných štádiách ochorenia. Aj napriek kontinuálne zvyšujúcej sa incidencii, mortalita je od konca 90. rokov stabilizovaná až klesá. Poukazuje to na zlepšenie diagnostických a terapeutických postupov. Percentuálny výskyt karcinómu prsníka podľa štádia TNM v Slovenskej republike v roku 2006 bol nasledovný (4): I. štádium 26,64 % II. štádium 38,99 % III. štádium 6,79 % IV. štádium 6,17 % Vznik týchto malignít ovplyvňuje pomerne široké spektrum rizikových faktorov: genetické faktory (mutácia BRCA-1, BRCA-2), rodinná anamnéza, hormonálne faktory (nulipara, HRT), nutričné faktory (zvýšený príjem tukov v období dospievania), vonkajšie prostredie (ionizačné žiarenie), vek (s vekom incidencia rastie). Aj napriek zlepšujúcim sa diagnostickým metódam až 40 % nádorov je zachytených v III. alebo IV. klinickom štádiu. Najčastejšie je prvým prejavom ochorenia hmatná rezistencia v prsníku. Okrem toho sa môžu vyskytovať aj iné prejavy, ako zmena veľkosti a tvaru prsníka, inverzia mamilly, sekrécia alebo krvácanie z mamilly, bolesti či kožné zmeny edém, erytém, ulcerácia. V diagnostike ochorenia je základom klinické vyšetrenie, zobrazovacie metódy, prípadne v závislosti na náleze aj ďalšie doplnkové vyšetrenia. V rámci klinického vyšetrenia ide o odobratie anamnézy, aspexiu a palpáciu. Zo zaobrazovacích metód sa využíva hlavne mamografia, USG vyšetrenie, podľa potreby aj MR a duktografia. Doplnkové vyšetrenia, ktorými môžeme upresniť diagnostiku sú: RTG, CT, PET, elastografia, termovízia, termografia či transluminiscencia. Neoddeliteľnou súčasťou diagnostiky je histopatologické vyšetrenie. Materiál sa odoberá tenkoihlovou biopsiou na cytologické vyšetrenie, alebo core-cut biopsiou na histologické vyšetrenie. Okrem týchto vyšetrení sa v diagnostike uplatňuje aj stanovovanie onkomarkerov (CEA, TPA, CA 15-3) a prediktívnych faktorov (mutácia p53, estrogénové receptory, progesterónové receptory, expresia protoonkogénu HER-2/neu). Následne vychádzajúc z výsledkov týchto vyšetrení, môžeme určiť druh ochorenia a jeho klinické štádium (tab. 1). Klinické štádium ochorenia posudzujeme na základe TNM klasifikácie a je nevyhnutné pre stanovenie stratégie liečby a prognózy prežitia pacienta.
Kolektív: Invazívny duktálný karcinóm kazuistika 15 Tab. 1. Anatomic stage / prognostic groups Stage 0 Tis Stage IA Stage IB Stage IIA Stage IIB Stage IIIA Stage IIIB Ďalšími prediktívnymi a prognostickými faktormi, ktoré berieme do úvahy sú histopatologický grading, resekčné okraje, hormonálne receptory (estrogénové, progesterónové), proliferačná aktivita (tab. 2). Kazuistika mi mi ** ** Stage IIIC Any T N3 Stage IV Any T Any N M1 77-ročná pacientka na našej klinike absolvovala prvé mamografické vyšetrenie, celkovo to bolo jej prvé vyšetrenie. Bola na neho odoslaná svojím obvodným gynekológom pre hmatné rezistencie v pravom prsníku a bolestivosť jednej z rezistencií. Pravá mamilla bola retrahovaná. Okrem týchto tažkostí trpela pacientka bolesťami chrbtice a utrpela kompresívnu fraktúru tela stavca L1. Na mamografii sa zobrazili viacpočetné spikuliformné Tab. 2. Prehľad prognostických faktorov karcinómu prsníka Faktor Nízke riziko Vysoké riziko Veľkosť tumoru pod 2,0 cm nad 2,0 cm Stav lymfatických uzlín negatívne pozitívne Typ nádoru tubulárny, papilárny všetky ostatné medulárny, koloidný Histologický grade dobre diferencovaný zle diferencovaný Estrogenové receptory pozitivné negatívne Nukleárny grade dobre diferencovaný zle diferencovaný S-fáza, mitotický index nízky vysoký Obsah DNA diploidný aneuploidný Receptor EGF negatívny pozitivny Amplifikácia Her-2/neu chýba prítomná Koncentrácia katepsinu D nízka vysoká lézie veľkosti do 20x30 mm, dorzolaterálna nasadala na musculus pectoralis major. V USG obraze pravého prsníka sa zobrazili 4 hypoechogénne neostro kontúrované lézie s echogénnym lemom malígne haló. Z najväčšej z nich, centrálne uloženej, sme realizovali core-cut biopsiu s výsledkom histológie invazívny duktálny karcinóm (IDC). Na základe mamografického obrazu sme predpokladali, že ide o multicentrický proces. Na potvrdenie nášho predpokladu sme realizovali tenkoihlovú biopsiu z lézie lokalizovanej na rdqq. Výsledok histológie bol vysoko suspektný pre vývoj dobre diferencovaného karcinómu. V pravej axille sme zachytili lymfatické uzliny. Aj v ľavom prsníku sa zobrazila nejednoznačná area. Na vylúčenie bilaterality sme indikovali MR vyšetrenie. V pravom prsníku sa zobrazili viaceré lézie, kde dorzolaterálna z nich infiltruje fasciu m. pectoralis major, čo Obr. 1. Spikulimorfné lézie 1dx.
16 Kolektív: Invazívny duktálný karcinóm kazuistika Obr. 2. Centrálne uložená lézia Obr. 4. IDC, farbenie hematoxylín-eozínom zhoršuje prognózu ochorenia. V pravom prsníku sa zobrazili viaceré lézie, kde dorzolaterálna z nich infiltruje fasciu m. pectoralis major, čo zhoršuje prognózu ochorenia. TIC krivka tejto lézie vykazuje nízku proliferačnú aktivitu, aj napriek histologicky verifikovanej vysokej proliferačnej aktivite. Tento atypický priebeh si vysvetľujeme nekrózou alebo deštruktívnymi zmenami v nádore. Centrálne uložená lézia má evidentnú komunikáciu s mamillou. V ľavom prsníku sa zobrazilo ložisko s korelátom v USG obraze. Realizovali sme z neho tenkoihlovú biopsiu s negatívnym výsledkom cytológie. Ďalšie ložisko lokalizované v laterálnych kvadrantoch. V pravej axille sa zobrazili patologické lymfatické uzliny. Vďaka MR vyšetreniu sme teda potvrdili multicentricitu a vylúčili bilateralitu procesu. Následne pacientka prešla do starostlivosti gynekológov, ktorí indikovali ďalšiu terapiu. Diskusia a záver Obr. 3. Lézia na rdqq. Obr. 5. E-cadherin pozitívna reakcia Najčastejším druhom nádorov prsníka je invazívny duktálny typ karcinómu. Tvorí 70 80 % všetkých nádorov prsníka. Lokalizovaný býva najmä v hornom vonkajšom kvadrante prsníka v blízkosti axily. Jeho histologická štruktúra je veľmi variabilná, s rastom solídne trabekulárnym, tubulárnym, kribriformným, glandulárnym a.i. Aj stromálna zložka je značne variabilná, niektoré nádory sú značne desmoplastické, inokedy možu byť prítomné ložiská elastózy či hyalinizácie. Nádorové bunky sú často objemné, s eozinofilnou cytoplazmou, s rôznym stupňom jadrovej atypie a veľkými jadierkami a početnými mitózami. Duktálnu diferenciáciu môžeme dokázať pozitívnou expresiou membránového antigénu E-cadherinu. (7) Vďaka expresii E-cadherinu má IDC tendenciu rásť skôr solídne alebo invazívne, ale nie infiltratívne, ako je to u lobulárneho karcinómu, ktorému expresia E- cadherin chýba. Pre IDC je typická výrazná fibroprodukcia, retrakcia okolitého tkaniva, kože a mamilly. Býva fixovaný k okolitému tkanivu, prípadne až k hrudnej stene. Môžu byť prítomné kalcifikáty. Často býva hormonálne dependentný. Štandardom pre grading invazívneho duktálneho karcinómu je klasifikácia popísaná Bloomom a Richardsonom. Jej modifikáciou podľa Elstona a Ellisa vznikla tzv. nottinghamská klasifikácia, ktorá vyhodnocuje tri morfologické parametre: tvorbu tubulov, jadrovú polymorfiu a počet mitóz. (Tab. 3,4) (5,6,8) Invazívny duktový karcinóm má tendenciu metastázovať hematogénnou a lymfogénnou cestou. Metastaticky bývajú postihnuté pľúca, pečeň, kosti, mozog a lymfatické uzliny. Tab. 3. Tvorba tubulov Nukleárna polymorfia Počet mitóz v 10HPF Tab. 4. Kritérium Skóre (počet bodov) Tvoria väčšinu nádora (>75 %) 1 Stredné množstvo (10 75 %) 2 Málo alebo žiadne (<10 %) 3 Malé a pravidelné jadrá 1 Stredne veľké a mierne 2 polymorfné jadrá Výrazne polymorfné jadrá 3 0 3 1 4 6 2 >6 3 GRADE 1 3 5 GRADE 2 6 7 GRADE 3 8 9
Kolektív: Invazívny duktálný karcinóm kazuistika 17 Obr. 6. Lézia 1.dx. infiltrujúca m. pectoralis major. Obr. 7. TIC krivka lézie infiltrujúcej m. pectoralis major. Obr. 8. Centrálne lokalizovaná lézia 1.dx. komunikujúca s mamillou, lézia 1.sin. Dôležitým faktorom v dĺžke prežitia pacientok je včasná diagnostika ochorenia. (Tab. 5) Pokiaľ je nádor menší než 1 cm je frekvencia uzlinových metastáz 10 20 %, ak uzlinové metastázy nie sú prítomné, je 10 ročný disease free survival rate 90 %. Pokiaľ chceme stanoviť rozmery tumoru, je potrené merať minimálne v dvoch dimenziách. Tab. 5. Vzťah medzi veľkosťou tumoru, prežitím a postihnutím lymfatických uzlín Veľkosť tumoru (cm) 5 ročné prežitie (%) 10 ročné prežitie (%) Postihnutie lymfatických uzlín (%) T1 < 1 98,3 94,9 24,7 > 1 92,3 73,9 34,1 43,7 2,0 2,9 90,6 42,1 3,0 3,9 86,2 50,1 4,0 4,9 84,6 56,5 82,2 20 64,5 Našim cieľom je zabrániť vzniku ochorenia alebo jeho včasná diagnostika. Dosiahnuť sa to dá preventívnymi opatreniami obmedzením užívania exogénnych estrogénov, znížením podielu tukov v strave, pravidelným samovyšetrením, anamnézou a vyšetrením prsníkov lekárom a MMG. Práve mamografia je ideálne vyšetrenie v rámci skríningu rakoviny prsníka. Štandardne sa zobrazuje každý prsník v dvoch rovinách. Pri využití optimálne techniky zobrazenia je možné zachytiť nepalpovateľné zhubné Obr. 9. Lézia v LQQ 1.dx. Obr. 10. Suspektné LU, axilla 1.dx. novotvary s priemerom 3 4 mm. Napriek efektivite mamografie, veľký význam majú aj doplňovacie vyšetrenia USG, biopsie pod USG alebo MMG kontrolou či MR. (1,10) Keďže na Slovensku nie je zavedený skríningový program, pacientky absolvujú toto vyšetrenie na vlastnú žiadosť, alebo ako súčasť preventívnych prehliadok u gynekológa. Nakoľko takéto vyšetrenie je často málo koordinované, bývajú dlhé intervaly medzi jednotlivými vyšetreniami a nemusí dôjsť k doriešeniu nálezov. Tento spôsob prevencie nemá signifikantný vplyv na pokles mortality. Je dokázané, že systematický, celoplošný skríning pomocou mamografie a klinického vyšetrenia napomáhajú včasnej diagnostike malígnych tumorov prsníka a redukuje mortalitu o 20 30 % u žien nad 50 rokov a pravdepodobne redukujú mortalitu aj u žien medzi 40. a 50. rokom života. Signifikantné zníženie mortality je hlavne u skupiny pacientok nad 50 rokov. (4,9,10) Mamografia ako skríningové vyšetrenie je odporúčaná u žien nad 40 rokov, pri mutácií BRCA-1 alebo BRCA-2 od 30 roku života.
18 Kolektív: Invazívny duktálný karcinóm kazuistika Literatúra 1. Abrahámová J. a kol. Možnosti včasného záchytu rakoviny prsu. Praha: Grada Publishing Avicenum 2003? 41-60. 2. American Joint Committee on Cancer. Breast cancer staging, 2009. Dostupné na: http://www.cancerstaging.org/staging/ posters/breast8.5x11.pdf (25.01.2012). 3. Bella V., Novinky v liečbe karcinómu prsaníka. Medinews, 2011, 1: 12-15. Dostupné na: http://edukafarm.sk/pdfs/periodika/medinews/2011/01.pdf (25.01.2012). 4. Bella V., Stav skríningu karcinómu prsníka a ďalšie možnosti rozvoja. Onkológia, 2006; 1(1): 26-28. 5. Donegan, W.La kol., Sprat, J.S., (Eds.): Cancer of the Breast. W.B. Saunders Company, 1995. 6. Harris, J.R. a kol., (eds.): Diseases of the Breast. Lippincott- -Raven Publishers, Philadelphia, 1996. 7. Kinkor Z., Patologie nádoru prsu. 3-85. ISBN 978-80-254-3220-4. 8. Klener P., Klinická onkologie. Praha: Galén 2002: 495-497. 9. Ondrušová M., a kol. Epidemiologické ukazovatele a situácia v skríningu karcinómu prsníka na Slovensku. Via pract., 2011, 8 (5): 206-209. 10. Prausová J., Karcinom prsu problém i v 21. století. Interní Med. 2010; 12(1): 26-32. 11. Ryška A., Vybrané novinky v diagnostice a klasifikaci invazívniho karcinomu prsu. Dostupné na: http://www.mojemedicina.cz/files/leciva/prezentace/herceptin/19_25.pdf (25.01.2012). 12. Strnad P., Nemoci prsu. Dostupné na: http://www.senologie. cz/cinnost/nemoci-prsu.php (25.01.2012).