Žiadosť o zaradenie lieku do zoznamu liekov

Prepis

1 Farmako-ekonomický rozbor lieku (na účely kategorizácie liekov) Časť A Údaje o žiadateľovi 1. Žiadateľ (držiteľ registrácie alebo zdravotná poisťovňa): Meno a priezvisko alebo obchodné meno: MSD VACCINS Adresa (ulica, číslo, PSČ, mesto, štát): 162 avenue Jean Jaurès LYON Francúzsko 2. Splnomocnený zástupca (ak je určený): Meno a priezvisko alebo obchodné meno: Merck Sharp & Dohme, s.r.o. Adresa (ulica, číslo, PSČ, mesto, štát): Karadžičova 2, Bratislava, Slovenská republika 3. Osoba oprávnená konať za žiadateľa: Meno a priezvisko: Ing. Miroslav Dedík ová adresa: miroslav_dedik@merck.com Telefónne číslo (pevná linka, mobil): 02/ , Časť B Údaje o lieku 1. Kód ŠÚKL-u, názov lieku, lieková forma, cesta podania, veľkosť balenia a sila: 4660B, Gardasil 9 injekčná suspenzia v naplnenej injekčnej striekačke, parent., sus iru 1x0,5 ml (striek.inj.skl.napl.+2 ihly) 2. ATC kód liečiva: J07BM03 3. Liečivo obsiahnuté v lieku: Očkovacia látka proti papilomavírusu (ľudské typy 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58) Časť C Farmako-ekonomický rozbor lieku 1. Indikácie lieku podľa platného rozhodnutia o registrácii lieku: Gardasil 9 je určený na aktívnu imunizáciu jedincov vo veku od 9 rokov proti nasledujúcim HPV ochoreniam: premalígne lézie a karcinómy postihujúce cervix, vulvu, vagínu a anus spôsobené vakcínovými typmi HPV, genitálne bradavice (Condyloma acuminata) spôsobené špecifickými typmi HPV. 2. Indikácie lieku, ktoré sú predmetom tohto farmako-ekonomického rozboru: - V prípade potreby sa uvedie aj návrh preskripčného obmedzenia. Vakcína ako plne hradená liečba sa indikuje v rámci odporúčaného očkovania v 13. roku života u dievčat podľa 9 ods. 8 vyhlášky alebo podľa 12 vyhlášky v 13. roku života u chlapcov. Ak lekár rozhodne o potrebe očkovania proti infekciám, ktoré sú spôsobené onkogénnymi humánnymi papilomavírusmi, prvá dávka vakcíny ako plne hradená liečba sa môže indikovať v 13. roku života u dievčat alebo v 13. roku života u chlapcov. Hradená je dvojdávková očkovacia schéma. Návrh preskripčného obmedzenia: PED - lekár, ktorý poskytuje zdravotnú starostlivosť v špecializačnom odbore pediatria alebo v subšpecializačnom odbore všeobecná starostlivosť o deti a dorast. 3. Epidemiologické údaje: Incidencia a prevalencia choroby v Slovenskej republike: 1

2 Anogenitálne infekcie ľudským papilomavírusom (HPV) patria celosvetovo medzi najčastejšie sexuálne prenosné infekcie (1; 2). Na základe rozsiahlych epidemiologických prehľadov sa odhaduje, že takmer každá sexuálne aktívna osoba v priebehu života príde do kontaktu s HPV vírusom (3; 4). Hlavnou cestou prenosu HPV je prenos sexuálnym spôsobom, ktorý však nevyhnutne nie je podmienený penetrujúcim sexuálnym stykom (5; 6; 7; 8). Štúdie v populácii heterosexuálnych a monogamných párov zdokumentovali rozličné mechanizmy prenosu infekcie, ako napríklad prenos medzi partnermi, autoinokulácia z jednej oblasti na druhú alebo reinfekcia partnera po ukončení vylučovania vírusu (9). Je zavádzajúce posudzovať HPV infekciu len ako sexuálne prenosnú infekciu. Zdokumentované sú mnohé nesexuálne spôsoby vertikálnym alebo horizontálnym spôsobom prenosu, napríklad prenos z matky na dieťa počas počatia, tehotenstva, pôrodu alebo počas dojčenia (10). K zdokumentovanému nesexuálnemu prenosu infekcie zaraďujeme aj nozokomiálny prenos kontaktom s kontaminovaným povrchom (11). Prevalencia cervikálnej HPV infekcie u žien v ktoromkoľvek období života je približne 11,7 %, pričom 20 % HPV-pozitívnych žien je v tom istom čase infikovaných viacerými HPV typmi (12). Štúdie preukazujú, že HPV pozitívne ženy majú 3-násobne vyššie riziko súbežne prebiehajúcej HPV análnej infekcie. Prevalencia HPV análnej infekcie u žien sa odhaduje na 14 %. Zastúpenie jednotlivých typov HPV je pritom v oboch lokalitách podobné (13). Metaanalýza celkovej prevalencie genitálnej HPV infekcie u mužov stanovuje mieru prevalencie na úrovni 12,4 %, je však potrebné poznamenať, že medzi jednotlivými štúdiami sa vyskytujú značné rozdiely v rozsahu 1,3 % až 31 %, pričom väčšina štúdií stanovuje prevalenciu na úrovni viac ako 20 % (14; 15; 16). Prevalencia HPV análnej infekcie u mužov sa líši v závislosti od populácie. Prevalencia u heterosexuálnych mužov je v rozmedzí 10 % - 17 %, u populácii mužov majúcich sexuálny styk s mužmi (MSM) je to až 64 % (17). Spomedzi vysoko rizikových (high risk, HR) typov je HPV 16 konzistentne najčastejšie atribuujúci typ u žien aj mužov v kauzalite prekanceróznych a kanceróznych lézií, nasleduje HPV 18, 45, 33, 58, 31 a 52 (12; 18). Tieto typy sú priamo príčinne súvisiace a vyvolávajú približne 90 % cervikálnych karcinómov, viac ako 95 % adenokarcinómov in situ (AIS), % cervikálnych intraepiteliálnych neoplázií vysokého stupňa (CIN 2/3), % vulválnych karcinómov súvisiacich s HPV, % vulválnych intraepiteliálnych neoplázií vysokého stupňa (VIN 2/3) súvisiacich s HPV, % vaginálnych karcinómov súvisiacich s HPV, % vaginálnych intraepiteliálnych neoplázií vysokého stupňa (VaIN 2/3) súvisiacich s HPV, % análnych karcinómov súvisiacich s HPV, % análnych intraepiteliálnych neoplázií vysokého stupňa (AIN 2/3) súvisiacich s HPV. Najčastejšie detegovaným nízko rizikovým (low risk, LR) HPV typom je HPV 6 a následne HPV 11, ktoré sú príčinou približne 90 % genitálnych bradavíc (19; 20). Na Slovensku neprebieha aktívny dohľad nad výskytom HR HPV typov príčinných v etiológii špecifických prekanceróz alebo nádorových ochorení. Retrospektívna analýza zastúpenia vysokorizikových typov HPV vykonaná v genetickom laboratóriu Onkologického ústavu sv. Alžbety (OÚSA) konštatuje, že v súlade s pozorovaniami medzinárodných epidemiologických štúdií je najčastejšie zastúpeným typom na Slovensku HPV 16, ktorý sa vyskytoval u 24,2 % pacientiek. Ďalšie pomerne často sa vyskytujúce genotypy boli HPV 31 (8,8 %), HPV 52 (7,0 %), HPV 33 (6,6 %), HPV 51 (6,4 %), HPV 18 (5,8 %) a HPV 56 (5,5 %). Ostatné genotypy boli detegované u menej ako 5 % pacientiek. U 42,6 % pacientiek bola zaznamenaná infekcia jediným typom HPV, u 16,7 % vzoriek sa vyskytoval viac ako jeden typ vírusu. V kombinovaných infekciách najčastejšie figurovali HPV 16, HPV 31, HPV 52 a HPV 51. Analýza typového zastúpenia HR HPV vysokorizikových skvamóznych intraepiteliálnych lézií preukázala, že najčastejší vysoko rizikový typ HPV 16 bol identifikovaný v 38 % prípadov, nasledujú HPV 31 v 10 %; HPV 18 v 9 %; HPV 33 a 52 v 8 %; HPV 51 v 6 % ; HPV 58 v 6 % prípadov; HPV 45, 56 a 59 v 4 % prípadov (21). Súhrnne je na základe tejto retrospektívnej analýzy možné konštatovať, že celosvetovo sedem najčastejšie sa vyskytujúcich vysoko rizikových HPV typov 16, 18, 31, 33, 45, 52 a 58 bolo identifikovaných v 82 % prípadov vysoko rizikových skvamóznych intraepiteliálnych lézií aj na Slovenku. V celosvetovom meradle je druhý najčastejší zhubný nádor u žien zhubný nádor krčka maternice. Ročne sa diagnostikuje okolo 500 tisíc nových prípadov, z ktorých i napriek pokroku v liečbe, okolo 260 tisíc žien na túto chorobu zomiera. Etiologickú súvislosť medzi ľudskými papilomavírusmi a nádorovým ochorením krčka maternice uznáva i Svetová zdravotnícka organizácia (WHO), ktorá ho oficiálne deklarovala ako karcinogénny vírus v roku Trendy incidencie zhubného nádoru krčka maternice odrážajú účinnosť, pokrytie a kvalitu skríningových programov v jednotlivých krajinách, ako aj zmeny v expozícii rizikovým faktorom, ktoré sa spájajú predovšetkým so sexuálnym správaním študovanej populácie. V r sa odhadoval celosvetový počet novodiagnostikovaných prípadov ochorenia na , čo predstavuje 8,8 %-ný podiel zo všetkých nových diagnóz zhubných nádorov u žien (22). Na Slovensku sa podľa výsledkov join-point regresnej analýzy zaznamenáva štatisticky signifikantný nárast hodnôt štandardizovanej incidencie ochorenia v r , po r sa incidencia stabilizovala (priemerná medziročná zmena=1,7 %, p=ns) (23; 24). Posledný publikovaný údaj o incidencii zhubného nádoru krčka maternice na Slovensku je z r a počet novodiagnostikovaných prípadov ochorenia 2

3 vtedy predstavoval 593 prípadov (25). Ak by sme aplikovali údaje o percentuálnej kontribúcii HR HPV infekcií ako priamej príčiny vzniku nádorových ochorení v anogenitálnej oblasti u mužov a žien, môžeme dospieť k odhadu približného počtu HPV asociovaných nádorov na Slovensku, tabuľka nižšie. Tabuľka 1 Predpoklad HR HPV asociovaných nádorových ochorení na Slovensku, na základe celosvetových epidemiologických údajov podľa Hartwig et al. (26) Diagnóza MKCH 10 Počet nových Počet nových HPV 6/11/16/18/31/33/45/52/58 prípadov zhubných prípadov asociovaná incidencia nádorov bez ohľadu zhubných nádorov nádorových ochorení na na HPV status (95 % CI) M/Ž súvisiacich s HPV (95 % CI) M/Ž Slovenku (95 % CI) M/Ž C20/ Zhubný nádor 15 (8-25)/ konečníka a 24 (14-34) 13 (7-22)/ 21 (12-30) 12 (6-21)/ 19 (11-30) C51/ Zhubný nádor 0/82 (64-100) 0/13 (7-22) 0/12 (6-21) vulvy b C52/ Zhubný nádor 0/22 (13-31) 0/16 (9-26) 0/14 (8-23) pošvy c C53/ Zhubný nádor krčka maternice d 0/ 632 ( ) 0/ 632 ( ) 0/563 ( ) a tabuľka D v prílohe článku Hartwig et al. (26); b tabuľka B v prílohe článku Hartwig et al. (26); c tabuľka C v prílohe článku Hartwig et al. (26); d tabuľka A v prílohe článku Hartwig et al. (26). Z uvedených údajov jednoznačne vyplýva, že infekcia HPV predstavuje na Slovensku závažný problém, ktorý pretrváva a je potrebné priniesť riešenia pre zníženie chorobnosti a mortality na HPV asociované nádorové ochorenia v celej populácii. Opis cieľovej skupiny pacientov, prípadných podskupín pacientov a ich charakteristika: Predmetom tohto farmakoekonomického rozboru je populácia 12 ročných chlapcov a dievčat, ktorí sú v zmysle SPC a navrhovaného indikačného obmedzenia vhodní na vakcináciu proti infekcii HPV. Veľkosť tejto populácie je bližšie popísaná v časti 7 tohto farmako-ekonomického rozboru. Predpokladaný počet liečených pacientov v roku, v ktorom sa farmako-ekonomický rozbor predkladá: Vzhľadom na termín predkladania žiadosti a predpokladané najskoršie termíny zaradenia vakcíny Gardasil 9 do Zoznamu kategorizovaných liekov sa nepredpokladá, že vakcína Gardasil 9 sa na základe úhrady zdravotnej poisťovne bude používať v roku predkladania žiadosti. Predpokladaný počet liečených pacientov v nasledujúcich piatich rokoch: Tabuľka 2 Predpokladaný počet vakcinovaných vakcínou Gardasil 9 na roky Rok Gardasil 9 počet vakcinovaných

4 4. Klinický prínos liečby liekom preukázaný významným upravením merateľných parametrov, ktoré majú vzťah k patogenéze choroby: Infekcia ľudskými papilomavírusmi je považovaná za etiologický faktor celého spektra zhubných nádorov anogenitálnej oblasti, zvlášť krčka maternice, pošvy, vulvy, konečníka, penisu a ďalších oblastí. IARC WHO označila 12 typov HPV za vysokorizikové a onkogénne (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 a 59). HPV 6 a 11 sú považované za nízko rizikové. U väčšiny infikovaných osôb nedôjde k rozvoju infekcie do evidentného ochorenia a vo viac ako polovici prípadov sa infekcia HPV vyrieši spontánne. Riziko predstavuje perzistentná infekcia, počas ktorej onkogénne typy môžu progredovať do cervikálnych, análnych, vaginálnych, vulválnych, penilných alebo orofaryngeálnych prekanceróznych štádií alebo zhubných nádorov, bradavíc alebo rekurentnej respiračnej papilomatózy (RRP). Globálne sa vysokorizikové HPV považujú za príčinu 100 % cervikálnych karcinómov, 88 % análnych karcinómov, 70 % vaginálnych karcinómov, 50 % penilných karcinómov a 43 % vulválnych karcinómov. Okrem negatívnych dôsledkov komplikácií infekcie HPV v zmysle zníženia kvality života pacientov respektíve predčasných úmrtí majú tieto komplikácie aj nezanedbateľný vplyv na prostriedky verejného zdravotného poistenia, pričom z analýzy nákladovosti vybraných komplikácií na Slovensku vyplýva, že na popredných miestach v nákladovosti na ambulantnú zdravotnú starostlivosť ako aj na ústavnú zdravotnú starostlivosť sa umiestňujú nádory hlavy a krku, karcinóm krčka maternice a dysplázie krčka maternice. Ochranu proti vzniku komplikácií HPV infekcií je možné rozdeliť na dva základné postupy - skríning (sekundárna prevencia) a vakcinácia (primárna prevencia). Na Slovensku sa realizuje iba skríning zhubného nádoru krčka maternice u žien vo veku od rokov a účasť na tomto vyšetrení nie je dostatočná. Vakcinácia proti HPV infekcii bivalentnou alebo kvadrivalentnou vakcínou je v súčasnosti na Slovensku čiastočne hradená iba u dievčat a miera zaočkovanosti je veľmi nízka. WHO vyhlásila zhubný nádor krčka maternice za eliminovateľné ochorenie, z výsledkov predikčných modelovvyplýva, že elimináciu tohto ochorenia možno dosiahnuť iba pri vakcinácii oboch pohlaví a pri dostatočne vysokej miere zaočkovanosti (približne 80 %). INFEKCIA HPV A JEJ DÔSLEDKY Infekcia HPV je dnes považovaná za etiologický faktor celého množstva zhubných nádorov anogenitálnej oblasti, zvlášť krčka maternice, pošvy a vulvy, konečníka, penisu a ďalších kožných a slizničných karcinómov v iných lokalizáciách. HPV zaraďujeme do skupiny DNA vírusov, ktorých je dnes identifikovaných viac ako 200 typov. Rozdeľujú sa na kožné a slizničné typy. Medzinárodná organizácia pre výskum rakoviny (IARC) označila 12 tzv. slizničných typov za vysoko rizikové a onkogénne vírusy (HR HPV), konkrétne ide o typy HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 a 59. Skupinu nízko rizikových HPV (LR HPV) predstavujú predovšetkým HPV typy 6 a 11 (27). HPV vírusy sa šíria kožným alebo slizničným kontaktom. Medzi kľúčové rizikové faktory získania HPV infekcie zaraďujeme faktory, ktoré majú priamy vplyv na expozíciu vírusom. Patria sem napríklad počet súčasných, minulých alebo celoživotných sexuálnych partnerov, frekvencia sexuálnych stykov, sexuálne správanie oboch partnerov (28; 29; 30). Vnímavosť na HPV infekciu je ovplyvnená aj takými faktormi, ktorých modifikáciou sa nepredpokladá zmena vnímavosti na HPV infekciu. Zaraďujeme sem napríklad zrelosť bunkovej imunity, vek infikovanej ženy (u mladších žien je transformačná zóna ektocervixu zraniteľnejšia ako u starších žien) a pravdepodobne aj genetickými faktormi (28). Faktory, ktorých modifikáciou môžeme zmeniť vnímavosť na HPV infekciu, sú napríklad fajčenie, užívanie perorálnych kontraceptív alebo aj súbežne prebiehajúca bakteriálna vaginóza či tehotenstvo. Tieto faktory zvyšujú pravdepodobnosť vnímavosti na HPV infekciu (28; 31; 32; 33). U mužov viaceré štúdie preukázali, že cirkumcízia znižuje pravdepodobnosť HPV infekcie v porovnaní s mužmi bez cirkumcízie (34). U väčšiny infikovaných osôb nedôjde k rozvoju infekcie do evidentného ochorenia a vo viac ako polovici prípadov sa vyrieši HPV infekcia do 6 mesiacov spontánne (35). Riziko však predstavuje perzistentná infekcia, počas ktorej onkogénne typy môžu progredovať do cervikálnych, análnych, vaginálnych, vulválnych, penilných alebo orofaryngeálnych prekanceróznych štádií alebo zhubných nádorov, bradavíc alebo rekurentnej respiračnej papilomatózy (RRP). Globálne sa HR HPV považujú za príčinu 100 % cervikálnych karcinómov, 88 % análnych karcinómov, 70 % vaginálnych karcinómov, 50 % penilných karcinómov a 43 % vulválnych karcinómov (19). Príčinný podiel na vzniku orofaryngeálnych karcinómov sa regionálne líši od 20 % v južnej Európe po 50 % v Severnej Amerike (20). 4

5 Vzniknuté komplikácie majú negatívny vplyv na prežívanie pacientov ako aj na ich kvalitu života. Na Slovensku sa podľa údajov Štatistického úradu Slovenskej republiky (ŠÚSR) zaznamenáva približne 200 úmrtí v dôsledku karcinómu krčka maternice (C53). V roku 2017 sa zaznamenalo 196 úmrtí (36). Miera štandardizovanej úmrtnosti v dôsledku karcinómu krčka maternice je na Slovensku výrazne vyššia ako je zaznamenaná v európskom regióne WHO a v štátoch Európskej únie, obrázok nižšie. Obrázok 1 Štandardizovaná úmrtnosť v dôsledku karcinómu krčka maternice vyjadrená na obyvateľov, európska štandardná populácia (37) Systematické prehľady, ktoré sa venovali otázke hodnotenia kvality života a sexuálnych funkcií po prekonaní zhubného nádoru krčka maternice jednoznačne preukázali negatívne dopady na kvalitu života. Väčšina žien po prekonaní karcinómu krčka maternice a po komplikovanej liečbe tohto ochorenia je ešte vo fertilnom veku. Samotné ochorenie a s ním súvisiaca liečba však predstavujú veľkú záťaž na schopnosť následnej reprodukcie a má trvalé dôsledky. Pacientky zvyčajne trpia depresiami a majú obavy pred ďalšími chirurgickými zásahmi. Mladšie pacientky zvyčajne prekonávajú anxietu, ktorá sa vekom upravuje, u starších pacientiek sa s pribúdajúcim vekom prehlbuje stav depresie. Sexuálna dysfunkcia a zmeny v pošve spôsobené ochorením a zákrokmi sú príčinou stresu u pacientov so skorými štádiami ochorenia po absolvovaní liečby. Medzi najčastejšie sa vyskytujúce fyzické ťažkosti patria vaginálna suchosť, dyspareunia, krátka pošva, sexuálne neuspokojenie, čo vedie k neschopnosti dosiahnuť orgazmus a spája sa s nepríjemnými pocitmi počas sexuálneho styku. (38) Značné zhoršenie kvality života sa pripisuje aj vedľajším efektom po absolvovaní chemo-radiačnej terapie. Pacienti zvyčane trpia na fekálnu a urinálnu inkontinenciu, funkčné poruchy čreva (hnačky), poruchy defekácie a poruchy lymfatickej drenáže v oblasti malej panvy (39; 40). V prípade výskytu komplikácií infekcie HPV sa ich prítomnosť prejaví nielen vo forme záťaže ochorenia na pacienta (zníženie kvality života, predčasné úmrtie), ale prítomnosť týchto komplikácií predstavuje aj zátaž pre systém verejného zdravotného poistenia. Na základe žiadosti boli pre účely prípravy tohto farmako-ekonomického rozboru žiadateľovi z Národného centra zdravotníckych informácií (NCZI) poskytnuté údaje o úhradách zdravotných poisťovní za zdravotnú starostlivosť poskytnutú pacientom s ochoreniami, ktoré možno považovať za komplikácie infekcie HPV za rok 2017 (pozn. údaje zasielajú do NCZI zdravotné poisťovne podľa 15 ods. 6 zákona č. 581/2004 Z. z. o ZP, dohľade nad zdravotnou starostlivosťou a o zmene a doplnení niektorých zákonov v znení neskorších predpisov a v zmysle zákona č. 153/2013 Z.z.; žiadosť je v NCZI evidovaná pod číslom S ). Tieto údaje sú uvedené v tabuľke nižšie. Nakoľko údaje z jednotlivých databáz sa prekrývajú, nie je korektné spočítavať tieto náklady. Z tabuľky nižšie však vyplýva, že v zmysle celkovej zdravotnej ambulantnej zdravotnej starostlivosti (AZS) zahŕňajúcej výkony AZS vrátane náhrad za lieky, zdravotnícke pomôcky, dietetické potraviny, optiku a dopravu predstavujú najnákladnejšie komplikácie zhubné nádory hlavy a krku (pribl. 7,6 milióna eur), dysplázia krčka maternice (pribl. 4,7 milióna eur), a zhubný nádor krčka maternice (pribl. 3,4 milióna eur). V nákladovosti na ústavnú zdravotnú starostlivosť sú taktiež najnákladnejšími diagnózami zhubné nádory hlavy a krku (pribl. 6 miliónov eur), zhubný nádor krčka maternice (pribl. 2,8 milióna eur) a dysplázia krčka maternice (pribl. 1,2 milióna eur). 5

6 Tabuľka 3 Úhrady zdravotných poisťovní za jednotlivé položky poskytnutej zdravotnej starostlivosti v roku 2017 (údaje poskytnuté NCZI na základe žiadosti S , bez možnosti citovania) Databáza položiek poskytnutej zdravotnej starostlivosti Diagnóza Spotreba liekov Spotreba pomôcok Spotreba ostatných položiek Výkony AZS Výkony ÚZS Doprava Celkové náklady AZS A63.0 Anogenitálne (venerické) bradavice, muži A 63.0 Anogenitálne (venerické) bradavice, ženy D06* Karcinóm in situ krčka maternice D07.1 Karcinóm in situ vulvy D07.2 Karcinóm in situ pošvy C00-C14 Zhubné nádory pery, ústnej dutiny a hltana C21* Zhubný nádor anusu C51* Zhubný nádor vulvy C52 Zhubný nádor pošvy C53* Zhubný nádor krčka maternice C60* Zhubný nádor penisu N87* Dysplázia krčka maternice N87.0 Ľahká dysplázia krčka maternice N87.1 Stredná dysplázia krčka maternice N87.2 Ťažká dysplázia krčka maternice, nezatriedená inde N87.9 Dysplázia krčka maternice, bližšie neurčená N89.0 Ľahká dysplázia pošvy N89.1 Stredná dysplázia pošvy N89.2 Ťažká dysplázia pošvy, nezatriedená inde N89.3 Dysplázia pošvy, bližšie neurčená Spotreba liekov - úhrady zdravotných poisťovní za spotrebované lieky, vrátane ambulantnej a ústavnej zdravotnej starostlivosti; Spotreba pomôcok - úhrady zdravotných poisťovní za spotrebované zdravotnícke pomôcky, vrátane ambulantnej a ústavnej zdravotnej starostlivosti; Spotreba ostatných položiek - úhrady zdravotných poisťovní za spotrebované ostatné položky, t.j. položky, ktoré nie sú liekmi, ani zdravotníckymi pomôckami (nenachádzajú sa ani v zozname liekov, ani v zozname zdravotníckych pomôcok); Výkony AZS - výkony a úhrady zdravotných poisťovní v ambulantnej zdravotnej starostlivosti; Výkony ÚZS - výkony a úhrady zdravotných poisťovní v ústavnej zdravotnej starostlivosti; Doprava - úhrady zdravotných poisťovní za výkony dopravnej starostlivosti; Celkové náklady AZS - celkové úhrady zdravotných poisťovní za ambulantnú zdravotnú starostlivosť vrátane náhrad za poskytnuté lieky, dietetické potraviny, zdravotnícke pomôcky, očnú optiku a dopravnú starostlivosť Pozn.: znak * v MKCH-10 kóde je zástupný znak pre číslice 0 až 9. PREDCHÁDZANIE HPV INFEKCIÁM A ICH KOMPLIKÁCIÁM (PRIMÁRNA A SEKUNDÁRNA PREVENCIA) A NENAPLNENÁ POTREBA V TEJTO OBLASTI Ochranu proti vzniku komplikácií HPV infekcií je možné rozdeliť na dva základné postupy - skríning (sekundárna prevencia) a vakcinácia (primárna prevencia). Okrem skríningu zhubného nádoru krčka maternice však nie je v praxi implementovaný celoplošný skríning pre detekciu nádorových ochorení napríklad v análnej alebo orofaryngeálnej oblasti. Absencia vyhľadávacích metód pre zhubný nádor konečníka aj genitálnej oblasti u mužov ešte viac zdôrazňuje komplexný prístup k prevencii HPV infekcií primárnou prevenciou oboch pohlaví. Vo väčšine vyspelých štátov je základným opatrením v posledných rokoch stále dôslednejšie uplatňovanie včasnej diagnostiky prekanceróz genitálnej oblasti u žien formou celoplošného skríningu. Spočíva vo využití, na tento účel veľmi vhodnej diagnostickej metódy, onkologickej cytológie. Táto 6

7 prebioptická metóda dobre spĺňa kritériá pre skríning. V krajinách, kde sa podarilo vytvoriť podmienky na kvalitný skríning prekanceróz maternicového krčka sa v priebehu krátkeho času podarilo znížiť výskyt karcinómu o viac ako 50 %. V kombinácii s primárnou prevenciou môžeme dosiahnuť vysokú mieru prevencie a záchytu prekanceróz v skorých a dobre liečiteľných štádiách ochorenia. WHO v roku 2018 vyhlásila zhubný nádor krčka maternice za eliminovateľné ochorenie (41). Prediktívne modely účinnosti vakcinácie v bežných podmienkach vakcinačných programov však odhadujú, že eliminácia zhubného nádoru krčka maternice bez vakcinácie oboch pohlaví nie je možná, a preto je nutné zaviesť komplexný program primárnej prevencie vakcináciou pre obe pohlavia vo veku pred započatím sexuálnej aktivity. Matematické modely predikujú, že elimináciu karcinómu krčka maternice je možné dosiahnuť pri 80 % miere zaočkovanosti v imunizačných programoch zahŕňajúcich obe pohlavia (42). Skríning zhubných ochorení a prekanceróz Skríning zhubného nádoru krčka maternice na Slovenku upravuje Zákon č. 577/2004 Z. z. v znení Zákona č. 661/2007 Z. z., v Prílohe č. 6, podľa ktorého ženy vo veku 23 až 64 rokov podstupujú cytologický skríning steru z krčka maternice v periodicite každé 3 roky po dvoch za sebou nasledujúcich negatívnych steroch v intervale jedného roka (obrázok nižšie). Cytológia (alebo tiež PAP test) je mikroskopické vyšetrenie steru z krčka maternice a dokáže odhaliť už začínajúce zmeny na bunkách krčka maternice. Pri klasickej cytológii (Pap) sa na sklíčko podarí preniesť spravidla len asi 20 % odobratých buniek a preto môže byť záchyt prekanceróznych bunkových zmien nižší. Okrem iného, kvalita ručne vytvoreného cytologického steru môže byť tiež ovplyvnená prítomnosťou hlienu či krvi vo vzorke. Liquid-Based cytológia (LBC) minimalizuje nedokonalosti klasickej cytológie. Transport odobratej vzorky vo vhodnom tekutom transportnom médiu zabezpečuje nepoškodenie až 80 % z množstva odobratých buniek a tak zvyšuje pravdepodobnosť záchytu skorých štádií nádorového ochorenia. Preukázalo sa, že záchytnosť prekanceróznych štádií krčka maternice pri LBC cytológii je v porovnaní s klasickou cytológiou až štyrikrát vyššia (43). Táto laboratórna metóda (LBC) nie je hradená zdravotnými poisťovňami a tak dostupnosť a využitie v skríningu je limitovaná. Nevýhodou onkologickej cytológie je významný vplyv subjektívnych faktorov na jej senzitivitu a špecificitu. V niektorých krajinách západnej a strednej Európy, vrátane Slovenska, by sa mal vykonávať kombinovaný skríning. Onkologická cytológia sa pri preventívnych prehliadkach kombinuje s ďalšou diagnostickou metódou kolposkopiou. Vo všeobecnosti je kolposkopia zaraďovaná skôr ku špecializovaným diagnostickým nadstavbovým metódam pri podrobnejšej diagnostike krčkových lézií zachytených v skríningu onkologickou cytológiou. Obrázok 2 Skríning zuhubného nádoru krčka maternice, zoznam výkonov a indikačné obmedzenia podľa Zákona č. 577/2004 Z. z. v znení Zákona č. 661/2007 Z. z., Príloha č. 6 (44) Štatistické zhodnotenie činnosti gynekologických ambulancií za rok 2016 konštatuje, že v kalendárnom roku 2016 evidovali gynekologicko-pôrodnícke ambulancie SR pacientiek. Z celkového počtu návštev predstavovali preventívne prehliadky 27,6 %, pričom na 1 evidovanú ženu pripadalo 0,5 preventívnych návštev. V priebehu roka sa diagnostikovalo nových prípadov neoplázií krčka maternice (CIN1-3, zhubný nádor), pričom 559 prípadov bolo diagnostikovaných v III. až IV. stupni závažnosti ochorenia (CIN 3+). Onkocytologické vyšetrenie sa vykonalo v počte odobratých vzoriek, z toho vzoriek predstavovalo histologicky overenú prekancerózu krčka maternice (45). 7

8 V rámci prieskumu European Health Interview Survey, ktorý realizoval ŠÚSR sa u respondentiek starších ako 15 rokov zisťoval aj čas, ktorý uplynul od posledného skríningového vyšetrenia (cytologického steru). Z prieskumu realizovaného v roku 2009 sa zistilo, že skríningové vyšetrenie nikdy neabsolvovalo až 36,2 % žien, pričom najčastejšie respondentky uvádzali, že im bol ster urobený počas posledných 12 mesiacov. Cytologický ster sa robil najčastejšie (91,4 %) počas návštevy u gynekológa a len vo veľmi malom percente 0,7 % sa vykonával počas návštevy kvôli skríningu (46), obrázok nižšie. Prieskum sa opakoval aj v roku Publikácia výsledkov však identické výsledky neobsahuje. Z údajov získaných na vyžiadanie zo ŠUSR vyplýva, že v roku 2014 odpovedali respondentky na identickú otázku nasledovne: 29 % respondentiek uviedlo, že cytologické vyšetrenie bolo naposledy vykonané v období posledných 12 mesiacov, pred viac ako rokom ale menej ako 2 rokmi to bolo u 24 % respondentiek, pred viac ako 2 rokmi ale menej ako 3 rokmi u 8 % respondentiek, pred viac ako 3 rokmi u 19 % respondentiek a nikdy nepodstúpilo cytologické vyšetrenie 21 % respondentiek (47; 48). Počet vykonaných preventívnych prehliadok každoročne je dlhodobo nízky. Dôvody, ktoré vedú k tomuto stavu sú viaceré a patria medzi ne aj také faktory ako absencia pozývania cieľovej populácie na vyšetrenie s cieľom zabezpečiť vysokú účasť, nedostatky v zabezpečení kvalitného odberu cytológie z krčka maternice, kvalitné vyhodnotenie cytologických náterov, riešenie abnormálnych cytologických nálezov a prípadných skríningom diagnostikovaných karcinómov krčka maternice (44). Obrázok 3 Dôvody posledného cytologického vyšetrenia podľa EHIS 2009 (46) Z uvedeného vyplýva, že na Slovensku sú v súčasnosti zavedené iba obmedzené metódy včasného záchytu závažných komplikácií infekcie HPV. Skríning je realizovaný iba v oblasti zhubného nádoru krčka maternice vo vekovej skupine rokov, avšak z populačných prieskumov vyplýva, že približne % žien skríningové vyšetrenie nikdy neabsolvovalo. Skríningové vyšetrenie sa najčastejšie vykonáva v rámci návštevy u gynekológa, ktorá priamo nesúvisí so skríningom. Skríning iných nádorových ochorení asociovaných s infekciou HPV sa nevykonáva. Preto skríning v rozsahu, v akom sa v súčasnosti na Slovensku realizuje nemá potenciál významne predchádzať závažným a život ohrozujúcim komplikáciám infekcie HPV. Vakcinácia proti HPV Najúčinnejšou ochranou proti infekcii a rozvoju infekcie do zhubných ochorení je vakcinácia proti HPV (primárna prevencia). V súčasnosti sú registrované tri vakcíny, ktoré poskytujú prevenciu proti HPV asociovaným nádorovým ochoreniam a ich prekancerózam. Rozdiel vo vakcínach predstavuje predovšetkým obsah HPV typov. Bivalentná vakcína (Cervarix) obsahuje HPV 16 a 18 (49), kvadrivalentná vakcína (Silgard/Gardasil) obsahuje typy HPV 6, 11, 16 a 18 (50) a novogeneračná nonavalentná vakcína (Gardasil 9), ktorá je predmetom tohto farmako-ekonomického rozboru a bude ďalej bližšie diskutovaná, obsahuje typy HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 a 58 (51). Vakcináciu ako prevenciu vzniku s HPV asociovaných nádorových ochorení dnes odporúčajú všetky medzinárodné odborné spoločnosti, ako napríklad WHO alebo CDC (52; 53). Vakcinácia sa má 8

9 vykonať u ešte neinfikovaných jedincov, najlepšie u zatiaľ sexuálne inaktívnych dievčat a chlapcov, ktorí ešte nie sú infikovaní HPV, teda v predpubertálnom období vo veku 9 až 14 rokov. Podáva sa dvojdávková vakcinačná schéma. Zároveň sa uvádza, že v krajinách, kde doteraz neprebiehal rutinný vakcinačný program je vhodné, aby prebehla dodatočná vakcinácia osôb vo veku do 18 rokov v trojdávkovej vakcinačnej schéme (54). Z dostupných údajov WHO vyplýva, že do roku 2017 prebehla implementácia HPV vakcinácie v 82 krajinách po celom svete (55). V Európskej únii prebehla implementácia HPV vakcinácie v 26 krajinách. Samotný proces implementácie je v jednotlivých krajinách rôzny. Preukázalo sa, že najúčinnejšou formou pre zabezpečenie rozsiahlej prevencie je zavedenie infraštruktúry pre rutinný vakcinačný program. Preukázalo sa, že v tých krajinách, kde sa implementovali školské vakcinačné programy, je miera preočkovania približne o 20 % vyššia ako v krajinách, kde sa poskytuje vakcinácia formou primárnych centier očkovania (56; 57). Podľa Global Vaccine Action Plan WHO sa má dosiahnuť viac ako 90 % preočkovanosť rutinnej HPV vakcinácie v danej krajine na to, aby sa začali prejavovať benefity vyplývajúce z priamej aj nepriamej ochrany čo najskôr. V roku 2017 len 10 % krajín so zavedeným HPV vakcinačným programom dosiahlo túto hranicu, pričom 25 % krajín ešte stále nedosahuje v rutinnom vakcinačnom programe 50 % mieru preočkovanosti. (58) Napríklad v Austrálii, ktorá bola jednou z prvých krajín s programom prevencie proti HPV, sa podarilo dosiahnuť vo veľmi krátkom čase vysokú mieru zaočkovanosti vďaka školskému programu s použitím kvadrivalentnej HPV vakcíny (Silgard/Gardasil). Od roku 2007 klesla prevalencia HPV 16 a 18 infekcií o 75 % - 80 % a HPV 6 a 11 infekcií o 75 % - 88 % v porovnaní s predvakcinačnou érou. Päť rokov po zavedení vakcinačného programu v Austrálii sa pozoroval celkový pokles cytologických abnormalít cervixu nízkeho aj vysoko rizikového stupňa na úrovni 34 % a 47 % u mladých adolescentiek, u mladých fertilných žien to bolo na úrovni 47 % a 48 %. Podobný pokles sa pozoroval aj v európskych krajinách. V Dánsku sa zaznamenal pokles atypických cytologických nálezov až do 60 % v porovnaní s predvakcinančou érou. Všeobecne platí, že najväčší pozitívny dopad v redukcii HPV súvisiacich ochorení sa pozoruje u žien zaočkovaných v adolescentnom veku. V národnej kanadskej štúdii sa zaznamenal pokles CIN2+ na úrovni 69 % u zaočkovaných adolescentiek po implementácii vakcinačného programu. (59) Populácia, ktorá je vhodná na vakcináciu zameranú na prevenciu cervikálneho karcinómu a ostatných ochorení príčinne súvisiacich s onkogénnymi typmi HPV, zahŕňa dievčatá a chlapcov vo veku 12, resp. 13 rokov, pretože pri prevencii ochorení príčinne súvisiacich s týmto sexuálne prenosným vírusom je najvhodnejšie očkovať adolescentov ešte pred začiatkom ich sexuálneho života. Incidencia infekcie jedného alebo viacerých genotypov HPV je v populácii vysoká a riziko individuálnej infekcie rapídne narastá so začiatkom sexuálnej aktivity. Určenie rizikovej skupiny nie je možné. Vakcináciou adolescentov možné chrániť väčšinu populácie ešte pred začiatkom sexuálnej aktivity. Na Slovensku podľa údajov zo správy Vyhodnotenie administratívnej kontroly očkovania v SR k bolo aspoň jednou dávkou vakcíny proti HPV zaočkovaných detí do 15. roka života (60). Podľa údajov sprístupnených NCZI bolo podanie bivalentnej vakcíny (Cervarix) v roku 2017 uhradené 129 pacientom a kvadrivalentnej vakcíny (Silgard/Gardasil) 138 pacientom. Spolu teda podľa údajov NCZI bolo v roku 2017 zaočkovaných na základe úhrady zdravotných poisťovní 267 pacientov (údaje na vyžiadanie z NCZI, žiadosť S , bez možnosti inej citácie). Je možné predpokladať, že tieto vakcíny boli uhradené dievčatám (v zmysle indikačných obmedzení platných v roku 2017 v 13. roku života). Miera zaočkovanosti v skupine dievčat v 13. roku života v roku 2017 teda bola približne 1 % (267 očkovaných/26 331, t.j. stredný stav žien vo veku 12 rokov). Miera preočkovanosti na Slovensku teda v súčasnosti dosahuje veľmi nízke hodnoty, čo pravdepodobne súvisí s tým, že v zmysle platných indikačných obmedzení je hradená úhrada iba u dievčat a zároveň je miera spoluúčasti zdravotnej poisťovne z verejného zdravotného poistenia veľmi nízka (10,0 %, resp. 5,9 % z konečnej ceny vakcín). Niektoré zdravotné poisťovne prispievajú svojim poistencom v rámci benefitu aj na vakcíny proti HPV, podmienkou však je, že poistenec najskôr zaplatí za vakcínu plnú cenu, resp. doplatok, pričom k úhrade poisťovňou dochádza až neskôr, na požiadanie a pri splnení stanovených podmienok poisťovne. Takéto programy poisťovní, ktoré sú mimo rámca verejného zdravotného poistenia, sú tiež odvolateľné či časovo limitované, a teda nie je zrejmé, ako dlho budú tieto benefity poistencom daných poisťovní dostupné. Problematika skríženej ochrany vakcín Vďaka tzv. skríženej imunite, ktorá je možná na základe veľmi podobných vlastností bielkovinového obalu jednotlivých typov HPV, poskytujú vakcíny do určitej miery aj ochranu proti HPV typom, ktoré nie sú obsiahnuté vo vakcíne. Nakoľko dnes absentuje jednoznačne stanovená definícia skríženej ochrany, skupina expertov komisie pre štandardizáciu biologických metód pri WHO odporúča preukázať efekt skríženej ochrany znížením incidencie CIN akéhokoľvek stupňa, AIS a vírusovej perzistencie. Účinok skríženej ochrany kvadrivalentnej (Silgard/Gardasil) a bivalentnej vakcíny 9

10 (Cervarix) bol hodnotený post hoc analýzami klinických skúšaní alebo systémovými metaanalýzami. Závery analýz konštatujú, že pre bivalentnú (Cervarix) HPV vakcínu aj kvadrivalentnú (Silgard/Gardasil) HPV vakcínu môžeme prisúdiť istý stupeň skríženej ochrany na úrovni približne 40 %, predovšetkým pre HPV typ 31 a pri použití vakcíny v 3 - dávkovej scheme (61). Medzinárodní experti ako aj WHO na základe dostupných a preukázaných údajov zastávajú stanovisko, podľa ktorého efekt skríženej ochrany dnes ešte nie je dostatočne preukázaný. Podľa dostupných údajov sa zdá, že efekt skríženej ochrany voči perzistentnej infekcii je nižší a s kratším trvaním ako priama sérotypovo špecifická ochrana voči HPV typom obsiahnutým vo vakcíne. Dôkazy účinnosti z reálnej praxe o účinnosti skríženej ochrany voči infekciám sú nekonzistentné a otázka dlhobodej účinnosti zostáva ešte nezodpovedaná (62; 63). Nonavalentná HPV vakcína (Gardasil 9) zložením a obsahom HPV typov vyvoláva priamu sérotypovo špecifickú ochranu voči HPV typom 31, 33 a 45, u ktorých sa ešte stále diskutuje efekt skríženej ochrany. Implementáciou vakcinačného programu použitím nonavalentnej vakcíny Gardasil 9 sa zabezpečí priama ochrana voči dotazovaným HPV typom, pričom táto ochrana bola overená v rozsiahlom klinickom vývojovom programe. Potenciál na výraznejšiu redukciu výskytu komplikácií HPV Bivalentná (Cervarix) a kvadrivalentná vakcína (Silgard/Gardasil) svojím zložením obsahujú spoločné vysoko rizikové typy HPV 16 a 18. Odhaduje sa, že HPV 16 a HPV 18 sú zodpovedné za približne 70 % cervikálnych karcinómov a % análnych karcinómov; 80 % AIS; % CIN 2/3; 25 % CIN 1; približne 70 % s HPV súvisiacich VIN 2/3 a VaIN 2/3 a 80 % s HPV súvisiacich análnych AIN 2/3 (49; 50). HPV 6 a 11, ktoré obsahuje kvadrivalentná (Silgard/Gardasil) a nonavalentná (Gardasil 9) HPV vakcína sú zodpovedné za približne 90 % genitálnych bradavíc a 10 % CIN 1 (50; 51). Zahrnutím vyššieho počtu vysokorizikových genotypov do vakcinačného programu je možné dosiahnuť maximalizáciu ochranného účinku v zmysle predchádzania výskytu komplikácií. Odhaduje sa, že zaradením ďalších HR HPV (t.j. 31, 33, 45, 52, 58) by bolo možné dosiahnuť ochranu proti: 90 % cervikálnych karcinómov, viac ako 95 % AIS, % CIN 2/3, % vulválnych karcinómov súvisiacich s HPV, % VIN 2/3 súvisiacich s HPV, % vaginálnych karcinómov súvisiacich s HPV, % VaIN 2/3 súvisiacich s HPV, % análnych karcinómov súvisiacich s HPV, % AIN 2/3 súvisiacich s HPV a 90 % genitálnych bradavíc (1; 64; 65; 66; 67). Prínos zaradenia týchto vysokorizikových typov teda spočíva vo vyššom pokrytí prípadov HPV asociovaných zhubných nádorov v porovnaním s doterajšími možnosťami a to nasledovne: + 20 % pre karcinóm krčka maternice (66) + 15 % pre vulválny karcinóm (1) + 20 % vaginálny karcinóm (64) + 5 % - 10 % análny karcinóm (65) + 30 % cervikálne prekancerózy vysokého stupňa (67) + 25 % cervikálne lézie nízkeho stupňa (67) SÚHRN Infekcia HPV je bežná u sexuálne aktívnych ľudí. Často dochádza k samovoľnému vyriešeniu tejto infekcie, avšak rizikové sú infekcie, ktoré prechádzajú do perzistentného stavu a vedú k vzniku komplikácií v zmysle genitálnych bradavíc, intraepiteliálnych neoplázií a zhubných nádorov vulvy, pošvy, krčka maternice, penisu, konečníka, prípadne hlavy a krku. Z hľadiska rizikovosti sa HPV rozdeľujú na nízkorizikové (6 a 11) a vysokorizikové (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 a 59). Okrem záťaže, ktorú komplikácie infekcie HPV kladú na pacientov (zhoršená kvalita života, predčasné úmrtia), sa tieto premietajú aj v zmysle finančných nákladov v systéme verejného zdravotného poistenia. Prevenciu vzniku komplikácií infekcií HPV možno rozdeliť na primárnu (vakcinácia) a sekundárnu (skríning). Na Slovensku sa realizuje skríning karcinómu krčka maternice, ale miera návštevnosti nie je dostatočná a žiadny skríning nepokrýva iné závažné komplikácie infekcií HPV. Miera zaočkovanosti proti infekcii HPV je na Slovensku veľmi nízka a nedosahuje úroveň odporúčanú odbornými organizáciami. Navyše existujúce vakcíny obsahujú iba dva (bivalentná) alebo štyri (kvadrivalentná) genotypy HPV a poskytujú tak primárne ochranu proti komplikáciám asociovaným s genotypmi 14 a 16 (onkogénne genotypy) alebo pred genotypmi 6 a 11 (zodpovedné za približne 90 % genitálnych bradavíc) a genotypmi 14 a 16. Údaje o skríženej ochrane proti HPV typom neobsiahnutým v týchto vakcínach nie sú presvedčivé. Zaradením ďalších HR HPV do systému vakcinácie sa preto môžu dosiahnuť vyššie redukcie výskytu závažných komplikácií v zmysle prekanceróz a zhubných nádorov. Na základe vyššie uvedených informácií je zrejmé, že na Slovensku existuje nenaplnená potreba dostupnosti preventívnej stratégie (vakcíny), ktorá bude mať potenciál dosiahnuť dostatočnú mieru pokrytia populácie a ktorá bude spojená s najvyššou dosiahnuteľnou mierou predídených komplikácií infekcie HPV. 10

11 GARDASIL 9 (nonavalentná vakcína proti ľudskému papilomavírusu) Nonavalentná vakcína Gardasil 9 obsahuje 9 genotypov HPV vírusu (6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 a 58) a poskytuje tak najširšie pokrytie HPV asociovaných nádorových ochorení v anogenitálnej oblasti. Gardasil 9 je vakcína s preukázanou imunogenitou, účinnosťou a bezpečnosťou v prevencii HPV asociovaných nádorových ochorení a ich prekanceróz. Na overenie týchto cieľov bol vykonaný rozsiahly klinický vývojový program zahŕňajúci viacero štúdií. Vakcína Gardasil 9 preukázala, že je účinná v prevencii zhubného nádoru krčka maternice a jeho prekanceróz. Vakcína Gardasil 9 v porovnaní s kvadrivalentnou vakcínou Gardasil znižuje počet vykonaných cervikálnych procedúr a definitívnej liečby (napr. konizácia, hysterektómia) Gardasil 9 vyvoláva dlhodobú imunitnú odpoveď. Vakcína Gardasil 9 predstavuje naplnenie vyššie popísanej nenaplnenej potreby v zmysle vakcinačnej alternatívy, ktorá pokrýva najširšie spektrum genotypov HPV spomedzi existujúcich vakcín. Nonavalentná vakcína Gardasil 9 obsahuje 9 genotypov HPV vírusu (t.j. genotypy 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58). Gardasil 9 je adjuvantná neinfekčná rekombinantná 9-valentná očkovacia látka. Je pripravená z vysoko purifikovaných častíc podobných vírusu (virus like particles, VLP) hlavného kapsidového L1 proteínu z rovnakých štyroch typov HPV 6, 11, 16, 18 nachádzajúcich sa v kvadrivalentnej HPV očkovacej látke Gardasil a z 5 ďalších typov HPV 31, 33, 45, 52, 58. Použité je v nej rovnaké adjuvans (amorfný síran hydroxyfosforečnanu hlinitého) ako v kvadrivalentnej HPV vakcíne (Silgard/Gardasil). VLP nemôžu infikovať bunky, reprodukovať sa, ani spôsobiť ochorenie. Predpokladá sa, že účinnosť očkovacích látok s L1 VLP je sprostredkovaná vznikom humorálnej imunitnej odpovede (51). Vakcína Gardasil 9 poskytuje najširšie pokrytie s HPV asociovaných nádorových ochorení v anogenitálnej oblasti. Na základe epidemiologických štúdií sa predpokladá, že očkovacia látka Gardasil 9 chráni pred typmi HPV, ktoré spôsobujú približne: 90 % cervikálnych karcinómov, viac ako 95 % AIS, % CIN 2/3, % vulválnych karcinómov súvisiacich s HPV, % VIN 2/3 súvisiacich s HPV, % vaginálnych karcinómov súvisiacich s HPV, % VaIN 2/3 súvisiacich s HPV, % análnych karcinómov súvisiacich s HPV, % AIN 2/3 súvisiacich s HPV a 90 % genitálnych bradavíc (51; 19; 66; 65; 64). Gardasil 9 je vakcína s preukázanou imunogenitou, účinnosťou a bezpečnosťou v prevencii HPV asociovaných nádorových ochorení a ich prekanceróz. Na overenie týchto cieľov bol vykonaný rozsiahly klinický vývojový program, ktorý pozostával z viacerých klinických skúšaní. V pivotnej štúdii Protokol 001 (68) sa hodnotila účinnosť vakcíny Gardasil 9 proti typom HPV 31, 33, 45, 52 a 58 v porovnaní s kvadrivalentnou HPV vakcínou u žien vo veku 16 až 26 rokov. V štúdii Protokol 002 (69) sa hodnotila imunogenita vakcíny Gardasil 9 u dievčat a chlapcov vo veku 9 až 15 rokov a u žien vo veku 16 až 26 rokov. V štúdii Protokol 003 (70) sa hodnotila imunogenita vakcíny Gardasil 9 u mužov vo veku 16 až 26 rokov. V štúdiách Protokol 005 (71) a 007 (72) sa hodnotilo podanie vakcíny Gardasil 9 súbežne so zvyčajne odporúčanými očkovacími látkami Adacel, Menactra a Repevax u dievčat a chlapcov vo veku 11 až 15 rokov. V štúdii Protokol 006 (73) sa hodnotilo podanie vakcíny Gardasil 9 u dievčat a žien vo veku 12 až 26 rokov, ktoré boli predtým očkované kvadrivalentnou HPV vakcínou. V štúdii Protokol 009 (74) sa hodnotila imunogenita vakcíny Gardasil 9 u dievčat vo veku 9 až 15 rokov. V štúdii Protokol 020 (51) sa hodnotila imunogenita vakcíny Gardasil 9 u mužov vo veku 16 až 26 rokov. V štúdii Protokol 010 (51) sa hodnotila imunogenita 2 dávok vakcíny Gardasil 9 u dievčat a chlapcov vo veku 9 až 14 rokov a 3 dávok očkovacej látky Gardasil 9 u dievčat vo veku 9 až 14 rokov a u žien vo veku 16 až 26 rokov. Uvedené štúdie sú detailnejšie popísané v časti 11 tohto farmakoekonomického rozboru. Indikácia vakcíny Gardasil 9 je založená na overenej účinnosti a bezpečnosti kvadrivalentnej HPV vakcíny Gardasil. Gardasil 9 má preukázanú neinferiórnu imunogenitu s očkovacou látkou Gardasil pri HPV typoch 6, 11, 16 a 18 u dievčat vo veku 9 až 15 rokov, žien a mužov vo veku 16 až 26 rokov; preto je možné odvodiť, že účinnosť očkovacej látky Gardasil 9 proti perzistentnej infekcii a ochoreniu súvisiaceho s typmi HPV 6, 11, 16 alebo 18 je porovnateľná s účinnosťou očkovacej látky Gardasil (70; 68; 69). 11

12 Gardasil 9 preukázal účinnosť proti perzistentnej infekcii a ochoreniu súvisiacemu s typmi HPV 31, 33, 45, 52 a 58 u dievčat a žien vo veku 16 až 26 rokov (68) Gardasil 9 preukázal neinferiórnu imunogenitu proti vakcínovým typom HPV očkovacej látky Gardasil 9 u chlapcov a dievčat vo veku 9 až 15 rokov a mužov vo veku 16 až 26 rokov v porovnaní s dievčatami a ženami vo veku 16 až 26 rokov (70; 69). Vakcína Gardasil 9 preukázala, že je účinná v prevencii zhubného nádoru krčka maternice a jej prekanceróz (51) Klinické skúšanie Protocol 001 (68) potvrdilo, že vakcína Gardasil 9 v porovnaní s vakcínou Gardasil predchádza kumulatívne väčšiemu počtu HPV asociovaných ochorení a to o 97,4 % (95 % CI 85,0; 99,9) prípadov CIN 2/3, AIS, cervikálneho karcinómu, VIN 2/3, VaIN 2/3, vulválneho karcinómu a vaginálneho karcinómu súvisiacich s HPV 31, 33, 45, 52, 58. Pre jednotlivé sledované cieľové parametre bola stanovené účinnosť vakcíny Gardasil 9 nasledovne: 97,1 % (95 % CI 83,5; 99,9) prípadov CIN 2/3 alebo AIS súvisiacich s HPV 31, 33, 45, 52, 58 96,9 % (95 % CI 81,5; 99,8) prípadov CIN 2 súvisiacich s HPV 31, 33, 45, 52, ,0 % (95 % CI 39,4; 100) prípadov CIN 3 súvisiacich s HPV 31, 33, 45, 52, ,0 % (95 % CI -71,5; 100,0) prípadov VIN 2/3, VaIN 2/3 súvisiacich s HPV 31, 33, 45, 52, 58 Vakcína Gardasil 9 preukázala, že predchádza 96,0 % (95 % CI 94,6; 97,1) prípadom perzistentnej infekcie 6 mesiacov súvisiacej s HPV 31, 33, 45, 52, 58; 96,7 % (95 % CI 95,1; 97,9) prípadom perzistentnej infekcie 12 mesiacov súvisiacej s HPV 31, 33, 45, 52, 58; 92,9 % (95 % CI 90,2; 95,1) prípadom ASC-US HR-HPV pozitívna alebo horšia abnormalita Pap testu súvisiacich s HPV 31, 33, 45, 52, 58. Porovnanie účinnosti vakcíny Gardasil 9 s vakcínou Gardasil v súvislosti s typmi HPV 6, 11, 16 a 18 sa vykonalo v populácii žien vo veku 16 až 26 rokov z Protokolu 001, dievčat vo veku 9 až 15 rokov z Protokolu 009 a mužov vo veku 16 až 26 rokov z Protokolu 020. Účinnosť vakcíny Gardasil 9 pre HPV typy 6, 11, 16 a 18 sa predpokladá na základe potvrdenia neinferiority imunogenity v porovaní s vakcínou Gardasil. Imunitné odpovede, merané pomocou GMT, boli pri vakcíne Gardasil 9 neinferiórne voči imunitným odpovediam pri vakcíne Gardasil. V klinických štúdiách sa 98,2 % až 100 % osôb, ktoré dostali vakcínu Gardasil 9, stalo do 7. mesiaca séropozitívnych na protilátky proti všetkým 9 typom v očkovacej látke vo všetkých skúmaných skupinách. Vakcína Gardasil 9 v porovnaní s vakcínou Gardasil znižuje počet vykonaných cervikálnych procedúr a definitívnej liečby ako je konizácia alebo hysterektómia (51) Účinnosť vakcíny Gardasil 9 proti cervikálnej biopsii súvisiacej s typmi HPV očkovacej látky v porovnaní s vakcínou Gardasil bola 95,9 % (95 % CI 92,7; 97,9). Účinnosť vakcíny Gardasil 9 proti definitívnej cervikálnej liečbe (vrátane výkonu slučkovej elektrochirurgickej excízie [LEEP] alebo konizácie) súvisiacej s typmi HPV očkovacej látky v porovnaní s vakcínou Gardasil bola 90,7 % (95 % CI 76,3; 97,0). Vakcína Gardasil 9 vyvoláva dlhodobú imunitnú odpoveď U chlapcov a dievčat vo veku 9 až 15 rokov v štúdii Protokol 002 (69) sa preukázala perzistencia protilátkovej odpovede počas minimálne 5 rokov; v závislosti od typu HPV bolo 90 až 99 % osôb séropozitívnych. U žien vo veku 16 až 26 rokov v štúdii Protokol 001 (68) sa preukázala perzistencia protilátkovej odpovede počas minimálne 5 rokov; v závislosti od typu HPV bolo 78 až 100 % osôb séropozitívnych. Vakcína Gardasil 9 sa môže podať aj osobám, ktoré už boli imunizované vakcínou Gardasil V štúdii Protokol 006 (73) sa hodnotila imunogenita očkovacej látky Gardasil 9 u 921 dievčat a žien (vo veku 12 až 26 rokov), ktoré boli v minulosti očkované očkovacou kvadrivalentnou vakcínou. Séropozitivita na typy HPV očkovacej látky sa do 7. mesiaca v populácii per protocol u osôb, ktoré dostali Gardasil 9, pohybovala v rozmedzí od 98,3 do 100 %. Vakcína Gardasil 9 poskytuje ochranu v dvojdávkovej očkovacej schéme pri podaní osobám vo veku 9 až 14 rokov V štúdii Protokol 010 (51) sa merali HPV protilátkové odpovede na 9 typov HPV po očkovaní očkovacou látkou Gardasil 9 v nasledujúcich kohortách: dievčatá a chlapci vo veku 9 až 14 rokov, ktorí dostali 2 dávky v 6-mesačnom alebo 12-mesačnom intervale (+/- 1 mesiac); dievčatá vo veku 9 až 14 rokov, ktoré dostali 3 dávky (v 0., 2., 6. mesiaci); a ženy vo veku 16 až 26 rokov, ktoré dostali 3 dávky (v 0., 2., 6. mesiaci). Mesiac po poslednej dávke prideleného režimu sa 97,9 % až 100 % osôb vo všetkých skupinách stalo séropozitívnych na protilátky proti 9 vakcínovým typom HPV. 12

13 SÚHRN Indikácia nonavalentnej vakcíny Gardasil 9 je založená na overených základoch kvadrivalentnej HPV vakcíny Silgard/Gardasil. Jej pridanou hodnotou je rozšírené pokrytie HPV asociovaných infekcií, prekanceróznych stavov a zhubných nádorov v anogenitálnej oblasti. Táto pridaná hodnota sa zakladá na zložení vakcíny, kedy k dvom HR HPV typom 16 a 18 sú pridané ďalšie vysoko rizikové onkogénne typy HPV 31, 33, 45, 52 a 58, čím sa stáva vakcína Gardasil 9 v súčasnosti najkomplexnejším riešením primárnej prevencie HPV asociovaných infekcií a zhubných nádorov. Vakcína je určená na podanie mužom aj ženám. Preukázala vysokú mieru imunogénnosti a s ňou súvisiacu účinnosť voči sledovaným koncovým parametrom. 5. Porovnanie odhadovaných nákladov verejného zdravotného poistenia: - Zvolí sa liek, iná medicínska intervencia alebo ich kombinácia, ktorá je štandardne používaná v podmienkach bežnej terapeutickej praxe, môže byť plne alebo čiastočne nahradená použitím posudzovaného lieku a vo vzťahu k verejnému zdravotnému poisteniu je nákladovo najefektívnejšia. Na mechanizmus účinku liečiv sa neprihliada. Rozdiely v dĺžke liečby a dávkovaní liekov sa zohľadnia primerane. - Porovnanie sa vykoná za jeden liečebný cyklus, ak ide o lieky určené na liečbu akútnych chorôb alebo za jeden mesiac alebo rok liečby, ak ide o lieky určené na liečbu chronických chorôb. Porovnanie odhadovaných nákladov verejného zdravotného poistenia pri použití lieku s odhadovanými nákladmi na doterajšiu liečbu liekmi, ktoré obsahujú rovnaké liečivo: s odhadovanými nákladmi na doterajšiu liečbu liekmi, ktoré obsahujú iné liečivo: s odhadovanými nákladmi na doterajšiu liečbu inými medicínskymi intervenciami: Podľa Metodickej pomôcky, časť 4.2. Referenčná liečba/-y je rutinne používaná štandardná liečba/-y v bežnej praxi (zlatý štandard), ktorá by mala byť nahradená novou potenciálne nákladovo efektívnou alternatívou. Ak existuje niekoľko často používaných alternatívnych spôsobov liečby s rovnakou účinnosťou, ako referenčná liečba sa použije najlacnejšia alternatíva. S cieľom predchádzať hlavnej komplikácii HPV infekcie karcinómu krčka maternice je zavedený skríning, prostredníctvom ktorého sa vyhľadávajú prekancerózy (napr. cervikálna intraepiteliálna neoplázia, CIN stupňa 2-3) a atypické žľazové bunky a v prípade ich výskytu sa tieto stavy liečia ešte pred rozvojom nádorového ochorenia. Existujú dva hlavné typy skríningu cytologický skríning (známy ako Pap test) a testovanie HPV DNA. Na Slovensku je v zmysle zákonov 577/2004 Z. z. Príloha č. 2 Skríning zhubného nádoru krčka maternice a prsníka) a 661/2007 Z. z. vykonávaný cytologický skríning zhubného nádoru krčka maternice u žien vo veku rokov nasledovne: prvé dva odbery (cytológia krčka maternice) v ročnom intervale. V prípade negativity týchto dvoch cytologických výsledkov sa pokračuje v trojročnom intervale do 64 rokov. Náklad na skríning karcinómu krčka maternice predstavuje 6,64 (75) (náklad vyčíslený ako vážený priemer cien výkonov u poskytovateľov zdravotnej starostlivosti zmluvne ustanovených a platných do r medzi všetkými troma poisťovňami a všetkými slovenskými zdravotníckymi zariadeniami, ktoré zverejňujú (v súlade so zákonom) informácie o cenách výkonov na portáli Centrálneho registra zmlúv a portáloch všetkých troch zdravotných poisťovní). S cieľom predchádzať samotnej infekcii HPV a tým aj jej komplikáciám bolo zavedené očkovanie proti HPV. V súčasnosti sú na Slovensku hradené v rámci odporúčaného skríningu dve vakcíny: bivalentná vakcína proti papilomavírusom (ľudské typy 16, 18) Cervarix (referenčná skupina J07BM02) a kvadrivalentná vakcína proti papilomavírusom (ľudské typy 6, 11, 16, 18) Silgard, resp. Gardasil (referenčná skupina J07BM01). Výška úhrady podľa Zoznamu kategorizovaných liekov (ZKL) platného k pre obe referenčné skupiny je uvedená v tabuľke nižšie. 13

14 Tabuľka 4 Aktuálna výška úhrady za vakcíny proti papilomavírusom (ZKL k ) ATC/ŠÚKL kód Referenčná skupina/liek Doplnok názvu KC ( ) ÚZP ( ) J07BM01 Vakcína proti papilomavírusom parent. (ľudské typy 6, 11, 16, 18) Gardasil, injekčná suspenzia v sus iru 1x0,5 ml (1x napl.skl.striek.+2x ihla) 106,51 6,29 naplnenej injekčnej striekačke Silgard, injekčná suspenzia v sus inj 1x0,5 ml (1x napl.skl.striek.+2x ihla) 106,51 6,29 naplnenej injekčnej striekačke J07BM02 Vakcíny proti papilomavírusom parent. (ľudské typy 16, 18) Cervarix injekčná suspenzia v naplnenej injekčnej striekačke sus inj 1x0,5 ml (striek.inj.napl.+1ihla) 62,90 6,29 KC konečná cena, maximálna cena lieku vo verejnej lekárni (predajná cena vrátane dane z pridanej hodnoty). UZP maximálna výška úhrady zdravotnej poisťovne za liek. Podľa 1 ods. 4 vyhlášky Ministerstva zdravotníctva Slovenskej republiky č. 422/2011 Z. z. o podrobnostiach farmako-ekonomického rozboru lieku pri výpočte odhadovaných nákladov a vplyvov na rozpočet verejného zdravotného poistenia sa vychádza z cien liekov, zdravotníckych pomôcok, dietetických potravín alebo zdravotných výkonov a služieb, ktoré sú regulované vecne príslušným orgánom, inak z objektívne overiteľných cien; vychádza sa z cien platných v deň podania farmakoekonomického rozboru ministerstvu. V súlade s touto právnou normou sa pri porovnávaní nákladov v tejto analýze vychádza z nákladov platných ku dňu podania, t.j. zo Zoznamu kategorizovaných liekov platného k Vzhľadom na to, že rozhodnutie o zmene indikačných obmedzení v súčasnosti hradených vakcín a o zmene výšky ich úhrad (ID konania 14571) nebolo v čase vykonania tejto analýzy platné, nezobrali sa tieto možné zmeny do úvahy. Výška úhrady za nonavalentnú vakcínu proti papilomavírusu (ľudské typy 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58) Gardasil 9 injekčná suspenzia v naplnenej injekčnej striekačke, sus iru 1x0,5 ml (striek.inj.skl.napl.+2 ihly), ŠÚKL kód 4660B je navrhovaná na 137,87. V zmysle SPC vakcín Gardasil a Silgard sa tieto vakcíny u osôb vo veku 9-13 rokov v 2-dávkovej schéme podávajú v dávke 0,5 ml v 0. a 6. mesiaci (50; 76). V zmysle SPC vakcín Cervarix a Gardasil 9 sa tieto vakcíny u osôb vo veku 9-14 rokov v 2-dávkovej schéme podávajú v dávke 0,5 ml 5 mesiacov po prvej dávke a najneskôr do 13. mesiaca po prvej dávke (49; 51). V zmysle platných indikačných obmedzení sa vakcíny proti papilomavírusom hradia iba u dievčat v 13. roku života a hradená liečba potom pokračuje v súlade so základnou (2-dávkovou schémou) podľa SPC. Preto náklad na celú schému zahŕňa podanie dvoch dávok vakcíny. Porovnanie nákladov na vakcíny a pacienta (t.j. jednu kompletnú očkovaciu schému) je uvedené v tabuľke nižšie. Tabuľka 5 Náklady ZP súvisiace s vakcináciou proti HPV Vakcína ÚZP za vakcíny Náklad na podanie Náklad/2 dávky* Gardasil/Silgard 6,29 1,34 15,26 Cervarix 6,29 1,34 15,26 Gardasil 9 137,87 1,34 278,42 *dve podania ZP zdravotná poisťovňa. Pozn. k nákladu na vakcínu sa pripočítava náklad na podanie vakcíny vo výške 1,34 (75) (náklad vyčíslený ako vážený priemer cien výkonov u poskytovateľov zdravotnej starostlivosti zmluvne ustanovených a platných do r medzi všetkými troma poisťovňami a všetkými slovenskými zdravotníckymi zariadeniami, ktoré zverejňujú (v súlade so zákonom) informácie o cenách výkonov na portáli Centrálneho registra zmlúv a portáloch všetkých troch zdravotných poisťovní). Ako bude uvedené v časti 6, pre odhad nákladovej efektívnosti pri zavedení vakcíny Gardasil 9 do Zoznamu kategorizovaných liekov sú relevantnými komparátormi skríning (teda stratégia neočkovania) ako aj hradené vakcíny (Silgard/Gardasil a Cervarix). 14

15 6. Typ farmako-ekonomickej analýzy, odôvodnenie jej výberu a výsledky vrátane diskontácie a analýzy citlivosti: analýza minimalizácie nákladov analýza efektívnosti nákladov analýza užitočnosti nákladov - Diskontná sadzba pre náklady verejného zdravotného poistenia aj prínosy spojené s použitím lieku je 5 % ročne. - Analýza citlivosti pozostáva z modelov vychádzajúcich z a) najpravdepodobnejších hodnôt neurčitých parametrov, b) najpravdepodobnejších hodnôt neurčitých parametrov znížených najmenej o 30 % a c) najpravdepodobnejších hodnôt neurčitých parametrov zvýšených najmenej o 30 %. - Ak predmetom žiadosti o zmenu charakteristík referenčnej skupiny je zrušenie indikačného obmedzenia alebo rozšírenie indikačného obmedzenia, vyžaduje sa analýza minimalizácie nákladov alebo analýza užitočnosti nákladov. 1. CIEĽ ANALÝZY Cieľom analýzy je zhodnotenie nákladovej efektívnosti vakcíny Gardasil 9 v porovnaní s relevantnými komparátoromi v navrhovanej indikácii za účelom splnenia legislatívnych podmienok na zaradenie vakcíny do ZKL definovaných Zákonom MZ SR č. 363/2011 Z. z. o rozsahu a podmienkach úhrady liekov, zdravotníckych pomôcok a dietetických potravín na základe verejného zdravotného poistenia a o zmene a doplnení niektorých zákonov, Vyhláškou MZ SR č. 422/2011 Z. z. o podrobnostiach farmako-ekonomického rozboru lieku, Vyhláškou MZ SR č. 93/2018 Z. z. o kritériách na stanovenie významnosti vplyvu lieku na prostriedky verejného zdravotného poistenia, o hodnotiacich kritériách pre výpočet koeficientu prahovej hodnoty a o podrobnostiach výpočtu koeficientu prahovej hodnoty a Metodickou pomôckou pre vykonávanie farmako-ekonomického rozboru lieku a medicínskoekonomického rozboru zdravotníckej pomôcky a dietetickej potraviny ku vyhláške Ministerstva zdravotníctva Slovenskej republiky. 2. METODIKA Analýza bola vypracovaná v súlade s požiadavkami vyššie uvedených právnych a metodických noriem Typ analýzy a perspektíva Na preukázanie nákladovej efektívnosti vakcíny Gardasil 9 v porovnaní s relevantným komparátorom v navrhovanej indikácii bola zvolená analýza užitočnosti nákladov. Výsledky analýzy sú prezentované vo forme prírastkového pomeru nákladov a užitočnosti (ICUR). Analýza je vykonaná z pohľadu (perspektívy) platcov zdravotnej starostlivosti, t.j. zdravotných poisťovní Výber porovnávacej liečby (komparátora) Podľa Metodickej pomôcky, časť 4.2. Referenčná liečba/-y je rutinne používaná štandardná liečba/-y v bežnej praxi (zlatý štandard), ktorá by mala byť nahradená novou potenciálne nákladovo efektívnou alternatívou. Ak existuje niekoľko často používaných alternatívnych spôsobov liečby s rovnakou účinnosťou, ako referenčná liečba sa použije najlacnejšia alternatíva. Ako bolo uvedené v časti 5, na Slovensku sú v súčasnosti hradené dva prístupy k prevencii komplikácií infekcie HPV: skríning u žien vo veku rokov a vakcinácia bivalentnou alebo kvadrivalentnou vakcínou. Podľa údajov sprístupnených ŠÚSR, ktorý v roku 2014 realizoval reprezentatívny populačný prieskum Európske zisťovanie o zdraví (EHIS) odpovedalo na otázku o dátume posledného cytologického vyšetrenia krčka maternice približne 29 % respondentiek, že cytologické vyšetrenie im bolo naposledy vykonané v období posledných 12 mesiacov, pred viac ako rokom ale menej ako 2 rokmi to bolo u 24 % respondentiek, pred viac ako 2 rokmi ale menej ako 3 rokmi u 8 % respondentiek, pred viac ako 3 rokmi u 19 % respondentiek a nikdy nepodstúpilo cytologické vyšetrenie 21 % respondentiek ( (47; 48), odpovede na otázku CR20 z hlavného dotazníka EHIS 2014). Podľa údajov zo správy Vyhodnotenie administratívnej kontroly očkovania v SR k bolo aspoň jednou dávkou vakcíny proti HPV zaočkovaných detí do 15. roka života (60). Podľa údajov sprístupnených NCZI bolo podanie bivalentnej vakcíny (Cervarix) v roku 2017 uhradené 129 pacientom a kvadrivalentnej vakcíny (Silgard) 138 pacientom. Spolu teda podľa údajov NCZI bolo v roku 2017 zaočkovaných na základe úhrady zdravotných poisťovní 267 pacientov (údaje na vyžiadanie z NCZI, 15

16 žiadoť č. S , bez možnosti inej citácie). Je možné predpokladať, že tieto vakcíny boli uhradené dievčatám (v zmysle indikačných obmedzení platných v roku 2017 v 13. roku života). Miera zaočkovanosti v skupine dievčat v 13. roku života v roku 2017 teda bola približne 1 % (267 očkovaných/26 331, t.j. stredný stav žien vo veku 12 rokov). Z vyššie uvedených údajov vyplýva, že pre odhad nákladovej efektívnosti zavedenia vakcíny Gardasil 9 do Zoznamu kategorizovaných liekov sú relevantnými komparátormi jednak skríning (teda stratégia neočkovania) ako aj hradené vakcíny (Silgard/Gardasil a Cervarix), pričom zo súčasného pohľadu je najrelevantnejším komparátorom skríning, keďže miera zaočkovania je veľmi nízka Populácia pacientov Farmakoekonomický rozbor je pripravený za účelom simulovania vplyvu očkovania proti infekcii HPV v populácii chlapcov a dievčat v 13. roku života (t.j. 12-ročných chlapcov a dievčat) v porovnaní so súčasnou situáciou, t.j. neočkovaním (skríningom) resp. očkovaním 12-ročných dievčat Perspektíva Analýza je vykonaná z perspektívy platcov zdravotnej starostlivosti (zdravotných poisťovní) Časový horizont a diskontná sadzba Analýza je vzhľadom na riešenú problematiku vykonaná v celoživotnom časovom horizonte, aby bolo možné zhodnotiť náklady a prínosy porovnávaných liečebných intervencií v dlhodobom časovom horizonte. V súlade s Metodickou pomôckou sú všetky náklady aj prínosy diskontované diskontnou sadzbou 5 % Matematický model Na modelovanie nákladov a prínosov vakcinácie porovnávanými typmi vakcín bol použitý integrovaný online model prenosu HPV, ktorý berie do úvahy skupinovú ochranu (tzv. herd effect) a pracuje v 100- ročnom časovom horizonte. Aktuálny model vychádza z deterministického SIRS (vnímavý jedinec infikovaný jedinec vyliečený jedinec vnímavý jedinec) modelu vytvoreného autormi Elbasha a Dasbach (77), ktorý simuloval epidemiológiu HPV typov 6, 11, 16, 18 a súvisiacich ochorení (CIN, karcinóm krčka maternice a genitálne bradavice). V roku 2010 bola štruktúra modelu upravená tak, aby sa do úvahy vzali aj ďalšie ochorenia súvisiace s HPV infekciou (karcinómy vagíny, vulvy, penisu a hlavy a krku, análne karcinómy, prekancerózy týchto karcinómov ako aj respiračnú papilomatózu) a tiež sa aktualizovali údaje potrebné na simuláciu o prirodzenom priebehu infekcií. Model tiež začal umožňovať simuláciu vplyvu vakcinácie chlapcov (78). V roku 2014 bol model opäť aktualizovaný tak, aby umožnil zahrnutie nonavalentnej vakcíny (Gardasil 9), a teda zhodnotenie nákladov a prínosov vakcinácie proti piatim dodatočným typom HPV, t.j. typom 31, 33, 45, 52 a 58 okrem pôvodných typov 6, 11, 16 a 18. Tento rozšírený model bol použitý na modelovanie nákladovej efektívnosti vakcíny Gardasil 9 vo viacerých krajinách vrátane Nemecka, Rakúska a Talianska (79; 80; 81) a USA (82) a bol za týmto účelom adaptovaný aj v slovenských podmienkach. Aktuálny model je pripravený s vysokou úrovňou detailu a obsahuje stovky vstupov a niekoľko tisíc obyčajných (ordinárnych) diferenciálnych rovníc. Model je rozdelený do dvoch hlavných častí: 1. Demografický model 2. Epidemiologický model Demografický model Demografický model simuluje aktuálnu demografickú štruktúru populácie, narodenia, starnutie a úmrtia v populácii. Model zahŕňa 23 vekových skupín (0 až <1, 1 8, 9 10, 11 12, 13 14, 15 17, 18, 19, 20 24, 25-26, 27 29, 30 34, 35 39, 40 44, 45 49, 50 54, 55 59, 60 64, 65 69, 70 74, 75 79, a 85+) a 2 pohlavia. Pacienti sa v modeli presúvajú z jednej kategórie do druhej a vystupujú z modelu v dôsledku úmrtia. Pacienti s nádorovým ochorením majú zvýšené riziko úmrtia v závislosti od veku a štádia ochorenia. Pacienti s prekancerózami a genitálnymi bradavicami nečelia zvýšenému riziku úmrtia. Populácia žien je ešte rozdelená na tie, ktoré pravidelne podstupujú skríning karcinómu krčka maternice, a tie, ktoré ho nepodstupujú ako aj na ženy, ktoré absolvovali hysterektómiu a ktoré majú maternicu. Takéto rozdelenie populácie bolo zvolené, aby sa čo najlepšie reflektovali špecifiká prenosu HPV v sexuálne aktívnej populácii a aby sa reflektovali špecifiká skríningu karcinómu krčka maternice, riziko prenosu medzi mužmi a ženami a vakcinačné stratégie. Populácia je ďalej rozdelená na 3 skupiny podľa úrovne sexuálnej aktivity, ktorá je definovaná počtom sexuálnych partnerov za rok. 16

17 Epidemiologický model Epidemiologický model pozostáva zo submodelov, ktoré popisujú prenos HPV a progresiu ochorenia. Epidemiologické modely simulujú výskyt genitálnych bradavíc, rekurentnej respiračnej papilomatózy (RRP), prekanceróz (CIN, VIN, VaIN, AIN, PIN) ako aj nádorových ochorení vagíny, vulvy, penisu, hlavy a krku a análnych karcinómov. Celkovo epidemiologický model pozostáva z viacerých submodelov: HPV 6 špecifického modelu (RRP, genitálne bradavice, CIN1) jeden model pre všetky tri ochorenia spolu HPV 11 špecifického modelu (RRP a genitálne bradavice) jeden model pre obe ochorenia spolu Modelu ochorení asociovaných s HPV 16 alebo HPV 18 (cervikálne, vaginálne, vulvárne, análne a penilné prekancerózy a nádory a nádory hlavy a krku) jeden model pre každé ochorenie Modelu ochorení asociovaných s typmi HPV 31, 33, 45, 52 a 58 (cervikálne choroby, análne choroby) jeden model pre každú skupinu Vzhľadom na obmedzenú dostupnosť údajov potrebných pre korektnú adaptáciu modelu sa v slovenskej adaptácii pristúpilo k modelovaniu iba najvýznamnejších dôsledkov HPV infekcie ochorení súvisiacich s krčkom maternice a genitálnych bradavíc. Vzhľadom na to, že vakcína Gardasil 9 obsahuje 9 typov HPV, je tento prístup možné považovať za konzervatívny. Okrem toho, tento postup je tiež v súlade s publikovanými adaptáciami modelu zo zahraničia, kde sa v základnom scenári taktiež nemodelovali všetky komplikácie HPV (80; 81). Na obrázku nižšie je ilustrovaný zjednodušený priebeh infekcie HPV. Štúdie prirodzeného priebehu ochorenia indikujú, že nie u všetkych infikovaných osôb, u ktorých dôjde k vymiznutiu daného typu HPV (t.j. stanú sa DNA negatívnymi), sa vyvinú neutralizujúce protilátky (sérokonverzia) daného typu HPV (83). Taktiež nie je jasné, či séropozitivita vedie k ochrane pred reinfekciou tým istým typom HPV. Z toho dôvodu sa v modeli vytvorili okrem základných stavov (vnímavý jedinec infikovaný jedinec) aj stav vyliečený jedinec so sérokonverziou a bez nej. Vnímavý jedinec môže byť infikovaný určitým typom HPV a prejsť do stavu infikovaného jedinca. Po vymiznutí infekcie HPV môže jedinec prejsť do stavu vyliečeného so sérokonverziou alebo do stavu vyliečeného bez sérokonverzie. Z oboch týchto stavov prechádza po vymiznutí imunity do stavu vnímavého jedinca. U infikovaného jedinca sa môžu vyvinúť ochorenia (progresia do stavu chorý), z ktorých sa môže vyliečiť (presun do normálneho stavu s HPV infekciou infikovaný alebo bez nej vyliečený s alebo bez sérokonverzie). V modeli sa modelujú nezávisle viaceré typy HPV a predpokladá sa, že koinfekcia viacerými typmi nezvyšuje riziko vzniku komplikácií. Vnímavý jedinec určitého pohlavia patriaci do určitej skupiny sexuálnej aktivity sa nakazí HPV, pričom sila infekcie je daná sexuálnou aktivitou, spôsobom akým jedinec utvára sexuálne partnerstvá s opačným pohlavím, frakciou infikovaných partnerov a pravdepodobnosťou prenosu vírusu na jedného partnera. 17

18 Obrázok 4 Simplifikovaný model HPV infekcie Model prekanceróz a zhubného nádoru krčka maternice Tento sub-model obsahuje tri segmenty CIN, CIS a karcinóm. U infikovanej ženy bez ohľadu na to, či bola alebo nebola vakcinovaná, sa môže vyvinúť CIN a presunie sa do CIN segmentu modelu, ktorý zahŕňa niekoľko stavov: infikovaná s normálnym krčkom, alebo s CIN stupňom závažnosti 1 (CIN 1), CIN 2, CIN 3. Tieto stavy sa ďalej delia na stav zistený (diagnostikovaný, DCIN) a nezistený (nediagnostikovaný, UCIN) alebo liečený (TCIN). Dva absorbujúce stavy, do ktorých môžu prejsť iba ženy, ktoré už nie sú v riziku vzniku karcinómu krčka maternice (84), ako sú hysterektómia pre príčiny iné ako karcinóm krčka maternice a liečený a vyliečený stav CIN. Ženy s hysterektómiou sú však v modeli v riziku rozvoja genitálnych bradavíc (85). V modeli je vytvorená ešte jedna kategória CIN liečená a infekcia HPV neeliminovaná, teda infekčná (ICIN), ktorá reflektuje skutočnosť, že liečba CIN nie vždy vedie k eliminácii vírusu. Ženy vstupujú do tohto stavu po diagnostikovaní CIN a zotrvávajú v ňom dovtedy, kým nedôjde k rekurencii CIN (v dôsledku pretrvávajúcej infekcie) alebo k eliminácii infekcie. Nediagnostikovaná CIN Počet žien v tomto stave narastá s narastajúcim počtom infikovaných žien, u ktorých sa vyvinie CIN alebo zlyhá liečba. Diagnostika prostredníctvom skríningu, spontánna regresia a progresia do vyšších štádií znižuje počet žien v tomto stave. Diagnostikovaná CIN Diagnostika CIN nastáva iba ako dôsledok skríningu s určitou pravedpodobnosťou, ktorá závisí od pokrytia populácie skríningom a charakteristík skríningových testov. Neliečená alebo spontánne neustúpená CIN môže progredovať do vyšších štádií. Liečená CIN Predpokladá sa, že liečba neeliminuje infekciu úplne. Určitá proporcia liečených pacientiek zostáva infekčná aj po liečbe a presúva sa do stavu infekčná s CIN. Liečená a stále infekčná CIN U pacientiek v tomto stave môže dôjsť k rekurencii CIN, prípadne môže infekcia spontánne odoznieť. U žien s CIN môže dôjsť k rozvoju karcinómu in situ (CIS). V modeli sa predpokladá, že z tohto stavu sa nemožno vrátiť do stavu CIN. Stav CIS je ďalej rozdelený na ochorenie diagnostikované (DCIS) a nediagnostikované (UCIS), liečené (TCIS) a liečené pričom žena je naďalej infekčná (ICIS). Nediagnostikovaný CIS 18