Návrh

Žiadosť o zaradenie lieku do zoznamu kategorizovaných liekov a úradné určenie ceny lieku Liek, ktorý svojou charakteristikou nepatrí do žiadnej referenčnej skupiny zaradenej v zozname kategorizovaných liekov Typ žiadosti A1N Časť A Údaje o žiadateľovi 1. Držiteľ registrácie: Meno a priezvisko alebo obchodné meno: Amgen Europe B.V. Adresa (ulica, číslo, PSČ, mesto, štát): Minervum 7061, P.O.Box 3345 Breda 4817 ZK Holandsko 2. Splnomocnený zástupca držiteľa registrácie (ak je určený): Meno a priezvisko alebo obchodné meno: Amgen Slovakia s.r.o. Adresa (ulica, číslo, PSČ, mesto, štát): Einsteinova 23 Bratislava 851 01 Slovenská republika 45921610 3. Osoba oprávnená konať za držiteľa registrácie: Meno a priezvisko: Rastislav Binder E-mailová adresa: rsatislav.binder@amgen.com Telefónne číslo (pevná linka, mobil): +421905818424 Časť B Údaje o lieku 1. Kód ŠÚKL-u, názov lieku, lieková forma, cesta podania, veľkosť balenia a sila: 7944C, KANJINTI 420 mg prášok na infúzny koncentrát, plc ifc 1x420 mg (liek.inj.skl.) 2. ATC kód liečiva: L01XC03 3. Identifikácia lieku uvedením položky alebo podpoložky colného sadzobníka: 3004 9000 4. Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie lieku s uvedením všetkých v ňom obsiahnutých liečiv: KANJINTI 420 mg prášok na infúzny koncentrát Jedna injekčná liekovka obsahuje 420 mg trastuzumabu, čo je humanizovaná monoklonálna protilátka IgG1 vytvorená cicavčou (vaječník čínskeho škrečka) kultúrou bunkovej suspenzie a čistí sa afinitnou a iónomeničovou chromatografiou, vrátane špecifických postupov zameraných na inaktiváciu a odstránenie vírusov. Rekonštituovaný roztok lieku KANJINTI obsahuje 21 mg/ml trastuzumabu. 5. Typ lieku: ORIGINÁLNY LIEK 1. GENERICKÝ LIEK 1

2. GENERICKÝ LIEK 3. GENERICKÝ LIEK 1. BIOLOGICKY PODOBNÝ LIEK 2. BIOLOGICKY PODOBNÝ LIEK 3. BIOLOGICKY PODOBNÝ LIEK 6. Registračné číslo: EU/1/18/1281/002 Dátum ukončenia platnosti rozhodnutia o registrácii lieku: 16.05.2023 7. Návrh úradne určenej ceny lieku (cena od výrobcu alebo dovozcu): 1046,80 8. Prepočet navrhovanej úradne určenej ceny na maximálnu cenu lieku vo verejnej lekárni: 1230,94 Časť C Štandardná dávka liečiva (ŠDL) 1. Veľkosť dennej definovanej dávky (DDD) určenej Svetovou zdravotníckou organizáciou: 2. Návrh veľkosti ŠDL: 1 DF 3. Počet navrhovaných ŠDL v jednom balení lieku: 3 nie je určená 4. Odôvodnenie návrhu štandardnej dávky liečiva, ak sa návrh odlišuje od dennej definovanej dávky liečiva určenej Svetovou zdravotníckou organizáciou: V súlade s vyhláškou 435/2011 Z.z. Podľa 3 odseku Vyhlášky MZ SR č. 435/2011 Z.z.: V referenčných skupinách, ktoré tvoria úhradovú skupinu, sa štandardná dávka liečiva určuje rovnakým spôsobom. V úhradovej skupine 456 L01XC03 Trastuzumab parent. 150 mg je štandardná dávka liečiva (ŠDL) určená ako DF, t.j. definovaná forma a zodpovedá 1 injekčnej liekovke. V klinickej praxi bude nahrádzať jedna ampulka s obsahom 420 mg liečiva tri ampulky liečiva 150 mg. Časť D Návrh zaradenia lieku v zozname kategorizovaných liekov 1. Návrh maximálnej výšky úhrady zdravotnej poisťovne za liek: Čiastočná úhrada lieku vo výške 1176,00 za balenie, čo zodpovedá 392 za ŠDL. 2. Odôvodnenie návrhu maximálnej výšky úhrady zdravotnej poisťovne za liek: V súlade so zákonom 363/2011 a vyhláškou 435/2011 Z.z. 3. Návrh indikačného obmedzenia: Hradená liečba sa môže indikovať a) pri metastatickom nádore prsníka s nadmernou expresiou receptora HER2 stupeň 3+ podľa imunohistochemického vyšetrenia (štandardný Hercept-test) alebo HER2 stupeň 2+ s potvrdením amplifikácie HER2 génu jednou z metód in situ hybridizácie v prvej alebo druhej línii liečby, b) na adjuvantnú liečbu pacientov po operácii včasného karcinómu prsníka pri veľkosti nádoru nad 0,5 cm s nadmernou expresiou receptora HER2 stupeň 3+ podľa imunohistochemického vyšetrenia (štandardný Hercept-test) alebo HER2 stupeň 2+ s potvrdením amplifikácie HER2 génu jednou z metód in situ hybridizácie, c) v kombinácii s neoadjuvantnou chemoterapiou nasledovanou adjuvantným podávaním Herceptinu pri lokálne pokročilom karcinóme prsníka (vrátane inflamatórneho) alebo nádoroch s priemerom > 2 cm. Hradená liečba podlieha predchádzajúcemu súhlasu zdravotnej poisťovne. 4. Návrh preskripčného obmedzenia na špecializačný odbor lekára alebo zubného lekára: ONK 5. Návrh obmedzenia úhrady zdravotnej poisťovne na jej predchádzajúci súhlas: áno 2

Časť E Úradne určená cena lieku v iných členských štátoch EÚ Uvádza sa v príslušnej národnej mene. Prepočet cien na menu euro sa vykoná na základe kurzu vypočítaného ako aritmetický priemer denných referenčných výmenných kurzov vyhlásených Európskou centrálnou bankou za obdobie dvanástich mesiacov predchádzajúcich mesiacu, v ktorom sa žiadosť podáva. 1. Belgicko EUR 2. Bulharsko 1942,24 BG 993,07 EUR 3. Česká republika 25334,12 CZK 987,13 EUR 4. Cyprus EUR 5. Dánsko DKK EUR 6. Estónsko EUR 7. Fínsko EUR 8. Francúzsko EUR 9. Grécko 1488,68 EUR 10. Holandsko 1595,76 EUR 11. Chorvátsko 9132,40 HRK 1231,18 EUR 12. Írsko EUR 13. Litva EUR 14. Lotyšsko EUR 15. Luxembursko EUR 16. Maďarsko HUF EUR 17. Malta EUR 18. Nemecko 1761,09 EUR 19. Poľsko PLN EUR 20. Portugalsko EUR 21. Rakúsko EUR 22. Rumunsko RON EUR 23. Slovinsko 1620,20 EUR 24. Španielsko 1419,60 EUR 25. Spojené kráľovstvo 1026,65 GBP 1160,19 EUR 26. Švédsko SEK EUR 27. Taliansko 1294,64 EUR Európska referenčná cena lieku 1046,80 EUR Časť F Zoznam členských štátov EÚ, v ktorých má liek úradne určenú cenu spolu s uvedením overiteľných zdrojov údajov o cene lieku podľa 94 ods. 8 zákona Vypĺňa sa, ak ide o liek podľa 16 ods. 7 zákona, t.j. ak predmetom žiadosti je originálny liek a v žiadnom členskom štáte EÚ nie sú registrované lieky iných držiteľov registrácie, ktoré by sa vyznačovali rovnakou kombináciou liečiva, liekovej formy a množstva liečiva v jednej dávke lieku. Na účely preukazovania úradne určenej ceny originálneho lieku podľa 16 ods. 7 zákona sa na počet kusov liekovej formy v balení lieku neprihliada. 1. členský štát: Overiteľný zdroj údajov: 2. členský štát: Overiteľný zdroj údajov: 3. členský štát: Overiteľný zdroj údajov: 4. členský štát: Overiteľný zdroj údajov: 5. členský štát: Overiteľný zdroj údajov: 3

Časť G Suma úhrad zdravotných poisťovní V zmysle 10 ods. 3 písm. i) zákona č. 363/2011 Z. z. o rozsahu a podmienkach úhrady liekov, zdravotníckych pomôcok a dietetických potravín na základe verejného zdravotného poistenia a o zmene a doplnení niektorých zákonov v znení neskorších predpisov návrh maximálnej sumy úhrad zdravotných poisťovní za liek na 24 po sebe nasledujúcich mesiacov od nadobudnutia vykonateľnosti rozhodnutia o zaradení lieku do zoznamu kategorizovaných liekov: 488 040,0 Časť H Zmluva so zdravotnou poisťovňou ÁNO NIE Príloha č.1 Údaje o účinnosti lieku podložené výsledkami klinických skúšok ZÁKLADNÉ ÚDAJE O OCHORENÍ - KARCINÓM PRSNÍKA Karcinóm prsníka (BC) je v celosvetovom rozsahu najčastejším nádorovým ochorením u žien (Ferlay J., Soerjomataram I., et al., 2015). BC je takmer výlučne ochorením žien a podiel mužov na celkovom počte prípadov BC je len 0,7 % (Brinton LA., Richesson DA., et al., 2008). Výskyt tohto ochorenia sa zvyšuje s vekom a má charakteristický zlomový bod približne vo veku nástupu menopauzy, čo je znak, ktorý nie je pozorovateľný pri žiadnom inom druhu karcinómu (Yeole BB., Kurkure AP., 2003). BC je v celosvetovom meradle druhou najčastejšou príčinou smrti na nádorové ochorenia u žien (Ferlay J., Soerjomataram I., et al., 2015). V Európe je BC tak najčastejším miestom nádorového ochorenia u žien, ako aj najčastejšou príčinou smrti na nádorové ochorenia u žien (Ferlay J., Steliarova-Foucher E., et al., 2013). Na Slovensku je situácia obdobná dokonca karcinóm prsníka sa prvýkrát v roku 2009 stal najčastejším diagnostikovaným nádorovým ochorením u žien na Slovensku. Približne jedna z piatich žien s diagnostikovaným BC má HER2-pozitívny BC [receptor 2 ľudského epidermálneho rastového faktora (HER2)], agresívnu formu ochorenia s vysokým výskytom recidívy a krátkym prežívaním. Predchádzajúce výskumy naznačovali, že až 30 % prípadov karcinómu prsníka má nadmernú expresiu HER2 (Press MF., Slamon DJ., et al., 2002). Novšie údaje však naznačujú, že jej skutočný výskyt v celkovej, neselektovanej populácii (t. j. nie vo vysokorizikovej ebc alebo mbc populácii) je nižší. Odhadovaná frekvencia výskytu HER2-pozitívneho BC je približne 15 až 20 % zo všetkých nových prípadov invazívneho BC (Wolff AC., Hammond ME., et al., 2007), (Chia S., Norris B., et al., 2008), (Ross JS., Fletcher JA., 1998). HER2-pozitívny karcinóm prsníka je charakterizovaný amplifikáciou génu HER2 alebo nadmernou expresiou proteínu HER2 (alebo oboma zároveň). Uvádza sa, že nadmerná expresia proteínu HER2 sa vyskytuje v približne 18-20 % prípadov karcinómu prsníka a koreluje so zlou prognózou (Wolff AC., Hammond ME., et al., 2007). Nadmerná expresia alebo amplifikácia HER2 je spojená so: zvýšenou agresivitou nádoru vyšším výskytom recidívy 4

nižším výskytom odpovede kratším trvaním odpovede a zvýšenou mortalitou (Ross JS., Fletcher JA., 1998), (Baselga J., 2010), (Borg A, Tandon AK., et al., 1990), (Brown M., Tsodikov A., et al., 2008), (Curigliano G., Viale G., et al., 2009), (Menard S., Fortis S., et al., 2001), (Ross JS., Slodkowska EA., et al., 2009), (Slamon DJ., Clark GM., et al., 1987). Pacientky s HER2-pozitívnym ochorením majú tiež vyššie riziko recidívy karcinómu prsníka, než pacientky s HER2-negatívnym ochorením. U pacientok s HER2-pozitívnymi nádormi je 2,68-krát vyššia pravdepodobnosť, že sa u nich vyskytnú vzdialené metastázy, než u pacientok s HER2-negatívnymi nádormi. Okrem toho majú ženy s HER2-pozitívnymi nádormi viac ako päťnásobne vyššie riziko recidívy a takmer osemnásobne vyššie riziko vzdialených metastáz, než ženy s nádormi pozitívnymi na hormonálne receptory, bez ohľadu na HER2 pozitivitu alebo negativitu (Gonzalez-Angulo AM., Litton JK., et al., 2009). Bez liečby cielenej na HER2, je nadmerná expresia HER2 spojená so zvýšenou agresivitou nádoru, vyšším výskytom recidívy a zvýšenou mortalitou (Burstein HJ., Winer EP., 2005a), (Eheman CR., Shaw KM., et al., 2009), (Ferretti G., Fabi A., et al., 2010), (Rubin I., Yarden Y., 2001). Zavedenie liečby cielenej na HER2, medzi ktorú patrí Herceptin (trastuzumab) a lapatinib, však spôsobilo revolúciu v liečbe HER2-pozitívneho karcinómu prsníka (Callahan R., Hurvitz S., 2011). Herceptin nielenže pozitívne zmenil prirodzený priebeh ochorenia u žien s HER2-pozitívnymi karcinómami prsníka, ale zlepšil aj ich prognostické výsledky oproti ženám s HER2-negatívnym ochorením (Dawood S., Broglio K., et al., 2010). Staging - určovanie štádia karcinómu prsníka Invazívny karcinóm prsníka sa ďalej kategorizuje podľa štádia alebo rozšírenia ochorenia. Medzi tieto kategórie patrí včasný, lokálne pokročilý a metastatický karcinóm prsníka. a) Včasný karcinóm prsníka U väčšiny žien s BC sa toto ochorenie diagnostikuje vo včasných štádiách, keď je karcinóm ešte limitovaný len na samotný prsník, buď s rozšírením do lokálnych alebo regionálnych lymfatických uzlín, alebo bez neho. V tomto štádiu (považovanom za včasný karcinóm prsníka - early breast cancer, ebc) je ochorenie zvyčajne operabilné a môže sa liečiť s kuratívnym úmyslom. Napriek pokrokom v liečbe BC sa u približne 30 % žien s ochorením odhaleným vo včasnom štádiu napokon rozvinie recidivujúci pokročilý alebo metastatický karcinóm prsníka (mbc). Keďže metastatické ochorenie sa v súčasnosti považuje za nevyliečiteľné, najlepšiu šancu na prežitie poskytuje zlepšenie výsledkov počiatočnej liečby. Včasný karcinóm prsníka (Early Breast Cancer, EBC) je definovaný ako karcinóm, obmedzený na prsník, ktorý sa nezačal extenzívne šíriť. Môže postihovať aj lymfatické uzliny v pazuche (Braham M., 2011). b) Lokálne pokročilý karcinóm prsníka Lokálne pokročilý karcinóm prsníka (LABC; inoperabilný) tvorí 6 až 10 % nových prípadov BC a má horšiu prognózu, ako operabilné včasné ochorenie (Sant M., Aareleid T., et al., 2003), stále však zostáva potenciálne vyliečiteľný. Zápalový karcinóm prsníka (IBC) je zriedkavý (2,5 % prípadov BC) klinický a patologický podtyp BC, charakterizovaný erytémom a edémom (so vzhľadom pomarančovej šupky, peau d orange ) najmenej jednej tretiny pokožky prsníka s hmatateľným ohraničením a agresívnym klinickým priebehom (Hance KW., Anderson WF., et al., 2005). Medián prežívania pre ženy s IBC v čase diagnózy je približne 2,9 roka, v porovnaní so 6,4 roka pre ženy s LABC a >10 rokov pre pacientky s inými štádiami BC, než T4. IBC je častejšie HER2-pozitívny, než iné typy BC. Celkovo je približne 30 % pacientok so zdanlivo lokalizovaným ochorením v čase diagnostikovania recidívy a pacientok s metastatickým alebo neresekovateľným ochorením vo všeobecnosti nevyliečiteľných (O'Shaughnessy J., 2005). Malá časť karcinómov prsníka sa diagnostikuje v pokročilých štádiách, kedy sa nádor už významne rozšíril v rámci prsníka (lokálne pokročilý karcinóm prsníka, locally advanced breast Cancer, LABC) alebo do iných 5

orgánov tela (metastatický karcinóm prsníka, metastatic breast cancer, mbc). Okrem toho sa u podstatného počtu žien, ktoré sa v minulosti liečili, rozvinie lokálna recidíva alebo metastázy (Americká onkologická spoločnosť, 2013). Medzi charakteristiky LABC patria zvredovatenie pokožky, uchytenie nádoru na hrudnú stenu, satelitné ložiská a hmatné nadkľúčne lymfatické uzliny, ako aj nálezy, používané na opis zápalového karcinómu prsníka (Inflammatory Breast Cancer, IBC), ako je napríklad rýchlo napredujúci erytém prsníka, horúčosť, edém a zatvrdnutie (indurácia) tkaniva (Low JA., Berman AW., et al., 2004). c) Metastatický karcinóm prsníka (mbc) V rámci karcinómu prsníka majú pacienti s metastatickým ochorením naďalej najkratšie prežívanie a najväčšiu potrebu nových druhov liečby, ktoré predlžujú život. Väčšina prípadov karcinómu prsníka vo vyspelých krajinách sa diagnostikuje v čase, keď je karcinóm ešte limitovaný len na samotný prsník, buď s rozšírením do lokálnych alebo regionálnych lymfatických uzlín, alebo bez neho (približne 94-95 % pacientok v USA a Európe) (Howlader N., et al., 2012), (Sant M., Aareleid T., et al., 2003). V tomto štádiu (včasný karcinóm prsníka - early breast cancer, EBC) je ochorenie zvyčajne operabilné a môže sa liečiť s kuratívnym zámerom. Metastatický karcinóm prsníka je menej častý, vyskytuje sa v 5-6 % novodiagnostikovaných prípadov (Howlader N., et al., 2012), (Sant M., Aareleid T., et al., 2003). Napriek pokrokom v liečbe karcinómu prsníka sa u približne 30 % žien s ochorením odhaleným vo včasnom štádiu napokon rozvinie recidivujúci pokročilý alebo metastatický karcinóm prsníka (O'Shaughnessy J., 2005). Celkovo majú pacienti s metastatickým ochorením v USA a v Európe medián celkového prežívania približne 24 mesiacov a 5-ročnú očakávanú dĺžku života dosiahne 18 23 % (Howlader N., et al., 2012), (Sant M., Aareleid T., et al., 2003). Liečebné postupy karcinómu prsníka Medzinárodné odporúčania pre liečbu HER2-pozitívneho karcinómu prsníka Klinické odporúčania Európskej spoločnosti klinickej onkológie (European Society for Medical Oncology; ESMO) a americké odporúčania NCCN (National Comprehensive Cancer Network [NCCN Guidelines ], publikované 2017) pre liečbu HER2+ včasného a metastatického karcinómu prsníka sumarizuje Tabuľka 1 (Senkus E., Kyriakides S., et al., 2015), (Cardoso F., Costa A., et al., 2017), (Smyth EC., Verheij M., et al., 2016), (NCCN, 2018), (NCCN, 2017). Možnosti liečby včasného HER2-pozitívneho včasného karcinómu prsníka (neoadjuvantná liečba) Liečba Herceptinom cielená na HER2 sa považuje za štandardnú zdravotnú starostlivosť v neoadjuvantnej/adjuvantnej liečbe pacientok s HER2-pozitívnym BC (Goldhirsch A., Winer EP., et al., 2013), (Senkus E., Kyriakides S., et al., 2015), (NCCN, 2017), (NCCN, 2018). Za vhodnú adjuvantnú alebo neoadjuvantnú liečbu pacientok s HER2-pozitívnym BC sa považuje celý rad chemoterapeutických režimov na báze Herceptin. Herceptin sa zvyčajne najprv podáva súbežne s inými chemoterapeutickými liečivami v obmedzenom počte cyklov a potom sa pokračuje v jeho samostatnom podávaní, s celkovou dobou podávania najviac 1 rok, bez ohľadu na termín operácie. Od schválenia pertuzumabu na neoadjuvantnú liečbu v USA uvádzajú odporúčania Národnej komplexnej onkologickej siete USA (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) rovnaké preferované režimy: režim AC (doxorubicín + cyklofosfamid), nasledovaný TH (taxán + Herceptin) alebo TCH (docetaxel + karboplatina + Herceptin), ale s doplnením pertuzumabu ako voliteľnou možnosťou (NCCN, 2017), (NCCN, 2018). Súčasné liečebné možnosti HER2-pozitívneho metastatického karcinómu prsníka Herceptin je v súčasnosti štandardom v zdravotnej starostlivosti o ženy s HER2-pozitívnym mbc (Cardoso F., Costa A., et al., 2017), (NCCN, 2017), (NCCN, 2018). Randomizované klinické skúšania porovnávali 6

Herceptin v kombinácii s chemoterapiou a samotnú chemoterapiu v prvolíniovej liečbe mbc (SPC lieku Herceptin, 2010). Predtým neliečené pacientky s HER2-pozitívnym mbc, ktoré sa liečili kombináciou Herceptinu s chemoterapiou, mali významne dlhší medián času do progresie ochorenia, vyššiu mieru liečebnej odpovede (ORR), dlhší medián trvania odpovede a dlhší medián celkového prežívania v porovnaní s pacientkami, liečenými len samotnou chemoterapiou (SPC lieku Herceptin, 2010). Tabuľka 1 Medzinárodné odporúčania pre systémovú liečbu HER2+ karcinómu prsníka - ESMO a NCCN Ochorenie ESMO odporúčania NCCN odporúčania Včasný karcinóm prsníka, neoadjuvantná liečba Včasný karcinóm prsníka, adjuvantná liečba Metastatický karcinóm prsníka Trastuzumab + taxán ± pertuzumab a Negativita estrogénového receptora (ER ): chemoterapia + liečba cielená na HER2 (trastuzumab) c Biologický podtyp Luminal B, pozitivita estrogénového receptora (ER+): chemoterapia + liečba cielená na HER2 (trastuzumab) + endokrinná liečba c Štandardná prvolíniová liečba: pertuzumab + trastuzumab + chemoterapia Pacienti s progresiou ochorenia by mali pokračovať v liečbe cielenej na HER2 Doxorubicín + cyklofosfamid a následne trastuzumab + taxán ± pertuzumab b Trastuzumab + docetaxel + karboplatina ± pertuzumab b Doxorubicín + cyklofosfamid a následne trastuzumab + taxán ± pertuzumab d Trastuzumab + docetaxel + karboplatina ± pertuzumab d Štandardná prvolíniová liečba: pertuzumab + trastuzumab + taxán e Ďalšie línie liečby T-DM1 Trastuzumab + chemoterapia f Skratky: ER, estrogénový receptor; ESMO, Európska spoločnosť klinickej onkológie; HER2, receptor 2 ľudského epidermálneho rastového faktora; NCCN, National Comprehensive Cancer Network; T DM1, ado-trastuzumab emtansín; TNM, tumor-node metastázy a Pertuzumab odporúčaný u selektovaných vysoko rizikových pacientov b Pertuzumab odporúčaný ak je tumor T2 alebo N1 podľa TNM stagingu. c Podávanie pertuzumabu možno zvážiť na základe podporných výsledkov klinickej štúdie APHINITY; avšak prvotné výsledky preukázali len slabý klinický benefit z pridania pertuzumabu k liečbe. d Pacienti, ktorým nie je podávaný režim s obsahom pertuzumabu v neoadjuvancii môžu pokračovať v adjuvantnej liečbe pertuzumabom. e U pacientov s negativitou estrogénového aj progesterónového receptora (ER /PR ) alebo s pozitivitou progesterónového receptora (PR+) a u tých, ktorí sú endokrinne refraktérni (žiadne ochorenie kostí). f Chemoterapeutický režim obvykle na báze taxánu, vinorelbinu, alebo kapecitabínu; u pacientok vyžadujúcich liečbu trastuzumabom je možné podávať trastuzumab v kombinácii s kapecitabínom, lapatinibom alebo antracyklínom; liečbu možno doplniť pertuzumabom v kombinácii s trastuzumabom (pertuzumab-naivní pacienti). Zdroj: (Senkus E., Kyriakides S., et al., 2015), (Cardoso F., Costa A., et al., 2017), (Smyth EC., Verheij M., et al., 2016), (NCCN, 2018), (NCCN, 2017), (von Minckwitz G., Procter M., et al., 2017). BIOLOGICKY PODOBNÉ LIEKY A NENAPLNENÁ MEDICÍNSKA POTREBA Biologické lieky hrajú zásadnú úlohu v liečbe karcinómu prsníka, ako aj iných onkologických ochorení. Ich použitie je však spojené s veľkými ekonomickými nárokmi na zdravotnícky systém. Biologicky podobný liek (biosimilar) je vyvinutý tak, aby bol veľmi podobný existujúcemu biologickému lieku, schválenému Európskou liekovou agentúrou EMA a používanému v EÚ (označovaný ako referenčný liek ). V praxi nie je možné vytvoriť presnú kópiu molekuly referenčného biologického produktu. Pojem biosimilar vyjadruje vysokú úroveň biologickej podobnosti, z čoho vyplýva rovnaká miera kvality, bezpečnosti a účinnosti. Nevyjadruje identitu s referenčným produktom, ktorá pri komplexnej štruktúre biologickej molekuly nie je možná. V účinných látkach biologicky podobného a jeho referenčného lieku sa môžu vyskytnúť menšie rozdiely. Tie sú dané tým, že účinné látky sú zvyčajne veľké a komplexné molekuly a sú vytvorené živými bunkami. Imunogenicita je jedinečný bezpečnostný problém biotechnologicky pripravených liekov. Všetky terapeutické proteíny majú potenciál indukovať tvorbu protilátok. Biosimilárne liečivo nesmie byť viac imunogénne ako jeho referenčný biologický liek. Biologicky podobné lieky sú 7

perspektívnou a inovatívnou možnosťou ako zlepšiť dostupnosť modernej biologickej liečby pre všetkých pacientov. Sú lacnejšie, preto môžu znížiť priame náklady súvisace s liečbou. Z tohto pohľadu významný prínos v manažmente liečby karcinómu prsníka predstavuje KANJINTI (trastuzumab), biologicky podobný liek, humanizovaná monoklonálna protilátka, indikovaná na liečbu dospelých pacientov (SPC lieku Kanjinti, 2018): s včasným karcinómom prsníka (VKP) s pozitivitou HER2: o po operácii, chemoterapii (neoadjuvantnej alebo adjuvantnej) a rádioterapii (ak je aplikovateľná) o po adjuvantnej chemoterapii doxorubicínom a cyklofosfamidom, v kombinácii s paklitaxelom alebo docetaxelom. o v kombinácii s adjuvantnou chemoterapiou skladajúcou sa z docetaxelu a karboplatiny. o v kombinácii s neoadjuvantnou chemoterapiou nasledovanou adjuvantnou liečbou liekom KANJINTI pri lokálne pokročilom ochorení (vrátane inflamatórneho) alebo nádoroch s priemerom > 2 cm s HER2 pozitívnym metastatickým karcinómom prsníka (MKP): o o o o ako monoterapia na liečbu tých pacientov, ktorí dostali aspoň dva režimy chemoterapie na metastatické nádorové ochorenie. Predchádzajúce režimy chemoterapie museli obsahovať aspoň antracyklín a taxán s výnimkou pacientov, pre ktorých nie sú vhodné tieto lieky. Pacientom s pozitivitou hormonálnych receptorov, u ktorých predchádzajúca hormonálna liečba nebola úspešná, s výnimkou pacientov, pre ktorých nie je vhodná hormonálna liečba. v kombinácii s paklitaxelom na liečbu tých pacientov, ktorí nedostávali chemoterapiu na metastatické nádorové ochorenie a pre ktorých nie je vhodná liečba antracyklínom. v kombinácii s docetaxelom na liečbu tých pacientov, ktorí nedostávali chemoterapiu na metastatické ochorenie. v kombinácii s inhibítorom aromatázy na liečbu pacientok po menopauze s MKP s pozitivitou hormonálnych receptorov, ktoré neboli predtým liečené trastuzumabom MECHANIZMUS ÚČINKU - KANJINTI (trastuzumab) KANJINTI je biologicky podobný liek. Jeho referenčný liek je Herceptin (trastuzumab). KANJINTI aj referenčný trastuzumab sú vytvorené cicavčou (vaječník čínskeho škrečka) kultúrou bunkovej suspenzie. Trastuzumab je rekombinantná humanizovaná monoklonálna protilátka typu IgG1 proti receptoru 2 ľudského epidermálneho rastového faktora (HER2). Trastuzumab sa s vysokou afinitou a špecifickosťou viaže na subdoménu IV, juxtamembránovú oblasť extracelulárnej domény receptora HER2. Väzba trastuzumabu na receptor HER2 inhibuje ligandovo nezávislú signálnu dráhu receptora HER2 a bráni proteolytickému odštiepeniu jeho extracelulárnej domény, čo je mechanizmus aktivácie receptora HER2. V dôsledku toho sa v štúdiách na zvieratách aj v pokusoch in vitro zistilo, že trastuzumab inhibuje proliferáciu ľudských nádorových buniek s nadmernou expresiou receptora HER2. Okrem toho je trastuzumab silným mediátorom bunkami sprostredkovanej cytotoxicity závislej od protilátky (ADCC). V pokusoch in vitro sa zistilo, že trastuzumabom sprostredkovaná ADCC je zameraná viac na nádorové bunky s nadmernou expresiou receptora HER2 ako na nádorové bunky bez nadmernej expresie receptora HER2 (SPC lieku Kanjinti, 2018). KANJINTI sa má použiť iba u pacientov s metastatickým alebo včasným karcinómom prsníka, ktorých tumory majú nadmernú expresiu receptora HER2 alebo amplifikáciu HER2 génu, stanovené presnou a 8

validovanou metódou. Nadmerná expresia receptora HER2 sa má stanoviť imunohistochemicky (IHC) na základe hodnotenia fixovaných blokov s nádorom. Amplifikácia HER2 génu sa má stanoviť použitím fluorescenčnej in situ hybridizácie (FISH) alebo chromogénnej in situ hybridizácie (CISH) fixovaných blokov nádoru. Pacienti sú vhodní na liečbu liekom KANJINTI, ak vykazujú nadmernú expresiu receptora HER2, vyjadrenú ako skóre 3+ pomocou IHC alebo majú pozitívne výsledky FISH alebo CISH (SPC lieku Kanjinti, 2018). KANJINTI 420 mg prášok na infúzny koncentrát. KANJINTI na intravenózne podanie nie je určený na subkutánne podanie a môže sa podať len intravenóznou infúziou. KANJINTI KLINICKÝ PRÍNOS Biosimilarita KANJINTI bola preukázaná v súlade s požiadavkami a nariadeniami Európskej liekovej agentúry EMA pre biologicky podobné lieky v 2 randomizovaných klinických štúdiách: A. Štúdia 20130119 - randomizovaná, jednoducho zaslepená štúdia fázy I, realizovaná v troch paralelných ramenách s cieľom stanoviť farmakokinetický profil trastuzumabu (KANJINTI) v porovnaní s referenčným trastuzumabom u zdravých mužov (Hanes V., Chow V., et al., 2017) B. Štúdia LILAC (20120283) - randomizovaná, multicentrická, dvojito zaslepená štúdia fázy III, preukazujúca účinnosť a bezpečnosť KANJINTI (biosimilar trastuzumab) v porovnaní s referenčným trastuzumabom u žien s HER2-pozitívnym včasným karcinómom prsníka (von Minckwitz G., Colleoni M., et al., 2018) Štúdia 20130119 - randomizovaná, jednoducho zaslepená štúdia fázy I, realizovaná v troch paralelných ramenách s cieľom stanoviť farmakokinetickú bioekvivalenciu trastuzumabu (KANJINTI) v porovnaní s referenčným trastuzumabom u zdravých mužov (Hanes V., Chow V., et al., 2017) 150 pacientov (približne 50 pacientov v každom z troch ramien) bolo randomizovaných v pomere 1:1:1, aby dostávali KANJINTI i.v. v dávke 6 mg/kg telesnej hmotnosti alebo referenčný trastuzumab (buď používaný v USA alebo Európe) počas 90 minút, Tabuľka 2. Do štúdie boli zaradení zdraví dospelí jedinci vo veku od 18 do 45 rokov, s indexom telesnej hmotnosti (BMI) v rozmedzí od 18.0 do 30.0 kg/m 2, s normálnymi hodnotami vitálnych funkcií, preukázanými na EKG a echokardiograme, s normálnymi hodnotami laboratórnych testov, schopní zvládnuť normálnu alebo klinicky akceptovateľnú fyzickú záťaž. Farmakokinetické parametre sa stanovovali v rámci bioekvivalenčného intervalu od 0.80 do 1.25, 90% CI. Tabuľka 2 Štúdia 20130119 - zloženie pacientov v jednotlivých ramenách Počet randomizovaných jedincov (n) Jedinci, ktorí predčasne ukončili infúzne podaniel ieku, n (%) Jedinci, ktorí predčasne ukončili štúdiu, n (%) KANJINTI biosimilar trastuzumab Trastuzumab schválený FDA (USA) Trastuzumab schválený v EÚ 50 (100) 52 (100) 55 (100) 0 (0) 0 (0) 1 (1.8) 0 3 (5.8) 6 (10.9) Vstupné charakteristiky pacientov sú zhrnuté v Tabuľka 3. Priemerný vek jedincov v štúdii bol 26 rokov, priemerný BMI = 23.8 kg/m 2. Rasa a etnikum boli v jednotlivých ramenách rozdielne, avšak najviac bola zastúpená biela rasa a iní ako hispánci alebo latino-američania. 9

Tabuľka 3 Vstupné charakteristiky pacientov - Štúdia 20130119 Štúdia (20130119) KANJINTI Trastuzumab (USA) Trastuzumab (EÚ) Populácia, n 50 52 55 Priemerný vek (štandardná odchýlka) 25.8 (5.78) 25.4 (5.57) 25.6 (4.61) Ženy, n (%) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) Etnikum, n (%) Hispánci alebo latino 3 (6.0) 1 (1.9) 2 (3.6) Iní ako hispánci alebo latino 47 (94.0) 51 (98.1) 53 (96.4) Rasa, n(%) ázijská (prvá generácia japoncov a ) 10 (20.0) 10 (19.2) 11 (20.0) ázijská (iní) 8 (16.0) 6 (11.5) 5 (9.1) čierni 3 (6.0) 0 (0) 0 (0) bieli 28 (56.0) 34 (65.4) 36 (65.5) ostatní 1 (2.0) 2 (3.8) 3 (5.5) BMI, stredná hodnota (štandardná odchýlka) kg/m 2 24.4 (2.82) 23.3 (2.51) 23.6 (3.36) Skratky: BMI (Body mass index) index telesnej hmotnosti a Jedinci pochádzajúci z druhej generácie japoncov neboli do štúdie zaradení. Zdroj: Amgen data on file, 2017), (Amgen data on file, 2016), (Amgen data on file, 2015) Dizajn štúdie je znázornený na Error! Reference source not found.. Obrázok 1 Dizajn štúdie 20130119 Skratky: ABP980 = KANJINTI (trastuzumab biosimilar); EOS visits, návštevy na konci štúdie; CPU,oddelenie centrálnej farmakológie a Plánované i.v. dávkovanie: KANJINTI 6 mg/kg, 440 mg injekčná liekovka; trastuzumab schválený FDA v USA 6 mg/kg, 440 mg injekčná liekovka; trastuzumab schválený v EÚ 6 mg/kg, 150 mg injekčná liekovka. b Opakovaný odber krvi za účelom stanovenia farmakokinetického profilu (oddelenie centrálnej farmakológie) v čo najkratšom čase od prvého odberu. Tolerančné okno času opakovaných odberov a vyšetrení na CPU ako aj na konci štúdie bolo plne konzistentné s tolerančným oknom stability vzoriek vhodných na hodnotenie farmakokinetických parametrov. Ciele: Primárnym cieľom štúdie bolo preukázať bioekvivalenciu KANJINTI s referenčným trastuzumabom (schváleným FDA v USA ako aj v EÚ) na základe farmakokinetických parametrov (AUCinf, Cmax). Sekundárnymi cieľmi bolo: preukázať bioekvivalenciu medzi trastuzumabom schváleným v USA a trastuzumabom schváleným v EÚ na základe farmakokinetických parametrov (AUCinf, Cmax) preukázať bezpečnosť, tolerabilitu a imunogenicitu KANJINTI voči referenčnému trastuzumabu (schválenému FDA v USA ako aj v EÚ) na základe sledovania biologického polčasu (t½), času do 10

dosiahnutia klinicky relevantnej maximálnej koncentrácie Cmax (tmax), konštanty miery eliminácie (λz), AUC (AUC 0 last), poslednej detekovateľnej sérovej koncentrácie (Clast) výskyt závažných nežiaducich udalostí (TEAEs) výsledky laboratórnych testov a vitálne funkcie imunogenicita - prítomnosť neutralizujúcich protilátok proti trastuzumabu. Klinická účinnosť- výsledky štúdie 20130119 (Hanes V., Chow V., et al., 2017) Farmakokinetika sa stanovovala v populácii PK concentration population, v ktorej všetci jedinci boli randomizovaní a dostali akúkoľvek dávku skúšaného lieku, a u ktorých sa zaznamenala aspoň jedna hodnota sérovej koncentrácie skúšaných liekov. Populácia PK parameter population pozostávala z jedincov, u ktorých sa dal vyhodnotiť farmakokinetický profil sérovej koncentrácie v závislosti od času. Populáciu per protocol PK parameter population tvorili muži, u ktorých sa dal vyhodnotiť farmakokinetický profil sérovej koncentrácie v závislosti od času a u ktorých sa nepozorovala žiadna odchýlka od skúšobného protokolu, ktorá by významne ovplyvnila celý farmakokinetický profil. Sérové koncentrácie KANJINTI, trastuzumab (USA), trastuzumab (EÚ) Vývoj profilu sérovej koncentrácie v závislosti od času bol porovnateľný po i.v. podaní trastuzumabu v dávke 6 mg/kg telesnej hmotnosti vo všetkých 3 skúšobných ramenách, o čom svedčia prekrývajúce sa krivky po celý čas sledovania, Obrázok 2. Obrázok 2 Farmakokinetika sérové koncentrácie (+ štandardná odchýlka) KANJINTI a referenčného trastuzumabu schváleného v USA a v EÚ (PK Concentration Population) v Štúdii 20130119 ABP 980 = KANJINTI (trastuzumab biosimilar) Farmakokinetické parametre: Farmakokinetický profil po podaní i.v. infúzie v dávke 6 mg/kg telesnej hmotnosti bol podobný pre KANJINTI, referenčný trastuzumab schválený v USA ako aj pre pre trastuzumab schválený v EÚ Magnitúda ako aj celková expozícia trastuzumabu bola porovnateľná vo všetkých 3 ramenách 11

Biologický polčas (t½) trastuzumabu bol v priemere 6 až 7 dní U všetkých jedincov v každom ramene bolo AUC od času 0 do poslednej detekovateľnej sérovej koncentrácie (AUClast) hodnotené ako minimálne 90% celkového AUC, aby sa potvrdila adekvátnosť farmakologického trvania kinetiky liekov vo všetkých ramenách V priemere sa po podaní intravenóznej infúzie KANJINTI dosiahli hodnoty AUCinf, Cmax a AUClast len o 6%, 4% a 5% vyššie ako po podaní trastuzumau schváleného v USA. Podobný farmakokinetický profil sa pozoroval v porovnaní s trastuzumabom schváleným v EÚ pri 90% intervale spoľahlivosti (90% CI), kedy namerané hodnoty pre AUCinf, Cmax, and AUClast spadali do bioekvivalenčného intervalu od 0.80 do 1.25. Parametre na stanovenie farmakokinetického profilu KANJINTI a referenčného trastuzumabu, teda vo všetkých 3 ramenách, sú zosumarizované v Tabuľka 4. Tabuľka 4 Zhrnutie hodnôt farmakokinetických parametrov pre KANJINTI a referenčný trastuzumab schválený v USA a v EÚ (PK Parameter Population) v Štúdii 20130119 Liečba Cmax (µg/ml) GM [n] (GeoCV%) Clast (µg/ml) GM [n] (GeoCV%) AUClast (µg hr/ml) GM [n] (GeoCV%) AUCinf (µg hr/ml) GM [n] (GeoCV%) tmax (hod) Median [n] (Min-Max) t½ (dni) Mean [n] (SD) KANJINTI 139.94 [50] (13) 0.717 [50] (97) 34945.4 [50] (17) 35223.8 [50] (18) 2.00 [50] (1.52 5.00) 169.41 [50] (40.82) Trastuzumab (USA) 134.60 [52] (13) 0.574 [48] (91) 33160.0 [48] (17) 33341.9 [48] (17) 2.00 [52] (1.53 5.00) 169.41 [50] (40.82) Trastuzumab (EÚ) 140.49 [54] (12) 0.630 [46] (97) 34896.5 [46] (17) 35122.6 [46] (18) 2.00 [54] (1.55 24.00] 154.83 [46] (39.78) Skratky: AUC inf = AUC krivka od času 0 extrapolovaná do nekonečna; AUC last = AUC krivka od času 0 do poslednej detekovateľnej koncentrácie; C max = maximálna dosiahnutá sérová koncentrácia; GeoCV% = geometrický variačný koeficient; GM = geometrická stredná hodnota; n = počet jedincov s hodnotiteľnými parametrami; t ½ = biologický polčas; t max = čas, kedy sa dosiahne maximálna koncentrácia v sére; SD = štandardná odchýlka Klinická bezpečnosť- výsledky štúdie 20130119 (Hanes V., Chow V., et al., 2017) Bezpečnosť, tolerabilita a imunogenicita KANJINTI a referenčného trastuzumabu schváleného v USA a v EÚ boli hodnotené na základe výskytu nežiaducich udalostí, pomocou fyzických cvičení, meraní vitálnych funkcií, 12-kanálového EKG, echokardiogramu, laboratórnych testov a testov na prítomnosť neutralizujúcich protilátok proti trastuzumabu. Vo všeobecnosti boli všetky 3 trastuzumaby (KANJINTI, ako aj referenčný trastuzumab schválený v USA a v EÚ) podávané v rovnakej dávke zdravým pacientom, dobre tolerované. Vyznačovali sa porovnateľným bezpečnostným profilom, konzistentným s doterajšími zisteniami o liečbe trastuzumabom. U žiadneho jedinca sa nepotvrdila prítomnosť neutralizujúcich protilátok proti trastuzumabu. Výskyt nežiaducich udalostí bol porovnateľný vo všetkých 3 skupinách: u 42 z 50 (84.0%) v skupine liečenej KANJINTI, u 39 z 52 (75.0%) v skupine liečenej referenčným trastuzumabom schváleným v USA, a u 43 z 55 (78.2%) v skupine liečenej referenčným trastuzumabom schváleným v EÚ. Väčšina NÚ bola stupňa 1 a 2, Tabuľka 5. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi udalosťami, ktoré sa vyskytli u > 5% pacientov v každom liečebnom ramene, boli bolesti hlavy, infekcie horných dýchacích ciest, triaška, pyrexia, myalgia, nauzea, epistaxa, artralgia a letargia, Tabuľka 5. 12

Nedošlo k žiadnemu úmrtiu a nebola hlásená nežiaduca udalosť, ktorá by viedla k ukončeniu štúdie, Tabuľka 5. Tabuľka 5 Zhrnutie nežiaducich udalostí (TEAE) pozorovaných u > 5% jedincov v každom liečebnom ramene (Safety Population) - štúdia 20130119 Nežiaduce udalosti - kategória KANJINTI Trastuzumab (EÚ) N 50 55 TEAE, n (%) 42 (84.0) [104] 43 (78.2) [111] TEAE stupňa 1 29 (58.0) [46] 21 (38.2) [30] TEAE stupňa 2 29 (58.0) [58] 39 (70.9) [79] TEAE stupňa 3 0 (0.0) [0] 1 (1.8) [1] TEAE stupňa 4, n (%) 0 (0.0) [0] 0 (0.0) [0] SAE v súvislosti s liečbou, n (%) 0 (0.0) [0] 1 (1.8) [1] TEAE v súvislosti s liečbou 33 (66.0) [59] 39 (70.9) [75] TEAE vedúca k prerušeniu liečby, n (%) 0 (0.0) [0] 1 (1.8) [1] TEAE vedúca k ukončeniu skúšania, n (%) 0 (0.0) [0] 0 (0.0) [0] TEAE > 5% jedincov v každom liečebnom ramene a Bolesti hlavy 16 (32.0) [21] 24 (43.6) [30] Infekcie horných dýchacích ciest 21 (42.0) [25] 20 (36.4) [22] Triaška 3 (6.0) [3] 7 (12.7) [8] Pyrexia 3 (6.0) [3] 8 (14.5) [8] Myalgia 8 (16.0) [8] 1 (1.8) [1] Nauzea 2 (4.0) [2] 4 (7.3) [4] Epistaxa 3 (6.0) [4] 3 (5.5) [3] Artralgia 5 (10.0) [5] 1 (1.8) [1] Letargia 3 (6.0) [3] 0 (0.0) [0] Skratky: E = počet udalostí; N = počet jedincov; n = počet jedincov s nežiaducimi udalosťami; % = percento jedincov (kalkulované ako 100 [počet jedincov s nežiaducimi udalosťami / počet jedincov]); SAE = závažná nežiaduca udalosť; TEAE = nežiaduce udalosti po začatí podávania skúšaného lieku a Nežiaduce udalosti boli hodnotené v súlade s MedDRA klasifikáciou NÚ podľa orgánových systémov, verzia 17.0. Záver štúdia 20130119 (Hanes V., Chow V., et al., 2017) Bioekvivalenčná štúdia potvrdila podobný farmakokinetický profil KANJINTI s referenčným trastuzumabom schváleným FDA v USA ako aj s s referenčným trastuzumabom schváleným v EÚ a to vo všetkých primárnych cieľových farmakokinetických ukazovateľoch - AUCinf a Cmax. Vo všeobecnosti boli všetky 3 trastuzumaby (KANJINTI, ako aj referenčný trastuzumab schválený v USA a v EÚ) podávané v rovnakej dávke zdravým pacientom, dobre tolerované. Vyznačovali sa porovnateľným bezpečnostným profilom a u žiadneho jedinca sa nepotvrdila prítomnosť neutralizujúcich protilátok proti trastuzumabu. Štúdia LILAC (20120283) - randomizovaná, multicentrická, dvojito zaslepená, kontrolovaná štúdia fázy III, preukazujúca účinnosť a bezpečnosť KANJINTI (biosimilar trastuzumab) v porovnaní s referenčným trastuzumabom u žien s HER2-pozitívnym včasným karcinómom prsníka (von Minckwitz G., Colleoni M., et al., 2018) Do štúdie bolo zahrnutých 827 pacientiek s včasným karcinómom prsníka (VKP), z nich 725 v ITT populácii bolo randomizovaných v pomere 1:1, aby dostávali buď KANJINTI alebo referenčný trastuzumab i.v. (8 mg/kg nasycovacia dávka; udržiavacia dávka 6 mg/kg) spolu s neoadjuvantnou chemoterapiou (paklitaxel v dávke 175 mg/m 2 ) v trojtýždňových intervaloch počas 4 cyklov. V ITT ramene liečenom KANJINTI bolo 364 pacientov a v ramene liečenom referenčným trastuzumabom 361, Tabuľka 6. Po absolvovaní operácie pacienti pokračovali v liečbe trastuzumabom v dávke 6 mg/kg každé 3 týždne po obdobie 1 roka. Do štúdie boli zaradené ženy vo veku 18 rokov s primárnym operabilným invazívnym karcinómom prsníka a pozitívnymi alebo negatívnymi axilárnymi uzlinami, s veľkosť nádoru viac než 2 cm, vo výkonnostnom stave 0-1 podľa ECOG, u ktorých bola naplánovaná neoadjuvantná chemoterapeutická liečba. Museli 13

vykazovať nadmernú expresiu receptora HER2, vyjadrenú ako skóre 3+ imunohistochemickým vyšetrením (IHC) alebo amplifikáciu HER2 génu stanovenú použitím fluorescenčnej in situ hybridizácie (FISH) alebo chromogénnej in situ hybridizácie (CISH), so známym hormonálnym statusom (ER estrogénový receptor a PR - progesterónový receptor). Inklúznym kritériom bola ejekčná frakcia ľavej komory srdca LVEF 55% stanovená 2D echokardiogramom. LVEF 55% stanovená 2D echokardiogramom bola zároveň aj inklúznym kritériom pre randomizáciu spolu s ukončenými 4 cyklami chemoterapie. Tabuľka 6 Štúdia LILAC - Zloženie pacientov v jednotlivých ramenách KANJINTI trastuzumab biosimilar Referenčný trastuzumab Populácia(n) 364 361 Ukončenie štúdie v ktoromkoľvek čase, n (%) 38 (10.4) 35 (9.7) Ukončenie bez absolvovania operácie, n (%) 6 (1.6) 14 (3.9) Ukončenie po absolvovaní operácie a pred zahájením adjuvantnej liečby, n (%) 9 (2.5) 5 (1.4) Ukončenie počas adjuvantnej liečby, n (%) 23 (6.3) 16 (4.4) Ukončenie pred podaním i.v. infúzie, n (%) Stratifikačné faktory Štádium nádoru, nodálny status, známky vysokého rizika, dávkovací režim paklitaxelu, geografická príslušnosť Vstupné charakteristiky pacientov sú zhrnuté v Tabuľka 7. Medián veku pacientok v štúdii bol 53 rokov v oboch ramenách (v rozpätí od 26 do 85 rokov). Prevažovala biela rasa (91.7%) a iné ako hispánske alebo latino-americké etnikum (90.4%). Tabuľka 7 Vstupné charakteristiky pacientov - Štúdia LILAC KANJINTI Referenčný trastuzumab Populácia, n 364 361 Priemerný vek (štandardná odchýlka) 52.8 (10.72) 52.5 (11.33) Ženy, n (%) 364 (100) 361 (100) Etnikum, n (%) Hispánci alebo latino 32 (8.8) 36 (10.0) Iní ako hispánci alebo latino 332 (91.2) 324 (89.8) Neznáme 0 (0.0) 1 (0.3) BMI, stredná hodnota (štandardná odchýlka) kg/m 2 27.52 (5.517) 27.67 (5.339) Výkonnostný stav podľa ECOG, n (%) Stupeň 0 298 (81.9) 312 (86.4) Stupeň 1 66 (18.1) 49 (13.6) Štádium nádoru, n (%) < T4 282 (77.5) 281 (77.8) T4 82 (22.5) 80 (22.2) LVEF, stredná hodnota (štandardná odchýlka) 64.57 (5.108) 64.56 (4.842) Medián trvania ochorenia, mesiace 4.28 4.05 Skratky: ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; LVEF, ejekčná frakcia ľavej srdcovej komory; BMI, body mass index index telesnej hmotnosti. Zdroj: Amgen data on file, 2017), (Amgen data on file, 2016), (Amgen data on file, 2015) Dizajn štúdie LILAC je znázornený na Obrázok 3. 14

Obrázok 3 Dizajn štúdie fázy III LILAC ABP980 = KANJINTI (trastuzumab biosimilar) Začiatok klinického skúšania: 29. apríl 2013 Výsledky primárnej analýzy: 5. máj 2016 Follow up: 3 roky Ciele: Primárnym cieľom štúdie bolo stanoviť: Rozdiel rizika (risk difference RD) patologickej kompletnej odpovede (pcr) v tkanive prsníka a axilárnych lymfatických uzlín Mieru rizika (risk ratio RR) patologickej kompletnej odpovede (pcr) v tkanive prsníka a axilárnych lymfatických uzlín Patologická kompletná odpoveď (pcr) bola definovaná ako neprítomnosť invazívnych nádorových buniek v tkanive prsníka a axilárnych lymfatických uzlín, bez ohľadu na reziduálny duktálny karcinóm in situ (DCIS). Pooperačná pcr sa hodnotila použitím laboratórnych metód. Hlavnými sekundárnymi cieľmi boli: Rozdiel rizika (risk difference RD) patologickej kompletnej odpovede (pcr) iba v tkanive prsníka Miera rizika (risk ratio RR) patologickej kompletnej odpovede (pcr) iba v tkanive prsníka Rozdiel rizika (risk difference RD) patologickej kompletnej odpovede (pcr) v tkanive prsníka a axilárnych lymfatických uzlín a neprítomnosť DCIS Miera rizika (risk ratio RR) patologickej kompletnej odpovede (pcr) tkanive prsníka a axilárnych lymfatických uzlín a neprítomnosť DCIS Ďalšie ciele: Výskyt nežiaducich a závažných nežiaducich udalostí Zmeny v ejekčnej frakcii ľavej srdcovej komory (LVEF) Imunogenicita - prítomnosť neutralizujúcich protilátok proti trastuzumabu Prežívanie bez príhody (EFS) Klinická účinnosť - výsledky štúdie LILAC (von Minckwitz G., Colleoni M., et al., 2018) Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti Klinická ekvivalencia medzi KANJINTI a referenčným trastuzumabom bola najskôr hodnotená pomocou generalizovaného lineárneho modelu založenom na porovnávaní obojstranných intervalov spoľahlivosti na hladine 95% (95% CI) pre rozdiel rizika (risk difference RD) patologickej kompletnej odpovede (pcr) medzi 15

KANJINTI a referenčným trastuzumabom. V tomto modelovaní zohrávali veľkú úlohu stratifikačné faktory, ktoré sa menili v intervale 13%. Ak testovanie ekvivalencie RD pcr bolo úspešné, pristúpilo sa k testovaniu miery rizika (risk ratio RR) patologickej kompletnej odpovede (pcr) pri obojstrannej hladine významnosti = 0.05. Aj v tomto prípade sa modelovalo pomocou generalizovaného lineárneho modelu založenom na porovnávaní obojstranných 95% intervalov spoľahlivosti pre RR pcr medzi KANJINTI a referenčným trastuzumabom s využitím stratifikačných faktorov, ktoré sa menili v intervale (0.7586, 1/0.7586). Výsledkom hodnotenia vzoriek nádorov (tkanivo prsníka a axilárne lymfatické uzliny) v lokálnych laboratórnych podmienkach bol vyšší počet pacientok s patologickou kompletnou odpoveďou pcr v ramene liečenom KANJINTI v porovnaní s ramenom s referenčným trastuzumabom (172 z 358 [48.0%] vs 137 z 338 pacientok [40.5%]), Tabuľka 8. Rozdiel rizika RD (KANJINTI mínus referenčný trastuzumab) pre pcr bol 7.3% (95% CI: 0.0%, 14.6%). Obojstranný 95% CI (0.0%, 14.6%) pre RD patologickej kompletnej odpovede (pcr) medzi KANJINTI a referenčným trastuzumabom mierne presahoval hornú hranicu vopred špecifikovaného ekvivalenčného intervalu (-13%, 13%). Tieto výsledky potvrdzujú non-inferioritu KANJINTI voči referenčnému trastuzumabu. Nakoľko najvyššia dosiahnutá hodnota pre RD patologickej kompletnej odpovede (pcr) (14.6%) pri 95% CI mierne presahovala hornú hranicu vopred špecifikovaného ekvivalenčného intervalu (-13%, 13%), následné testovanie sa už nekonalo. Zistená miera rizika (RR) patologickej kompletnej odpovede (pcr) dosiahnutej liečbou KANJINTI v porovnaní s referenčným trastuzumabom = 1.1877 (95% CI: 1.0054, 1.4031) má deskriptívny charakter, Tabuľka 8. Pre porovnanie, výsledky všetkých analýz senzitivity pre RD a RR patologickej kompletnej odpovede (pcr) realizované v centrálnych laboratórnych podmienkach preukázali, že hodnoty sa pri 95% CI pohybujú v rámci vopred špecifikovaného ekvivalenčného intervalu (-13%, 13% a 0.76, 1.32), Tabuľka 8 (Amgen data on file, 2016). Tabuľka 8 Patologická kompletná odpoveď (pcr) analýza senzitivity, štúdia LILAC KANJINTI Referenčný trastuzumab Analýza pcr a n/n (%) pcr a n/n (%) RD (95% CI) RR (95% CI) Hodnotené v lokálnych laboratórnych podmienkach pcr hodnotiteľná populácia: upravené podľa stratifikačných faktorov b,c ITT populácia vrátane nonresponderov (NRI) d ITT populácia vrátane nonresponderov (NRI): upravené podľa stratifikačných faktorov c,d PP polulácia pcr hodnotiteľná populácia: dodatočné modelové kovariáty e Hodnotené nezávisle v centrálnych laboratórnych podmienkach pcr hodnotiteľná populácia ITT populácia vrátane nonresponderov (NRI) d 172/358 (48.0) 137/338 (40.5) 7.4 (0.1, 14.7) 1.1939 (1.0109, 1.4099) 172/364 (47.3) 137/352 (38.9) 8.1 (0.9, 15.3) 1.2096 (1.0221, 1.4315) 172/364 (47.3) 137/352 (38.9) 8.2 (1.0, 15.4) 1.2171 (1.0287, 1.4400) 166/351 (47.3) 134/328 (40.9) 6.4 (-1.0, 13.8) 1.1623 (0.9814, 1.3766) 172/358 (48.0) 137/338 (40.5) 7.3 (-0.0, 14.6) 1.1935 (1.0110, 1.4089) 162/339 (47.8) 138/330 (41.8) 5.8 (-1.7, 13.2) 162/364 (44.5) 138/352 (39.2) 5.1 (-2.0, 12.3) 1.1419 (0.9673, 1.3479) 1.1370 (0.9588, 1.3483) 16

PP populácia 156/333 (46.8) 137/321 (42.7) 4.1 (-3.5, 11.6) 1.0986 (0.9291, 1.2989) Skratky: ITT = intent-to-treat; NRI = pripočítanie non-responderov; pcr = patologická kompletná odpoveď; PP = per protocol; RD = rozdiel rizika; RR = miera rizika Poznámka: Pre odhad cieľových ukazovateľov, intervalu spoľahlivosti (CI) a hodnôt p sa použil generalizovaný lineárny model s využitím randomizačných korekčných stratifikačných faktorov: štádium nádoru, nodálny status, status hormonálnych receptorov, dávkovací režim paklitaxelu, geografická príslušnosť, okrem prípadov, kedy sa zohľadňovali aj ďalšie faktory. a Patologická kompletná odpoveď (pcr) bola definovaná ako neprítomnosť invazívnych nádorových buniek v tkanive prsníka a axilárnych lymfatických uzlín, bez ohľadu na reziduálny duktálny karcinóm in situ (DCIS). b Na podklade údajov z klinickej databázy a z overiteľných zdrojov. c Pre odhad cieľových ukazovateľov, intervalu spoľahlivosti (CI) a hodnôt p sa použil generalizovaný lineárny model s využitím randomizačných korekčných stratifikačných faktorov: štádium nádoru, nodálny status, status hormonálnych receptorov, dávkovací režim paklitaxelu, geografická príslušnosť. d Pacienti označení v klinickom skúšaní ako 28326002001, 28326002002, 28326005001, 28329001001, 28333001001, 28354002001, 28354002002, 28358001002 a 28358002001 boli manuálne pričlenení do ramena liečeného trastuzumabom a ich údaje neboli zahrnuté do tejto analýzy. e Pre odhad cieľových ukazovateľov, intervalu spoľahlivosti (CI) a hodnôt p sa použil generalizovaný lineárny model. Okrem randomizačných korekčných stratifikačných faktorov sa v modeli použili aj nasledovné kovariáty: vek, rasa a výkonnostný stav podľa ECOG stanovené na začiatku skúšania, ktoré boli následne testované s využitím spätnej selekčnej analýzy. Finálny generalizovaný lineárny model zohľadňoval liečbu, stratifikačné faktory: štádium nádoru, nodálny status, status hormonálnych receptorov, dávkovací režim paklitaxelu, geografickú príslušnosť a vekové zloženie. Sekundárny cieľový ukazovateľ účinnosti Výsledky sekundárnych, ale aj primárnych cieľov sledovania sú zhrnuté v Tabuľka 9. Tabuľka 9 Zhrnutie účinnosti trastuzumabu v neoadjuvantnej liečbe včasného karcinómu prsníka (primárne a sekundárne ciele) preukázané v lokálnych laboratórnych podmienkach - štúdia LILAC Cieľové ukazovatele KANJINTI Referenčný trastuzumab Primárne ciele Populácia s hodnotiteľnou patologickou kompletnou 358 338 odpoveďou pcr, n Pacienti s patologickou kompletnou odpoveďou pcr, n (%) 172 (48.0) 137 (40.5) Rozdiel rizika (RD) pcr v tkanive prsníka a axilárnych 7.3 (0.0, 14.6) lymfatických uzlín a % (95% CI) Miera rizika (RR) pcr v tkanive prsníka a axilárnych 1.19 (1.01, 1.40) lymfatických uzlín b miera (95% CI) Sekundárne ciele Pacienti s pcr iba v tkanive prsníka, n (%) 183 (51.1) 152 (45.0) Rozdiel rizika (RD) pcr iba v tkanive prsníka (95% CI) 6.0 ( 1.3, 13.4) Miera rizika (RR) pcr iba v tkanive prsníka (95% CI) 1.15 (0.98, 1.34) Pacienti s pcr v tkanive prsníka a axilárnych lymfatických uzlín a negatívnym DCIS, n (%) 135 (37.7) 100 (29.6) Rozdiel rizika (RD) pcr v tkanive prsníka a 8.0 (1.0, 15.0) axilárnych lymfatických uzlín a negatívnym DCIS (95% CI) Miera rizika (RR) pcr v tkanive prsníka a 1.27 (1.03, 1.57) axilárnych lymfatických uzlín a negatívnym DCIS (95% CI) Skratky: CI, interval spoľahlivosti; DCIS, duktálny karcinóm in situ; pcr, patologická kompletná odpoveď; RD, rozdiel rizika; RR, miera rizika. a RD (rozdiel rizika) = KANJINTI referenčný trastuzumab; b RR (miera rizika) = KANJINTI referenčný trastuzumab. Poznámka: Pre primárny cieľ sledovania bola patologická kompletná odpoveď pcr definovaná ako neprítomnosť invazívnych nádorových buniek v tkanive prsníka a axilárnych lymfatických uzlín, bez ohľadu na reziduálny duktálny karcinóm in situ (DCIS). Pre účely sekundárnych cieľov sledovania bola patologická kompletná odpoveď pcr nádoru v prsníku definovaná ako neprítomnosť invazívnych nádorových buniek iba v tkanive prsníka, bez ohľadu na reziduálny duktálny karcinóm in situ (DCIS). Patologická kompletná odpoveď pcr bez prítomného DCIS bola definovaná ako neprítomnosť invazívnych nádorových buniek v tkanive prsníka a axilárnych lymfatických uzlín pri negativite DCIS nálezu. 17