Návrh

Prepis

1 Žiadosť o zaradenie lieku do zoznamu kategorizovaných liekov a úradné určenie ceny lieku Liek, ktorý svojou charakteristikou nepatrí do žiadnej referenčnej skupiny zaradenej v zozname kategorizovaných liekov Typ žiadosti A1N Časť A Údaje o žiadateľovi 1. Držiteľ registrácie: Meno a priezvisko alebo obchodné meno: Adresa (ulica, číslo, PSČ, mesto, štát): BioMarin International Limited Shanbally, Ringaskiddy County Cork, P43 R298 Írsko 2. Splnomocnený zástupca držiteľa registrácie (ak je určený): Meno a priezvisko alebo obchodné meno: Adresa (ulica, číslo, PSČ, mesto, štát): Marta Tatarková Bratislava 3. Osoba oprávnená konať za držiteľa registrácie: Meno a priezvisko: Marta Tatarková ová adresa: Marta.tatarkova@bmrn.com Telefónne číslo (pevná linka, mobil): Časť B Údaje o lieku 1. Kód ŠÚKL-u, názov lieku, lieková forma, cesta podania, veľkosť balenia a sila: 0258B, Vimizim 1 mg/ml infúzny koncentrát, parent., con inf 1x5 ml/5 mg (lie.inj.skl.) 2. ATC kód liečiva: A16AB12 3. Identifikácia lieku uvedením položky alebo podpoložky colného sadzobníka: Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie lieku s uvedením všetkých v ňom obsiahnutých liečiv: Každý ml roztoku obsahuje 1 mg elosulfázy alfa*. Každá 5 ml injekčná liekovka obsahuje 5 mg elosulfázy alfa*. *Elosulfáza alfa je rekombinantná forma ľudskej N-acetylgalaktozamín-6-sulfatázy (rhgalns) a je produkovaná v kultúre buniek vaječníkov škrečka čínskeho pomocou technológie rekombinantnej DNA. Pomocné látky so známym účinkom: Každá 5 ml injekčná liekovka obsahuje 8 mg sodíka a 100 mg sorbitolu (E420). 6.1 Zoznam pomocných látok: nátriumacetát, trihydrát 1

2 monohydrát fosforečnanu monosodného arginíniumchlorid sorbitol polysorbát 20 voda na injekciu 5. Typ lieku: ORIGINÁLNY LIEK 1. GENERICKÝ LIEK 2. GENERICKÝ LIEK 3. GENERICKÝ LIEK 1. BIOLOGICKY PODOBNÝ LIEK 2. BIOLOGICKY PODOBNÝ LIEK 3. BIOLOGICKY PODOBNÝ LIEK 6. Registračné číslo: EU/1/14/914/001 Dátum ukončenia platnosti rozhodnutia o registrácii lieku: Návrh úradne určenej ceny lieku (cena od výrobcu alebo 765,00 EUR dovozcu): 8. Prepočet navrhovanej úradne určenej ceny na maximálnu cenu lieku vo verejnej lekárni: 902,36 EUR Časť C Štandardná dávka liečiva (ŠDL) 1. Veľkosť dennej definovanej dávky (DDD) určenej Svetovou zdravotníckou organizáciou: 20 mg 2. Návrh veľkosti ŠDL: 20 mg 3. Počet navrhovaných ŠDL v jednom balení lieku: 0,25 4. Odôvodnenie návrhu štandardnej dávky liečiva, ak sa návrh odlišuje od dennej definovanej dávky liečiva určenej Svetovou zdravotníckou organizáciou: Návrh ŠDL je v súlade s veľkosťou DDD určenou WHO ako aj v súlade s vyhláškou MZ SR č. 435/2011 Z. z. a so schváleným SPC. Časť D Návrh zaradenia lieku v zozname kategorizovaných liekov 1. Návrh maximálnej výšky úhrady zdravotnej poisťovne za liek: 902,36 EUR 2. Odôvodnenie návrhu maximálnej výšky úhrady zdravotnej poisťovne za liek: Návrh maximálnej výšky úhrady zdravotnej poisťovne je vo výške maximálnej ceny lieku vo verejnej lekárni a je v súlade so Zákonom 363/2011 Z.z. a s vyhláškou č. 435/2011. Navrhujeme zaradenie do kategorizačného zoznamu s plnou úhradou lieku. 3. Návrh indikačného obmedzenia: Hradená liečba je indikovaná na liečbu mukopolysacharidózy typu IVA (Morquio syndróm A, MPS IVA) u pacientov všetkých vekových kategórií. Hradená liečba podlieha predchádzajúcemu súhlasu zdravotnej poisťovne. 4. Návrh preskripčného obmedzenia na špecializačný odbor lekára alebo zubného lekára: PED, INT 5. Návrh obmedzenia úhrady zdravotnej poisťovne na jej predchádzajúci súhlas: ÁNO 2

3 3

4 Časť E Úradne určená cena lieku v iných členských štátoch EÚ Uvádza sa v príslušnej národnej mene. Prepočet cien na menu euro sa vykoná na základe kurzu vypočítaného ako aritmetický priemer denných referenčných výmenných kurzov vyhlásených Európskou centrálnou bankou za obdobie dvanástich mesiacov predchádzajúcich mesiacu, v ktorom sa žiadosť podáva. 1. Belgicko EUR 2. Bulharsko 1 515,77 BGN 775,01 EUR 3. Česká republika CZK EUR 4. Cyprus EUR 5. Dánsko 6 640,00 DKK 890,89 EUR 6. Estónsko EUR 7. Fínsko EUR 8. Francúzsko 775,00 EUR 9. Grécko EUR 10. Holandsko 893,32 EUR 11. Chorvátsko HRK EUR 12. Írsko EUR 13. Litva EUR 14. Lotyšsko EUR 15. Luxembursko EUR 16. Maďarsko HUF EUR 17. Malta EUR 18. Nemecko 745,00 EUR 19. Poľsko PLN EUR 20. Portugalsko EUR 21. Rakúsko 890,00 EUR 22. Rumunsko RON EUR 23. Slovinsko EUR 24. Španielsko EUR 25. Spojené kráľovstvo 750,00 GBP 847,74 EUR 26. Švédsko SEK EUR 27. Taliansko 890,00 EUR Európska referenčná cena lieku 765,00 EUR Časť F Zoznam členských štátov EÚ, v ktorých má liek úradne určenú cenu spolu s uvedením overiteľných zdrojov údajov o cene lieku podľa 94 ods. 8 zákona Vypĺňa sa, ak ide o liek podľa 16 ods. 7 zákona, t.j. ak predmetom žiadosti je originálny liek a v žiadnom členskom štáte EÚ nie sú registrované lieky iných držiteľov registrácie, ktoré by sa vyznačovali rovnakou kombináciou liečiva, liekovej formy a množstva liečiva v jednej dávke lieku. Na účely preukazovania úradne určenej ceny originálneho lieku podľa 16 ods. 7 zákona sa na počet kusov liekovej formy v balení lieku neprihliada. 1. členský štát: Nemecko (Germany) Overiteľný zdroj údajov: Infusionsloesung_

5 2. členský štát: Francúzsko Overiteľný zdroj údajov: site=ameli&p_homol_retro=retro&p_homol_taa=taa 3. členský štát: Bulharsko Overiteľný zdroj údajov: 4. členský štát: Spojené kráľovstvo Overiteľný zdroj údajov: 5. členský štát: Rakúsko Overiteľný zdroj údajov: 6. členský štát: Taliansko Overiteľný zdroj údajov: 5

6 Časť G Suma úhrad zdravotných poisťovní V zmysle 10 ods. 3 písm. i) zákona č. 363/2011 Z. z. o rozsahu a podmienkach úhrady liekov, zdravotníckych pomôcok a dietetických potravín na základe verejného zdravotného poistenia a o zmene a doplnení niektorých zákonov v znení neskorších predpisov návrh maximálnej sumy úhrad zdravotných poisťovní za liek na 24 po sebe nasledujúcich mesiacov od nadobudnutia vykonateľnosti rozhodnutia o zaradení lieku do zoznamu kategorizovaných liekov: Návrh maximálnej sumy úhrad zdravotných poisťovní (ZP) za liek je vypočítaný v súlade s doporučeným dávkovaním v SPC. Dávkovanie Odporúčaná dávka elosulfázy alfa je 2 mg/kg telesnej hmotnosti podávaná raz za týždeň. Celý objem infúzie sa má podať v priebehu približne 4 hodín. Epidemiológia MPS IVA je veľmi vzácna, progresívna, multi-systémová, život ohrozujúca autozomálna recesívna dedičná porucha. Je charakterizovaná širokým a heterogénnym spektrom klinických prejavov a predstavuje veľké bremeno pre pacientov, opatrovateľov a rodinných príslušníkov. Všetci postihnutí pacienti majú značné funkčné obmedzenia a zníženú kvalitu života. Srdcové, respiračné a muskuloskeletálne poruchy sú hlavnými klinickými zložkami tohto ochorenia. Vzhľadom na to, že MPS IVA je veľmi zriedkavé ochorenie, je obtiažne adekvátne zachytiť jeho výskyt. MPS IVA má celosvetovú prevalenciu približne 1: a incidenciu, ktorá sa medzi krajinami značne líši (Orphanet 2018). Podľa systematického prehľadu prevalencie MPS IVA vo viacerých krajinách publikovanom v roku 2014, bola bodová prevalencia MPS IVA 1: v Austrálii, 1 : v Malajzii a 1: vo Veľkej Británii a u neklasifikovaného syndrómu Morquio 1 : v Dánsku. Prevalencia živonarodených s MPS IVA kolíše od 1: v Spojených arabských emirátoch až po 1: v Japonsku (Leadley a kol., 2014). Výsledky retrospektívnej štúdie českých autorov ukázali, že európska prevalencia sa pohybuje okolo 0,22 až 0,6 na každých živonarodených detí. Celkový počet pacientov s MPS IVA diagnostikovaných v rokoch 1975 až 2008 v Českej republike je 14 (s prevalenciou 0,71: ) (Poupetova H, 2010). Situácia na Slovensku Centrum dedičných metabolických porúch Národného ústavu detských chorôb v Bratislave je jediným centrom na liečbu mukopolysacharidózy v Slovenskej republike. Podľa informácií z tohto centra boli doteraz na Slovensku diagnostikovaní iba 3 pacienti s MPS IVA a iba jeden z nich žije. Pacient je vo veku 8 rokov a je indikovaný na liečbu liekom Vimizim. Úhrada lieku z verejného zdravotného poistenia je momentálne schvaľovaná zdravotnou poisťovňou v súlade s 88 zákona č. 363/2011 Z. z. Ku žiadosti prikladáme Stanovisko k výskytu a k liečbe Mukopolysacharidózy IVA z Centra dedičných a metabolických porúch v Bratislave, ktoré potvrdzuje vyššie uvedené údaje. Návrh maximálnej sumy úhrad zdravotných poisťovní pre liek Naglazyme na základe počtu liečených pacientov Pôrodnosť v Slovenskej republike je podľa údajov Štatistického úradu SR približne ( v roku 2016) živonarodených detí ročne a pri zohľadnení globálneho výskytu (1: ) incidencia MPS IVA by bola 1 pacient za 4,5 roka, čo znamená menej ako 1: pacientov vhodných na liečbu liekom Vimizim na Slovensku. 6

7 Napriek zlepšeniu prístupu k diagnostickým metódam bol na Slovensku diagnostikovaný iba jeden nový pacient za posledných 28 rokov, a preto je z dôvodu vzácnosti ochorenia ťažké predpovedať nárast počtu pacientov v nadchádzajúcich rokoch. S jedným existujúcim pacientom sa slovenská prevalencia MPS IVA zdá byť nižšia v porovnaní s globálnymi údajmi. Odporúčaná dávka elosulfázy alfa je 2 mg/kg telesnej hmotnosti podávaná raz za týždeň. Hmotnosť aktuálneho pacienta vhodného na liečbu je 23 kg. Týždenná spotreba lieku: 46 mg, t.j. 10 ampuliek/týždeň, resp. 40 balení/ mesiac Cena/úhrada za balenie: 902,36 EUR Pri výpočte výšky úhrady po zaradení lieku do zoznamu kategorizovaných liekov sa počíta s prírastkom hmotnosti pacienta v nasledujúcich 24 mesiacoch. Po konzultácii s pracoviskom sa za prvý rok predpokladá nárast hmotnosti na 25 kg (zodpovedá spotrebe 10 balení/týždeň) a v druhom roku sa predpokladá, že sa jeho hmotnosť zvýši na 30 kg (zodpovedá spotrebe 12 balení/týždeň). Zo skúseností z klinického skúšania a z reálnej praxe z iných krajín sa zistila 95%-ná miera kompliancie pacientov. Pri konzervatívnom prístupe tento faktor nebol zahrnutý do výpočtu sumy úhrad. Zaradenie lieku do zoznamu kategorizovaných liekov sa očakáva v auguste Rok Hmotnosť pacienta (kg) Suma úhrad za rok (EUR) Rok 0 23 kg (aktuálna) Prvý rok 25 kg (odhadovaná) 902,36 EUR x 520 balení = ,20 EUR Druhý rok 30 kg (odhadovaná) 902,36 EUR x 624 balení = ,64 EUR Celkovo ,80 EUR Do návrhu maximálnej sumy úhrad zdravotných poisťovní za liek na 24 po sebe nasledujúcich mesiacov nie sú zahrnutí žiadni noví pacienti z dôvodu, že sa jedná o veľmi zriedkavé ochorenie. Časť H Zmluva so zdravotnou poisťovňou ÁNO NIE Príloha č.1 Údaje o účinnosti lieku podložené výsledkami klinických skúšok Charakteristika ochorenia MPS IVA je mimoriadne vzácne genetické multi-systémové ochorenie so širokým a heterogénnym spektrom klinických prejavov (Harmatz a kol., 2013). Ide o chorobu obmedzujúcu život, ktorá predstavuje pre pacientov, opatrovateľov a rodinných príslušníkov veľkú záťaž, pokiaľ ide o úmrtnosť, 7

8 chorobnosť a kvalitu života. Progresívna povaha ochorenia s výrazne zníženou strednou dĺžkou života - pacienti zvyčajne zomierajú vo svojej druhej alebo tretej dekáde života (Montano 2007), menej ako 5% prežíva po dosiahnutí veku 40 rokov (Harmatz 2013; Hendriksz 2014c). Všetci postihnutí pacienti majú významné funkčné obmedzenia a zníženú kvalitu života (Harmatz 2013). Respiračné a srdcové komplikácie sú kľúčovými faktormi mortality u pacientov s MPS IVA; respiračné zlyhanie je najčastejšou príčinou mortality, ktorá predstavuje 63% úmrtí pacientov a srdcová dysfunkcia predstavuje 15% úmrtí pacientov s MPS IVA (Lavery 2014a). Uvádza sa priemerná dĺžka života približne 25,3 rokov (Lavery 2014a). Respiračné funkcie sú narušené v dôsledku prítomnosti obštrukčnej choroby pľúc v dôsledku obštrukcie horných a dolných dýchacích ciest, cervikálnej myelopatie, alebo sekundárneho obmedzenia hrudnej steny v dôsledku deformity hrudníka (Hendriksz 2013b). Srdcové anomálie sú u pacientov s MPS IVA bežné v dôsledku progresívnej akumulácie glykozaminoglykánu (GAG) v mitrálnych, aortálnych a trikuspidálnych chlopniach (Mohan 2002, John 1990). Typické klinické prejavy pacientov s MPS IVA sú hlboká skeletálna dysplázia vrátane trpasličieho vzrastu s krátkym hrudníkom a krkom, spinálne abnormality, dysplázia bedrového kĺbu, hypermobilita kĺbov a nestabilita v dôsledku kostných deformít na kĺbe (Harmatz 2013, Neufeld 2001). Rast u pacientov s MPS IVA je výrazne oslabený. V predĺženej prospektívnej štúdii MorCAP, ktorá zahŕňala údaje 325 pacientov s MPS IVA, sa vykázala u viac ako 90% pacientov skeletálna dysplázia (Harmatz 2013). Kombinácia respiračnej a srdcovej dysfunkcie, poškodenia svalov a kostí a nízka telesná hmotnosť vedú k ťažkej poruche výdrže a funkčnej schopnosti pacientov s MPS IVA. Znížená výdrž u pacientov s MPS IVA vedie k zvýšenej potrebe používania invalidného vozíka (Hendriksz 2014c). Ako choroba postupuje a pacienti starnú, zvyšujúca sa závislosť od používania invalidného vozíka vedie k výrazne zníženej kvalite života a väčšej potrebe opatrovateľskej starostlivosti (Hendriksz 2014c). Kvalita života pacientov (HRQoL) s MPS IVA úzko súvisí so schopnosťou pohybovať sa nezávisle od používania invalidného vozíka (Hendriksz 2014c, Guigliani 2014b, Hendriksz 2014f). Existuje výrazná korelácia medzi výdržou, parametrami funkcie pľúc, výškou pacienta a výsledkami hlásenými pacientmi, ktoré naznačujú, že nárast výšky, výdrže/mobility pacientov a zlepšenie parametrov pľúcnej funkcie bude veľmi pravdepodobne sprevádzané zlepšenou kvalitou života u pacientov s MPS IVA (Lampe 2015). Epidemiológia Vzhľadom na to, že MPS IVA je mimoriadne zriedkavé ochorenie, je ťažké presne zaznamenávať výskyt prípadov v jednotlivých krajinách. MPS IVA syndróm má celosvetovú prevalenciu približne 1 : a incidenciu, ktorá sa medzi krajinami značne líši (Orphanet 2018). Diagnostika Diagnostike predchádza klinické podozrenie na MPS IVA. Počiatočné príznaky a prejavy sa môžu meniť od pacienta ku pacientovi a môžu byť prítomné samostatne alebo v kombinácii (Montano a kol., 2007). Za klinické podozrenie možno považovať zmeny skeletu. Rádiografické zobrazovanie viacerých oblastí tela je v MPS IVA obzvlášť dôležité (Wood TC, 2013). Pokiaľ dôjde k podozreniu na MPS IVA, odporúča sa pokračovať v analýze enzýmovej aktivity, aj keď je moč normálny. Pri diagnostike MPS IVA je nevyhnutné testovanie enzýmovej aktivity N-acetylgalaktozamín-6-sulfatázy (GALNS)(Wood TC, 2013). Odporúča sa použitie molekulárnej analýzy na potvrdenie diagnózy MPS IVA a poskytovanie genetického poradenstva rodinám. Klinickí lekári a laboratóriá by si mali byť vedomí možných zložitostí diagnostických testov pre MPS IVA a spolupracovať, aby sa zabezpečilo, že sa včas dosiahne presná diagnóza (Wood TC, 2013). Manažment MPS IVA Pred príchodom elosulfázy alfa bola liečba MPS IVA obmedzená na podpornú symptomatickú starostlivosť, vrátane liekov, fyzikálnej terapie, chirurgie a rehabilitácie. Najmä chirurgické zákroky boli spojené so zvýšeným rizikom komplikácií a zvýšenou morbiditou/mortalitou pacientov s MPS IVA, čo sa však v posledných rokoch zmenilo, pretože sa zlepšili postupy spojené s chirurgickým zákrokom. 8

9 Súčasné skúsenosti s transplantáciou hematopoetických kmeňových buniek (HSCT), ktoré sa ukázali byť cenné pri MPS I (Hurlerov syndróm), sú veľmi obmedzené a nie sú doporučované pre pacientov s MPS IVA (Hendriksz CJ, 2015, Tomatsu S, 2011, Algahim MF, Almassi GH, 2013). Odporúčania pre liečbu Medzinárodné smernice a odporúčania na liečbu syndrómu Morquio A (MPS IVA) sa zaoberajú hodnotením, liečbou a manažovaním symptómov MPS IVA (Hendriksz CJ, 2015). Tieto usmernenia boli vypracované počas dvoch odborných stretnutí medzinárodným panelom odborníkov v oblasti pediatrie, genetiky, ortopédie, pneumológie, kardiológie a anestézie, s rozsiahlymi skúsenosťami s liečbou pacientov s MPS IVA. Tieto smernice odporúčajú komplexné základné hodnotenie a neustále prehodnocovanie individuálneho pokroku a cieľov pacienta na základe parametrov, ktoré kvantifikujú pokrok vrátane hodnotenia kvality života (Hendriksz CJ, 2015, správa o zriedkavých chorobách, 2016). Predtým, ako začala byť dostupná liečba s elosulfázou alfa, liečba pozostávala zo symptomatickej podpornej starostlivosti, ktorá nereagovala na základné ochorenie. Symptomatická liečba zahŕňa nesteroidné protizápalové lieky na bolesť v kĺboch, lieky na liečbu lézií srdcových chlopní, antibiotiká na infekcie pľúc a uší, doplnky kyslíka na respiračné komplikácie a obštrukčné spánkové apnoe, prostriedky zubnej a očnej starostlivosti a sluchové pomôcky na liečbu hluchoty a zápalov stredného ucha. Chirurgické zákroky zahŕňajú fúziu a/alebo dekompresiu chrbtice, femorálnu osteotómiu na narovnanie nohy a operácie kolena v prípade závažných deformít kolena (Hendriksz CJ, 2013b, Bank RA, 2009, Hendriksz CJ, 2014). Počas týchto chirurgických zákrokov majú pacienti s MPS IVA zvýšené riziko komplikácií v dôsledku anestézie, ako je paraplézia a smrť v dôsledku respiračnej insuficiencie, srdcových porúch a nestability chrbtice (Solanki GA, 2013, Theroux MC, 2012 Walker R, 2013). Medzinárodné smernice odporúčajú elosulfázu alfa ako liečbu prvej línie u pacientov s MPS IVA. Liečba elosulfázou alfa sa má vykonať hneď, ako sa potvrdí diagnóza MPS IVA, aby sa nahradil deficitný enzým GALNs. Dôležité je začať liečbu čo najskôr. Vimizim (Elosulfáza alfa) Elosulfáza alfa je rekombinantná forma ľudskej N-acetylgalaktozamín-6-sulfatázy (rhgalns) registrovaná na enzymatickú substitučnú liečbu mukopolysacharidózy typu IVA (Morquio syndróm A, MPS IVA) u pacientov všetkých vekových kategórií. MPS IVA je charakterizovaná absenciou alebo výraznou redukciou aktivity N-acetylgalaktozamín-6- sulfatázy (GALNS). Tento nedostatok aktivity vedie k akumulácii substrátov glykozaminoglykánu (GAG), keratansulfátu (KS) a chondroitín-sulfátu (C6S) v lyzozomálnom oddelení buniek v celom tele. Akumulácia vedie k rozšírenej dysfunkcii buniek, tkaniva a orgánov. Progresívna akumulácia GAG vedie k významným chorobným stavom a multisystémovým klinickým poruchám (respiračné, srdcové a muskuloskeletálne komplikácie), čo má za následok skorú mortalitu, zníženú funkčnú kapacitu, zníženú výdrž a zhoršenú kvalitu života. Elosulfáza alfa poskytuje exogénny enzým N-acetylgalaktozamín-6-sulfatázu, ktorý sa prenesie do lyzozómov a zvýši katabolizmus GAG, KS a C6S. Príjem enzýmov bunkami do lyzozómov je sprostredkovaný katión-nezávislými manózou-6-fosfátovými receptormi, čo vedie k obnovenej aktivite GALNS a klírensu KS a C6. Klinický program V klinických skúšaniach s Vimizimom sa hodnotil vplyv liečby na systémové MPS IVA v rôznych oblastiach vrátane výdrže, respiračnej funkcie, rýchlosti rastu a mobility, ako aj hladiny KS v moči. Účinnosť a bezpečnosť elosulfázy alfa je preukázaná údajmi z rozsiahleho klinického programu: MOR-001 (MorCAP) - štúdia prirodzenej histórie zachytávajúca informácie o pacientoch s MPS IVA, ktorí neboli liečení elosulfázou alfa MOR štúdia na sledovanie dávkovania fázy 1/2 MOR dlhodobá otvorená štúdia, rozšírenie štúdie MOR-002 MOR kontrolovaná fáza 3 pivotnej štúdie trvajúca 24 týždňov 9

10 MOR rozšírená štúdia fázy 3 (údaje k dispozícii po dobu 120 týždňov) MOR štúdia fázy 2 MOR štúdia fázy 2 u pacientov mladších ako 5 rokov Súhrn štúdií a viac informácií o klinickom programe lieku Vimizim možno nájsť v prílohách ku žiadosti. Tabuľka 1: Popis klinických štúdií Autor a rok publikovania [referencia] MOR-001 (Harmatz a kol., 2013, 2015) MOR-002 (Lorget a kol, 2012) MOR-100 (Harmatz kol., 2015) MOR-004 (Schweighardt a kol., 2015) MOR-005 (Hendriksz kol., 2016b) MOR-006 (Harmatz a kol., 2017) a a Účel štúdie (úroveň dôkazov) [ITT/PP] Pacienti počet/charakteristika Intervencia kontrola Štúdia histórie N= Štandardná starostlivosť fáza 1/2, otvorená štúdia dávkovania Otvorená štúdia predĺženie štúdie MOR-002 fáza 3, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia Otvorená, predĺžená štúdia s pacientami z MOR-004 Fáza 2, otvorená štúdia u pacientov s obmedzenou mobilitou n= elosulfáza alfa 1 mg/kg/týždeň alebo (týždne 1-12), 1 mg/kg/týždeň (týždne 13-24) a 2 mg/kg/týždeň (týždne 25-36) n= elosulfáza alfa 2 mg/kg/týždeň n=177 5 elosulfáza alfa 2 mg/kg/týždeň alebo každý druhý týždeň n=173 5 elosulfáza alfa 2 mg/kg/týždeň alebo každý druhý týždeň n=13 5 elosulfáza alfa 2 mg/kg/týždeň a Follow-up sledovanie 104 týždňov Dôležité cieľové parametre 6MWT, 3MSCT, FVC, MVV, KS 48 týždňov 6MWT, 3MSCT, FVC, MVV, KS a vedľajšie účinky 72 týždňov 6MWT, 3MSCT, FVC, MVV, KS, vedľajšie účinky a biochemické markery metabolizmu kostí a chrupavky 24 týždňov 6MWT, 3MSCT, KS 240 týždňov Vedľajšie účinky, 6MWT, 3MSCT, KS a biochemické markery metabolizmu kostí a chrupavky 48 týždňov FDT, GPT, 25FWT, BPIshort, APPT, PODCI, SF- 36, pľúcne funkcie, spánkové apnoe, KS, srdcové funkcie, rast,, 10

11 MOR-007 (Jones a kol., 2015) fáza 2, otvorená štúdia u pacientov mladších ako 5 rokov n=15 <5 elosulfáza alfa 2 mg/kg/týždeň dentita kostí, morfológia miechy, liečba bolesti,, výdrž, biochemické markery metabolizmu kostí a chrupavky 52 týždňov KS, rast, vedľajšie účinky ITT: analýza typu intention-to-treat zámer liečiť); PP: podľa protokolu; kg: kilogram; mg: miligram; FDT: test funkčnej zručnosti; GPT: test uchopenia; 25FWT: test chôdze; PODCI: Pediatric outcomes Data Collection Instrument; 6MWT: 6-minútový test chôdze; 3MSCT: 3-minútový test stúpania po schodoch; BPI Short: Brief Pain Inventory Short Form; APPT: Adolescent Pediatric Pain tool; KS: keratansulfát; EQ-5D-5L: dotazník kvality života. Príloha č.2 Prehľad významných porovnávacích klinických skúšok 11

12 Štúdia MOR-001 (Harmatz a kol, 2013; Harmatz a kol., 2015) MOR-001 je ukončená štúdia prirodzenej histórie. MOR-001 bola pôvodne prierezovou štúdiou pacientov s MPS IVA bez obmedzenia závažnosti veku alebo symptómov, ktorá sa začala v roku Štúdia bola však zmenená a doplnená tak, aby bola v roku 2011 predĺžená. Na zaradenie do štúdie mali jednotlivci potvrdenú diagnózu MPS IVA. Údaje boli k dispozícii pre viac ako 353 pacientov, ktorí predstavovali ~ 10% populácie na svete s MPA IVA. Tieto údaje poskytujú najkomplexnejšie údaje z histórie dostupné pre chorobu s enzýmovou substitučnou terapiou. Štúdia MorCAP opisuje spektrum a progresiu symptómov pacientov s MPS IVA, ktorí neboli liečení elosulfázou alfa, počas dvojročného obdobia. Údaje z štúdie MorCAP poukazujú na podstatné poškodenie vo viacerých oblastiach vrátane rastu, výdrže a mobility, respiračných funkcií a vplyvu choroby na kvalitu života. V priemere bola výška MPS IVA subjektov oveľa nižšia, ako predpovedali štandardné detské rastové grafy CDC s priemerom ± SD výška z-skóre -5,6 ± 3,1. Východisková výška z-skóre odhalila nárast abnormality s vekom; priemerné z-skóre bolo -2,09, -5,00 a -7,27 v skupinách 0-4 rokov, 5-11 rokov a rokov, čo naznačuje, že u mnohých pacientov sa rast spomalí alebo zastaví v ranom detstve. V anamnéze väčšiny subjektov MPS IVA (71%) boli evidované chirurgické zákroky. Subjekty tiež mali časté infekcie (11%) v porovnaní s nepostihnutými jedincami. Zaznamenali sa aj poruchy videnia a sluchu. Použitie liekov proti bolesti vo všetkých vekových kategóriách naznačovalo bolesť spojenú s každodennými aktivitami u všetkých jedincov s MPS IVA. Takmer 75% pacientov vo veku <12 rokov a viac ako 95% pacientov vo veku 12 rokov vyžadovalo chirurgické alebo lekárske zákroky, ktoré nesú so sebou vysoké riziko chirurgických a anestetických komplikácií. Liečba spinálnej fúzie a dekompresie bola evidovaná u viac ako 10% subjektov v štúdii MorCAP, čo odrážalo krehkosť chrbtice a miechy u týchto pacientov. Funkčné vytrvalostné testy odhalili obmedzenia pri chôdzi a chôdzi po schodoch s priemerom ± SD 212,6 ± 152,2 metra pri 6-minútovom teste chôdze (6MWT) a 30,0 ± 24,0 schodov za minútu pri 3- minútovom teste stúpania po schodoch (3MSCT). Celková priemerná odchýlka ± SD 6MWT 212,6 ± 152,2 m je podstatne znížená v porovnaní so spodnou hranicou normálu, u zdravých jedincov vo veku 4 až 16 rokov (17,18) a približne 500 až 580 metrov pre zdravých dospelých. Napriek tomu, že pre 3MSCT nie sú k dispozícii žiadne normatívne údaje, rýchlosť stúpania po schodoch 30,0 ± 24,0 schodov/minútu, uvedená u týchto subjektov s MPS IVA, vykazuje podstatnejšie zníženie v porovnaní so základnou mierou stúpania po schodoch 50 ± 29,5 v populácii MPS VI (19 ). Údaje od pacientov, ktorí boli zaradení do hodnotenia v MorCAP, demonštrujú postupné zhoršenie u pacientov s neliečeným MPS IVA. Ročná zmena v 6MWT vo fáze 3 štúdie u porovnateľnej populácie bola -6,84 m. U subjektov sa pozorovalo signifikantné poškodenie respiračných funkcií na začiatku liečby, pričom absolútne objemy FVC (forced vital capacity) a MVV (maximal voluntary ventilation) boli porovnateľné s objemami porovnávanými s inými poruchami MPS a výrazne nižšie ako u pacientov s normálnou telesnou hmotnosťou. Anualizované odhady zmien vo FVC a MVV boli 2,44 ± 0,68% a 1,01 ± 2,38% u všetkých jedincov a 2,39 ± 0,75% a 0,10 ± 2,69% u pacientov vo fáze 3. Ďalšia analýza odhalila, že zmeny týchto parametrov respiračnej funkcie boli závislé od veku: FVC a MVV sa zvýšili u jedincov, ktorí boli starší ako 14 rokov, ale u starších pacientov klesli. Priebeh MPS IVA je charakterizovaný postupným zhoršením výdrže meranou pomocou testu 6MWT. V dotazníku hodnotenia zdravia MPS sa zistilo zníženie mobility a aktivít každodenného života v porovnaní s kontrolnou populáciou v zodpovedajúcom veku. Celkové výsledky štúdie naznačujú, že kvalita života u pacientov s MPS IVA je podstatne ovplyvnená progresiou ochorenia a prejavmi vo všetkých vekových skupinách a fenotypoch MPS IVA. Výsledky štúdie MorCAP dokazujú rozmanitosť a multisystémovosť klinických prejavov MPS IVA u všetkých postihnutých jedincov, ktorí majú výrazné funkčné obmedzenia a zníženú kvalitu života. Tieto údaje sa tiež použili na porovnanie s údajmi zo štúdie MOR

13 Štúdia MOR-002/MOR-100 MOR-002 je ukončená multicentrická otvorená štúdia fázy 1/2 s eskaláciou dávky u 20 pacientov s MPS IVA, u ktorých boli úspešne použité tri rôzne dávky elosulfázy alfa. V otvorenej následnej štúdii MOR-100, bolo preukázané zlepšenie vzdialenosti v teste 6MWT a trvalé zlepšenie v teste 3MSCT. Rozšírenie štúdie nevykázalo žiadne nové vedľajšie účinky. Výsledky výdrže Vzdialenosť v teste 6MWT sa zvýšila v 24. a 36. týždni počas podávania elosulfázy alfa v súvislosti so zvyšovaním dávky, počiatočné zvýšenie bolo zaznamenané 12 týždňov po zmene dávky z 0,1 mg/kg/týždeň na 1,0 mg/kg/týždeň a následne so zvýšením dávky na 2,0 mg/kg/ týždeň. Priemerná zmena oproti východiskovej hodnote bola 16,3 metra v 24. týždni a 13,8 metra v 36. týždni. Po znížení dávky na 1,0 mg/kg/týždeň pri pokračovaní liečby v štúdii MOR- 002 bola stredná zmena v 72. týždni oproti východiskovej hodnote znížená na 4,0 metre. Po týždňoch liečby v rámci MOR-002 viedlo ďalších 84 týždňov liečby v štúdii MOR-100 (pri dávke 2,0 mg/kg/týždeň) k trvalému zlepšeniu vzdialeností 6MWT vo väčšine študijných návštev. Celkovo bol rozsah 6MWT počas MOR-100 v súlade so zvýšením zaznamenaným počas obdobia eskalácie dávky MOR-002. Pokles hodnotený v 6MWT v 72. týždni MOR-100 bol zaznamenaný predovšetkým u 4 osôb, ktoré podstúpili ortopedické operácie v priebehu 4 týždňov pred hodnotením v týždni minútový test stúpania po schodoch (3MSCT) znamená minimálnu úroveň, pri ktorej sa od konca 12. týždňa zaznamenalo minimálne zlepšenie oproti východiskovej hodnote, na konci týždňa 24 sa zvýšila o 6,1 schodov/min a na konci tretieho týždňa o 7,8 schodov/min. Po znížení dávky v období pokračovania bola priemerná zmena oproti východiskovej hodnote v 72. týždni 9,7 schodov/min. Tieto zlepšenia boli potvrdené v MOR-100 s nárastom rýchlosti 3MSCT počas prvých 24 týždňov MOR-100 na vyššej úrovni ako počas obdobia eskalácie dávky v štúdii MOR-002. Respiračné funkcie V porovnaní s východiskovou hodnotou bolo v 36. týždni pozorované zlepšenie o 10,1 (± 27,83%) FVC a o 16,1 (± 21,96%) MVV. Po 144 týždňoch liečby FVC vykazovala kontinuálne zlepšenie s priemerným zvýšením 15,3% v porovnaní s východiskovou hodnotou. Okrem toho výsledky týchto dvoch štúdií ukázali, že MVV je viac citlivá na liečbu počas 24 týždňov, zatiaľ čo vyhodnotenie zlepšenia FVC sa zdá, že vyžaduje dlhšie trvanie liečby. V priebehu štúdie MOR-002 sa hladina keratan sulfátu v moči (uks) významne znížila dávkovo závislým spôsobom ako odpoveď na zvýšenie dávky elosulfázy alfa. Stredná hodnota uks sa znížila o 35,1 (± 38,19%) v 72. týždni. Zhrnutie Výsledky štúdie MOR-002 so vzostupnou dávkou a jej predĺženej fázy MOR-100 preukázali u pacientov liečených elosulfázou alfa: - zlepšenie výdrže a respiračných funkcií v priebehu fázy vzostupnej dávky po 36 týždňoch, ktoré pretrvávali v priebehu 3 rokov liečby; - deväť z týchto pacientov zaznamenalo až 40% zlepšenie pľúcnych funkcií a stabilizáciu výdrže po 8 a viac rokoch liečby; - kontinuálne zlepšovanie testov respiračných funkcií; - dávkovo závislý a pretrvávajúci pokles koncentrácie keratansulfátu v moči. Štúdia MOR-004 (Hendriksz a kol., 2014a) Hlavná klinická štúdia fázy 3 bola multicentrická randomizovaná dvojito zaslepená placebom 13

14 kontrolovaná štúdia (MOR-004) (Hendriksz a kol., 2014a). Štúdia MOR-004 porovnávala účinky intravenóznych infúzií elosulfázy alfa s placebom počas 24 týždňov u 176 pacientov s MPS IVA vo veku od 5 do 57 rokov, ktorí pri východiskovom teste 6MWT dokázali prejsť viac ako 30 metrov, ale menej ako 325 metrov. Pacienti užívali elosulfázu alfa v dávke 2 mg/kg každý týždeň (n = 58) alebo 2 mg/kg každý druhý týždeň (n = 59) alebo placebo (n = 59) spolu po dobu 24 týždňov. Vzhľadom na koreľujúce účinky ortopedickej chirurgie neboli chirurgické zákroky počas štúdie povolené. Z etických dôvodov bolo obdobie liečby obmedzené na 24 týždňov. Dôvodom je, že títo pacienti boli tak vážne postihnutí, že často potrebovali akútnu a plánovanú operáciu, akékoľvek ďalšie oneskorenie by poškodilo ich zdravie. Preto sa nepovažovalo za etické spochybňovať prístup pacientov k operácii dlhšie ako je nevyhnutne potrebné. V nadväznosti na diskusie s regulačnými agentúrami (najmä s Úradom USA pre potraviny a lieky a Európskou agentúrou pre lieky [EMA]) sa ako primárny cieľový parameter štúdie fázy 3 vybralo 6MWT, pretože je jediným schváleným cieľovým parametrom, ktorý preukazuje zlepšenie počas 24 týždňov štúdie a bol základom pre registráciu enzýmovej substitučnej terapie pre iné ochorenia lysozomálneho ukladania. Taktiež zachytáva klinické a pacientom hlásené významné pozitívne zmeny v rôznych systémoch a orgánoch ovplyvnených MPS IVA, vrátane pľúcnych, kardiovaskulárnych, nervových a muskuloskeletálnych systémov (Butland a kol., 1982, Harmatz a kol., 2006, McDonald a kol. 2010, Wraith a kol., 2004). K sekundárnym a terciárnym cieľom boli zahrnuté dodatočné merania výdrže (3MSCT), funkcia dýchania, farmakodynamické merania keratansulfátu moču, aktivít denného života a rastu s cieľom posúdiť vplyv liečby elosulfázou alfa v širokom rozsahu prejavov súvisiacich s ochorením. Vzhľadom na dlhú dobu trvania expozície, ktorá by bola potrebná na identifikáciu štatisticky významných zmien v týchto dodatočných parametroch účinnosti, bola štúdia predĺžená s cieľom preukázať štatistickú významnosť pre primárny cieľový parameter (zmena východiskovej hodnoty vzdialenosti 6MWT v 24. týždni). Výsledky ostatných parametrov účinnosti by však mali poskytnúť dôkazy o dlhodobých účinkoch v porovnaní s kohortou s prirodzenou históriou. Primárne cieľové parametre Primárnym cieľovým parametrom bola zmena oproti východiskovému stavu vo vzdialenosti dosiahnutej v 6MWT teste v porovnaní s placebom v 24. týždni. Výsledok pre primárny cieľový parameter bol klinicky a štatisticky významný v skupine liečenej s 2 mg/kg/týždeň v porovnaní s placebom. Zhrnutie výsledkov je uvedené v nasledujúcej tabuľke: Tabuľka 2: Zhrnutie výsledkov testu 6MWT zo štúdie MOR-004 (ITT) 6-minutový test chôdze (m) Placebo (N=59) Elosulfáza alfa 2,0 mg/kg/týždeň (N=58) Východiskové hodnoty N priemer (SD) 211,9 (69,9) 203,9 (76,3) Median 228,9 216,5 Min, Max 36,2; 312,2 42,4; 321,5 Rozdiel Týždeň 24: zmena voči východiskovej hodnote N priemer (SD) 13,5 (50,6) 36,5 (58,5) 23,0m (95% CI 2,9 43,1) Median 9,9 20,0 Min, Max -99,2; 220,5-57,8; 228,7 14

15 Zdroj: (Hendriksz a kol., 2014a) Výsledky sekundárneho a terciárneho cieľového parametra Dôkazy z klinickej štúdie MOR-004 naznačujú, že okrem zlepšenia primárneho cieľového parametra (6MWT), pacienti vidia zlepšenie v každodennom živote, ako napr. znížené spánkové apnoe, z ktorých niektoré sú zachytené nižšie ako terciárne výsledky. Sekundárnymi cieľovými parametrami boli zmena oproti východiskovému stavu v 3-minútovom teste stúpania po schodoch (MSCT) a hladiny KS v moči v 24. týždni. Postupne bolo do predĺženého skúšania zaradených spolu 173 pacientov, ktorí užívali 2 mg/kg elosulfázy alfa každý týždeň alebo 2 mg/kg každý druhý týždeň, a potom všetci pacienti prešli na užívanie 2 mg/kg každý týždeň na základe výsledkov z 24. týždňa. Tabuľka 3: Účinok elosulfázy alfa na primárne, sekundárne a terciárne parametre účinnosti (ITT populácia). Modulovaný účinok liečby, definovaný ako (zmena z východiskovej hodnoty do týždňa 24, elosulfáza alfa) - (zmena z východiskovej hodnoty do týždňa 24, placebo) (MOR-004) Sekundárny cieľový parameter Terciárny cieľový parameter Terciárny cieľový parameter (MPS HAQ dotazník) Terciárny cieľový parameter (antropometrické merania) Modelovaný liečebný účinok 2,0 mg/kg/týždeň (N=58) vs. placebo (N=59) 3MSCT (zmena voči východiskovej hodnote) (95% CI) p-hodnota 1,1(-2,1; 4,4) 0,494 Normalizovaný uks (% zmena voči východiskovej hodnote) (95% CI) -40,7 (-49,0; -32,4) MVV (% zmena voči východiskovej hodnote) (95% CI) 10,3 (-1,8; 22,4) 6MWT/3MSC/MVV (zmena voči východiskovej hodnote) (95% CI) 0,1 (-0,0; 0,3) FVC (% zmena voči východiskovej hodnote) (95% CI) 3,3 (-3,1; 9,6) FEV1 (% zmena voči východiskovej hodnote) (95% CI) 1,8 (-5,5; 9,2) MPS HAQ (dotazník zdravia) Samoobslužnosť (zmena voči východiskovej hodnote) (95 % CI) 0,1 ( 0,3; 0,5) Asistencia opatrovateľa (zmena voči východiskovej hodnote) (95 % CI) 0,9 ( 2,8 ; 1,1) Mobilita (zmena voči východiskovej hodnote) (95 % CI) 0,3 ( 0,8; 0,3) Výška (zmena voči východiskovej hodnote) (95%CI) 0,1 ( 0,0 ; 0,3) Rýchlosť rastu (zmena voči východiskovej hodnote) (95 % CI) 0.4 ( 0,1; 0,9) Zdroj: (C. J. Hendriksz a kol., 2013b) 15

16 Diagram Forest plot demonštruje štandardizovaný účinok liečby v celom rade cieľových parametrov, ako je uvedené nižšie. Plocha zobrazuje výsledky, ktoré preukazujú účinnosť elosulfázy alfa v dávke 2 mg/kg/týždeň v porovnaní s placebom. Pre tieto výsledky sa nedosiahla štatistická významnosť, pretože štúdia nebola schopná odhaliť rozdiely v sekundárnych alebo terciárnych cieľových parametroch. Okrem toho u niektorých z týchto výsledkov trvá dlhšiu dobu, kým sa manifestujú pri MPS. Odhliadnúc od toho, sa najväčšie liečebné účinky zaznamenali v parametri maximálnej dobrovoľnej ventilácie (MVV), v dotazníku hodnotenia zdravia MPS (MPS-HAQ, najmä domény mobility a starostlivosti), vo výške a v rýchlosti rastu. Primárne a sekundárne cieľové parametre sa vyhodnotili v 24. týždni. Modelovaný liečebný účinok vo vzdialenosti prejdenej za 6 minút v porovnaní s placebom bol 22,5 m (CI 95; 4,0; 40,9; p = 0,0174) pri režime 2 mg/kg týždenne. Modelový liečebný účinok v počte schodov vystúpaných za minútu v porovnaní s placebom bol 1,1 schodov/minútu (CI 95; 2,1; 4,4; p = 0,4935) pri režime 2 mg/kg týždenne. Modelový liečebný účinok v percentuálnej zmene v hladine KS v moči v porovnaní s placebom bol 40,7 % (CI 95; 49,0; 32,4; p < 0,0001) pri režime 2 mg/kg týždenne. Najväčší rozdiel vo všetkých cieľových parametroch bol medzi skupinou užívajúcou placebo a skupinou s týždennou liečbou. Výsledky pri režime užívania liečby každý druhý týždeň vo vzdialenosti prejdenej za 6 minút alebo v počte vystúpaných schodov za minútu boli porovnateľné s placebom. Obrázok 1: Účinok elosulfázy alfa v dávke 2,0 mg/kgtýždeň vs placebo na primárne a sekundárne cieľové parametre v štúdii MOR-004 Zhrnutie Výsledky štúdie MOR-004 celkovo dokazujú klinickú účinnosť elosulfázy alfa u pacientov s MPS IVA, dávka 2,0 m/kg/týždeň dosiahla štatisticky významné a zlepšenie výsledky v teste 6MWT v porovnaní s placebom v 24. týždni. Výsledky iných cieľových parametrov (3MSCT, funkcia dýchania, meranie KS v moči, rast a kvalita života) nedosiahli štatistickú významnosť, ale potvrdili výsledky primárneho cieľového parametra a opodstatnenosť týždenneho dávkovaciemu režimu. Štúdia MOR-005 (Hendriksz a kol., 2016b, 2016a) Pacienti, ktorí ukončili štúdiu MOR-004, mali nárok na zaradenie do otvorenej rozšírenej štúdie (MOR-005), v ktorej pacienti užívajúci placebo a 2 mg/kg elosulfázy alfa každý druhý týždeň boli 16

17 prevedení na dávkovanie 2 mg/kg raz za týždeň až do 96. týždňa. Zverejnené výsledky tejto štúdie po 120 týždňoch liečby ukazujú pokračujúce a trvalé zlepšenie výdrže a pľúcnych funkcií pacientov s elosulfázou alfa v doporučenej dávke (Hendriksz a kol., 2016b, 2016a). Výsledky tiež poukazujú na porovnanie s podobnou kohortou neliečených pacientov z MOR-001, kde zmeny počas dvoch rokov predstavujú významné zlepšenie výdrže a pľúcnej funkcie oproti neliečeným pacientom v porovnateľnej skupine v štúdii MOR-001. Výsledky Výsledky štúdie ukázali, že pacienti zaznamenali trvalé zlepšenie v teste 6MWT a preukázali pokračujúce zlepšenie v 3MSCT a naprieč cieľovými parametrami v pľúcnej funkcii. Pacienti tiež preukázali dlhodobé zníženie keratansulfátu v moči. Tieto výsledky sú štatisticky a klinicky významné v porovnaní s podobnou neliečenou kohortou pacientov. Výsledky testu 6MWT Priemerná zmena od východiskovej hodnoty (SE) bola v týždni 120 v teste 6MWT 39,9 m u pacientov užívajúcich elosulfázu alfa pri dávke 2,0 mg/kg/týždeň (Tabuľka 7). Ďalšie analýzy odhalili, že trvanlivosť zlepšenía v teste 6MWT nebola ovplyvnená základnou vzdialenosťou 6MWT, použitím pomôcky pre chôdzu ani vekom (31). Vzhľadom na to, že hodnoty 6MWT pre pacientov s MPS IVA sú veľmi nízke (asi 200m), aj malé zlepšenie u týchto pacientov by viedlo k výraznému zlepšeniu schopnosti pacientov vykonávať bežné denné aktivity. Zlepšenie oproti východiskovej hodnote 6MWT po 24 týždňoch v ramene s elosulfázou alfa 2,0 mg/kg/týždeň bolo však 36,5 m, čo predstavuje zlepšenie oproti východiskovej hodnote o 17,3%. Tieto zlepšenia patria medzi niektoré z najväčších zlepšení, ktoré boli zaznamenané v enzýmovej substitučnej terapii v podobnom časovom rámci. Okrem toho sa ukázalo, že tieto zlepšenia naďalej pokračujú, pričom výsledky z rozšírenej štúdie MOR- 005 fázy 3 ukazujú zlepšenie 6MWT oproti východiskovej hodnote o 46,0 m v 72. týždni a udržiavajú sa až do 120. týždňa. Tabuľka 4: Štúdia MOR-005- dlhodobé sledovanie 6MWT v populácii MPW QW QW Rok 1 a Rok 2 b MOR-001 QW-QW MOR-001 QW-QW MPP populácia/mor MWT (m), N LS mean change from baseline c (SE) d P-value e for difference from MOR ,7 (8,78) 43 38,5 (11,02) 0, ,9 (12,30) 41 39,0 (11,32) 0,0003 a rok 1 reprezentuje údaje pozbierané zo štúdie MOR-004/005 v týždni 72 a zo štúdie MOR-001 rok 1 follow-up b rok 2 reprezentuje údaje pozbierané zo štúdie MOR-004/005 v týždni 120 a zo štúdie MOR-001 rok 2 follow-up c východiskové hodnoty sú založené na analýze ANCOVA a vzdialenosti v teste 6MWT d zmeny založené na opakovanom meraní v analýze ANCOVA zahŕňajúcej liečbu, časové hľadisko, vekovú skupinu,6mwt a základné merania (3MSCT a uks) e P-hodnota určená t-testom and opakovanými meraniami analýze ANCOVA LS: metóda najmenších štvorcov; SE: štandardná odchýlka Výsledky pľúcnych funkcií Po 120 týždňoch bola priemerná zmena oproti východiskovej hodnote FVC o 0,087 (SE 0,021) a priemerné zlepšenie o 9,2% (SE 1,9%). Výsledky boli podobné pre FEV1 po 120 týždňoch, pričom priemerná zmena oproti východiskovej hodnote bola 0,065 (SE 0,019) a priemerné zlepšenie o 8,8% (SE 2.3). Priemerná zmena v MVV po 120 týždňoch bola 1,84 (SE 1,21) s 6,1% zmenou oproti východiskovej hodnote. Analýza ANCOVA preukázala významné zlepšenie oproti východiskovým stavom FVC, FEV1 a MVV v populácii v štúdii MOR-005, v porovnaní s neliečenými pacientami v štúdii MOR-001 v 1. 17

18 aj v 2. roku (P <0,05). Najmenšie štvorce znamenajú, že zmeny z východiskovej hodnoty MOR- 004 boli o 120,8 týždňov +0,0827 L (8,8%) v porovnaní s -0,0299 L (2,6%) v MOR-001 (obrázky 2 a 3). Funkcia pľúc zlepšuje dlhodobú liečbu elosulfázou alfa v súlade s tým, čo sa pozoruje pri iných enzýmových substitučných terapiách. Obrázok 2: Zmena FVC oproti východiskovej hodnote v štúdii MOR-005 a % zmena oproti východiskovej hodnote v porovnaní so štúdiou MOR-001 Obrázok 3: Zmena FEV1 oproti východiskovej hodnote v štúdii MOR-005 a % zmena oproti východiskovej hodnote v porovnaní so štúdiou MOR-001 Obrázok 4: Zmena MVV oproti východiskovej hodnote v štúdii MOR-005 a % zmena oproti východiskovej hodnote v porovnaní so štúdiou MOR

19 Výsledky sekundárnych cieľových parametrov zo štúdie MOR-005 (120 týždňov) Výsledky testu 3MSCT V relevantnej populácii MPP pacientov, ktorí dostávali elosulfázu alfa v dávke 2,0 mg/kg/týždeň, bola priemerná (SE) zmena v týždni 120 oproti východiskovej hodnote v 3MSCT 6,7 (2,0) schodov/min. Aj keď výsledky testu 3MSCT nedosiahli štatistickú významnosť počas 24- týždňovej štúdie MOR-004, bola štatistická významnosť dosiahnutá v dlhodobej štúdii MOR-005 v populáciách MPP versus subpopulácia MOR-001 (P <0,05). Postupné zlepšovanie v teste 3MSCT v porovnaní so zlepšením v teste 6MWT je pozoruhodný a môže naznačovať, že test 3MSCT je menej citlivý na kratšie trvanie liečby ako test 6MWT u pacientov s Morquio A. To môže byť spôsobené zvýšenou výzvou pre lezenie po schodoch u pacientov s MPS IVA v porovnaní s chôdzou v teste 6MWT kvôli postihnutiu kolien a bokov, ako aj horných končatín, ktoré pomáhajú pri chôdzi po schodoch. Tabuľka 5: Štúdia MOR-005- dlhodobé sledovanie 3MSCT v populácii MPW QW- QW MPP populácia/mor MSCT (schody/min), N LS mean change from baseline c (SE) d P-value e for difference from MOR-001 Rok 1 a Rok 2 b MOR-001 QW-QW MOR-001 QW-QW 67 0,5 (1.51) 43 5,5 (1,85) 0, ,2 (2,39) 41 6,2 (2,24) 0,0236 a rok 1 reprezentuje údaje pozbierané zo štúdie MOR-004/005 v týždni 72 a zo štúdie MOR-001 rok 1 follow-up b rok 2 reprezentuje údaje pozbierané zo štúdie MOR-004/005 v týždni 120 a zo štúdie MOR-001 rok 2 follow-up c východiskové hodnoty sú založené na analýzeancova a vzdialenosti v teste 6MWT d zmeny založené na opakovanom meraní v analýze ANCOVA zahŕňajúcej liečbu, časové hľadisko, vekovú skupinu,6mwt a základné merania (3MSCT a uks) e P-hodnota určená t-testom and opakovanými meraniami analýze ANCOVA LS: metóda najmenších štvorcov; SE: štandardná odchýlka Výsledky dotazníka MPS HAQ, vrátane používania invalidného vozíka Dotazník MPS Health Assessment Questionnaire (MPS HAQ) bol pôvodne vyvinutý pre MPS I ale časom sa zistilo, že má jednoznačný význam pre výsledky súvisiace s ochorením MPS IVA. Používal sa na meranie denných aktivít v MOR-001 a MOR-004/005. V rámci štúdie MOR-004 fázy 3 a predĺženej štúdie MOR-005 pacienti alebo ich opatrovatelia zodpovedali otázky z 3 oblastí MPS HAQ: 19

20 Samoobslužnosť o Jedenie / pitie, obliekanie, kúpanie, ošetrovanie, čistenie zubov a toaleta Pohyblivosť o Obratnosť, mobilita, chôdza, lezenie po schodoch a hrubé motorické zručnosti Asistencia opatrovateľa o Úroveň opatrovateľskej pomoci potrebnej pri jedle, starostlivosti o deti, kúpaní, obliekaní, toalete, presunoch a pohybe o Celkové skóre od 13 (nezávislé) až 52 (vyžaduje sa úplná pomoc) Pre oblasti samoobslužnosti a pohyblivosti boli pacienti požiadaní o odpoveď pomocou stupnice v rozmedzí od 0 (vôbec nie je ťažké) až po 10 (veľmi ťažké). Ak to pacient nemohol urobiť, zaznamenalo sa skóre 11. Počet odpovedí bol vydelený počtom zodpovedaných otázok. Analýza ANCOVA bola vykonaná porovnaním populácie zo štúdie MOR-005 ITT, MOR-005 ITT QW-QW a podobnej populácie z MorCAP štúdie za prvý a druhý rok. Obrázok 5 poskytuje prehľad položiek na začiatku sledovania. Je zrejmé, že veľká väčšina pacientov mala na začiatku štúdie významné poruchy. Obrázok 6 poskytuje výsledky analýzy v oblasti samoobslužnosti. Najmenšie štvorce znamenajú rozdiel v populácii ITT z MorCAP za 2 roky -0,7 (SE 0,3, p = 0,0146), čo naznačuje, že aj v populácii ITT sa samoobslužnosť pacientov zlepšila v priebehu času v porovnaní s kohortou s prirodzenou históriou. Účinok je ešte výraznejší u tých pacientov, ktorí dostali správnu dávku. Výsledky v oblasti opatrovateľskej pomoci sú uvedené na obrázku 7. Skóre sa znížilo (indikujúce zlepšenie) o 2 roky u pacientov s elosulfázou alfa v porovnaní s neliečenými pacientami, pričom najlepšie zlepšenie bolo pozorované u tých pacientov, ktorí boli na správnom dávkovacom režime. Hoci tu nie je uvedené porovnanie s pacientmi, ktorí boli kompatibilní a nemali operáciu (populácia MPP), zmena v oblasti opatrovateľskej pomoci bola významne odlišná od neliečených pacientov. Okrem toho iba pacienti, ktorých východisková hodnotaa pre pomoc opatrovateľa bola nad priemerom, vykazovala v prvom a druhom roku výrazné zlepšenie oproti východiskovej hodnote. Obrázok 5: MPS HAQ dotazník- položky vykazujúce zhoršenie (skóre<1) Obrázok 6: Samoobslužnosť -zmeny v 1. a v 2. roku 20

21 Obrázok 7: Opatrovateľská starostlivosť- zmeny v 1. a v 2. roku Obrázok 8 poskytuje výsledky v oblasti pohyblivosti, z ktorých vyplýva, že liečení pacienti sa mali v priebehu času signifikantne lepšie (ITT -0,7 [SE 0,4, p = 0,0490] než neliečená populácia, pričom QW-QW pacienti majú tendenciu mať lepšie skóre ako ITT populácia. Obrázok 8: Pohyblivosť- zmeny v 1. a v 2. roku 21

22 Porovnanie výsledkov štúdie MOR 005 v týždni 120 s výsledkami získanými z štúdie MOR-001 (dva roky) ukazuje, že liečba MPS IVA pomocou elosulfázy alfa znižuje stupeň progresie ochorenia a závislosti na invalidnom vozíku (tabuľka 9). Po 120 týždňoch liečby elosulfázou alfa 40% pacientov v štúdii MOR-005 uviedlo, že sú menej závislí od invalidného vozíka, v porovnaní s 16,7% pacientov v neliečenej kontrolnej skupine za rovnaké časové obdobie. Toto zníženie bolo definované ako prechod z konštantného používania invalidného vozíka na začiatku štúdie na príležitostné používanie invalidného vozíka na konci obdobia štúdie. Iba 13,6% pacientov liečených elosulfázou alfa v štúdii MOR-005 zaznamenalo zvýšené užívanie invalidného vozíka v porovnaní s 24% v neliečenej kontrolnej skupine v porovnateľnom časovom období. Toto zvýšenie bolo definované ako prechod od príležitostného používania invalidného vozíka na začiatku štúdie až po konštantné používanie invalidného vozíka na konci štúdie. Spoločne tieto výsledky ukazujú, že elosulfáza alfa znižuje priebeh ochorenia a že zlepšenia vo výdržii sa premietajú do zníženia závislostí na invalidnom vozíku, čo vedie k zvýšeniu kvality života a väčšej nezávislosti pacientov a opatrovateľov. Tabuľka 9: Zmena zdravotného stavu závislá od používania invalidného vozíka po 120 týždňoch liečby elosulfázou alfa v dávke 2,0 mg/kg/týždeň v porovnaní s MOR-001 Zdravotný stav v týždni 120 (MOR-005) Používanie invalidného vozíka na začiatku Vôbec Príležitostne Vždy Vôbec 80,8% 13,6% 0% Príležitostne 15,4% 7,.7% 40% Vždy 3,8% 13,6% 60% Používanie invalidného vozíka na začiatku Zdravotný stav po 2 Vôbec Príležitostne Vždy rokoch (MOR-001) Vôbec 78,9% 3,4% 0% Príležitostne 21,1% 72,4% 16,7% Vždy 0% 24,1% 8,3% 22

23 Údaje zo štúdií MOR-004/005 a dotazníka MPS-HAQ ukázali, že Morquio A má negatívny vplyv na schopnosť pacientov vykonávať každodenné aktivity, čo potvrdzujú výsledky predchádzajúcich štúdií. Vo všetkých testovaných oblastiach dotazníka MPS-HAQ došlo k zlepšeniu, pričom najväčšie zlepšenie bolo pozorované u pacientov, ktorí dostávali odporúčaný týždenný režim dávkovania. Tieto zlepšenia boli výrazne vyššie ako porovnateľná neliečená populácia, ktorá vo všeobecnosti zaznamenala poklesy alebo žiadne zlepšenia v priebehu dvoch rokov. Zhrnutie 120- týždňového sledovania Údaje zo štúdie MOR-005 tiež ukázali zníženie závislosti na invalidnom vozíku v 72. týždni, u 60% pacientov, ktorí boli na začiatku závislí od invalidného vozíka, vyžadovali použitie invalidného vozíka v 72. týždni už len príležitostne a 13,3% pacientov, ktorí používali invalidný vozík na začiatku len príležitostne, ho už v 72. týždni nepotrebovali používať vôbec. Výsledky štúdie MOR-005 potvrdzujú výsledky pozorované v 72. týždni aj čo sa týka výdrže hodnotenej pomocou 6MWT a pľúcnych funkcií meraných pomocou FEV1, FVC alebo MVV a preukázali, že tieto účinky sa dajú zlepšiť alebo udržiavať. V porovnaní s neliečenými pacientmi zo štúdie MorCAP sú pozorované zlepšenia výrazne vyššie ako u porovnateľnej populácie. Tieto výsledky, kombinované so skúsenosťami s liečbou inými enzýmami na liečbu iných MPS ochorení, naznačujú, že liečba elosulfázou alfa by s najväčšou pravdepodobnosťou viedla k zastaveniu progresie ochorenia u väčšiny pacientov. Okrem toho sa dlhodobá účinnosť, znášanlivosť a bezpečnosť budú aj naďalej sledovať a hodnotiť prostredníctvom štúdie Morquesa Registry (MARS), ktorá je neintervenčnou štúdiou o bezpečnosti po udelení povolenia (PASS). Štúdia MOR-006 (Harmatz a kol., 2017) Štúdia MOR-006 bola zameraná na sledovanie pacientov so zhoršenou pohyblivosťou s 6MWT 30 metrov (N = 13 pacientov) a vzhĺadom na heterogenitu tejto populácie, výsledky ukázali, že všetci pacienti vykazovali rôzne zlepšenia pri liečbe v rôznych cieĺových parametroch ( Harmatz a kol., 2017). Štúdia MOR-007 (Jones a kol., 2015) Štúdia MOR-007 bola otvorená klinická štúdia fázy 2 u 15 detí s MPS IVA mladších ako 5 rokov (9 mesiacov až < 5 rokov), ktorí dostávali dávku 2 mg/kg Vimizimu raz za týždeň počas 52 týždňov. Pacienti pokračovali v dlhodobej následnej pozorovacej štúdii najmenej ďalších 52 týždňov, a to celkovo 104 týždňov. Štúdia ukázala, že liečení pacienti majú zlepšenie rastu v porovnaní s podobnou kohortou neliečených pacientov. Východiskové stredné normalizované Z-skóre (±SD) telesnej výšky v stoji bolo -1,6 (±1,61). Po prvých 52 týždňoch liečby normalizované Z-skóre telesnej výšky v stoji bolo -1,9 (±1,62). V 104. týždni stredné normalizované Z-skóre (±SD) telesnej výšky v stoji bolo -3,1 (±1,13). Ďalej sa v štúdii preukázalo, že elosulfáza alfa vykazuje u detí akceptovateľný profil znášanlivosti. Výsledky bezpečnosti u týchto pacientov boli v súlade s výsledkami pozorovanými v prvých 52 týždňoch. Súhrn klinickej účinnosti elosulfázy alfa Elosulfáza alfa je prvá a jediná terapia, ktorá lieči základnú príčinu MPS IVA, znižuje priebeh ochorenia a zlepšuje funkčný stav a kvalitu života u všetkých pacientov s týmto mimoriadne zriedkavým, životom obmedzujúcim a zneschopňujúcim ochorením. Výdrž meraná pomocou testu 6MWT sa po 24 týždňoch liečby s elosulfázou alfa v dávke 2 mg/kg/týždeň zlepšila o 22,5 m oproti placebu (p = 0,017). Dlhodobé placebom kontrolované štúdie u pacientov s MPS IVA nie sú možné kvôli tomu, že 23