Farmako-ekonomický rozbor lieku (na účely kategorizácie liekov) Časť A Údaje o žiadateľovi 1. Žiadateľ (držiteľ registrácie alebo zdravotná poisťovňa): Meno a priezvisko alebo obchodné meno: CSL Behring GmbH Adresa (ulica, číslo, PSČ, mesto, štát): Emil-von-Behring-Straße 76 35041 Marburg Nemecko 2. Splnomocnený zástupca (ak je určený): Meno a priezvisko alebo obchodné meno: Adresa (ulica, číslo, PSČ, mesto, štát): 3. Osoba oprávnená konať za žiadateľa: CSL Behring s.r.o. BB centrum, budova Alpha Vyskočilova 2a/1461 140 00 Praha 4 Česká republika Meno a priezvisko: Mgr. Ondřej Halász E-mailová adresa: Ondrej.Halasz@cslbehring.com Telefónne číslo (pevná linka, mobil): + 420 602 277 829 Časť B Údaje o lieku 1. Kód ŠÚKL-u, názov lieku, lieková forma, cesta podania, veľkosť balenia a sila: 26109, Haemate P 500 IU, intravenózne použitie, plv iio 1x500 IU+1x10 ml solv. (liek.inj.skl.+liek.inj.skl.) 26105, Haemate P 1000 IU, intravenózne použitie, plv iio 1x1000 IU+1x15 ml solv. (liek.inj.skl.+ liek.inj.skl.) 2. ATC kód liečiva: B02BD06 3. Liečivo obsiahnuté v lieku: Jedna injekčná fľaštička obsahuje menovite: 26109, Haemate P 500 IU, intravenózne použitie, plv iio 1x500 IU+1x10 ml solv. (liek.inj.skl.+liek.inj.skl.) 500 IU ľudského koagulačného faktora VIII (FVIII). 1200 IU ľudského von Willebrandovho faktora (VWF). Haemate P 500 IU po rekonštitúcii s 10 ml obsahuje 50 IU/ml FVIII a 120 IU/ml VWF. 26105, Haemate P 1000 IU, intravenózne použitie, plv iio 1x1000 IU+1x15 ml solv. liek.inj.skl.+ liek.inj.skl.) 1000 IU ľudského koagulačného faktora VIII (FVIII). 2400 IU ľudského von Willebrandovho faktora (VWF). Haemate P 1000 IU po rekonštitúcii s 15 ml obsahuje 66,6 IU/ml FVIII a 160 IU/ml VWF. Účinnosť FVIII (IU) sa stanovuje podľa chromogénneho testu v súlade s Európskym liekopisom. Špecifická aktivita FVIII u Haemate P je približne 2 6 IU FVIII/mg proteínu. Účinnosť VWF (IU) sa hodnotí podľa aktivity ristocetín kofaktora (VWF:RCo) v porovnaní s medzinárodným štandardom pre koncentráty von Willebrandovho faktora (WHO). Špecifická aktivita VWF u Haemate P je približne 5 17 IU VWF:RCo/mg proteínu. Haemate P sa vyrába z plazmy ľudských darcov. 1
Časť C Farmako-ekonomický rozbor lieku 1. Indikácie lieku podľa platného rozhodnutia o registrácii lieku: Von Willebrandova choroba (vwch) Profylaxia a liečba hemorágie alebo krvácania pri chirurgickom zákroku, keď samotná liečba dezmopresínom (DDAVP) je neúčinná alebo kontraindikovaná. Hemofília A (vrodený deficit faktora VIII) Profylaxia a liečba krvácania u pacientov s hemofíliou A. Tento liek sa používa na liečbu získaného deficitu faktora VIII a na liečbu pacientov s protilátkami proti faktoru VIII. 2. Indikácie lieku, ktoré sú predmetom tohto farmako-ekonomického rozboru: - V prípade potreby sa uvedie aj návrh preskripčného obmedzenia. Hradená liečba sa môže indikovať u pacientov na prevenciu a liečbu hemorágií alebo krvácania pri chirurgických zákrokoch pri von Willebrandovej chorobe, keď liečba samotným dezmopresínom (DDAVP) je neúčinná alebo kontraindikovaná. : 3. Epidemiologické údaje: Incidencia a prevalencia choroby v Slovenskej republike: Vrodená von Willebrandova choroba (vwch) je krvácavé ochorenie, ktoré vzniká na podklade nedostatku a/alebo defektu plazmatického proteínu von Willebrandovho faktora (VWF) (1, 2, 3). vwch sa pokladá za najčastejšie vrodené krvácavé ochorenie, hoci skutočná prevalencia vwch nie je známa. Výskyt vwch v bežnej populácii sa odhaduje na 1 %, avšak počet symptomatických pacientov s vwch je oveľa nižší, približne 1/10 000 (0,01 %) bežnej populácie. Vrodená vwch je spôsobená kvantitatívnym nedostatkom VWF (typ 1 a 3 vwch) alebo kvalitatívnym defektom VWF (typ 2A, 2B, 2M a 2N vwch) (tabuľka 1) (4, 5). Národné hemofilické centrum v Bratislave (NHC) v r. 2016 evidovalo v Národnom registri vrodených krvácavých ochorení 610 jedincov s von Willebrandovou chorobou (vwch) (5). Tabuľka 1: Klasifikácia Von Willebrandovej choroby a počet pacientov s von Willebrandovou chorobou v r. 2016 v Národnom registri vrodených koagulopatií v SR (Národné hemofilické centrum) (5) Typ vwch Počet pacientov /% Typ 1 397 / 65,0% Typ 2A 124 / 20,3% 2B 18 / 3,0% 2M 8 / 1,3% 2N 12 /2,0% Typ 3 51 / 8,4% SPOLU 610 / 100 % Svetová hemofilická federácia (WFH) sleduje a zbiera celosvetové dáta o celej skupine ochorení patriacich do skupiny Hemofília podľa typu ochorenia, štátu a liečby. Publikuje ich na svojej webovej stránke vo forme Ročného globálneho prehľadu (ANNUAL GLOBAL SURVEY, www1.wfh.org (6)). Dostupné sú aj dáta zo Slovenska, posledné publikované údaje z roku 2015 ukazujú, že na Slovensku bolo 594 pacientov s von Willebrandovou chorobou. Aktuálne údaje o počte pacientov sme získali z Národného hemofilického centra, kde bolo evidovaných v roku 2016 až 610 pacientov s vwch, ako je uvedené aj v tabuľke 1. Opis cieľovej skupiny pacientov, prípadných podskupín pacientov a ich charakteristika: Existujú tri skupiny pacientov, ktorí dostávajú liečbu: Profylaxia Liečba on demand krvácavých stavov 2
Profylaxia pri operácii Aj keď najvyššiu spotrebu Haemate P majú pacienti s vwch, ktorí vyžadujú trvalú profylaxiu pre recidivujúce krvácania do kĺbov a pre komplikáciu vwch - angiodyspláziu so životohrozujúcimi krvácaniami do tráviaceho traktu (ročná spotreba 130 000 360 000 IU FVIII = 312 000-864 000 IU VWF:RCo) (Bátorová A. Von Willebrandova choroba- diagnostika a liečba. 7. Hemofilické dni s medzinárodnou účasťou. Bratislava 16.-17.4. 2015. Abstrakty: 22-23. ISBN 978-80-89305-33-9), týchto pacientov je veľmi málo (1, maximálne dvaja aj to nie je liečba celoročná). Preto tento typ profylaxie ani nebol zahrnutý v modeli. Dávkovanie u všetkých troch typov liečby je rozdielne, podľa SPC. 1 IU/kg VWF:RCo obvykle zvýši hladinu VWF:RCo v obehu o 0,02 IU/ml (2 %). Mala by sa dosiahnuť hladina VWF:RCo > 0,6 IU/ml (60 %) a hladina FVIII:C >0,4 IU/ml (40 %). Na dosiahnutie hemostázy sa obvykle odporúča 40-80 IU/kg von Willebrandovho faktora (VWF:RCo) a 20-40 IU/kg telesnej hmotnosti FVIII:C. Úvodná dávka von Willebrandovho faktora by mala byť 80 IU/kg, najmä u pacientov s typom 3 von Willebrandovej choroby, kde sa na udržanie adekvátnych hladín požadujú väčšie dávky ako u iných typov von Willebrandovej choroby. Prevencia hemorágie v prípade chirurgického zákroku alebo vážnej traumy: Na prevenciu krvácania počas alebo po chirurgickom zákroku má sa injekcia podať 1 alebo 2 hodiny pred chirurgickým zákrokom. Príslušná dávka sa má podávať každých 12-24 hodín. Dávka a doba liečby závisí na klinickom stave pacienta, na type a závažnosti krvácania a na hladinách oboch faktorov VWF:RCo a FVIII:C. Pri používaní lieku obsahujúceho ako liečivo VWF, mal by si byť ošetrujúci lekár vedomý, že pokračujúca liečba môže spôsobiť nadmerný vzostup hladín FVIII:C. Po 24-48 hodinách liečby by sa malo zvážiť zníženie dávok a/alebo predĺženie intervalu medzi dávkami tak, aby sa zabránilo nekontrolovanému vzostupu FVIII:C. Po 24-48 hodinách liečby by sa malo zvážiť zníženie dávok a/alebo predĺženie intervalu medzi dávkami tak, aby sa zabránilo nekontrolovanému vzostupu FVIII:C. V klinickej praxi sa hladiny VWF:RCo a FVIII:C monitorujú po operácii denne a dávky sa prispôsobujú nameraným hodnotám. Liečbou prvej voľby v SR je už viac ako 26 rokov koncentrát Haemate P s vysokým obsahom von Willebrandovho faktora (VWF a VWF:RCo) (7,8). Jeho použitie odporúčajú Národné štandardné postupy pre liečbu hemofílie a vrodených krvácavých ochorení, vydané Slovenskou hemofilickou pracovnou skupinou v r. 2008 (9). Z celkového počtu 610 pacientov s vwch dostáva liečbu cca 150 pacientov ročne (cca 24%) zo všetkých evidovaných pacientov (7). Pravidelnú liečbu dostávajú takmer všetci pacienti s typom 3 vwch (cca 45-48 pacientov) a približne 100 pacientov s inými typmi, najmä typom 2A a pacienti s typom 1 s ťažkým stupňom defektu hemostázy. U týchto pacientov nie je liečba s DDAVP (Dezmopresín) účinná (10). Hematologicko-transfuziologické oddelenia (HTO) v SR objednávajú ročne 2,5 3,0 mil IU Haemate P vyjadrené faktorom VIII (= 6,0 7,2 mil IU VWF:RCo) (7). Pri spotrebe 2,5 mil IU Haemate P ročne vyjadrené faktorom VIII je priemerná ročná spotreba Haemate P na 1 liečeného pacienta 16 500 IU FVIII, t.j. priemerne 39 600 IU VWF:RCo/ rok (štatistické údaje NHC, 2016). Najvyššiu spotrebu Haemate P majú pacienti s vwch, ktorí vyžadujú trvalú profylaxiu pre recidivujúce krvácania do kĺbov a pre komplikáciu vwch - angiodyspláziu so životohrozujúcimi krvácaniami do tráviaceho traktu (ročná spotreba 130 000 360 000 IU FVIII = 312 000-864 000 IU VWF:RCo) (7, 11). Operácie sa vykonávajú len v hemofilických centrách (Bratislava, Banská Bystrica, Košice, Martin). V Národnom hemofilickom centre v Bratislave dostáva každoročne liečbu 45 pacientov s vwch (31% zo všetkých liečených pacientov v SR) s prevahou pacientov s ťažkým stupňom choroby (typ 3 a 2A) a s potrebou chirurgických výkonov (5, 7). NHC 3
vykoná ročne 20-25 operácií u pacientov s vwch so 100%-nou hemostatickou účinnosťou koncentrátu Haemate P (7, 11). Priemerná spotreba Haemate P na veľkú operáciu u 70 kg pacienta s typom 3 vwch, typom 2A a ťažkým stupňom vwch typ 1 (12 pooperačných dní) je 38 000 IU FVIII (= 91 200 IU vwf:rco) (12). Priemerná spotreba Haemate P na malú operáciu je 15 000 IU FVIII (36 000 IU vwf:rco) (7,9,11). Liečba vwch sa musí riadiť prísne individuálne, pričom sa zohľadňujú aktivity FVIII a VWF:RCo. Uprednostňuje sa koncentrát FVIII s vyšším obsahom VWF (čo najvyšší pomer VWF/FVIII), aby nedošlo k ohrozeniu pacienta kumuláciou aktivity FVIII s rizikom trombózy (13). Predpokladaný počet liečených pacientov v roku, v ktorom sa farmako-ekonomický rozbor predkladá: Lieky 26109 a 26105, Haemate P 500 IU a Haemate P 1000 IU, intravenózne použitie, boli v r. 2017 v kategorizačnom zozname liekov do 31.10.2017. V dôsledku referencovania cien všetkých prípravkov s obsahom FVIII/vWF poklesla pre prípravky Haemate úhrada takým spôsobom, že vznikol neakceptovateľný doplatok pre pacientov a výška úhrady znemožňovala realizovať centrálny nákup podľa zmluvných podmienok. Cieľom je preukázať nákladovú efektívnosť liekov Haemate P, ktoré sa už dlhé roky v praxi používajú ako lieky voľby v liečbe vwch a doposiaľ nebola ich nákladovosť hodnotená v podmienkach SR. V r. 2017 je plánovaných centrálne nakúpiť pre cca 154 liečených pacientov 3 235 000 IU Haemate P vyjadrené faktorom VIII (= 7 764 000 IU VWF:RCo). Keďže podľa údajov NHC k 9.11.2017 bolo evidovaných už 640 pacientov s vwch, dá sa predpokladať medziročný nárast cca 3-5% pacientov. Podľa údajov z Národného registra ročne pribudne 15-30 evidovaných pacientov s vwch, ale z nich vyžadujú liečbu približne 3-5 noví pacienti. Predpokladaný počet liečených pacientov v nasledujúcich piatich rokoch: V nasledujúcich rokoch 2018 až 2022 sa odhaduje uplatnenie liekov, Haemate P nasledovne: 2018: 158 2019: 162 2020: 168 2021: 173 2022: 178 4
4. Klinický prínos liečby liekom preukázaný významným upravením merateľných parametrov, ktoré majú vzťah k patogenéze choroby: Von Willebrandova choroba (vwch) je jedno z najčastejších vrodených ochorení zrážanlivosti krvi. Odhaduje sa, že do 1% zo svetovej populácie (ženy rovnako často ako muži) má vwch, ale keďže mnohí ľudia majú len veľmi mierne príznaky, tak len malý počet z nich vie o svojom ochorení. Prvý krát bola popísaná vwch fínskym lekárom Erikom von Willebrandom v roku 1926, ale až v 50. rokoch bola preukázaná ako príčina nedostatok alebo porušená funkcia von Willebrandovho faktora (VWF) (8). Typy von Willebrandovej choroby U vwch rozoznávame tri hlavné typy. V každom type rozoznávame tri stupne - ľahký, stredne ťažký a ťažký stupeň. Príznaky krvácania môžu byť úplne rôzne pri každom type ochorenia a sú závislé na aktivite von Willebrandovho faktora. Preto je veľmi dôležité poznať o aký typ von Willebrandovej choroby ide, pretože liečenie každého typu je rozdielne. Typ 1 vwch choroby je najbežnejšou formou. Ľudia s typom 1 majú nízku úroveň von Willebrandovho faktora ako sú normálne hodnoty. Príznaky ochorenia sú obyčajne veľmi mierne. Pacient s typom 1 vwch môže zistiť o svojom ochorení až keď má vážnejšie krvácanie. Typ 2 vwch zahŕňa defekt v štruktúre von Willebrandového faktora. Bielkovina von Willebrandovho faktora riadne nepracuje a aktivita VWF je nižšia ako normálne. Príznaky tohto ochorenia sú obyčajne mierne. Typ 3 vwch je obyčajne najzávažnejším typom tohto ochorenia. Ľudia s typom 3 vwch majú veľmi malú úroveň alebo žiadny von Willebrandov faktor. Príznaky ochorenia sú veľmi závažné. Ľudia s typom vwch 3 môžu mať krvácanie do svalov a kĺbov, niekedy aj bez poranenia. VWF (z koncentrátu) je normálnou zložkou ľudskej plazmy a pôsobí rovnako ako endogénny VWF. Podanie VWF umožňuje korekciu hemostatických abnormalít prejavujúcich sa u pacientov, ktorí trpia deficitom VWF (vwch) na dvoch úrovniach: VWF obnovuje adhéziu krvných doštičiek k vaskulárnemu subendotelu v mieste poškodenia cievy (pretože sa viaže tak k subendotelu cievy ako i k membráne krvnej doštičky), čo zaisťuje primárnu hemostázu, čo sa odráža v skrátení doby krvácania. K tomuto účinku dochádza okamžite a je známe, že do značnej miery závisí od úrovne polymerizácie proteínu; VWF vyvoláva oneskorenú korekciu súvisiaceho deficitu FVIII. Po intravenóznom podaní sa von VWF viaže na endogénny FVIII (ktorý je normálne vytváraný pacientom), stabilizáciou tohto faktora zabraňuje jeho rýchlej degradácii. Z tohto dôvodu podanie čistého VWF (VWF prípravok s nízkou hladinou FVIII) obnovuje hladinu FVIII:C na normál, a to ako sekundárny účinok po prvej infúzii. Podaním VWF prípravku obsahujúceho FVIII sa obnovuje hladina FVIII:C na normál bezprostredne po prvej infúzii. Spolu so svojou úlohou ochranného proteínu pre FVIII, sprostredkováva von Willebrandov faktor adhéziu doštičiek na miestach cievneho poranenia a hrá dôležitú úlohu v agregácii doštičiek. Účinnosť von Willebrandovho faktora (IU) sa meria podľa aktivity ristocetínového kofaktora (VWF:RCo) v porovnaní s medzinárodným štandardom pre koncentráty von Willebrandovho faktora (WHO). Na liečbu vwch je v súčasnosti celosvetovo dostupných viacero plazmatických (pd) koncentrátov VWF (tabuľka 2) (20). K dispozícii sú koncentráty FVIII s vysokým obsahom VWF (Haemate P), ďalej vysokopurifikované koncentráty FVIII s nižším obsahom VWF (Fanhdi, Immunate, Wilate) a purifikovaný koncentrát VWF bez obsahu FVIII (Willfact). V rámci pd koncentrátov VWF je možné považovať za optimálne tie dvojito protivírusovo ošetrené koncentráty VWF, u ktorých je aktivita VWF:RCo/FVIII:C približne v pomere 2 : 1 (14,15). 5
Tabuľka 2: Prehľad koncentrátov VWF/FVIII, ktoré majú registrovanú indikáciu vwch základná charakteristika (20) HMW multiméry VWF s vysokou molekulovou hmotnosťou, N/A nedostupné (not available) údaje, NHP normálna ľudská plazma (normal human plasma), VWF von Willebrandov faktor, VWF:Ag antigén von Willebrandovho faktora, VWF:CB test väzby von Willebrandovho faktora na kolagén, VWF:RCo ristocetínový kofaktor von Willebrandovho faktora, FVIII:C aktivita koagulačného faktora VIII Za štandard v substitučnej liečbe koncentrátmi FVIII/VWF sa považuje Haemate P. Tento koncentrát FVIII/VWF sa obsahom HMW multimérov VWF (Tabuľka 2) (20) blíži normálnej ľudskej plazme (16,17). V Haemate P je podiel VWF:RCo/FVIII v pomere 2,2 : 1, so vzostupom plazmatického VWF:RCo o 1,5 % po podaní 1 IU tohto koncentrátu. Biologický polčas po substitúcii koncentrátom Haemate P je pre VWF:RCo 6 11 hod. a pre FVIII:C až 24 26 hodín (16,18). Obsahu HMW multimérov v jednotlivých koncentrátoch zodpovedá aj vzostup VWF:RCo po substitučnej liečbe a korekcia času krvácania, ktorú sa niekedy aj napriek normalizácii VWF:RCo nepodarí dosiahnuť. Predpokladaným mechanizmom účinku trombocytového koncentrátu pri vwch je pôsobenie HMW VWF z trombocytov v mieste poraneného cievneho endotelu (18). Zdá sa, že substitúcia VWF a korekcia VWF:RCo je nutná predovšetkým pri slizničnom type krvácania, zatiaľ čo pri chirurgických výkonoch je rozhodujúca korekcia FVIII (19). V prípade chirurgického výkonu so substitúciou koncentrátom VWF u pacienta s vwch sa v deň výkonu odporúča monitorovať VWF:RCo a FVIII:C á 12 hod., neskôr stačí 1x denne (10). Z dôvodu zvýšeného rizika trombózy po substitúcii koncentrátom VWF/FVIII by hodnota FVIII nemala prekročiť 1,5 IU/ml (150 %) (16). Existuje veľa odborných a národných odporúčaní pre liečbu vwch, ktoré sa navzájom dosť odlišujú. Tieto odlišnosti sú tak v spôsobe dávkovania koncentrátov VWF podľa VWF:RCo/kg (napr. USA, Taliansko, Austrália) vs. podľa FVIII/kg (napr. Holandsko), v terapeutickej cieľovej plazmatickej koncentrácii, vyjadrenej VWF:RCo vs. FVIII, ale aj vo veľkosti úvodnej a udržiavacej dávky koncentrátov VWF a intervaloch ich podávania. V tabuľke 3 (20) je zjednodušená schéma liečby vwch koncentrátmi VWF podľa hodnoty VWF:RCo v prípade operačného výkonu, krvácania a pôrodu, ktorá bola vytvorená na základe analýzy viacerých publikovaných zahraničných odporúčaní (20). 6
Tabuľka 3: Odporúčané cieľové koncentrácie vwf:rco a dávkovanie koncentrátu vwf/fviii pri liečbe vwch (20) odporúčaná cieľová hodnota VWF:RCo počas operačného výkonu, odporúčaná cieľová hodnota VWF:RCo po operačnom výkone, * antifibrinolytikum 7 10 dní, ** veľkosť dávky VWF:Rco (IU/kg) podľa závažnosti a typu krvácania (spontánne, potraumatické), VWF von Willebrandov faktor, VWF:Rco ristocetínový kofaktor von Willebrandovho faktora, FVIII koagulačný faktor VIII, vwch von Willebrandova choroba Pri liečbe plazmatickými koncentrátmi VWF je treba vziať do úvahy aj nasledujúce limitácie: 1. Väčšina pd koncentrátov obsahuje VWF aj FVIII, ale koncentráty sa navzájom líšia pomerom VWF a FVIII, čo má významné dôsledky pre liečebný manažment. Niektoré koncentráty majú relatívne vysoké a iné relatívne nízke hodnoty FVIII v pomere ku VWF, malá časť koncentrátov má nedostatok FVIII alebo obsahujú len VWF (Tabuľka 2) (20). 2. V závislosti od technológie výroby koncentrátov sa mení obsah HMW v koncentrátoch VWF. Pritom koncentrát VWF s obsahom HMW má silnejšie adhezívne účinky než koncentrát bez HMW. Na laboratórne testovanie koncentrátov VWF a na odhad hodnoty špecifickej aktivity VWF sa však používajú pomery väzby VWF:RCo a/alebo kolagénu na antigén (RCo/Ag a CB/Ag) (Tabuľka 2) (20). 3. Pd koncentráty vwf sa značne odlišujú aj v spôsobe inaktivácie potenciálne infekčných agensov, napr. HIV, HBV a pod. (14). 4. Zvláštnosťou pri pd koncentrátoch VWF je aj to, že aj keď sú tieto určené na substitúciu VWF u pacientov s vwch, niektoré z nich majú uvedené v koncentráte len množstvo FVIII, dávkovanie podľa hodnoty FVIII a monitorovanie aktivity FVIII:C. Z uvedeného kolísania pomeru hodnôt VWF a FVIII v rôznych koncentrátoch FVIII je zrejmé, že dávkovanie koncentrátov FVIII pri liečbe pacientov s vwch nie je optimálne a potenciálne až nebezpečné, ak sa podáva nevhodne (20,21) (Tabuľka 2). Z týchto limitácií vyplýva, že za účelom tzv. personalizovanej terapie koncentrátmi VWF u pacientov s vwch je dôležité u takto liečených pacientov vykonať farmakokinetické vyšetrenie hodnôt VWF:RCo a FVIII:C, optimálne spolu s VWF:CB (20). LIEČBA von Willebrandovej choroby (vwch) na SLOVENSKU Z liekov registrovaných na liečbu vwch sú na Slovensku dostupné nasledovné prípravky: DEZMOPRESÍN (DDAVP) Je syntetický analóg vazopresínu, ktorý má menej ako 1% vazopresorického efektu prirodzeného hormónu. Podaním DDAVP u normálnych jedincov a u pacientov s vwch1 nastáva uvoľnenie VWF z jeho zásob vo Weibel-Paladeho granulách endotelových buniek. DDAVP sa využíva na prevenciu a liečbu krvácania, ak stačí zvýšenie hladiny VWF a FVIII na 30-40%. V prípade plánovaného malého chirurgického zákroku je potrebné terapeutickú odpoveď vopred otestovať. DDAVP môže byť výnimočne účinný aj pri type vwch 2A, nie však pri type 3 a pri type 2B je kontraindikovaný (8). 7
FANHDI Komplex ľudského koagulačného faktora VIII a von Willebrandovho faktora. Fanhdi je dodávaný vo forme lyofilizovaného prášku, určeného na prípravu injekčného roztoku. 1 injekčná liekovka obsahuje: Faktor VIII coagulationis 500 a Faktor von Willebrand humanus 600 IU. Je indikovaný na liečbu a profylaxiu krvácania u pacientov s hemofíliou A (vrodený deficit faktora VIII) a na prevenciu a liečbu krvácania u pacientov s von Willebrandovou chorobou (VWCH), keď je liečba samotným dezmopresínom (DDAVP) neúčinná alebo kontraindikovaná. Na dosiahnutie zastavenia krvácania pri vwch sa obvykle odporúča podávať 40-80 IU von Willebrandovho faktora (VWF:RCo)/kg telesnej hmotnosti a 20-40 IU FVIII:C/kg. Obsahuje len malé množstvo HMW multimérov, preto sa na Slovensku nepoužíva na liečbu VWCH. IMMUNATE Komplex ľudského koagulačného faktora VIII a von Willebrandovho faktora. Každá liekovka obsahuje nominálne 500 UI ľudského koagulačného faktora VIII a 375 IU ľudského von Willebrandovho faktora (VWF:RCo). Immunate je indikovaný na liečbu a profylaxiu krvácania u pacientov s vrodeným nedostatkom faktora VIII (hemofília A) alebo so získaným nedostatkom FVIII a na liečbu krvácania u pacientov s von Willebrandovou chorobou s nedostatkom FVIII, ak nie je k dispozícii žiadny podobný liek účinný proti von Willebrandovej chorobe a ak je samotná liečba dezmopresínom (DDAVP) neúčinná alebo kontraindikovaná. Vzhľadom k tomu, že Immunate 500 IU FVIII/375 IU VWF obsahuje pomerne vysoké množstvo faktora VIII vo vzťahu k VWF, má mať ošetrujúci lekár na vedomí, že pokračujúca liečba môže spôsobiť nadmerný nárast faktora VIII:C, čo môže viesť k zvýšenému riziku trombózy. Neobsahuje HMW multiméry a preto sa na Slovensku nepoužíva v liečbe vwch. WILATE Wilate, vyrobený z plazmy ľudských darcov, sa dodáva ako prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok a obsahuje nominálne 500 IU ľudského von Willebrandovho faktora (VWF) a ľudského koagulačného faktora VIII (FVIII) v jednej liekovke. Medzi registrované terapeutické indikácie patrí prevencia a liečba krvácania alebo chirurgického krvácania pri von Willebrandovej chorobe (VWD), ak je neúčinná alebo kontraindikovaná samotná liečba dezmopresínom (DDAVP) a liečba a profylaxia krvácania u pacientov s hemofíliou A (vrodený nedostatok FVIII). Dávkovanie Pomer medzi VWF:RCo a FVIII:C je 1:1. Všeobecne, podanie 1 IU VWF:RCo a FVIII:C/kg telesnej hmotnosti zvyšuje hladinu v plazme u každého z týchto proteínov o 1,5-2% normálnej aktivity. Zvyčajne sú nevyhnutné na dosiahnutie dostatočnej hemostázy približne 20 až 50 IU Wilate/kg telesnej hmotnosti. Tým sa u pacientov zvýši VWF:RCo a FVIII:C približne o 30 až 100%. WILLFACT Willfact sa dodáva vo forme prášku a rozpúšťadla na injekčný roztok, ktorý obsahuje nominálne 1000 IU ľudského von Willebrandovho faktora v jednej injekčnej liekovke a neobsahuje faktor VIII. Willfact je indikovaný na prevenciu a liečbu hemorágií alebo krvácania pri chirurgických zákrokoch pri von Willebrandovej chorobe, keď je monoterapia dezmopresínom (DDAVP) neúčinná alebo kontraindikovaná. Vo všeobecnosti, 1 IU/kg von Willebrandovho faktora zvýši cirkulujúcu hladinu VWF:RCo o 0,02 IU/ml (2 %). Prvá dávka Willfactu je 40 až 80 IU/kg na liečbu hemorágie alebo traumy v kombinácii s potrebným množstvom lieku s faktorom VIII vypočítaným podľa východiskovej plazmatickej hladiny FVIII:C pacienta, na dosiahnutie vhodnej plazmatickej hladiny FVIII:C. NENAPLNENÁ MEDICÍNSKA POTREBA NA SLOVENSKU V liečbe vwch sú štandardne hradené prípravky, ktoré majú rôzny pomer FVIII/VWF. Okrem toho sa jednotlivé koncentráty líšia spôsobom frakcionácie, vírusovej inaktivácie alebo stupňom čistenia. Keďže liečba pacientov s vwch je liečbou individualizovanou na mieru pacientovi, zaradenie liekov Haemate P do kategorizačného zoznamu poskytuje možnosť adekvátnej liečby pacientov na Slovensku, nakoľko jeho pomer FVIII/VWF je odlišný od ostatných štandardne hradených 8
plazmatických preparátov, ktoré sú v súčasnosti dostupné na slovenskom trhu: jeho pomer FVIII/VWF je optimálny pre liečbu vwch, obsahom multimérov VWF s vysokou molekulovou hmotnosťou sa blíži normálnej ľudskej plazme a liečba je nákladovo efektívna. Na základe mnohoročných pozitívnych skúseností sa na liečbu vwch na Slovensku takmer výlučne plánuje a používa liek Haemate P, a preto je nevyhnutné vytvoriť predpoklady pre jeho uplatnenie aj adekvátnym stanovením podmienok úhrady z verejného zdravotného poistenia. Tabuľka 4: Obsah von Willebrandovho faktora (VWF) v jednotlivých prípravkoch ATC skupiny B02BD06 (FVIII a VWF) pri balení parent. 500 IU faktora VIII, množstvo balení potrebných na dosiahnutie účinnej hemostatickej hladiny vwf:rco a maximálna cena lieku pri minimálnom a maximálnom odporúčanom dávkovaní (iniciálna dávka) podľa SPC u pacienta s hmotnosťou 60 kg. Obsah VWF v Pomer Minimálna odporučená dávka VWF Maximálna odporučená dávka VWF Produkt balení 500 IU FVIII VWF /FVIII Min. dávka VWF Počet balení Maxim. cena lieku EUR Max.dávka VWF Počet balení Maxim. cena lieku Haemate P 1200 IU 2,45 40 IU/kg (2400 IU) 2 458,04 80 IU/kg (4800 IU) 4 916,08 Wilate 500 IU 1,0 20 IU/kg (1200 IU) 3 463,14 50 IU/kg (3000 IU/kg) 6 926,28 Fanhdi 600 IU 0,6-1,0 2400 IU 4 616,40 4800 IU 8 1 233,28 Immunate 375 IU 0,75 2400 IU 7 1 078,70 4800 IU 13 2 004,08 Willfact 1000 IU NA 2400 IU 2,4 1 436,28 4800 IU 4,8 4312,56 HAEMATE P Haemate P 500 IU po rekonštitúcii s 10 ml obsahuje 50 IU/ml FVIII a 120 IU/ml VWF. Jedna injekčná fľaštička obsahuje 500 IU ľudského koagulačného faktora VIII (FVIII) a 1200 IU ľudského von Willebrandovho faktora (VWF). Haemate P 1000 IU po rekonštitúcii s 15 ml obsahuje 66,6 IU/ml FVIII a 160 IU/ml VWF. Jedna injekčná fľaštička obsahuje 1000 IU ľudského koagulačného faktora VIII (FVIII) a 2400 IU ľudského von Willebrandovho faktora (VWF). Von Willebrandov faktor Haemate P pôsobí rovnako ako endogénny VWF. Okrem toho, že von Willebrandov faktor (VWF) je proteín chrániaci faktor VIII, sprostredkuje adhéziu krvných doštičiek v mieste poranenia cievy a hrá úlohu v agregácii krvných doštičiek. Podanie VWF umožňuje korekciu hemostatických abnormalít, ktoré sa prejavujú u pacientov s deficitom VWF (vwch) na dvoch úrovniach: - VWF znovu obnovuje adhéziu krvných doštičiek na cievny subendotel v mieste poranenia cievy (tým, že viaže cievny subendotel a membránu doštičiek), sprostredkuje primárnu hemostázu, čo sa prejaví skrátením krvácania. Tento účinok sa prejaví okamžite a je vo veľkej miere závislý na vysokom obsahu vysokomolekulárnych VWF multimérov. - VWF spôsobuje oneskorenú korekciu asociovaného deficitu FVIII. Pri intravenóznom podaní VWF viaže endogénny FVIII (ktorý je pacientom normálne produkovaný) a stabilizáciou tohto faktora predchádza jeho rýchlej degradácii. Z tohto dôvodu podávanie čistého VWF (liek VWF s nízkou hladinou FVIII) normalizuje hladinu FVIII:C, a to sekundárnym účinkom s miernym oneskorením po prvej infúzii. Podaním lieku FVIII:C s obsahom VWF sa obnovuje normálna hladina FVIII:C bezprostredne po prvej infúzii. 9
Faktor VIII Haemate P pôsobí rovnako ako endogénny F VIII. Komplex faktora VIII/von Willebrandovho faktora sa skladá z dvoch molekúl (faktor VIII a von Willebrandov faktor) s odlišnými fyziologickými funkciami. Po podaní pacientovi s hemofíliou sa faktor VIII viaže na von Willebrandov faktor v krvnom obehu pacienta. Aktivovaný faktor VIII pôsobí ako kofaktor aktivovaného faktora IX, urýchľuje konverziu faktora X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný faktor X premieňa protrombín na trombín. Trombín následne premieňa fibrinogén na fibrín a môže vzniknúť krvná zrazenina. Hemofília A je dedičná porucha koagulácie krvi viazaná na pohlavie spôsobená zníženou hladinou faktora VIII, ktorá vyvoláva ťažké krvácanie do kĺbov, svalov a vnútorných orgánov, a to buď spontánne, alebo v dôsledku úrazu alebo pri chirurgickom výkone. Plazmatické hladiny faktora VIII sa pri substitučnej terapii zvyšujú a týmto spôsobom umožňujú prechodnú úpravu nedostatku faktora a sklonu ku krvácaniu. Farmakokinetické vlastnosti: Von Willebrandov faktor Farmakokinetické parametre pre Haemate P boli merané u 28 pacientov s von Willebrandovou chorobou [typ 1 n=10; typ 2A n=10; typ 2M n= 1, typ 3 n=7] v nekrvácavom stave. Stredné in vivo recovery VWF:RCo aktivity bolo 1,9 (IU/dl)/(IU/kg) [rozpätie: 0,6 až 4,5 (IU/dl)/(IU/kg)] Stredné MRT bolo 13,7 hodín (rozpätie: 3,0 až 44,6 hodín) a priemerný klírens bol 4,81 ml/kg/h (rozpätie: 2,08 až 53,0 ml/kg/h). Stredný polčas VWF:RCo bol 9,9 hodín (rozpätie: 2,8 až 51,1 hodín). Vrchol plazmatickej hladiny VWF sa dosiahne zvyčajne asi za 50 minút po podaní injekcie. Vrchol hladiny FVIII sa dosiahne medzi 1 až 1,5 hodiny po injekcii. Faktor VIII Po intravenóznej injekcii dochádza k rýchlemu zvýšeniu plazmatickej aktivity FVIII (FVIII:C), nasleduje rýchle zníženie aktivity a potom pomalé znižovanie aktivít. Stredné in vivo recovery FVIII bolo zaznamenané 1,73 IU/dl na IU/kg (rozpätie: 0,5 až 4,13). Stredný čas zadržania (MRT) bol v jednej štúdii zaznamenaný 19,0 hodín (rozpätie 14,8-40,0 hodín), stredný klírens 2,8 ml/h/kg (rozpätie:1,4-6,7 ml/h/kg). Klinické štúdie V sumárnej práci uverejnenej v roku 2012 bola na základe klinických skúseností urobená aktualizácia optimálneho terapeutického prístupu v liečbe vwch. Tu je konštatované, že účinnosť a bezpečnost lieku HAEMATE P je zdokumentovaná v 3 retrospektívnych a v 3 prospektívnych klinických štúdiach (22). V kanadskej retrospektívnej štúdii z roku 2002 hodnotiacej účinnosť a bezpečnosť lieku HAEMATE P v liečbe vwch bolo analyzovaných 437 príhod u 97 pacientov (344 hemoragických príhod, 73 chirurgických intervencií a 20 profylaktických infúznych cyklov). Medián dávky koncentrátu použitého v infúzii pri chirurgickom výkone bol 69,1 IU VWF:RCo/kg (rozpätie 11,9-222,8); v on-demand liečbe 55,3 IU VWF:RCo/kg (rozpätie 17,1-227,5) a v profylaxii 41,6 IU VWF:RCo/kg (rozpätie 34,6-81,0). Doba trvania liečby bola rôzna, ale vo väčšine prípadov menej ako 10 dní (91%). V 50% prípadov, kde liečba trvala dlhšie ako 10 dní, bol prípravok podávaný z profylaktických dôvodov. Účinnosť bola stanovená štandardizovaným spôsobom na základe VWF:RCo aktivity. Klinické výsledky hodnotené ako výborné a dobré boli zaznamenané v 97% (424/437) liečených prípadov. Nežiadúce účinky boli zaznamenané len u 4 (4%) pacientov a neboli považované za závážne, mali len miernu alebo strednú intenzitu (triaška, flebitída, vazodilatácia, parestézia, pruritus, vyrážka a žihľavka). Výsledky tejto štúdie potvrdili bezpečnosť a účinnosť lieku HAEMATE P používaného v liečbe pacientov s rôznymi typmi vwch (23). Iná retrospektívna štúdia (24) potvrdila účinnosť a dobrú toleranciu HAEMATE P u 26 pacientov s vwch1 a vwch2, ktorí podstúpili chirurgickú intervenciu a preukázala, že priemerné denné dávky a dĺžka liečby boli vyššie pre veľkú ako pre malú chirurgiu.(priemerne 39,3 VWF:RCo IU/kg, 10,3 infúzií vs. 28,7 VWF:RCo IU/kg, 2,9 infúzií). Neboli hlásené žiadne nežiaduce účinky alebo trombotické príhody. 10
Najväčšia retrospektívna štúdia zahŕňala 100 talianskych pacientov, z ktorých 37 malo vwch3. U 95% pacientov liečených pre krvácavé príhody (n = 59) a u 97% (n = 56), tých, ktorí boli liečení v rámci chirurgického výkonu, boli výsledky liečby hodnotené ako výborné a dobré. Liečba bola dobre tolerovaná, bez závažných nežiaducich účinkov (25). Dve retrospektívne, otvorené, nerandomizované štúdie z USA hodnotili klinickú účinnosť a bezpečnosť HAEMATE P v akútnych krvácavých príhodách a v akútnych chirurgických situáciach. Prvá štúdia (26) zaznamenala výbornú a dobrú účinnosť u 98% z 53 krvácavých príhod, 27 z nich sa týkali pacientov s vwch3 (priemerná úvodná dávka 67,0 VWF:RCo IU/kg a priemerná denná udržiavacia dávka 74,0 VWF:RCo IU/kg). Bol hlásený jeden nežiaduci účinok spojený s liečbou (mierna alergická reakcia) a 2 nežiaduce účinky, ktoré ale neboli relevantné ku sledovanej liečbe. Druhá štúdia (27), hodnotiaca liečbu 39 pacientov s vwch, pričom 8 z nich malo vwch 3, preukázala výbornú a dobrú účinnosť vo všetkých hodnotených príhodách (priemerná úvodná dávka 82,3 VWF:RCo IU/kg a priemerná udržiavacia dávka 52,8 VWF:RCo IU/kg). Bolo hlásených 8 nežiadúcich účinkov (2 prípady parestézie, alergická reakcia, vazodilatácia, periférny edém, bolesť, pseudotrombocytopénia a pruritus). Prospektívna, otvorená, medzinárodná štúdia (28) u 35 chirurgických pacientov, z ktorých 13 malo vwch3, preukázala účinnú hemostázu u 91% pacientov okamžite po operácii. Nežiaduce účinky boli len mierne a krátkotrvajúce (bolesť hlavy, nauzea, svrbenie a závrate)., Dávkovanie Haemate P pri chirurgickej profylaxii bolo stanovené meraním individuálneho predoperačného obnovenia VWF in vivo v prospektívnej, otvorenej, multicentrickej štúdii. Z 29 pacientov v tejto štúdii bolo 9 diagnostikovaných ako vwch3. Priemerné obnovenie VWF:RCo bolo 1,9 IU/dl na IU/kg infúzie a neboli pozorované žiadne významné rozdiely vo vzťahu ku typu vwch. Na základe týchto výsledkov bola použitá pre profylaxiu v chirurgii priemerná dávka 62,4 VWF:RCo IU/kg s účinnosťou hodnotenou ako výborná, alebo dobrá u 96,3% pacientov v deň operácie a u všetkých pacientov v nasledujúcom dni (29). Žiadna z realizovaných klinických štúdií s prípravkom Haemate P nie je head-to-head porovnávacia štúdia s inými prípravkami a jedná sa v nich o prospektívne, či retrospektívne otvorené štúdie na malých nesignifikantných počtoch pacientov, bez toho, aby boli skupiny pacientov liečené porovnávanými prípravkami štandardizovane, čo v prípade tohto typu liečby s úplne individuálnym dávkovaním, činí výsledky uvedených štúdií nehodnotiteľné z hľadiska porovnania prípravkov. Napr. v SPC sa odporúča k dosiahnutiu hemostázy obvykle podať 40-80 IU/kg VWF u prípravku HAEMATE P a 20-50 IU/kg u prípravku WILATE. Prakticky obvyklé dávkovanie neexistuje, u oboch liekov je dávkovanie individuálne podľa akútneho deficitu faktorov a stavu pacienta. Naviac nie sú k dispozícii priame porovnania účinnosti a bezpečnosti a teda nie je zrejmé, či pri podaní doporučených dávok v porovnateľných prípadoch dôjde ku porovnateľným výsledkom zo štúdií. Ak by sa malo vychádzať nielen z výsledkov štúdií, ale z reálnej klinickej praxe, tak prípravok HAEMATE P predstavoval a predstavuje na Slovensku liek voľby v liečbe vwch, či už ako štandardne hradený liek, alebo ako liek hradený zo zdravotného poistenia na základe par. 88, zákona 363/2011 Z.z., ostatné lieky sú skôr preferované v liečbe hemofílie. Aj napriek tomu, že liek HAEMATE P je registrovaný aj v liečbe hemofílie, predmetom žiadosti a farmakoekonomického rozboru je len liečba vwch, čomu zodpovedajú aj navrhované indikačné obmedzenia, nakoľko liek HAEMATE P má optimálny pomer obsahu VWF/FVIII na dosiahnutie hemostázy v liečbe vwch a vysoký obsah HMW multimérov. 11
5. Porovnanie odhadovaných nákladov verejného zdravotného poistenia: - Zvolí sa liek, iná medicínska intervencia alebo ich kombinácia, ktorá je štandardne používaná v podmienkach bežnej terapeutickej praxe, môže byť plne alebo čiastočne nahradená použitím posudzovaného lieku a vo vzťahu k verejnému zdravotnému poisteniu je nákladovo najefektívnejšia. Na mechanizmus účinku liečiv sa neprihliada. Rozdiely v dĺžke liečby a dávkovaní liekov sa zohľadnia primerane. - Porovnanie sa vykoná za jeden liečebný cyklus, ak ide o lieky určené na liečbu akútnych chorôb alebo za jeden mesiac alebo rok liečby, ak ide o lieky určené na liečbu chronických chorôb. Porovnanie odhadovaných nákladov verejného zdravotného poistenia pri použití lieku s odhadovanými nákladmi na doterajšiu liečbu liekmi, ktoré obsahujú rovnaké liečivo: Štandardom starostlivosti pri liečbe von Willebrandovej choroby sú v súčasnej dobe plazmatické (pd) koncentráty VWF. Všetky okrem lieku Willfact obsahujú okrem VWF aj faktor VIII. Komparovanou terapiou by teda mohli byť všetky liečivé prípravky s obsahom VWF dostupné na slovenskom trhu (Tabuľka 5). Tabuľka 5: Dostupné prípravky s VWF na Slovensku a prepočet nákladov na 1 IU VWF ŠUKL Názov Doplnok IU FVIII IU vwf DDD 500UT ÚZP 2 ( ) ÚZP ( ) ÚZP/1IU vwf ( ) 89027 IMMUNATE BAXTER 250 plv iol 1x250 IU + 5 ml solv 250 190 500 166,8 83,40 0,4389 89028 IMMUNATE BAXTER 500 plv iol 1x500 IU + 5 ml solv 500 375 500 154,16 154,16 0,4111 89029 IMMUNATE BAXTER 1000 plv iol 1x1000 IU + 10 ml solv. 1000 750 500 164,06 328,12 0,4375 92698 FANHDI 25 I.U./ml olv iol 1x250 UT+solv. 250 300 500 166,8 83,40 0,2780 87239 FANHDI 50 I.U./ml olv iol 1x500 UT + solv. 500 600 500 154,16 154,16 0,2569 87240 FANHDI 100 I.U./ml plv iol 1x1 KU + solv. 1000 1200 500 164,06 328,12 0,2734 92698 FANHDI 100 IU/ml plv iol 1x1500 IU + 15 ml sol 1500 1800 500 239,05 717,15 0,3984 30669 Wilate 500 plv iol 1x500 IU FVIII/500IU VWF a 5ml solv. 500 500 500 154,38 154,38 0,3088 05883 Willfact plv io 1x1000 IU + 1x10 ml solv. (liek.inj.skl.) 0 1000 1000 898,45 898,45 0,8985 26109 HAEMATE P plv iol 500 UT 500 1200 500 95,43 229,02 0,1909 26105 HAEMATE P plv iol 1x1000 IU + 1x15 ml solv. 1000 2400 500 94,43 453,27 0,1889 Pre lieky Haemate P je v Tabuľke 5 navrhovaná úhrada. Podľa Metodickej pomôcky je referenčná liečba rutinne používaná štandardná liečba v bežnej praxi (zlatý štandard), ktorá by mala byť nahradená novou potenciálne nákladovo efektívnou alternatívou. Liečba vwch sa musí vykonávať prísne individuálne, pričom sa zohľadňujú aktivity faktora FVIII a VWF:RCo.. Uprednostňuje sa koncentrát s čo najvyšším pomerom VWF/FVIII a s vysokým obsahom HMW multimérov, aby nedošlo k ohrozeniu pacienta kumuláciou aktivity faktora FVIII s rizikom trombózy. Z uvedených dôvodov sa lieky Immunate a Fanhdi na Slovensku na liečbu vwch nepoužívajú a nezabezpečujú cestou centrálneho nákupu. Už dlhé roky je štandardom v liečbe vwch liek Haemate P, ktorý budeme v tomto rozbore porovnávať s menej používaným liekom Wilate. s odhadovanými nákladmi na doterajšiu liečbu liekmi, ktoré obsahujú iné liečivo: s odhadovanými nákladmi na doterajšiu liečbu inými medicínskymi intervenciami: 6. Typ farmako-ekonomickej analýzy, odôvodnenie jej výberu a výsledky vrátane diskontácie a analýzy citlivosti: analýza minimalizácie nákladov analýza efektívnosti nákladov analýza užitočnosti nákladov - Diskontná sadzba pre náklady verejného zdravotného poistenia aj prínosy spojené s použitím lieku je 5 % ročne. - Analýza citlivosti pozostáva z modelov vychádzajúcich z 12
a) najpravdepodobnejších hodnôt neurčitých parametrov, b) najpravdepodobnejších hodnôt neurčitých parametrov znížených najmenej o 30 % a c) najpravdepodobnejších hodnôt neurčitých parametrov zvýšených najmenej o 30 %. - Ak predmetom žiadosti o zmenu charakteristík referenčnej skupiny je zrušenie indikačného obmedzenia alebo rozšírenie indikačného obmedzenia, vyžaduje sa analýza minimalizácie nákladov alebo analýza užitočnosti nákladov. ANALÝZA UŽITOČNOSTI NÁKLADOV Cieľ a perspektíva analýzy Cieľom analýzy je preukázanie nákladovej efektivity lieku Haemate P v liečbe von Willebrandovej choroby za účelom zaradenia lieku do kategorizačného zoznamu liekov. Analýza je vypracovaná za účelom splnenia požiadaviek nákladovej efektivity podľa ustanovení 7 ods. 2 písm. a) a súčasne 16 zákona č. 363/2011 Z.z. o rozsahu a podmienkach úhrady liekov, zdravotníckych pomôcok a dietetických potravín na základe verejného zdravotného poistenia a o zmene a doplnení niektorých zákonov. Metodika Analýza bola vypracovaná v súlade s požiadavkami Zákona MZ SR č. 363/2011 o rozsahu a podmienkach úhrady liekov, zdravotníckych pomôcok a dietetických potravín na základe verejného zdravotného poistenia a o zmene a doplnení niektorých zákonov, Vyhlášky MZ SR č. 422/2011 o podrobnostiach farmako-ekonomického rozboru lieku a s Metodickou pomôckou pre vykonávanie farmako-ekonomického rozboru lieku a medicínsko-ekonomického rozboru zdravotníckej pomôcky a dietetickej potraviny ku vyhláške Ministerstva zdravotníctva Slovenskej republiky č. 422/2011 Z. z. V súlade s Metodickou pomôckou bola použitá na hodnotenie nákladovej efektivity Analýza užitočnosti nákladov. Analýza vychádza z reálnych nákladov poskytovateľov a platcov zdravotnej starostlivosti, platných cien liekov na Slovensku (k 1.11.2017) a štandardnej klinickej praxe.. Keďže von Willebrandova choroba má výrazný vplyv na kvalitu života pacientov, môže viesť k celoživotným zdravotným následkom, majú náklady a dopady liečby celoživotný časový horizont. Z tohto dôvodu bolo vo farmako-ekonomickej analýze zvolené modelovanie prostredníctvom Markovovho modelu v celoživotnom horizonte. V analýze sa použili reálne náklady poskytovateľov a platcov zdravotnej starostlivosti a ceny liekov z kategorizačného zoznamu liekov účinného od 1.11. 2017. Metodika zhrnutie Tabuľka 6: Základné nastavenie analýzy Pacienti s vwch liečení on demand pri krvácaní, liečení Cieľová populácia profylakticky pri chirurgických výkonoch Hodnotená intervencia Perspektíva Typ analýzy Komparátor Časový horizont analýzy Diskontovanie 5% Typ analýzy senzitivity Haemate P plazmatický koncentrát VWF Platca zdravotnej starostlivosti, t.j. zdravotné poisťovne v SR CUA Liečba pomocou liečivých prípravkov s obsahom VWF Wilate 500 70 rokov Analýza scenárov, jednocestná (OWSA), pravdepodobnostná (PSA) Tento model bol vyvinutý na zachytenie dlhodobých nákladov a prínosov liečby vwch porovnaním troch typov liečby. Výsledky sú hodnotené použitím počtu rokov plného zdravia (quality-adjusted life-year, QALY) a modelované pomocou utility rozdelenej podľa veku (30), ako aj dát súvisiacich s dizutilitou počas krvácavých epizód (31). 13
Náklady uvažované v modeli zahŕňajú náklady na profylaktickú liečbu (spotrebované medikamenty) a náklady vznikajúce pri liečbe krvácavých epizód. Dávkovanie pri profylaktickej liečbe chirurgických výkonov bolo odvodené zo štúdie Curnov et al. (20) a upravené podľa štatistických údajov z NHC, Bratislava. Dáta týkajúce sa váhy pacientov pochádzajú z retrospektívnej štúdie vykonanej vo Švédsku (30,32). Jednotkové náklady boli dopočítané zo Zoznamu kategorizovaných liekov (november 2017). Štruktúra modelu Pre kalkuláciu nákladovej efektivity bol použitý Markovov model skladajúci sa z dvoch stavov Živý a Smrť viď Obrázok 1. Pacient s vwch vhodný k profylaktickej liečbe vstupuje do modelu v stave Živý. S týmto stavom sú, na základe miery krvácania, spojené výpočty definovaného počtu krvácaní a následne odvodené aj počty rokov plného zdravia (quality-adjusted life-year, QALY). Model predpokladá zníženie utility spojené s krvácavými epizódami pacienta, keď je pre porovnávané intervencie základná hodnota kvality života proporčne znížená podľa ročnej miery krvácania. Pacient v priebehu modelovaného časového horizontu môže kedykoľvek zomrieť tj. prejsť do stavu Smrť. Tento stav je konečný a nie sú s ním spojené žiadne náklady. Pravdepodobnosť úmrtia vychádza z úmrtnostných tabuliek z r. 2016 špecifických pre slovenskú populáciu (33). Diskontná miera nákladov aj prínosov je v súlade s Vyhláškou MZ SR č. 422/2011 o podrobnostiach farmako-ekonomického rozboru lieku a to 5%. Pre model bol zvolený celoživotný časový horizont 70 rokov s dĺžkou cyklu 1 rok. Obrázok 1: Štruktúra modelu Živý Smrť PRÍNOSY Zníženie krvácania NÁKLADY Kvalita života Zníženie trombotických príhod Náklady na profylaktickú liečbu Náklady na liečbu krvácavej epizódy Aj keď najvyššiu spotrebu Haemate P majú pacienti s vwch, ktorí vyžadujú trvalú profylaxiu pre recidivujúce krvácania do kĺbov a pre komplikáciu vwch - angiodyspláziu so život-ohrozujúcimi krvácaniami do tráviaceho traktu (ročná spotreba 130 000 360 000 IU FVIII = 312 000-864 000 IU VWF:RCo) (Bátorová A. Von Willebrandova choroba- diagnostika a liečba. 7. Hemofilické dni s medzinárodnou účasťou. Bratislava 16.-17.4. 2015. Abstrakty: 22-23. ISBN 978-80-89305-33-9), týchto pacientov je veľmi málo (1, maximálne dvaja aj to nie je liečba celoročná). Preto tento typ profylaxie ani nebol zahrnutý v modeli. Teoreticky vzaté: pri ročnej spotrebe Haemate P vyjadrené VWF v počte 6,0-7,2 mil IU by takýchto pacientov bolo max. 15, pričom by už na ostatných pacientov nezostali žiadne lieky. Ako je napísané v časti Epidemiológia (C3) 150 pacientov s VWCH dostáva liečbu s VWF ročne, t.j. nemôže sa jednať o trvalo liečených pacientov profylakticky. 14
Vstupy do modelu Účinnosť - miera krvácania Účinnosť liečby bola hodnotená pomocou vplyvu prípravkov na mieru krvácania. Pretože neboli nájdené žiadne štúdie, ktoré by priamo porovnávali ročnú mieru krvácania u prípravku Haemate P a prípravku Wilate, dá sa teda aj podľa štúdie Gonzales-Diaz (34) konštatovať, že prípravky sú si v účinnosti podobné (97% vs 82%). Keďže rozdiel v účinnosti na základe tejto štúdie (34) ako aj štúdie Curnow et al. (20) nie je medzi prípravkami signifikantný, tak sa pre oba prípravky v modeli zvolila rovnaká jednotková účinnosť. Ročná miera krvácania u pacientov bola prevzatá zo štúdie Kulikova (35) a je na úrovni 17,75 epizód za rok. Krvácavé epizódy sú v modelovej štruktúre vypočítavané na základe ročnej miery krvácania, ktorá je uvažovaná ako konštantná v celom časovom horizonte. Do výpočtu ďalej vstupuje profylaxia pri veľkých chirurgických výkonoch, pri malých chirurgických výkonoch, pri extrakcii zubov ako aj pri pôrodoch. Náklady a spotrebovaná starostlivosť Do modelu boli zahrnuté nasledujúce náklady: - Náklady na profylaktickú liečbu - pri veľkých chirurgických výkonoch, pri malých chirurgických výkonoch, pri extrakcii zubov ako aj pri pôrodoch; - Náklady na riešenie krvácavej epizódy. Náklady na liečbu Na základe Odporučených cieľových koncentrácií podľa odporúčaní a protokolov Národného hemofilického centra boli vypočítané priemerné dávky pre rôzne epizódy prípravku Haemate P a Wilate a ich náklady na IU/kg, ktoré sú v Tabuľke 7. Tabuľka 7: Dávkovanie liečivých prípravkov uvažovaných v modelovej štruktúre Dávka VWF:rCo (UI/kg) Stred (UI/kg) Počet dávok Celková dávka (IU/kg) Cena Haemate P IU/kg ( ) Cena Wilate IU/kg ( ) Veľký operačný výkon 40-60 50 18 900 171,765 277,884 Malý operačný výkon 30-50 40 10 400 76,34 123,504 Zubné extrakcie 20-40 30 2,5 75 14,31375 23,157 Krvácanie 20-60 40 4,5 180 34,353 55,5768 Pôrod 40-50 45 12 540 103,059 166,7304 Ceny prípravkov: Haemate P 500 IU (ŠUKL:26109): navrhovaná úhrada 229,02 EUR/1 200 IU VWF; resp. 0,1909 EUR/IU VWF Haemate P 1000 IU (ŠUKL:26105): navrhovaná úhrada 453,27 EUR/2 400 IU VWF; resp. 0,1889 EUR/IU VWF; Wilate (ŠUKL: 30669): úhrada podľa kategorizačného zoznamu liekov k 1.11.2017 154,38 EUR/500 IU VWF; resp. 0,3088 EUR/IU VWF. Na základe údajov z literárnych zdrojov ako aj nákladov na jednotlivé prípravky (náklady na jednotku - IU/kg Haemate P návrh úhrady a Wilate podľa Zoznamu kategorizovaných liekov od 1.11.2017) boli vypočítané priemerné ročné resp. celoživotné náklady vztiahnuté na kg viď Tabuľka 8. Tieto boli ďalej použité na výpočet nákladov na liečivé prípravky v každom modelovanom cykle. Tabuľka 8: Náklady na VWF podľa jednotlivých epizód a ich frekvencie (IU/kg). Početnosť bola získaná z priemernej bežnej populácie 15
Výkony Veková skupina Frekvencia Početnosť Zdroj Náklady IU/kg ( ) Haemate P Wilate Veľký operačný výkon 0-18 roční rok 0,0220 36, 37 3,78 6,11 19+ roční rok 0,0596 36, 37 10,24 16,56 Malý operačný výkon 0-18 roční rok 0,2824 36, 37 21,56 34,88 19+ roční rok 0,4311 36, 37 32,91 53,24 Zubná extrakcia všetci život 5 odhad 71,57 115,79 Krvácanie všetci rok 17,75 35 609,77 986,49 Pôrod ženy (15-50) život 1,48 37 152,53 246,76 Hmotnosť pacientov Vo farmako-ekonomickom modeli je hmotnosť pacienta závislá na jeho veku. Hmotnosti uvažované v modeli sú zhrnuté v Tabuľke 9. Tabuľka 9: Priemerná hmotnosť podľa veku pacienta (32) Vek Váha SD Vek Váha SD Vek Váha SD Vek Váha SD 0 3,5 NR 30 85,2 1,2 60 84,5 0,8 90 77,1 1 1 10,2 NR 31 85,2 1,2 61 84,5 0,8 91 77,1 1 2 13,2 NR 32 85,2 1,2 62 84,5 0,8 92 77,1 1 3 15,3 NR 33 85,2 1,2 63 84,5 0,8 93 77,1 1 4 17,3 NR 34 85,2 1,2 64 84,5 0,8 94 77,1 1 5 19,5 NR 35 85,2 1,2 65 84,5 0,8 95 77,1 1 6 21,8 NR 36 85,2 1,2 66 84,5 0,8 96 77,1 1 7 29 NR 37 85,2 1,2 67 84,5 0,8 97 77,1 1 8 29 NR 38 85,2 1,2 68 84,5 0,8 98 77,1 1 9 29 NR 39 85,2 1,2 69 84,5 0,8 99 77,1 1 10 34,5 NR 40 86,2 0,9 70 81,4 0,8 100 77,1 1 11 34,5 NR 41 86,2 0,9 71 81,4 0,8 12 34,5 NR 42 86,2 0,9 72 81,4 0,8 13 56 NR 43 86,2 0,9 73 81,4 0,8 14 56 NR 44 86,2 0,9 74 81,4 0,8 15 56 NR 45 86,2 0,9 75 81,4 0,8 16 72,4 1,2 46 86,2 0,9 76 81,4 0,8 17 72,4 1,2 47 86,2 0,9 77 81,4 0,8 18 72,4 1,2 48 86,2 0,9 78 81,4 0,8 19 72,4 1,2 49 86,2 0,9 79 81,4 0,8 20 80,3 1,1 50 86 1 80 77,1 1 21 80,3 1,1 51 86 1 81 77,1 1 22 80,3 1,1 52 86 1 82 77,1 1 23 80,3 1,1 53 86 1 83 77,1 1 24 80,3 1,1 54 86 1 84 77,1 1 25 80,3 1,1 55 86 1 85 77,1 1 26 80,3 1,1 56 86 1 86 77,1 1 27 80,3 1,1 57 86 1 87 77,1 1 28 80,3 1,1 58 86 1 88 77,1 1 29 80,3 1,1 59 86 1 89 77,1 1 Utilita, kvalita života Model predpokladá zníženie utility spojené s krvácavými epizódami pacienta. Keďže v literatúre nie sú dostupné hodnoty utilít spojených s krvácavou epizódou u vwch použili sa pre výpočet hodnoty zníženia utility spojeného s krvácavou epizódou na základe dát prezentovaných štúdiou Neufeld et al. (31), ktorá uvádza hodnoty utility pre dni s krvácaním (0,66) a dni bez krvácania (0,82) u hemofilických pacientov s inhibítormi. Z dôvodov absencie alternatívnych dát je v modeli predpokladané, že je možné tieto dáta aplikovať na všetkých pacientov s krvácaním. V tejto štúdii bol použitý dotazník EQ-5D, a na 16
jeho vyhodnotenie boli použité dáta z americkej populácie vytvorené štúdiou Shaw et al. (38) (tzv. value set), ktorý vo svojej práci používal metódu time trade-off (TTO). Rozdiel utility medzi krvácavým a nekrvácavým stavom pacienta bol použitý na výpočet pomerného zníženia (0,195; (utilita bez krvácania utilita pri krvácaní)/utilita bez krvácania)) základných hodnôt utility spôsobených krvácavou epizódou. Ďalej sa predpokladá, že zníženie utility z dôvodov krvácavej epizódy trvá v priemere tri dni (20), čo je očakávaná doba potrebná k vyriešeniu krvácania. Počet krvácaní za rok je podľa štúdie Kulikova (35) až 17,75. Pred aplikáciou na základné hodnoty utility bolo teda pomerové zníženie utility (0,195) spojenej s krvácaním upravené vynásobením pomerom (3*17,75/365). Napríklad pre pacientov vo veku 20-24 rokov je hodnota zníženia utility spojeného s krvácavou epizódou 0,02560 (t.j. 0,90*3*17,75/365). Základná kvalita života použitá v modeli vychádza z výskumu Eriksson et al. (30) u všeobecnej populácie a je závislá na veku. Tabuľka 9 uvádza uvažované hodnoty utility a vypočítané zníženia utility pri krvácavej epizóde. Vzhľadom k nedostatku dát bola utilita nameraná vo vekovej kategórii 20-24 rokov aplikovaná aj u mladších pacientov. Tabuľka 10: Základné hodnoty utility bežnej populácie a disutilita krvácavej epizódy Vek Základné hodnoty utilít Disutilita pri krvácavej epizóde 20-24 0,90 0,02560 25-29 0,89 0,02532 30-34 0,87 0,02475 35-39 0,85 0,02418 40-44 0,84 0,02390 45-49 0,84 0,02390 50-54 0,82 0,02333 55-59 0,80 0,02276 60-64 0,81 0,02304 65-69 0,81 0,02304 70-74 0,79 0,02247 Ako už bolo popísané vyššie, v rámci pd koncentrátov VWF je možné považovať za optimálne tie dvojito protivírusovo ošetrené koncentráty VWF, u ktorých je aktivita VWF:RCo/FVIII:C približne v pomere 2 : 1 (6, 7). U prípravku Haemate P je to 2,4:1 a u prípravku Wilate je to 1:1. Vzhľadom na nižší pomer VWF:RCo/FVIII:C u prípravku Wilate môže skôr nastať riziko trombotickej príhody (viď SPC) resp. v štúdii Raqueta (39) sa preukázalo, že akumulácia FVIII je spojená s rizikom vzniku trombotickej príhody. Keďže bližšie údaje o oboch prípravkoch sme nemali, vo výpočtoch sme ich považovali v tomto ohľade za identické. Počítanie nákladov: Kalkulácia nákladov pre rameno pacientov s prípravkom Haemate P krvácavé epizódy: V základnom scenári vstupujú pacienti do modelu vo veku od narodenia. Zo štúdie (15) vyplýva, že výskyt krvácavých epizód (KE) u pacientov s VWCH je 17,75. U pacientov teda uvažujeme konštantný výskyt KE a to 17,75 krvácavých epizód za rok. Pritom jeden cyklus je jeden rok teda 17,75 KE/cyklus. Ďalej vieme, že medián dávky na liečbu jednej krvácavej epizódy na kg váhy je u prípravku Haemate P je 180 IU a pri uvažovanej cene 0,1909 EUR/IU sú náklady na liečbu KE na kg váhy pacienta 34,353 EUR. Tabuľka 9 vo farmako-ekonomickom rozbore lieku predstavuje predpokladanú hmotnosť pacienta v danom veku. Podľa veku pacienta teda spočítame náklady na liečbu KE v každom cykle modelu. Do kalkulácií po prvom cykle ďalej vstupuje mortalita pacientov (viď Štruktúra modelu Obrázok 1) a diskontácia nákladov. Pre ilustráciu: pacient vstupuje do modelu od narodenia v prvom roku (cykle) modelu uvažujeme so 100% pravdepodobnosťou, že je pacient ešte živý. Zároveň v prvom roku ešte nediskontujeme náklady. Ročné náklady na liečbu KE v prvom roku liečby sú teda 17