Diabetes mellitus a erektilná dysfunkcia Autor článku doc. MUDr. Peter Jackuliak, PhD., MPH Internista a diabetológ na V. internej klinike LF UK a UNB, prodekan Lekárskej fakulty UK v Bratislave, sa vo svojej klinickej praxi venuje diabetikom jednak na diabetologickej ambulancii, ale aj na metabolickej jednotke intenzívnej starostlivosti. Predmetom jeho vedeckovýskumného záujmu je problematika osteoporózy, hlavne sekundárnej osteoporózy u diabetikov, úskalia jej diagnostiky a manažmentu. 1 Je autorom a spoluautorom viacerých kníh a vedeckých publikácií v domácich a zahraničných časopisoch. Je prednášateľom v oblasti diabetológie, osteológie, endokrinológie a internej medicíny na národných a medzinárodných kongresoch. Je členom výboru Slovenskej internistickej spoločnosti, Slovenskej spoločnosti pre osteoporózu a metabolické ochorenia kostí a Slovenskej spoločnosti pre endokrinológiu, menopauzu a andropauzu. Diabetes mellitus (DM) je závažné chronické ochorenie, ktoré v súčasnosti postihuje celosvetovo 415 miliónov ľudí a očakáva sa, že do roku 2050 to bude viac ako 642 miliónov. V súčasnosti je každých 5 sekúnd niekto diagnostikovaný na toto ochorenie. Každých 6 sekúnd zomrie na svete človek následkom DM, čo je 5 miliónov úmrtí denne. Len na Slovensku je dnes vyše 345 000 diabetikov (muži 161 000, ženy 184 000). Dominantnú časť tvoria pacienti s DM 2. typu. Neustále sa zlepšujúcimi možnosťami medicíny sa síce predlžuje život diabetika, avšak človek trpiaci týmto ochorením je postihnutý v priebehu kratšieho či dlhšieho časového obdobia tzv. neskorými komplikáciami DM. Manažment DM by sa mal zamerať práve na prevenciu a liečbu cievneho poškodenia mikro- a makrovaskulárnych komplikácií DM. Stručný prehľad diabetických komplikácií je na Obrázku č. 1. Pri toľko diskutovaných komplikáciách sa ale často do úzadia dostávajú sexuálne dysfunkcie u diabetikov, t. j. poruchy menštruačného cyklu a fertility u žien a erektilná dysfunkcia u mužov. Práve erektilná dysfunkcia môže byť u diabetika skorým markerom rozvoja aj iných, hlavne makrovaskulárnych, komplikácií.
Obrázok č. 1: Diabetické komplikácie 2 Diabetes mellitus a erektilná dysfunkcia Diabetes mellitus (DM) je jednou z najčastejších príčin erektilnej dysfunkcie (ED). Už hlavná epidemiologická štúdia výskytu ED Massachusetts Male Aging Study (MMAS) zistila, že muži s DM majú až trikrát väčšiu pravdepodobnosť vzniku ED v porovnaní s mužmi, ktorí DM nemajú. Odhaduje sa, že asi 35 % až 75 % mužov s diabetes mellitus má počas svojho života nejaký stupeň erektilnej dysfunkcie. Diabetici majú tendenciu k rozvoju erektilnej dysfunkcie o 10 až 15 rokov skôr ako muži bez DM. Štúdie tiež ukázali, že 5 % mužov s ED malo nediagnostikovaný diabetes mellitus. Niektoré štúdie udávajú, že až jedna tretina novo-diagnostikovaných pacientov s DM má ED už v čase diagnózy. Toto číslo výskytu ED sa zvýši až na 50 % u pacientov s viac ako šesťročným trvaním DM. Riziko ED sa zvyšuje s vekom a dĺžkou trvania DM, ako aj so závažnosťou DM a diabetických komplikácií. Na základe prieskumu výskytu ED u 541 mužov s DM vo veku 20 až 59 rokov s diabetom sa prevalencia ED progresívne zvyšovala s vekom od 6 % u mužov vo veku 20 24 rokov na 52 % u mužov vo veku 55 59 rokov. U diabetikov starších ako 50 rokov je pravdepodobnosť problémov s erekciou 50 % až 60 %. U pacientov nad 70 rokov sa pravdepodobnosť vzniku ED zvyšuje až na 95 %.
Okrem zvyšujúceho veku sú hlavnými faktormi spojenými s výskytom ED periférna alebo autonómna neuropatia, retinopatia, dlhé trvanie DM a zlá kontrola glykémie. Z opačného pohľadu taktiež platí, že diabetici s ED majú aj väčšiu pravdepodobnosť vzniku diabetickej retinopatie alebo neuropatie ako diabetici s normálnou erektilnou funkciou. 3 Etiopatogenéza erektilnej dysfunkcie u diabetika Etiopatogenéza ED je multifaktoriálna (Tabuľka č. 1). Erekcia je komplexný neurovaskulárny proces vedúci k uvoľňovaniu vazodilatačne pôsobiaceho oxidu dusnatého (NO) z endotelových buniek a neurónov. Nedávne výskumy preukázali, že zmena dráhy metabolizujúcej cyklický guanozínmonofosfát (cgmp) súvisí u diabetikov so zníženou vaskulárnou relaxáciou a endoteliálnou dysfunkciou. Na dosiahnutiu erekcie sú potrebné zdravé cievy, nervy, dostatok mužských pohlavných hormónov a túžba byť sexuálne stimulovaný. DM môže poškodiť krvné cievy a nervy, ktoré riadia erekciu. Preto aj keď má diabetik dostatočné množstvo mužských pohlavných hormónov a má túžbu mať sex, nemusí byť schopný dosiahnuť pevnú erekciu. Napriek tomu mnohé štúdie potvrdili, že práve diabetici v porovnaní s bežnou populáciou majú vyšší výskyt hypogonadizmu. V jednej štúdii s 1 022 mužmi s ED (vrátane mužov bez DM) boli až u 4 % mužov mladších ako 50 rokov a 9 % mužov vo veku 50 rokov zistené trvalo nízke hladiny testosterónu v sére (menej ako 300 ng/ml [10,4 nmol/l]). Keby bolo vyšetrenie testosterónu obmedzené iba na mužov s príznakmi nízkej sexuálnej túžby alebo známkami hypogonadizmu, až 40 % mužov s nízkou koncentráciou sérového testosterónu by bolo vynechaných, hoci práve v tejto skupine môžu výborne reagovať na liečbu testosterónom. Hyperglykémia vedie k mikrovaskulárnemu poškodeniu, preto výskyt ED silno koreluje s kontrolou glykémie, trvania ochorenia a diabetických komplikácií. Výskyt sa zvyšuje s pribúdajúcim vekom, trvaním DM a zhoršujúcou sa metabolickou kontrolou. ED u mužov s DM často ovplyvňuje kvalitu ich života. Depresia je dôležitým faktorom v rozvoji ED u mužov s diabetom. Napríklad v štúdii u 1 460 mužov s depresiou sa ED vyskytla v 24 34 %. Najmä mierna až stredne závažná ED môže byť aj u diabetika spojená skôr so závažnosťou depresívnych symptómov ako s DM ako takým.
Tabuľka 1: Patofyziológia erektilnej dysfunkcie ETIOLÓGIA PRÍČINY VASKULOGÉNNA kardiovaskulárne ochorenia * hypertenzia * diabetes mellitus hyperlipidémia * fajčenie závažné operácie alebo rádioterapia (v oblasti malej panvy a retroperitonea) NEUROGÉNNA tzv. centrálne príčiny: sclerosis multiplex Parkinsonova choroba nádory cievna mozgová príhoda * ochorenia a poškodenia medzistavcových platničiek chrbtice ochorenia a poruchy miechy * tzv. periférne príčiny diabetes mellitus alkoholizmus urémia * polyneuropatia * operácie (v oblasti malej panvy a retroperitonea) 4 ANATOMICKÁ Peyronova choroba fraktúra penisu kongenitálne zakrivenie penisu mikropenis hypospádia, epispádia HORMONÁLNA hypogonadizmus * hyperprolaktinémia * hyper- a hypotyreóza * Cushingova choroba * LIEKMI VYVOLANÁ antihypertenzíva (najmä diuretiká a betablokátory) * antidepresíva a antipsychotiká * antiandrogény návykové látky (heroín, kokaín, metadón) PSYCHOGÉNNA generalizovaný typ (napr. nedostatok vzrušivosti a poruchy pri sexuálnom styku) situačný typ (vo vzťahu k partnerovi, životné stresy a pod.) Hviezdičkou (*) sú označené stavy, ktoré sa častejšie vyskytujú práve u diabetikov a prispievajú k zvýšenému výskyty ED u pacientov s DM.
Prídavné pozitíva včasného záchytu erektilnej dysfunkcie u diabetika Okrem toho, že ED negatívne ovplyvňuje kvalitu života diabetika, má význam po nej pátrať aj z hľadiska, že sa môže jednať o včasný marker cievneho postihnutia u pacientov s DM. V súčasnosti je akceptované, že ED umožňuje včasný záchyt pacientov s periférnym artériovým ochorením či s ischemickou chorobou srdca. ED sa u muža prejaví v priemere o 38 mesiacov skôr ako stenokardia. Preto aj v kardiológii je ED nezávislý rizikový faktor KV ochorení. Dôvodom je anatomický diameter artérií a manifestácia ich aterosklerotického postihnutia (Obrázok č. 2). Obrázok č. 2: Aterosklerotické postihnutie artérií a ich klinická manifestácia 5 Vysvetlivky: TIA tranzitórny ischemický atak, PAO periférne artériové ochorenie Je dokázané, že pacienti s ED majú vyššie relatívne riziko kardiovaskulárnych ochorení v porovnaní s pacientmi bez ED (Tabuľka č. 2). Tabuľka č. 2: Relatívne riziko kardiovaskulárnych ochorení u pacientov s ED Relatívne riziko 95-% konfidenčný p-value interval Celkové riziko kardiovaskulárneho ochorenia 1,48 1,25 1,74 <0,001 Koronárna choroba srdca 1,46 1,31 1,63 <0,001 Cievna mozgová príhoda 1,35 1,19 1,54 <0,001 Celková mortalita 1,19 1,05 1,34 0,005 Manažment erektilnej dysfunkcie u diabetika U všetkých diabetikov by sa malo cielene pátrať po prejavoch ED, pretože mnohí sa zdráhajú o tomto probléme pred diabetológom hovoriť. Skríning ED u mužov s DM 2. typu sa má začať
v čase stanovenia diagnózy DM. Môžu sa používať štandardizované dotazníky (napríklad International Index of Erectile Function alebo Sexual Health Inventory for Men). Tieto dotazníky sú citlivé a špecifické na stanovenie prítomnosti ED a môžu slúžiť aj ako prostriedok na stanovenie efektivity liečby. Ak je u diabetika prítomná ED, nemalo by sa ale ihneď automaticky predpokladať, že ED je spôsobená DM. Malo by sa cielene pátrať po iných príčinách ED, ako sú cievne ochorenia, endokrinná dysfunkcia, depresia, užívanie iných liekov či konzumácia alkoholu a fajčenie. Diabetik by mal byť vyšetrený na možnú prítomnosť retinopatie, periférnej alebo autonómnej neuropatie, hypertenzie, ochorenia periférnych ciev, hypogonadizmus a gynekomastiu. V rámci vyšetrenia a pátrania po príčine ED u diabetika by mala byť zhodnotená glykemická kompenzácia DM (glykémia nalačno, postprandiálna glykémia a glykovaný hemoglobín). Taktiež by sa mala posúdiť prítomnosť eventuálnych komplikácií nefropatia (vyšetrenie, sérového kretinínu, glomerulárnej filtrácie, albuminúrie alebo aj proteinúrie), retinopatia (vyšetrenie očného pozadia). Na posúdenie závažnosti aterosklerózy je nutné vyšetriť lipidogram (LDL-cholesterol, HDL-cholesterol a triaclyglyceroly). Okrem toho treba myslieť na hypogonadizmus u diabetika a vyšetriť hladiny testosterónu, SHBG (sex hormone binding globulin), prolaktínu a TSH. 6 Liečba erektilnej dysfunkcie u diabetikov Intenzívna kontrola glykémie znižuje riziko vzniku ED, avšak nie sú žiadne robustné údaje, ktoré by naznačovali, že intenzívna terapia môže zvrátiť alebo zlepšiť už existujúcu ED (ak sa už vyvinula). Napriek tomu hlavné štúdie v diabetológii DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) a UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) potvrdili, že dobrá metabolická kompenzácia vedie k redukcii výskytu mikro- a makrovaskulárnych komplikácií. Tým môžeme dosiahnuť redukciu neuropatie ako cievneho poškodenia, čo môžu byť dôležité faktory v patogenéze ED u diabetikov. V liečbe ED u diabetikov máme aktuálne k dispozícii perorálne selektívne inhibítory fosfodiesterázy 5 (PDE-5) prvá línia terapie, uretrálne čapíky alebo intrakavernózne injekcie vazoaktívnych liekov druhá línia liečby a chirurgická implantácia penilnej protézy tretia línia terapie. Metaanalýza ôsmich štúdií s 976 diabetikmi mužov náhodne rozdelených do skupín liečených sildenafilom, vardenafilom a tadalafilom preukázala zlepšenie vo viacerých indexov ED u všetkých preparátov. Aj iná metaanalýza štúdií u 974 mužov s DM a ED preukázala, že inhibítory PDE-5 sú u diabetikov účinné zlepšenie erekcie udávalo až 62 % diabetikov užívajúcich inhibítory PDE-5 (versus 18 % v placebovej skupine) a viac ako polovica diabetikov užívajúcich inhibítor PDE-5 mala úspešný sexuálny styk (52,6 ±5 % verzus 22,4 ±5 %). Všetky dostupné inhibítory PDE-5 teda majú EBM dokázanú účinnosť v liečbe ED rozličnej etiológie, DM nevynímajúc. Použitie PDE inhibítorov je nutné zvážiť u pacientov s kardiovaskulárnym postihnutím, ktoré sa u diabetikov často vyskytuje. Napriek tomu vo všetkých štúdiách s inhibítormi PDE-5 u diabetikov sa vyskytovali hlavne bežne opisované nežiaduce účinky (bolesti hlavy, flush, nádcha, flu-like syndróm). Niektoré skupiny odborníkov odporúčajú pred začiatkom liečby ED inhibítormi PDE-5 u diabetika najprv cielene posúdiť prítomnosť ischemickej choroby srdca. Nie sú však k dispozícii žiadne údaje preukazujúce, že tento prístup znižuje pravdepodobnosť koronárnych príhod súvisiacich so sexuálnou aktivitou či užívaním
7 inhibítorov PDE-5. Vzhľadom na to sa v žiadnych kardiologických, diabetologických či urologických odporúčaniach bežný skríning výskytu ischemickej choroby srdca u diabetikov s ED bežne neodporúča. Taktiež sa nezdá, že by inhibítory PDE-5 mali mať nepriaznivé účinky na koronárnu hemodynamiku aj u mužov so stabilnou formou ischemickej choroby srdca. Konsenzus American College of Cardiology a American Heart Association uvádza, že inhibítory PDE-5 sú bezpečné pre mužov so stabilnou ischemickou chorobou srdca, ktorí nie sú liečení nitrátmi. Testosterón je dôležitým regulátorom sexuálnej túžby a sexuálnej funkcie u mužov. ED a nízke hladiny testosterónu často koexistujú najmä u mužov v strednom veku a u starších mužov. Údaje o vplyve testosterónu na ED, a to buď samostatne, alebo v kombinácii s inhibítormi PDE- 5, sú nejednoznačné. Je ale stále evidentnejšie, že takáto kombinovaná terapia môže byť užitočná pre mužov s hypogonadizmom, ktorí horšie reagujú na samostatnú liečbu inhibítormi PDE-5. Práve v tejto skupine mužov je veľa diabetikov. Intrauretrálna a intrakavernózna aplikácia alprostadilu môže byť užitočnou alternatívou pri zlyhaní perorálnej farmakoterapie. Na základe mnohých výsledkov sa predpokladalo, že ED asociovaná s DM býva závažnejšia, a preto môže vyžadovať využitie aj viac invazívnej terapie. Walsh a kol. vo svojej štúdii na 19 236 mužov s DM zistili, že u 2,8 % pacientov musela byť iniciovaná druhá línia terapie ED (v skupine bez DM to bolo 1,8 %) a u 0,8 % až tretia línia terapie ED (u pacientov bez DM 0,4 %). U diabetikov je až o 60 % väčšia pravdepodobnosť, že budú potrebovať druhú líniu liečby ED do 5 rokov od diagnózy ED (v porovnaní s mužmi bez DM). Diabetici majú taktiež 2-krát vyššiu pravdepodobnosť implantácie penilnej protézy ako muži bez DM. Tieto údaje naznačujú, že s DM asociovaná ED môže byť menej citlivá na prvú líniu farmakologickej terapie. Manažment ED u diabetika musí zahŕňať multidisciplinárny prístup liečbu riadi urológ, avšak diabetológ má dôležité postavenie v liečbe DM a dosiahnutí dobrej metabolickej kontroly. Na manažmente taktiež môže participovaťneurológ, kardiológ, psychológ. Záver Vzájomný vzťah erektilnej dysfunkcie a diabetes môžeme zhrnúť do nasledujúcich bodov: muži s diabetes mellitus majú dvakrát až trikrát väčšiu pravdepodobnosť vzniku erektilnej dysfunkcie, zhruba u polovice mužov s diabetes mellitus 2. typu sa erektilná dysfunkcia vyvinie do 10 rokov od stanovenia diagnózy riziko vzniku erektilnej dysfunkcie znižuje adekvátna metabolická kontrola diabetes mellitus a správna a včasná liečba pridružených ochorení (komplikácie DM, artériová hypertenzia, kardiovaskulárne ochorenia a iiné). po stanovení diagnózy alebo začatí perorálnej terapie ED inhibítormi PDE-5 majú muži s DM 1,6-krát až 2,1-krát vyššiu pravdepodobnosť, že podstúpia agresívnejšiu liečbu ED do 5 rokov. Aj na základe týchto údajov by sa erektilnej dysfunkcii mala venovať väčšia pozornosť pri komplexnom manažmente diabetika.
Literatúra: Angulo J, González-Corrochano R, Cuevas P. Diabetes exacerbates the functional deficiency of NO/cGMP pathway associated with erectile dysfunction in human corpus cavernosum and penile arteries. J Sex Med 2010; 72: 758-768 Basu A, Ryder RE. New treatment options for erectile dysfunction in patients with diabetes mellitus. Drugs 2004; 64(23):2667-88. Blonde L. Sildenafil citrate for erectile dysfunction in men with diabetes and cardiovascular risk factors: a retrospective analysis of pooled data from placebo-controlled trials. Curr Med Res Opin. 2006; 22(11):2111-20. Derosa G, Romano D, Tinelli C, et al. Prevalence and associations of erectile dysfunction in a sample of Italian males with type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract 2015; 108:329. Dong JY, Zhang YH, Qin LQ. Erectile dysfunction and risk of cardiovascular disease: meta-analysis of prospective cohort studies. J Am Coll Cardiol. 2011; 58(13):1378-85. 8 Eardley I, Fisher W, Rosen R.C. The multinational Men's Attitudes to Life Events and Sexuality study: the influence of diabetes on self-reported erectile function, attitudes and treatment-seeking patterns in men with erectile dysfunction. Int J Clin Pract 2007; 61: 1446-1453 Feldman HA, Goldstein I, Hatzichristou DG, Krane RJ, McKinlay JB. Impotence and its medical and psychosocial correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study. J Urol 1994; 151: 54 61. Grant P, Jackson G, Baig I, Quin J. Erectile dysfunction in general medicine. Clinical Medicine 2013; 13(2): 136 40. Grover SA, Lowensteyn I, Kaouache M. The prevalence of erectile dysfunction in the primary care setting: importance of risk factors for diabetes and vascular disease. Arch Intern Med 2006; 166: 213-219 Hatzimouratidis K, Hatzichristou D. How to treat erectile dysfunction in men with diabetes: from pathophysiology to treatment. Curr Diab Rep. 2014; 14(11): 545. Cho MC, Paick JS. A review of the efficacy and safety of mirodenafil in the management of erectile dysfunction. Ther Adv Urol 2016; 8(2):100-17. Lue TF. Erectile dysfunction. N Engl J Med 2000; 342: 1802 1813. Malavige LS, Levy JC. Erectile dysfunction in diabetes mellitus. J Sex Med 2009;6(5):1232-47. Montorsi P. Is erectile dysfunction an early marker of sub-clinical coronary artery disease? Eur Urol Today 2005; 17(1): 23. Montorsi P, Rotatori F, Ravagnani P. Association between erectile dysfunction and coronary artery disease. Role of coronary clincal presentation and extent of vessel involvement. The COBRA Trial. J Sex Med 2004; 1: 73. Walsh TJ, Hotaling JM, Smith A, Saigal C, Wessells H. Men With Diabetes May Require More Aggressive Treatment for Erectile Dysfunction. Int J Impot Res 2014;26(3):112-115. Wespes E, Amar E, Hatzichristou D. et al. Guidelines on erectile dysfunction, EAU 2007: 1 7 doc. MUDr. Peter Jackuliak, PhD. V. interná klinika LFUK a UNB Ružinovská 6, 826 06 Bratislava Email: peter.jackuliak@fmed.uniba.sk