Návrh

Žiadosť o podmienené zaradenie lieku do zoznamu kategorizovaných liekov a úradné určenie ceny lieku Typ žiadosti A1P Časť A Údaje o žiadateľovi 1. Držiteľ registrácie: Meno a priezvisko alebo obchodné meno: Bayer AG Adresa (ulica, číslo, PSČ, mesto, štát): Kaiser-Wilhelm-Allee 1 51373 Leverkusen Nemecko 2. Splnomocnený zástupca držiteľa registrácie (ak je určený): Meno a priezvisko alebo obchodné meno: Bayer, spol. s r.o. Adresa (ulica, číslo, PSČ, mesto, štát): Twin City, Blok A, Karadžičova 2, 811 09 Bratislava, Slovenská republika 3. Osoba oprávnená konať za držiteľa registrácie: Meno a priezvisko: MVDr. Mária Stachová, CSc. E-mailová adresa: maria.stachova@bayer.com Telefónne číslo (pevná linka, mobil): 02/592 13 322, 0905 767 313 Časť B Údaje o lieku 1. Kód ŠÚKL-u, názov lieku, lieková forma, cesta podania, veľkosť balenia a sila: 6122A, Xarelto 2,5 mg filmom obalené tablety, tbl flm 56x2,5 mg (blis.pp/al), perorálne použitie 2. ATC kód liečiva: B01AF01 3. Identifikácia lieku uvedením položky alebo podpoložky colného sadzobníka: 3004900000 4. Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie lieku s uvedením všetkých v ňom obsiahnutých liečiv: Každá filmom obalená tableta obsahuje 2,5 mg rivaroxabanu. Pomocná látka so známym účinkom: Každá filmom obalená tableta obsahuje 33,92 mg laktózy (ako monohydrát), Zoznam pomocných látok : Jadro tablety: mikrokryštalická celulóza, kroskarmelóza sodná, laktóza monohydrát,hypromelóza, laurylsíran sodný, stearan horečnatý Filmový obal tablety: makrogol 3350, hypromelóza, oxid titaničitý (E171), žltý oxid železitý (E172) 5. Typ lieku: ORIGINÁLNY LIEK 1. GENERICKÝ LIEK 2. GENERICKÝ LIEK 1

3. GENERICKÝ LIEK 1. BIOLOGICKY PODOBNÝ LIEK 2. BIOLOGICKY PODOBNÝ LIEK 3. BIOLOGICKY PODOBNÝ LIEK 6. Registračné číslo: EU/1/08/472/027 Dátum ukončenia platnosti rozhodnutia o registrácii lieku: 7. Návrh úradne určenej ceny lieku (cena od výrobcu alebo dovozcu): 8. Prepočet navrhovanej úradne určenej ceny na maximálnu cenu lieku vo verejnej lekárni: bez obmedzenia 54,45 68,27 časového Časť C Štandardná dávka liečiva (ŠDL) 1. Veľkosť dennej definovanej dávky (DDD) určenej Svetovou zdravotníckou organizáciou: rivaroxaban 20 mg 2. Návrh veľkosti ŠDL: 2 DF 3. Počet navrhovaných ŠDL v jednom balení lieku: 28 4. Odôvodnenie návrhu štandardnej dávky liečiva, ak sa návrh odlišuje od dennej definovanej dávky liečiva určenej Svetovou zdravotníckou organizáciou: Podľa Vyhlášky MZ SR č. 435/2011 Z.z. 3 odsek (1) písmeno a) Štandardná dávka liečiva sa určuje ako technická jednotka vyjadrujúca a) priemernú dávku liečiva použitú v terapeutickej indikácii na jeden deň liečby alebo jeden cyklus liečby. Podľa 3 odseku (3) V referenčných skupinách, ktoré tvoria úhradovú skupinu, sa štandardná dávka liečiva určuje rovnakým spôsobom. V úhradovej skupine U5 je štandardná dávka liečiva (ŠDL) určená ako DF, t.j. definovaná forma a zodpovedá počtu tabliet použitých na jeden deň liečby. Dávka rivaroxabanu v aktuálne hradených indikáciách je jedna tableta denne a ŠDL zodpovedá 1 DF (1 tablete), u liečiv dabigatranetexilát a apixabán, ktoré sa užívajú 2 tablety denne, je ŠDL na úrovni 2 DF. Odporúčaná dávka rivaroxabanu v indikáciách, ktoré sú predmetom tejto žiadosti, je 2,5 mg dvakrát denne. Z tohto dôvodu navrhujeme ŠDL na úrovni 2 DF (2 tablety). 1 balenie Xarelto tbl flm 56 x 2,5 mg obsahuje 56 tabliet a 28 ŠDL (56 tbl / 2 = 28 ŠDL). Časť D Návrh zaradenia lieku v zozname kategorizovaných liekov 1. Návrh maximálnej výšky úhrady zdravotnej poisťovne za liek: 2,268 EUR/ ŠDL a 63,504 EUR za balenie lieku. 2. Odôvodnenie návrhu maximálnej výšky úhrady zdravotnej poisťovne za liek: Podľa vyhlášky 435/2011 rivaroxaban je súčasťou úhradovej skupiny U5 s UZP 2, ktorá je v čase podania žiadosti 2,268 za 1 ŠDL. Výpočet úhrady balenia Xarelto tbl flm 56 x 2,5 mg (dávkovanie 2xdenne v uvedenej novej indikácii) je: počet ŠDL 28 x UZP2 2,268 = 63,50. Návrh maximálnej výšky úhrady poisťovne je v súlade so zákonom 363/2011 Z.z. a vyhláškou MZ SR č. 435/2011 Z.z. 3. Návrh indikačného obmedzenia: Hradená liečba rivaroxabanom 2,5 mg pridaná k doterajšej liečbe kyselinou acetylsalicylovou sa môže indikovať na prevenciu aterotrombotických príhod u dospelých pacientov s dokumentovaným ochorením koronárnych artérií alebo symptomatickým ochorením periférnych artérií pri vysokom riziku ischemických príhod (predchádzajúca vaskulárna udalosť alebo predchádzajúca revaskularizácia alebo závažná 50 % stenóza alebo členkovo-ramenný index < 0,9). 2

4. Návrh preskripčného obmedzenia na špecializačný odbor lekára alebo zubného lekára: ANG, INT, KAR, NEU, CCH, GER 5. Návrh obmedzenia úhrady zdravotnej poisťovne na jej predchádzajúci súhlas: nie Časť E Úradne určená cena lieku v iných členských štátoch EÚ Uvádza sa v príslušnej národnej mene. Prepočet cien na menu euro sa vykoná na základe kurzu vypočítaného ako aritmetický priemer denných referenčných výmenných kurzov vyhlásených Európskou centrálnou bankou za obdobie dvanástich mesiacov predchádzajúcich mesiacu, v ktorom sa žiadosť podáva. 1. Belgicko EUR 2. Bulharsko 113,52 BGN 58,04 EUR 3. Česká republika CZK EUR 4. Cyprus 63,24 EUR 5. Dánsko 449,26 DKK 60,29 EUR 6. Estónsko EUR 7. Fínsko 63,28 EUR 8. Francúzsko EUR 9. Grécko 58,04 EUR 10. Holandsko 58,97 EUR 11. Chorvátsko HRK EUR 12. Írsko EUR 13. Litva EUR 14. Lotyšsko EUR 15. Luxembursko EUR 16. Maďarsko HUF EUR 17. Malta EUR 18. Nemecko 70,00 EUR 19. Poľsko PLN EUR 20. Portugalsko 99,32 EUR 21. Rakúsko EUR 22. Rumunsko RON EUR 23. Slovinsko 70,00 EUR 24. Španielsko EUR 25. Spojené kráľovstvo 44,80 GBP 50,71 EUR 26. Švédsko 558,63 SEK 54,59 EUR 27. Taliansko EUR Európska referenčná cena lieku 54,45 EUR Zoznam členských štátov EÚ, v ktorých má liek úradne určenú cenu spolu Časť F s uvedením overiteľných zdrojov údajov o cene lieku podľa 94 ods. 8 zákona Vypĺňa sa, ak ide o liek podľa 16 ods. 7 zákona, t.j. ak predmetom žiadosti je originálny liek a v žiadnom členskom štáte EÚ nie sú registrované lieky iných držiteľov registrácie, ktoré by sa vyznačovali rovnakou kombináciou liečiva, liekovej formy a množstva liečiva v jednej dávke lieku. Na účely preukazovania úradne určenej ceny originálneho lieku podľa 16 ods. 7 zákona sa na počet kusov liekovej formy v balení lieku neprihliada. 1. členský štát: Grécko Overiteľný zdroj údajov: http://www.moh.gov.gr/articles/times-farmakwn/deltia-timwn 2. členský štát: Švédsko Overiteľný zdroj údajov: 3

http://www.tlv.se/beslut/sok/lakemedel/ 3. členský štát: Spojené kráľlovstvo Overiteľný zdroj údajov: http://dmd.medicines.org.uk/desktopdefault.aspx 4. členský štát: Bulharsko Overiteľný zdroj údajov: http://portal.ncpr.bg/registers/pages/register/list-medicament.xhtml 5. členský štát: Holandsko Overiteľný zdroj údajov: http://www.medicijnkosten.nl/ Časť G Podmienená úhrada V zmysle 15 ods. 3 písm. b) zákona č. 363/2011 Z. z. o rozsahu a podmienkach úhrady liekov, zdravotníckych pomôcok a dietetických potravín na základe verejného zdravotného poistenia a o zmene a doplnení niektorých zákonov v znení neskorších predpisov návrh maximálnej sumy úhrad zdravotných poisťovní za liek na 12 po sebe nasledujúcich mesiacov od nadobudnutia vykonateľnosti rozhodnutia o zaradení lieku do zoznamu kategorizovaných liekov: 1 941 000 ( od júla 2019 do júna 2020) V zmysle 15 ods. 3 písm. a) v spojení s 10 ods. 3 písm. i) zákona č. 363/2011 Z. z. o rozsahu a podmienkach úhrady liekov, zdravotníckych pomôcok a dietetických potravín na základe verejného zdravotného poistenia a o zmene a doplnení niektorých zákonov v znení neskorších predpisov návrh maximálnej sumy úhrad zdravotných poisťovní za liek na 24 po sebe nasledujúcich mesiacov od nadobudnutia vykonateľnosti rozhodnutia o zaradení lieku do zoznamu kategorizovaných liekov: 8 699 000 V zmysle 15 ods. 3 písm. c) zákona č. 363/2011 Z. z. o rozsahu a podmienkach úhrady liekov, zdravotníckych pomôcok a dietetických potravín na základe verejného zdravotného poistenia a o zmene a doplnení niektorých zákonov v znení neskorších predpisov návrh maximálnej sumy úhrad zdravotných poisťovní za liek na 36 po sebe nasledujúcich mesiacov od nadobudnutia vykonateľnosti rozhodnutia o zaradení lieku do zoznamu kategorizovaných liekov: 19 504 000 Obdobie Prvých 12 mesiacov Ďalších 12 mesiacov Ďalších 12 mesiacov Prvých 24 mesiacov Prvých 36 mesiacov 07/19-06/20 07/20-06/21 07/21-06/22 07/19-06/21 07/19-06/22 Počet balení Xarelto 56 x 2,5 mg 30 573 106 423 170 151 136 996 307 147 Suma úhrad zaokrúhlená na tisíce (Xarelto 2,5 mg) 1 941 000 6 758 000 10 805 000 8 699 000 19 504 000 Pozn. údaje sú prezentované na najbližšie celé číslo. Suma úhrad je zaokrúhlená na celé tisíce Časť H Zmluva so zdravotnou poisťovňou ÁNO NIE 4

Príloha č.1 Údaje o účinnosti lieku podložené výsledkami klinických skúšok Klinický prínos liečby liekom preukázaný významným upravením merateľných parametrov, ktoré majú vzťah k patogenéze choroby: Choroby obehovej sústavy (CHOS) sú jednou z dvoch najčastejších príčin úmrtí v krajinách OECD. Úmrtnosť na CHOS predstavovala v roku 2015 až 36 % všetkých úmrtí v krajinách OECD (1). Na Slovensku majú CHOS dlhodobo dominantné postavenie v príčinách smrti. Ich podiel z celkového počtu úmrtí dosahuje v priemere takmer polovicu. CHOS v roku 2016 zodpovedali za 15,4 % všetkých hospitalizácií (2). Podľa údajov Eurostatu zomrelo v roku 2013 približne 11 000 obyvateľov Slovenska vo veku do 75 rokov v dôsledku tzv. odvrátiteľných ochorení. Infarkt myokardu predstavoval 32 %-ný podiel na týchto úmrtiach a 16 % bolo spôsobených cievnymi mozgovými príhodami. Slovensku tak patrilo štvrté miesto s najvyššou mierou odvrátiteľných úmrtí spomedzi krajín EÚ (3). Z toho dôvodu sa zníženie miery odvrátiteľných úmrtí považuje v Slovenskej republike za jednu z priorít verejného zdravotníctva (4,5). Ochorenie koronárnych ciev (CAD) aj ochorenie periférnych ciev (PAD), patriace do skupiny CHOS, sú výsledkom aterosklerózy, ktorá je hlavnou príčinou zúženia artérií alebo blokovania prietoku krvi artériami a hlavnou príčinou cievnych ochorení (6). CAD je spôsobená aterosklerózou koronárnych artérií, ktorá vedie k obmedzeniu prietoku krvi do srdca. Klinické prejavy CAD zahŕňajú akútny koronárny syndróm vo forme nestabilnej angíny alebo infarktu myokardu ako aj stabilnej angíny (7,8,9,10,11,12). PAD je spôsobená aterosklerózou artérií dolných končatín a niekedy aj stenózou karotickej artérie. Klinické prejavy PAD zahŕňajú klaudikačné ischemické bolesti dolných končatín, kritickú chronickú končatinovú ischémiu, ischemickú cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (13,14,15) Progresiu CAD alebo PAD možno rozdeliť na akútnu a chronickú fázu. Akútna fáza je spojená v prípade CAD s náhlym odtrhnutím plaku s následnou trombózou vo vnútri koronárnej artérie a v prípade PAD v končatinovej alebo karotickej tepne. Výsledkom je nedostatočné zásobenie krvou a následné odumretie tkaniva srdca, končatiny alebo mozgu. Po prekonaní akútnej fázy prechádzajú pacienti s CAD alebo PAD do chronickej fázy ochorenia CAD alebo PAD predstavujú značnú záťaž pre pacientov vzhľadom na riziko vzniku život ohrozujúcich aterotrombotických príhod (ako sú infarkt myokardu, cievna mozgová príhoda alebo smrť z kardiovaskulárnych príčin) a ich negatívny vplyv na život pacienta (16,17,18,19,20,21). Pacienti prežívajúci po akútnych udalostiach súvisiacich s CAD alebo PAD môžu byť výrazne limitovaní invalidizáciou z dôvodu následkov infarktu myokardu, končatinovej amputácie alebo cievnej mozgovej príhody. Aterotrombotické udalosti, ktoré sú dôsledkom CAD alebo PAD sa významnou mierou podieľajú na tzv. odvrátiteľnej úmrtnosti (2,3). Na základe klinických smerníc a klinických štúdií predstavuje kyselina acetylsalicylová 5

v nízkych dávkach (75-150 mg/deň) štandard prevencie aterotrombotických udalostí u pacientov s chronickou CAD alebo PAD (11). Reziduálne riziko aterotrombotických príhod pri použití aktuálne používanej liečby zostáva vysoké u pacientov s CAD aj u pacientov s PAD. Liečivá, ktoré boli v klinických štúdiách overované, nedokázali preukázať priaznivý pomer účinku v zmysle predchádzania aterotrombotických udalostí pri súčasnom minimalizovaní rizika výskytu krvácania, čo sa odrazilo na absencii mortalitného benefitu v týchto štúdiách (11,9,22,23,24,25). V praxi preto absentuje vhodná kombinácia liečiv redukujúca výskyt KV príhod a zároveň minimalizujúca výskyt krvácania. V prípade PAD je obzvlášť výrazná potreba dostupnosti účinného liečiva v prevencii výskytu kritickej končatinovej ischémie. LIEČBA CAD A PAD V ZMYSLE KLINICKÝCH SMERNÍC Ochorenie koronárnych ciev (CAD), ochorenie periférnych ciev (PAD) V liečbe CAD alebo PAD existuje viacero liečebných alternatív a stav súčasnej liečby možno súhrnne charakterizovať nasledovne: pacienti s chronickou CAD (vrátane pacientov po prekonanej a stabilizovanej príhode AKS) majú v zmysle odporúčaní európskych smerníc na liečbu menej možností liečby ako pacienti v akútnej fáze AKS, v prípade PAD nedošlo v posledných 20 rokoch k pokroku v liečbe PAD. Vo všeobecnosti je možné konštatovať, že terapia CAD alebo PAD závisí od toho, či sa u pacientov už vyskytla KV udalosť alebo nie. Po prekonaných KV udalostiach (často označovaných ako akútna fáza) smernice odporúčajú, aby pacienti s CAD alebo PAD boli liečení DAPT (duálnou protidoštičkovou terapiou, dual antiplatelet therapy) počas obmedzeného obdobia (až 12 mesiacov u pacientov s CAD a 1 mesiac u pacientov s PAD). Po liečbe DAPT by pacienti s CAD alebo PAD mali prejsť na režim protidoštičkovej terapie jedným liekom s cieľom udržať riziko aterotrombotických príhod čo najnižšie pri minimálnom riziku krvácania. Po udalostiach ako IM alebo po intervenčnom zákroku (napr. perkutánna intervencia [PCI]) sa pacienti s CAD považujú za akútnych a odporúča sa u nich liečba DAPT. Po ukončení liečby s DAPT sa pacienti dostávajú do chronickej fázy ochorenia. Táto populácia pacientov zodpovedá cieľovej populácii rivaroxabanu (liek Xarelto 2,5 mg, ktorý je predmetom tejto žiadosti). Nasledujúce informácie sa preto zameriavajú na pacientov s chronickým CAD a pacientov so symptomatickým PAD; zatiaľ čo liečebné odporúčania pre akútnu fázu pre pacientov s CAD alebo PAD sú popísané len stručne pre zachovanie komplexnosti popísaných informácií. Za najrelevantnejšie klinické smernice pre Slovenskú republiku je možné považovať smernice ESC, ktoré preberá a v slovenskej jazykovej mutácii aj publikuje aj Slovenská kardiologická spoločnosť.: Odporúčania ESC na liečbu stabilnej koronárnej choroby srdca (11) a Odporúčania ESC a ESVS (European Society for Vascular Surgery) na diagnostiku a liečbu periférnej choroby ciev (26) sú popísané vo farmakoekonomickom rozbore. NENAPLNENÉ POTREBY V LIEČBE PACIENTOV S CAD A/ALEBO PAD Nenaplnené potreby v liečbe pacientov s CAD U pacientov s chronickými CAD existujú obmedzené možnosti liečby, resp. prevencie aterotrombotických udalostí. V súčasnosti dostupné antiagregačné liečivá síce znižujú riziko aterotrombotických príhod, avšak reziduálne riziko aterotrombotických príhod pri týchto liečbach zostáva vysoké. Randomizovaná kontrolovaná štúdia CAPRIE porovnávala účinnosť a bezpečnosť monoterapie klopidogrelom s monoterapiou ASA u pacientov s aterosklerotickým ochorením a nedávnou vaskulárnou udalosťou. Riziko výskytu kardiovaskulárnych príhod (cievna mozgová príhoda, IM alebo KV smrť) bolo odhadnuté na 5,32 % za rok pre klopidogrel a 5,83 % pri liečbe ASA (27). Hoci klopidogrel vykazoval lepšiu účinnosť v redukcii kardiovaskulárnych udalostí (ischemická CMP, IM alebo vaskulárne úmrtie) ako ASA (redukcia relatívneho rizika, RRR= 23,8 %, p = 0,0028), táto bola spôsobovaná výlučne výsledkami u podskupiny pacientov s PAD (3,71 % vs. 4,86 %), nie pacientov po CMP (7,15 % vs. 7,71 %) alebo IM (5,03 % vs. 4,84 %). Naviac pretrvávala vysoká 6

miera výskytu aterotrombotických príhod a nedošlo k signifikantnej redukcii KV ani celkovej mortality. Preto pokračovalo hľadanie ďalších terapeutických intervencií, ktoré by signifikantne ich mieru výskytu znížili (28). Nedostatočná redukcia rizika aterotrombotických udalostí pri použití monoterapie v liečbe CAD viedla ku klinickým štúdiám overujúcim účinnosť a bezpečnosť kombinovanej liečby. Klinické štúdie však zatiaľ nepreukázali zníženie rizika KV udalostí natoľko, aby bola naplnená potreba dostupnosti účinnej sekundárnej prevencie charakterizovanej akceptovateľnou minimalizáciou krvácania (29). Randomizovaná štúdia CHARISMA skúmajúca účinnosť kombinácie ASA a klopidogrelu oproti monoterapii ASA u 15 603 pacientov s klinicky evidentným KV ochorením alebo viacerými rizikovými faktormi (z ktorých takmer 50 % malo koronárne ochorenie) nepreukázala ani redukciu závažných kardiovaskulárnych udalostí (6,8 % vs. 7,3 %, HR=0,93, CI 95 % 0,83 1,05) ani KV ani celkovej mortality s využitím duálnej antiagregačnej liečby vs. monoterapia ASA v priebehu sledovania počas 28 mesiacov (9). V štúdii PEGASUS-TIMI 54 bolo 21 162 pacientov s predchádzajúcim IM randomizovaných na užívanie tikagreloru 90 mg podávaného dvakrát denne, resp. tikagreloru 60 mg podávaného dvakrát denne alebo placeba za súčasného podávania nízkej dávky ASA vo všetkých ramenách. Výsledky preukázali signifikantné zlepšenie primárneho koncového ukazovateľa účinnosti, t. j. zníženie výskytu KV úmrtia, IM alebo cievnej mozgovej príhody (HR =0,85 CI 95 % 0,75-0,96, p = 0,008) pre tikagrelor (90 mg) a HR=0,84, CI 95 % 0,74-0,95, p = 0,004 pre tikagrelor (60 mg). Avšak riziko závažného krvácania, ako aj krvácania vyžadujúceho transfúziu a krvácania vedúceho k prerušeniu liečby v štúdii sa zvýšilo až viac ako päťnásobne (HR = 5,79, CI 95 % 4,60-7,29, p ) pre tikagrelor (90 mg) a ani táto štúdia nepreukázala redukciu KV alebo celkovej mortality (30). V štúdii SOCRATES bolo randomizovaných 13 199 pacientov na užívanie tikagreloru alebo ASA v priebehu 24 hodín po CMP alebo TIA. V tejto štúdii sa však nezaznamenal významný rozdiel v bezpečnosti alebo účinnosti medzi jednotlivými liečbami (31). Polyterapia s vorapaxarom, ASA a klopidogrelom, ktoré sa používajú u pacientov s predchádzajúcou anamnézou IM, tiež úplne neochránila pacientov od výskytu KV udalostí a neminimalizovala krvácanie. Z týchto pacientov bolo 8,1 % postihnutých IM, CMP alebo úmrtím (32). Vyplýva to zo štúdie TRA2P, vykonanej na 26 449 pacientoch s anamnézou IM, CMP alebo PAD, ktorí boli randomizovaní na vorapaxar (2,5 mg denne) alebo placebo (základná monoterapia, prípadne duálna terapia). KV smrť, IM alebo CMP sa vyskytla u 9,3 % pacientov liečených vorapaxarom a u 10,5 % pacientov užívajúcich placebo (HR=0,87, 95 % CI 0,80-0,94, p ). V ramene s vorapaxarom sa zaznamenala signifikantne vyššia miera výskytu závažného krvácania oproti placebu (4,2 % oproti 2,5 %, HR=1,66, 95 % CI 1,43-1,93, p ) a intrakraniálneho krvácania (1,0 % oproti 0,5 %, HR=1,94, 95 % CI 1,39-2,70, p ), medzi ramenami nebol rozdiel v KV ani celkovej mortalite (33). Vyššie uvedené údaje naznačujú, že v prípade prevencie aterotrombotických udalostí u pacientov s CAD zostáva reziduálne riziko výskytu KV udalostí a mortality vysoké (34). Antitrombotická terapia, ktorá v súčasnosti predstavuje štandard liečby, teda nedokáže uspokojivo redukovať riziko aterotrombotických udalostí a jej prípadná intenzifikácia nedokázala priniesť dodatočný mortalitný benefit a pritom bola spojená s výrazným nárastom rizika krvácania. Nenaplnené potreby v liečbe pacientov s PAD Účinné možnosti liečby pre pacientov s PAD rovnako nie sú dostatočné (16). Analýza údajov z registra REACH ukazuje, že napriek súčasnej liečbe bol medziročný výskyt KV udalostí (kardiovaskulárneho úmrtia, infarktu myokardu alebo cievnej mozgovej príhody) u pacientov s PAD približne 5,3 %, a zvyšuje sa, ak v definícii udalosti vezmeme do úvahy aj hospitalizácie v dôsledku aterotrombotických udalostí, až na 21,1 % (17). Predpokladá sa, že súčasná terapia (ASA alebo klopidogrel) zohráva ústrednú úlohu pri prevencii aterotrombózy (9). Napriek dostupnej antiagregačnej liečbe však pretrváva vysoké reziduálne riziko aterotrombotických príhod. Sekundárna prevencia nie je rovnako účinná pri rôznych zdravotných stavoch, to znamená, že napr. potencovaná duálna protidoštičková liečba je účinná pri pacientoch po AKS (30), no nie je účinná u pacientov s PAD (35). Teda antitrombotické režimy navrhnuté pre akútnu fázu (napríklad AKS) nemusia byť nutne optimálne z hľadiska rovnováhy rizika vs. prínosu pre pacientov s chronickými cievnymi ochoreniami. Napríklad štúdia WAVE skúmajúca dopad kombinácie warfarínu a protidoštičkovej terapie 7

oproti protidoštičkovej monoterapii u pacientov s chronickým stabilným PAD preukázala, že pri liečbe kombináciou liekov sa neznížil výskyt hlavných nepriaznivých kardiovaskulárnych udalostí (MACE) ani závažných nežiaducich udalostí končatín (MALE), ale zvýšilo sa riziko vzniku život ohrozujúceho a intrakraniálneho krvácania (36). Metaanalýza 10 štúdií (5 938 pacientov) s warfarínom a ASA v porovnaní s ASA u pacientov s nedávnym IM, nepreukázala žiadny vplyv kombinovanej liečby na mortalitu oproti samostatnej ASA liečbe, ale výskyt IM (relatívne riziko, RR=0,56, 95 % CI 0,48-0,69) a CMP (RR=0,46, 95 % Cl 0,27-0,77) bol znížený. Zvýšilo sa však riziko závažného krvácania (RR=2,48, CI 1,67-3,68) a krvácania menšieho rozsahu (RR=2,65, 95 % CI 2,14-3,69). Z dôvodu zvýšeného rizika krvácania vrátane rizika intrakraniálneho krvácania, nedostatočného účinku na mortalitu a potreby monitorovania intenzity antikoagulácie, kombinované použitie warfarínu a ASA u pacientov so stabilným vaskulárnym ochorením nie je v klinickej praxi odporúčané (37). Metaanalýza z roku 2009, ktorá skúmala účinok monoterapie ASA na mieru výskytu KV udalostí u pacientov s PAD preukázala, že napriek významnému zníženiu výskytu CMP (RR=0,64, 95 % CI 0,42-0,99), pokles výskytu KV udalostí nebol významný (RR=0,75, CI 95 % 0,48-1,18) (67). Tieto výsledky boli potvrdené v roku 2015 inou metaanalýzou (38). Čo sa týka iných liečiv okrem ASA, v štúdii EUCLID bolo 13 885 pacientov so symptomatickou PAD randomizovaných na tikagrelor alebo klopidogrel, bez liečby ASA. Tikagrelor neznížil výskyt MACE v porovnaní s klopidogrelom (HR=1,02, 95 % CI 0,92-1,13) a neexistoval žiadny rozdiel v prejave akútnej ischémie končatín ani vo výskyte krvácania (35). Už spomínaná štúdia TRA2P porovnávajúca vorapaxar a placebo (duálna protidoštičková terapia alebo monoterapia) prišla k záveru, že KV smrť, IM alebo CMP sa vyskytli v 9,3 % pri vorapaxare a v 10,5 % u pacientov s placebom (HR=0,87; 95 % CI 0,80 0,94; P< 0,001), no vorapaxar signifikantne zvýšil výskyt závažného krvácania (4,2 % oproti 2,5 %, HR=1,66, CI 95 % 1,43-1,93, P ) a intrakraniálneho krvácania (1,0 % oproti 0,5 %, HR=1,94, 95 % CI 1,39-2,70, P ) oproti placebu. V podskupine PAD vorapaxar znížil výskyt udalostí v oblasti končatín vrátane akútnej ischémie končatín a urgentnej revaskularizácie (32, 33). Z vyššie uvedeného vyplýva, že u pacientov s PAD, podobne ako v skupine pacientov s CAD existuje aj napriek súčasnej dostupnej liečbe neakceptovateľne vysoké riziko výskytu aterotrombotických udalostí, vrátane udalostí končiacich stratou končatiny alebo fatálne. Liečebné režimy, ktorých bezpečnosť a účinnosť bola skúmaná viedli buď k nesignifikantným výsledkom v zmysle redukcie výskytu KV udalostí, alebo k neakceptovateľnej miere výskytu krvácania. Mortalitný benefit intenzívnejšej antiagregačnej liečby sa nepodarilo preukázať. Taktiež sa zistilo, že režimy, ktoré sú účinné u pacientov po prekonanej KV príhode v akútnej fáze, nie sú účinné u pacientov v chronickej fáze ochorenia. Dôležité je tiež dodať, že v prípade PAD za posledných 20 rokov nedošlo k pokroku vo farmakologickej liečbe tohto ochorenia. Z vyššie uvedeného vyplýva, že aj v prípade pacientov s PAD existuje nenaplnená potreba existencie dostupnej liečby charakterizovanej dobrým pomerom účinnosti a bezpečnosti. Táto potreba je obzvlášť výrazná u pacientov postihnutých kritickou ischémiou končatín, u ktorých nie sú dostupné žiadne špecificky na tento stav indikované liečivá a prognóza tohto stavu je nepriaznivá. Keďže 20 % - 30 % pacientov s kritickou ischémiou končatín nie je vhodných na podstúpenie revaskularizácie, potreba terapie, ktorá umožňuje zabrániť amputácii, je obzvlášť naliehavá (16). RIVAROXABAN (XARELTO 2,5 mg) (39). Rivaroxaban (Xarelto) je priamy inhibítor faktora Xa, ktorého používanie je Európskou liekovou agentúrou schválené vo viacerých indikáciách. Na Slovensku je liek Xarelto registrovaný v silách 2,5 mg, 10 mg, 15 mg a 20 mg a zmysle platných indikačných obmedzení je v súčasnosti hradený v silách 10 mg, 15 mg, 20 mg na prevenciu venózneho tromboembolizmu u dospelých pacientov, ktorí absolvovali elektívny chirurgický výkon na nahradenie bedrového alebo kolenného kĺbu (10 mg), na liečbu hlbokej žilovej trombózy a prevenciu rekurencie hlbokej žilovej trombózy a pľúcnej embólie a na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u dospelých pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení s jedným alebo viacerými rizikovými faktormi (15 a 20 mg). Na základe rozhodnutia EMA je liek Xarelto 2,5 mg pri súčasnom podaní s ASA aktuálne indikovaný aj na prevenciu aterotrombotických príhod u dospelých pacientov s CAD alebo symptomatickým PAD pri vysokom riziku ischemických príhod. 8

Účinnosť a bezpečnosť lieku Xarelto 2,5 mg 2x denne v kombinácii s ASA v porovnaní s monoterapiou ASA pri prevencii aterotrombotických príhod u pacientov s CAD alebo PAD sa overovala v klinickej štúdii COMPASS. Režim Xarelto 2,5 mg 2x denne + ASA viedol v štúdii COMPASS v porovnaní s monoterapiou ASA u pacientov s CAD alebo PAD k 24 %-nej (ARR: 1,3 %) signifikantnej redukcii výskytu kompozitného ukazovateľa účinnosti (KV úmrtie, CMP a IM) ako aj k signifikantnej redukcii rizika výskytu komponentov primárneho ukazovateľa (CMP a KV úmrtie), pričom riziko výskytu CMP bolo redukované o 42 % (ARR: 0,7 %) a riziko KV úmrtia o 22 % (ARR: 0,5 %). Režim Xarelto 2,5 mg 2x denne + ASA síce viedol v porovnaní s liečbou ASA v sledovanej populácii pacientov k signifikantne zvýšenému výskytu veľkých krvácaní, avšak na základe analýzy ukazovateľa čistého klinického benefitu je možné konštatovať, že výskyt udalostí spadajúcich do tohto ukazovateľa (net clinical benefit outcome: KV smrť, CMP, IM, fatálne krvácanie alebo symptomatické krvácanie do kritických orgánov) bol pri režime Xarelto 2,5 mg 2x denne + ASA signifikatnne nižší ako pri monoterapii ASA. Režim Xarelto 2,5 mg 2x denne + ASA predstavuje naplnenie vyššie popísanej nenaplnenej potreby, pretože predstavuje možnosť účinnej sekundárnej prevencie výskytu aterotrombotických príhod u pacientov s CAD alebo PAD a zároveň je asociovaný s priaznivým pomerom prínos a riziko. Mechanistické zdôvodnenie kombinácie Xarelto + ASA spočíva v duálnom pôsobení na mechanizmus vzniku (doštičky) aj stabilizácie (fibrín) trombu. Rivaroxaban je vysoko selektívny priamy inhibítor faktora Xa s perorálnou biologickou dostupnosťou, ktorý je v zmysle registrácie indikovaný na viacero indikácií a v silách 10 mg, 15 mg a 20 mg sa používa a je hradený aj na Slovensku. Liek Xarelto je dostupný ako 2,5 mg, 10 mg, 15 mg a 20 mg filmom obalené tablety. Odporúčané dávkovanie sa odlišuje v závislosti od indikácie (tabuľka nižšie). Odporúčaný režim dávkovania pre pacientov s CAD a/alebo PAD je v rozmedzí od jednej tablety Xarelto 2,5 mg dvakrát denne v kombinácii s dennou dávkou 75-100 mg ASA do 15 mg dvakrát denne v prvých týždňoch hlbokej žilovej trombózy alebo pľúcnej embólie alebo 20 mg ako prevencia cievnej mozgovej príhody u pacientov s atriálnou fibriláciou (SPAF- Stroke Prevention in Atrial Fibrillation) (39). Tabuľka 1: Odporúčané dávkovanie pre Xarelto v zmysle SPC Indikácia Odporúčaná dávka CAD/PAD 2,5 mg 2x denne (+ASA 75 100 mg) AKS 2,5 mg 2x denne (+ASA 75 100 mg +/- klopidogrel 75 mg alebo tiklopidín) Prevencia VTE 10 mg 1x denne AF 20 mg 1x denne Liečba DVT/PE 15 mg 2x denne počas 3 týždňov, potom 20 mg 1x denne CAD - ochorenie koronárnych artérií, PAD - ochorenie periférnych ciev, AKS - akútny koronárny syndróm, VTE - venózny tromboembolizmus, AF - atriálna fibrilácia, DVT hlboká žilová trombóza, PE - pľúcna embólia, ASA kyselina acetylsalicylová V súčasnosti je v zmysle platných indikačných obmedzení liek Xarelto na Slovensku hradený v silách 10 mg, 15 mg a 20 mg na prevenciu venózneho tromboembolizmu (VTE) u dospelých pacientov, ktorí absolvovali elektívny chirurgický výkon na nahradenie bedrového alebo kolenného kĺbu (10 mg), na liečbu hlbokej žilovej trombózy a prevenciu rekurencie hlbokej žilovej trombózy a pľúcnej embólie ako aj na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u dospelých pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení s jedným alebo viacerými rizikovými faktormi (15 mg a 20 mg) pričom indikačné obmedzenia upravujú ďalšie kritériá použitia lieku Xarelto. Na základe rozhodnutia Európskej liekovej agentúry (EMA) je liek Xarelto 2,5 mg pri súčasnom podaní s ASA aktuálne indikovaný aj na prevenciu aterotrombotických príhod u dospelých pacientov s CAD alebo symptomatickým PAD pri vysokom riziku ischemických 9

príhod. Táto indikácia je predmetom tohto farmakoekonomického rozboru a bude diskutovaná v ďalšom texte. Rivaroxaban je vysoko selektívny, priamy inhibítor faktora Xa - enzýmu, ktorý sa podieľa na produkcii trombínu, ktorý zohráva kľúčovú úlohu pri procese zrážania krvi. Faktor Xa konvertuje protrombín na trombín cez protrombinázový komplex a táto reakcia následne vedie k tvorbe fibrínových zrazenín a aktivácii krvných doštičiek. Inhibíciou faktora Xa rivaroxaban znižuje tvorbu trombínu a následne aj fibrínu. Pôsobí v mieste konvergencie vnútornej a vonkajšej cesty aktivácie koagulačnej kaskády; ale neovplyvňuje priamo aktivitu trombínu ani krvné doštičky. Použitie rivaroxabanu v kombinácii so štandardnou antiagregačnou liečbou sa zameriava na duálne ovplyvnenie dráhy koagulačnej kaskády aj aktivácie krvných doštičiek a umožňuje tak dosiahnutie lepších výsledkov liečby (40). Pôsobenie rivaroxabanu na koagulačnú kaskádu a krvné doštičky je znázornené na obrázku nižšie. Obrázok 1: Synergický vplyv rivaroxabanu s ASA Účinnosť a bezpečnosť lieku Xarelto 2,5 mg 2x denne v kombinácii s ASA v porovnaní s monoterapiou ASA u pacientov s CAD alebo PAD sa overovala v klinickej štúdii COMPASS. Štúdia COMPASS bola navrhnutá na základe zistení štúdií ATLAS fázy II a III (41,42), ktoré zisťovali najpriaznivejšiu dávkovaciu schému rivaroxabanu u pacientov s AKS a overovali jej účinnosť a bezpečnosť. Štúdia COMPASS bola randomizovaná, multicentrická, dvojito zaslepená štúdia fázy III, ktorá hodnotila účinnosť a bezpečnosť lieku Xarelto 2,5 mg dvakrát denne (BID) v kombinácii s terapiou ASA podávanou raz denne (OD) (ďalej aj ako režim COMPASS) respektíve monoterapiu liekom Xarelto 5 mg dvakrát denne oba režimy v porovnaní s ASA v monoterapii na prevenciu infarktu myokardu, mozgovej príhody a KV smrti u pacientov s CAD a/alebo PAD. COMPASS je prvá štúdia hodnotiaca perorálny antikoagulant s ASA na dlhodobú prevenciu výskytu ischemických udalostí u pacientov s CAD a/alebo PAD (43). Primárnym ukazovateľom účinnosti v štúdii COMPASS bol kompozitný ukazovateľ pozostávajúci z výskytu KV úmrtia, CMP alebo IM. Sekundárnymi ukazovateľmi účinnosti v štúdii COMPASS boli dva ďalšie kompozitné ukazovatele (kompozitný ukazovateľ pozostávajúci z výskytu ischemickej CMP, IM, ALI alebo úmrtia súvisiaceho s CAD a kompozitný ukazovateľ pozostávajúci z výskytu ischemickej CMP, IM, ALI alebo KV úmrtia) a výskyt úmrtí zo všetkých príčin. Štúdie COMPASS sa zúčastnilo 27 395 pacientov s CAD (90,6 %), PAD (27,3 %). Štúdia je detailnejšie popísaná v prílohe 2. Režim COMPASS (Xarelto 2,5 mg BID a ASA 100 mg OD) viedol v štúdii COMPASS v porovnaní s monoterapiou ASA u pacientov s CAD alebo PAD k signifikantnej redukcii výskytu kompozitného ukazovateľa (KV úmrtie, CMP a IM) o 24 % ako aj k signifikantnej redukcii rizika výskytu komponentov primárneho ukazovateľa (CMP a KV úmrtie), pričom riziko výskytu CMP bolo redukované o 42 % a riziko KV úmrtia o 22 %. Udalosti spadajúce do primárneho ukazovateľa (KV úmrtie, CMP alebo infarkt myokardu) sa vyskytli u 379 pacientov (4,1 %) liečených režimom COMPASS a u 496 (5,4 %) pacientov s monoterapiou ASA, HR 0,76 (95 % CI 0,66-0,86, p). Riziko výskytu akejkoľvek udalosti spadajúcej do primárneho ukazovateľa bolo teda pri použití režimu COMPASS redukované o 24 %. Režim COMPASS viedol aj k signifikantnej redukcii rizika výskytu CMP o 42 % (HR 0,58; 95 % CI 0,44-10

0,76, ) a KV úmrtia o 22 % (HR 0,78; 95 % CI 0,64-0,96, p=0,02), tabuľka nižšie. Pri porovnaní samostatného podávania Xarelto 5 mg BID a samostatného podávania ASA bola zaznamenaná štatisticky nevýznamne vyššia redukcia rizika pri liečbe monoterapiou Xareltom (HR 0,90; 95 % CI 0,79 1,03; p=0,12). Výsledky týkajúce sa primárneho ukazovateľa sú zhrnuté v tabuľke nižšie. Tabuľka 2: Výsledky účinnosti porovnávaných terapií: primárny ukazovateľ účinnosti a jeho jednotlivé komponenty, pacienti s CAD alebo PAD, štúdia COMPASS (43). Xarelto 2,5 mg BID + ASA Xarelto 5 mg BID ASA, N= 9 126 (%) N= 9 152 (%) N= 9 117 Koncová udalosť HR (95 % CI); p-hodnota, HR (95 % CI); p- ARR vs. ASA hodnota vs. ASA Primárny kompozitný ukazovateľ Infarkt myokardu, CMP alebo KV smrť 379 (4,1 %) 0,76 (0,66-0,86), * ARR*: 1,3 % Infarkt myokardu 178 (1,9 %) 0,86 ( 0,70-1,05), 0,14* ARR*: 0,3 % CMP (ischemická, hemoragická alebo neurčitého typu) 83 (0,9 %) 0,58 (0,44-0,76), * ARR*: 0,7 % KV smrť 160 (1,7 %) 0,78 (0,64-0,96), 0,02* ARR*: 0,5 % 448 (4,9 %) 0,90 (0,79-1,03), 0,12* 182 (2,0 %) 0,89 (0,73-1,08), 0,24* 117 (1,3 %) 0,82 (0,65-1,05), 0,12* 195 (2,1 %) 0,96 (0,79-1,17), 496 (5,4 %) 205 (2,2 %) 142 (1,6 %) 203 (2,2 %) 0,69* ASA kyselina acetylsalicylová; ARR absolútna redukcia rizika; BID dvakrát denne; CMP cievna mozgová príhoda; KV kardiovaskulárny;hr pomer rizík *vs. ASA Mechanistické zdôvodnenie kombinácie Xarelto + ASA spočíva v duálnom pôsobení na mechanizmus vzniku (doštičky) aj stabilizácie (fibrín) trombu Obrázok 2: Výsledky účinnosti porovnávaných terapií: primárny ukazovateľ účinnosti a jeho jednotlivé komponenty, pacienti s CAD alebo PAD, štúdia COMPASS (43). Režim COMPASS viedol v porovnaní s monoterapiou ASA u pacientov s CAD alebo PAD k signifikantnej redukcii výskytu kompozitných sekundárnych ukazovateľov ako aj k signifikantnej redukcii rizika výskytu komponentov sekundárnych ukazovateľov, pričom riziko výskytu ischemickej CMP alebo CMP neurčitého pôvodu bolo redukované o 49 % a riziko výskytu ALI o 45 %. Režim COMPASS významne redukoval aj riziko výskytu amputácií pre vaskulárne príčiny. Režim COMPASS sa ukázal ako významne účinnejší aj pri hodnotení sekundárnych ukazovateľov 11

účinnosti. Kompozitný ukazovateľ pozostávajúci z IM, ALI, ischemickej CMP a úmrtia na CAD sa vyskytol u 329 (3,6 %) pacientov liečených režimom COMPASS a u 450 (4,9 %) pacientov liečených monoterapiou ASA HR 0,72 (95 % CI 0,63 0,83; p ). Kompozitný ukazovateľ pozostávajúci z IM, ALI, ischemickej CMP a KV úmrtia sa vyskytol u 389 (4,3 %) pacientov liečených režimom COMPASS a u 516 (5,7 %) pacientov liečených monoterapiou ASA, HR 0,74 (95 % CI 0,65 0,85; p). V ramene s režimom COMPASS sa vyskytlo 313 (3,4 %) úmrtí a v ramene s ASA sa vyskytlo 378 (4,1 %) úmrtí, HR=0,82 (CI 95 % 0,71-0,96, p=0,01). Režim COMPASS viedol aj k významnej redukcii jednotlivých komponentov (terciárne ukazovatele účinnosti), a to o 49 % pri celkovej CMP a o 45 % pri ALI. Režim COMPASS poskytoval výrazne lepšiu prevenciu hospitalizácií a amputácií spôsobených vaskulárnymi príčinami. Liečba režimom COMPASS signifikantne znížila riziko hospitalizácie pre KV príčiny o 8 %, (HR 0,92; 95 % CI 0,85-0,99; p= 0,03) a riziko amputácie pre vaskulárne príčiny o 52 %, (HR 0,48; 95 % CI 0,26-0,89; p=0,02). Výsledky sú zobrazené v tabuľke nižšie. Tabuľka 3: Sekundárne a terciárne výsledky účinnosti terapií podľa kompozitných kardiovaskulárnych udalostí pacienti s CAD alebo PAD, štúdia COMPASS (43). Koncová udalosť Xarelto 2,5 mg BID + ASA, N=9 152 ASA n (%) HR (95 % CI); p hodnota; ARR (vs. ASA) N=9126, n (%) Sekundárne ukazovatele: IM, ALI, CMP, CAD úmrtie 329 (3,6 %) 0,72 (0,63 0,83); ; 1,3 % 450 (4,9 %) IM, ALI, CMP, KV úmrtie 389 (4,3 %) 0,74 (0,65 0,85); ; 1,4 % 516 (5,7 %) Všetky príčiny úmrtia 313 (3,4 %) 0,82 (0,71 0,96); 0,01; 0,6 % 378 (4,1 %) Terciárne ukazovatele: Ischemická alebo neurčitá CMP 68 (0,7 %) 0,51 (0,38 0,68); ; 0,7 % 132 (1,4 %) ALI 22 (0,2 %) 0,55 (0,32 0,92); 0,02; 0,2 % 40 (0,4 %) CAD úmrtie 86 (0,9 %) 0,73 (0,55 0,96); 0,03; 0,4 % 117 (1,3 %) KV úmrtie 160 (1,7 %) 0,78 (0,64;0,96); 0,02; 0,5 % 203 (2,2 %) non-kv úmrtie 153 (1,7 %) 0,87 (0,70 1,08); 0,20; 0,2 % 175 (1,9 %) Hospitalizácia (akákoľvek príčina) 1701 (18,6 %) 1,05 (0,98 1,13); 0,14; 0,5 % 1624 (17,8 %) Hospitalizácia pre KV príčiny 1303 (14,2 %) 0,92 (0,86 1,00); 0,04; 1,1 % 1394 (15,3 %) Amputácie (celkovo) 30 (0,3 %) 0,64 (0,40 1,00); 0,05; 0,2 % 47 (0,5 %) Amputácie pre vaskulárne príčiny 15 (0,2 %) 0,48 (0,26 0,89); 0,02; 0,1 % 31 (0,3 %) Amputácie pre iné príčiny 16 (0,2 %) 0,84 (0,43 1,63); 0,60; 0 19 (0,2 %) ALI akútna ischémia končatín; ARR absolútna redukcia rizika; ASA kyselina acetylsalicylová; BID dávka dvakrát denne; CMP cievna mozgová príhoda; KV kardiovaskulárny; HR pomer rizík; IM infarkt myokardu Liek Xarelto 2,5 mg pridaný k ASA predstavuje na základe vyššie uvedených výsledkov liečebný režim asociovaný so štatisticky signifikantnou redukciou všeobecnej mortality pacientov. Pri iných skúšaných liekoch ako klopidogrel, tikagrelor alebo vorapaxar sa tento mortalitný benefit nezaznamenal. Pomery rizík zaznamenané v tomto ukazovateli v štúdii COMPASS a v iných stúdiách zobrazuje tabuľka nižšie. Tabuľka 4: Pomery rizík pre všeobecnú mortalitu v rôznych štúdiách Štúdia/rameno Kontrola Intervencia HR HR ( 95 % CI) p- hodnota COMPASS (72) Xarelto 2,5 mg 2 x denne + ASA 2,1 1,8 0,82 0,01 CHARISMA (73) Klopidogrel 75 mg 2 x denne + ASA 2,3 2,1 0,91 0,32 PEGASUS (59) Tikagrelor 90 mg 2 x denne + ASA 1,7 1,7 1,00 0,99 Tikagrelor 60 mg 2 x denne + ASA 1,7 1,6 0,89 0,14 TRA2P-TIMI 50 (62) Vorapaxar 2,5 mg 2 x denne + ASA 1,8 ± CLO 1,7 0,95 0,41 0,5 1 2 Odhad vypočítaný z celkového percenta počas 23 mesiacov priemerného sledovania; p-hodnota nominálne signifikantná, keďže sa štúdia zastavila 1 rok pred predpokladaným koncom pre prevahu účinnosti; prah signifikancie p=0,0025 Odhad vypočítaný z celkového percenta počas 28 mesiacov priemerného sledovania; Odhad vypočítaný z nahlásených 3-ročných Kaplan-Meier výskytov udalostí 12

Režim COMPASS síce viedol v porovnaní s monoterapiou ASA u pacientov s CAD alebo PAD k signifikantnému zvýšeniu rizika výskytu závažného krvácania, avšak kombinovaná analýza výskytu aterotrombotických udalostí (KV úmrtie, CMP, IM), závažného krvácania a krvácania do kritického orgánu a ukazovateľov účinnosti (ukazovateľ čistého klinického prínosu) preukázala priaznivý pomer rizika a prínosu režimu COMPASS. Z hľadiska bezpečnosti sa režim COMPASS preukázal ako zvyšujúci riziko výskytu sledovaných druhov krvácania. Závažné krvácanie sa prejavilo u 288 (3,1 %) pacientov v ramene s režimom COMPASS, u 255 (2,8 %) pacientov s monoterapiou liekom Xarelto 5 mg a u 170 (1,9 %) pacientov s monoterapiou ASA. Oproti liečbe ASA sa pri liečbe režimom COMPASS zaznamenalo zvýšené riziko výskytu závažného krvácania o 70 % (HR 1,70; 95 % CI 1,40 2,05; p < 0,001) a liečba liekom Xarelto 5 mg zvýšila toto riziko o 51 % oproti ASA (HR 1,51; 95 % CI 1,25 1,84); p). Režim COMPASS v porovnaní s monoterapiou ASA významne zvýšil aj riziko krvácania do gastrointestinálneho traktu (140 pacientov, 1,5 % vs. 65 pacientov, 0,7 % pri ASA, HR 2,15; 95 % CI 1,60 2,89; p). Napriek zvýšenému riziku závažného krvácania režim COMPASS nepreukázal signifikantné zvýšenie fatálneho krvácania ani krvácania do kritických orgánov (p=ns). Kompozitný ukazovateľ čistého klinického benefitu (net clinical benefit outcome: KV smrť, CMP, IM, fatálne krvácanie alebo symptomatické krvácanie do kritických orgánov) poukazuje na prevažujúce prínosy nad rizikami liečby režimom COMPASS v porovnaní s ASA liečbou. U pacientov s režimom COMPASS bolo riziko výskytu udalostí spadajúcich do ukazovateľa čistého klinického benefitu redukované o 20 % oproti ASA (HR 0,80; 95 % CI 0,70 0,91; p < 0,001). Čistý klinický benefit lieku Xarelto 5 mg bol nižší v porovnaní s režimom COMPASS a vyšší o 6 % oproti ASA, no nie signifikantne. Tabuľka 5: Výsledky bezpečnosti pri rôznych režimoch pre výskyt krvácania, pacienti s CAD alebo PAD (43). Xarelto 2,5 mg BID + ASA Rivaroxaban 5 mg BID N=9 152 N=9 117 ASA Koncová udalosť N=9 126 n (%) n (%) n (%) Krvácanie veľkého alebo malého rozsahu Závažné krvácanie Fatálne krvácanie Nefatálne symptomatické intrakraniálne krvácanie Nefatálne symptomatické krvácanie do kritických orgánov s výnimkou intrakraniálneho krvácania Ostatné závažné krvácania Fatálne krvácanie alebo ICH Fatálne krvácanie alebo symptomatické krvácanie kritických orgánov Závažné krvácanie podľa ISTH kritérií Transfúzia do 48 hod. po krvácaní Malé krvácanie Lokalizácia krvácania veľkého rozsahu Gastrointestinálne Intrakraniálne Kožné a postinjekčné Urogenitálny trakt Čistý klinický benefit (KV smrť, CMP, IM, fatálne krvácanie alebo symptomatické krvácanie do HR (95 % CI); p hodnota; ARI (vs. ASA) 288 (3,1) 1,70 (1,40 2,05); ; 1,2 % 15 (0,2) 1,49 (0,67 3,33); 0,32; 0,1 % 21 (0,2) 1,10 (0,59 2,04); 0,77 42 (0,5) 1,43 (0,89 2,29); 0,14 210 (2,3) 1,88 (1,49 2,36); 36 (0,4) 1,23 (0,76 2,01); 0,40 78 (0,9) 1,34 (0,95 1,88); 0,09 206 (2,3) 1,78 (1,41 2,23); 87 (1,0) 1,97 (1,37 2,83); 838 (9,2) 1,70 (1,52 1,90); 140 (1,5) 2,15 (1,60 2,89); 28 (0,3) 1,16 (0,67 2,00); 0,60 28 (0,3) 2,31 (1,18 4,54); 0,01 13 (0,1) 0,61 (0,31 1,23); 0,16 431 (4,7) 0,80 (0,70 0,91); < 0,001 HR (95 % CI); p hodnota; ARI (vs. ASA) 255 (2,8) 1,51 (1,25 1,84); ; 0,9 % 14 (0,2) 1,40 (0,62 3,15); 0,41; 0,1 % 32 (0,4 ) 1,69 (0,96 2,98); 0,07 45 (0,5) 1,57 (0,98 2,50); 0,06 164 (1,8) 1,47 (1,16 1,87); 0,001 46 (0,5) 1,59 (1,00 2,53); 0,05 91 (1,0) 1,58 (1,13 2,19); 0,006 175 (1,9) 1,52 (1,20 1,92); 66 (0,7) 1,50 (1,03 2,20); 0,03 741 (8,1) 1,50 (1,34 1,68); 91 (1,0) 1,40 (1,02 1,93); 0,04 43 (0,5) 1,80 (1,09 2,96); 0,02 28 (0,3) 2,34 (1,19 4,60); 0,01 30 (0,3) 1,43 (0,82 2,50); 0,20 504 (5,5) 0,94 (0,84-1,07); 0,36 170 (1,9) 10 (0,1) 19 (0,2) 29 (0,3) 112 (1,2) 29 (0,3) 58 (0,6) 116 (1,3) 44 (0,5) 503 (5,5) 65 (0,7) 24 (0,3) 12 (0,1) 21 (0,2) 534 (5,9) kritických orgánov) ARI = absolútne zvýšenie rizika; ASA kyselina acetylsalicylová; BID dvakrát denne; CMP cievna mozgová príhoda; ICH intrakraniálne krvácania; ISTH - International society on thrombosis and haemostasis; KV kardiovaskulárny; HR pomer rizík; IM infarkt myokardu 13

Bezpečnostný profil liečiva rivaroxaban je známy a nežiaduce účinky sú manažovateľné. Závažné nežiaduce udalosti boli hlásené u 721 pacientov (7,9 %) zaradených do skupiny liečenej režimom COMPASS, u 702 (7,7 %) pacientov randomizovaných na užívanie lieku Xarelto 5 mg a 662 (7,3 %) pacientov priradených na liečbu monoterapiou ASA. Nežiaduce účinky sa vyskytovali najviac v podobe infekcií: 1,8 % u pacientov s režimom COMPASS, 1,9 % u pacientov s liekom Xarelto 5 mg a rovnako u 1,9 % u pacientov s ASA. Neoplazmy (benígne, malígne alebo nešpecifické) boli v zastúpení 1,6 % u režimu COMPASS aj u samotného rivaroxabanu a 1,3 % u ASA. Medzi ďalšie závažné nežiaduce účinky patrili poruchy renálne, gastrointestinálne, srdcové, ale aj poruchy očí, poruchy krvi a lymfatického systému či respiračné poruchy. SÚHRN CAD ako aj PAD sú príčinou významnej záťaže v zmysle morbidity ako aj (odvrátiteľnej) mortality u pacientov vo svete a aj na Slovensku. Pacienti s CAD resp. PAD sú aj napriek dostupným liečbam vystavení neakceptovateľne vysokému reziduálnemu riziku výskytu aterotrombotických udalostí. Predošlá nová protidoštičková liečba alebo kombinácie protidoštičkových liečiv, ktoré boli doposiaľ overované, nepreukázali priaznivý pomer rizika a benefitu v zmysle predchádzania výskytu aterotrombotických udalostí pri akceptovateľnom výskyte nepriaznivého faktora krvácania, pričom nepreukázali ani KV, ani celkový mortalitný účinok. Kombinácia lieku Xarelto 2,5 mg 2x denne spolu s ASA preukázala v porovnaní s monoterapiou ASA v rámci klinickej štúdie COMPASS účinnosť a bezpečnosť pri predchádzaní aterotrombotických udalostí u pacientov s CAD alebo PAD. Použitie lieku Xarelto 2,5 mg 2x denne v kombinácii s ASA zlepšuje výsledky liečby pacientov s CAD alebo PAD a redukuje riziko CMP, IM aj KV úmrtia. Napriek zvýšenému riziku výskytu niektorých druhov krvácania, režim COMPASS preukázal prínosy v zmysle predchádzania aterotrombotických udalostí prevažujúce nad rizikami fatálneho a kritického krvácania vzhľadom na to, že riziko výskytu udalostí spadajúcich do kompozitného ukazovateľa čistého klinického benefitu, ktorý zobral do úvahy výskyt vybraných druhov krvácania a aterotrombotických príhod, bolo pri liečbe režimom COMPASS v porovnaní s monoterapiou ASA signifikantne redukované o 20 %. Režim COMPASS zároveň preukázal signifikantnú redukciu ako KV, tak aj celkovej mortality vs. ASA. Režim COMPASS tak predstavuje naplnenie vyššie popísanej potreby dostupnej alternatívy sekundárnej prevencie aterotrombotických príhod u pacientov s CAD alebo PAD. Príloha č.2 Prehľad významných porovnávacích klinických skúšok Klinický program podporujúci použitie lieku Xarelto 2,5 mg v kombinácii s ASA v prevencii aterotrombotických udalostí vychádza zo zistení niekoľkých štúdií, pričom najvýznamnejšou je štúdia COMPASS (43). Dizajn štúdie COMPASS vychádza zo zistení štúdií ATLAS fázy II a III. Štúdia ATLAS ACS-TIMI 46 bola vykonaná s cieľom vybrať najpriaznivejšiu dávkovaciu schému kombinovanej liečby rivaroxabanom u pacientov s ACS, zatiaľ čo ATLAS ACS-TIMI 51 hodnotila jej účinnosť a bezpečnosť. Štúdia fázy II ATLAS ACS-TIMI 46 ukázala, že najnižšia dávka rivaroxabanu, t.j, 2,5 mg, poskytuje najpriaznivejší pomer prínosu a rizika u pacientov po AKS (42). Štúdia fázy III ATLAS ACS-TIMI 51 preukázala významné zníženie rizika aterotrombotických príhod u pacientov, ktorí dostávali rivaroxaban v porovnaní s tými, ktorí dostávali placebo (41). Štúdia COMPASS (43). METODIKA Dizajn a ukazovatele štúdie Štúdia COMPASS (Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulation Strategies) bola medzinárodná, multicentrická, randomizovaná dvojito zaslepená, dvojito zaslepená (double dummy) 14

štúdia fázy III s čiastočne faktoriálnym 3 x 2 dizajnom, ktorá hodnotila účinnosť a bezpečnosť lieku Xarelto 2,5 mg podávaného dvakrát denne [BID] v kombinácii s ASA (100 mg raz denne [OD]), ďalej ako režim COMPASS, respektíve účinnosť a bezpečnosť lieku Xarelto 5 mg BID bez ASA, oba režimy v porovnaní s ASA v monoterapii (100 mg OD). Hypotézou štúdie bolo tvrdenie, že liek Xarelto v kombinácii s ASA alebo v monoterapii je účinnejší ako monoterapia ASA v zmysle predchádzania rekurentných KV udalostí u pacientov s aterosklerotickými vaskulárnymi ochoreniami a to pri zachovaní akceptovateľného bezpečnostného profilu. Dizajn štúdie pozostávajúcej zo 4 fáz (skríning, run-in, sledovanie, wash out) je uvedený na obrázku nižšie. Štúdia prebiehala v 602 centrách v 33 krajinách. Plánovaný počet účastníkov bol 27 400 a štúdia pokračovala dovtedy, kým u najmenej 2 200 účastníkov nebola potvrdená udalosť spadajúca do primárneho ukazovateľa, čím sa zabezpečila 90 %-ná sila štúdie na zistenie zníženia rizika o 20 % v každom z dvoch porovnaní rivaroxabanu verzus ASA pre primárny koncový ukazovateľ kardiovaskulárnej udalosti(43). V tejto štúdii bola naplánovaná aj časť, ktorá aktuálne ešte stále prebieha. V tejto časti bola sledovaná liečba pantoprazolom (40 mg OD) oproti placebu s cieľom porovnať výskyt komplikácií horného gastrointestinálneho traktu, a to u pacientov, ktorí na začiatku štúdie neužívali inhibítory protónovej pumpy. Obrázok 3: Dizajn štúdie COMPASS Primárnym ukazovateľom účinnosti v štúdii COMPASS bol kompozitný ukazovateľ pozostávajúci z výskytu KV úmrtia, CMP alebo IM. Sekundárnymi ukazovateľmi účinnosti v štúdii COMPASS boli dva ďalšie kompozitné ukazovatele (kompozitný ukazovateľ pozostávajúci z výskytu ischemickej CMP, IM, ALI alebo úmrtia súvisiaceho s CAD a kompozitný ukazovateľ pozostávajúci z výskytu ischemickej CMP, IM, ALI alebo KV úmrtia) a výskyt úmrtí zo všetkých príčin. Terciárne ukazovatele účinnosti v štúdii COMPASS zahŕňali jednotlivé zložky primárnych a sekundárnych ukazovateľov, ako aj hospitalizácie súvisiace s KV komplikáciami, revaskularizáciu, amputáciu končatín, trombózu stentu, angínu, SZ, VTE, resuscitáciu srdcovej zástavy ako aj novodiagnostikované zhubné ochorenie (43). Primárnym ukazovateľom bezpečnosti bol výskyt závažného krvácania podľa modifikovaných kritérií Medzinárodnej Spoločnosti pre Trombózu a Hemostázu (ISTH). Primárny ukazovateľ bezpečnosti zahŕňal fatálne krvácanie, symptomatické krvácanie do kritického orgánu (ako sú intrakraniálne, intraspinálne, vnútroočné, retroperitoneálne, intraartikulárne alebo perikardiálne alebo intramuskulárne s kompartment syndrómom), krvácanie v mieste chirurgického zákroku vyžadujúce opätovnú operáciu a krvácanie vedúce k hospitalizácii (vrátane využitia služieb pracoviska na akútnu starostlivosť bez hospitalizácie). Na rozdiel od kritérií ISTH sa v štúdii COMPASS za závažné považovali všetky krvácania, ktoré viedli k potrebe využitia pohotovosti alebo k nutnosti hospitalizácie. V štúdii sa sledoval aj kompozitný ukazovateľ čistého klinického benefitu (net clinical benefit outcome), ktorý pozostával z výskytu KV úmrtia, CMP, IM, fatálneho krvácania, alebo symptomatického krvácania do kritického orgánu. Sledovaná populácia Do štúdie boli zaradení pacienti po podpísaní informovaného súhlasu, ktorí spĺňali inklúzne kritériá štúdie, tabuľka nižšie. U pacientov s CAD vo veku < 65 rokov sa tiež vyžadovalo zdokumentovanie aterosklerózy alebo revaskularizácie zahŕňajúce najmenej dve cievne vetvy alebo výskyt aspoň dvoch ďalších rizikových faktorov (súčasné fajčenie, diabetes mellitus, egfr <60 ml/min, SZ alebo ischemická CMP 1 mesiac skôr). Pacienti boli vylúčení, ak spĺňali ktorékoľvek z exklúznych kritérií tabuľke nižšie. 15

Tabuľka 6: Inklúzne a exklúzne kritériá pre vstup do štúdie COMPASS (okrem podpísaného informovaného súhlasu) Inklúzne kritériá CAD alebo PAD definované nasledovne: Exklúzne kritériá (bez ohľadu na to, či pacient má CAD alebo PAD) CAD: Vysoké riziko krvácania 1. Musí spĺnať aspoň jedno z definičných kritérií: CMP v priebehu 1 mesiaca alebo anamnéza hemoragickej alebo lakunárnej CMP a) Infarkt myokardu za posledných 20 rokov, alebo Závažné SZ s ejekčnou frakciou <30 % alebo NYHA klasifikáciou III alebo IV b) Viaccievna ( 2) objektívne potvrdená Nekardiovaskulárne ochorenie v anamnéze spojené s (koronarografia, záťažové ekg) 50% stenóza so symptomatikou alebo anamnézou SAP alebo NAP, alebo nepriaznivou prognózou (napr. metastatické nádorové ochorenie) alebo zvyšujúce riziko nežiaducej reakcie na sledované lieky c) Viaccievna ( 2) perkutánna koronárna intervencia, alebo d) Viaccievny ( 2) chirurgický zákrok CABG egfr <15 ml / min 2. a zároveň aspoň jeden z nasledujúcich rizikových faktorov: a) vek 65, alebo b) vek<65 plus a zároveň ateroskleróza v 2 cievnych riečiskách (tj. aj v DK alebo aj v karotíde) alebo 2 pridružené rizikové faktory (fajčenie v súčasnosti [vrátane roka pred randomizáciou], diabetes mellitus, egfr <60 ml / min, SZ alebo nelakuárna ischemická CMP pred 1 mesiacom) PAD: Musí spĺnať aspoň jedno z definičných kritérií: a) Predchádzajúca revaskularizácia (aortofemorálny/ končatinový bypass, iliacká/infrainguinálna PCI), alebo b) Predchádzajúca amputácia končatiny pre PAD, alebo c) Intermitentná klaudikácia a zároveň: členkovo brachiálny index <0,90, alebo významná stenóza periférnej artérie ( 50 %) objektívne potvrdená (angiografia, duplexná ultrasonografia), alebo d) Predchádzajúca revaskularizácia (endarterektómia, stent) karotídy alebo asymptomatická (t.j. bez CMP/TIA ipsilaterálne v predchádzajúcich 6 mesiacoch) 50 % stenóza karotickej artérie diagnostikovaná angiograficky alebo duplexnou ultrasonografiou Potreba duálnej antiagregačnej liečby, inej antiagregačnej liečby ako ASA alebo antikoagulačnej liečby Anamnéza precitlivenosti alebo známej kontraindikácie použitia rivaroxabanu, ASA, pantoprazolu alebo pomocných látok použitých v skúšaných liekoch Systémová liečba silnými inhibítormi CYP 3A4, ako aj p-glykoproteínom (napr. ketokonazol, ritonavir) alebo silnými induktormi CYP 3A4 ((napr. rifampicín, rifabutín, fenobarbital a iné) Každé známe ochorenie pečene súvisiace s koagulopatiou Tehotné, dojčiace ženy alebo sexuálne aktívne ženy s potenciálom otehotnieť nepraktizujúce účinnú metódu antikoncepcie Predchádzajúce zaradenie do liečby počas tejto štúdie Súčasná účasť na ďalšej štúdii s experimentálnym liekom Známa kontraindikácia pre akékoľvek procedúry súvisiace so štúdiou VÝSLEDKY Pacientska populácia Spomedzi 27 485 pacientov bolo 27 395 pacientov, ktorí splnili kritériá skríningu a absolvovali run-in fázu (ktorej cieľom bolo identifikovať pacientov, ktorí neboli ochotní alebo schopní dodržiavať protokol štúdie alebo neboli vhodní na randomizáciu) randomizovaných na užívanie lieku Xarelto 2,5 mg BID + ASA 100 mg OD, resp. lieku Xarelto 5 mg BID, resp. ASA 100 mg OD. Vylúčených bolo 2 320 účastníkov, ktorí nedokončili run-in fázu štúdie. 16

Obrázok 4: Dispozícia pacientov štúdii COMPASS Priemerný vek pacientov bol 68,2 rokov a proporcia žien v súbore bola 22 %. Väčšina pacientov (90,6%) mala diagnostikované CAD a 27,3 % malo diagnostikované PAD. Tabuľka 7: Počet účastníkov štúdie COMPASS podľa diagnóz na začiatku štúdie Ochorenie Diagnóza Spolu N=27 395 (100 %) CAD Áno Nie len CAD 24 824 (90,6 %) 2 571 (9,4 %) 19 918 (72,7 %) PAD Áno Nie len PAD 7 470 (27,3 %) 19 925 (72,7 %) 2 564 (9,4 %) Predčasné ukončenie štúdie, sledovanie pacientov a adherencia Po prvej priebežnej analýze účinnosti (50 % vyskytnutých udalostí z plánovaného počtu) nezávislá Monitorovacia rada pre údaje a bezpečnosť odporučila predčasné ukončenie randomizovanej časti štúdie, pretože sa pozoroval konzistentný rozdiel vo výskyte primárneho ukazovateľa účinnosti v prospech ramena Xarelto 2,5 mg BID+ ASA (z=-4,592). Z-štatistika pre porovnanie ramena Xarelto 2,5 mg BID + ASA vs. ASA bola v tomto ramene väčšia ako predšpecifikovaná hodnota 4 smerodajných odchýlok, v ramene s liekom Xarelto 5 mg BID) sa cieľ nedosiahol (z=-2,44). Pretože sa však pozoroval štatisticky významný účinok v oboch porovnaniach, monitorovací výbor odporučil dňa 6.2.2017 zastavenie časti štúdie zaoberajúcej sa rivaroxabanom a ASA. Časť štúdie zameraná na účinok pantoprazolu na predchádzanie gastrointestinálnych komplikácií pokračuje. K 6.2.2017 bol medián sledovania pacientov 23 mesiacov (max. hodnota 47 mesiacov). Pri poslednej kontrole v tomto komponente štúdie bola proporcia pacientov, ktorí prerušili štúdiu 16,5 % v ramene s liekom Xarelto 2,5 mg BID + ASA 100 mg OD, 17,0 % v ramene s liekom Xarelto 5 mg BID a 15,7 % v ramene s ASA 100 mg OD (43). Výsledky účinnosti u pacientov s CAD alebo PAD Udalosti spadajúce do primárneho ukazovateľa (KV úmrtie, CMP alebo IM) sa vyskytli u 379 pacientov (4,1 %) liečených režimom COMPASS, u 448 (4,9 %) pacientov s liekom Xarelto 5 mg BID a u 496 (5,4 %) pacientov s monoterapiou ASA, HR režim COMPASS vs. ASA = 0,76 (95 % CI 0,66-0,86,, z=-4,126). Režim COMPASS viedol aj k signifikantnej redukcii rizika výskytu CMP o 42 % (HR 0,58; 95 % CI 0,44-0,76, p ), KV úmrtia o 22 % (HR 0,78, 95 % CI 0,64-0,96, p=0,02) a celkovej mortality o 18 % (HR=0,82, CI 95 % 0,71-0,96, p=0,01), tabuľka nižšie. Pri porovnaní samostatného podávania lieku Xarelto 5 mg BID a monoterapie ASA bola redukcia rizika vyššia pri lieku Xarelto 5 mg BID, rozdiel však nebol štatisticky významný (HR 0,90; 95 % CI 0,79 17