Žiadosť o zaradenie lieku do zoznamu kategorizovaných liekov a úradné určenie ceny lieku Liek, ktorý svojou charakteristikou nepatrí do žiadnej refere

Žiadosť o zaradenie lieku do zoznamu kategorizovaných liekov a úradné určenie ceny lieku Liek, ktorý svojou charakteristikou nepatrí do žiadnej referenčnej skupiny zaradenej v zozname kategorizovaných liekov Typ žiadosti A1N Časť A Údaje o žiadateľovi 1. Držiteľ registrácie: Meno a priezvisko alebo obchodné meno: Baxalta Innovations GmbH Adresa (ulica, číslo, PSČ, mesto, štát): Industriestrasse 67 A-1221 Viedeň Rakúsko 2. Splnomocnený zástupca držiteľa registrácie (ak je určený): Meno a priezvisko alebo obchodné meno: Baxter Slovakia s.r.o. Adresa (ulica, číslo, PSČ, mesto, štát): Dúbravská cesta 2 84104 Bratislava Slovenská republika 3. Osoba oprávnená konať za držiteľa registrácie: Meno a priezvisko: MVDr. Tomáš Laluha E-mailová adresa: tomas.laluha@baxalta.com Telefónne číslo (pevná linka, mobil): 02/20399353, 0911350009 Časť B Údaje o lieku 1. Kód ŠÚKL-u, názov lieku, lieková forma, cesta podania, veľkosť balenia a sila: 3461B, RIXUBIS 2000 IU prášok a rozpúštadlo na injekčný roztok, plv iol, intravenózne použitie, 1x2000 IU+5 ml solv. (liek. inj. skl +fľ.skl) 2. ATC kód liečiva: B02BD04 3. Identifikácia lieku uvedením položky alebo podpoložky colného sadzobníka: 3002109800 4. Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie lieku s uvedením všetkých v ňom obsiahnutých liečiv: Jedna liekovka nominálne obsahuje 2000 IU nonakog gama, rekombinantný ľudský koagulačný faktor IX (rdna), čo zodpovedá koncentrácii 400 IU/ml po rekonštitúcii s 5 ml rozpúšťadla. Zoznam pomocných látok: Prášok Sacharóza, Manitol, Chlorid sodný, Chlorid vápenatý, L-histidín, Polysorbát 80 Rozpúšťadlo Sterilizovaná voda na injekcie 5. Typ lieku: ORIGINÁLNY LIEK 1. GENERICKÝ LIEK 2. GENERICKÝ LIEK 3. GENERICKÝ LIEK 1

1. BIOLOGICKY PODOBNÝ LIEK 2. BIOLOGICKY PODOBNÝ LIEK 3. BIOLOGICKY PODOBNÝ LIEK 6. Registračné číslo: EU/1/14/970/004 Dátum ukončenia platnosti rozhodnutia o registrácii lieku: 19.12.2019 7. Návrh úradne určenej ceny lieku (cena od výrobcu alebo dovozcu): 1070,30 8. Prepočet navrhovanej úradne určenej ceny na maximálnu cenu lieku vo verejnej lekárni: 1258,34 Časť C Štandardná dávka liečiva (ŠDL) 1. Veľkosť dennej definovanej dávky (DDD) určenej Svetovou zdravotníckou organizáciou: 2. Návrh veľkosti ŠDL: 350 UT 3. Počet navrhovaných ŠDL v jednom balení lieku: 5,714 Veľkosť DDD nie je podľa WHO definovaná 4. Odôvodnenie návrhu štandardnej dávky liečiva, ak sa návrh odlišuje od dennej definovanej dávky liečiva určenej Svetovou zdravotníckou organizáciou: Analógia štandardnej dávky liečiva liekov s ATC B02BD04 zaradených v Zozname kategorizovaných liekov. Časť D Návrh zaradenia lieku v zozname kategorizovaných liekov 1. Návrh maximálnej výšky úhrady zdravotnej poisťovne za liek: 1258,34 2. Odôvodnenie návrhu maximálnej výšky úhrady zdravotnej poisťovne za liek: Návrh maximálnej výšky úhrady zdravotnej poisťovne za liek Rixubis je v súlade s legislatívnymi požiadavkami zákona 363/2011 a vyhlášky 435/2011. 3. Návrh indikačného obmedzenia: Hradená liečba sa môže indikovať pri profylaxii a liečbe krvácania spôsobeného vrodeným nedostatkom faktoru IX. (hemofília B). 4. Návrh preskripčného obmedzenia na špecializačný odbor lekára alebo zubného lekára: HEM 5. Návrh obmedzenia úhrady zdravotnej poisťovne na jej predchádzajúci súhlas: NIE 2

Časť E Úradne určená cena lieku v iných členských štátoch EÚ Uvádza sa v príslušnej národnej mene. Prepočet cien na menu euro sa vykoná na základe kurzu vypočítaného ako aritmetický priemer denných referenčných výmenných kurzov vyhlásených Európskou centrálnou bankou za obdobie dvanástich mesiacov predchádzajúcich mesiacu, v ktorom sa žiadosť podáva. 1. Belgicko 1098,95 EUR 2. Bulharsko BGN EUR 3. Česká republika 32561,56 CZK 1256,29 EUR 4. Cyprus EUR 5. Dánsko 9911,00 DKK 1331,86 EUR 6. Estónsko EUR 7. Fínsko 1143,65 EUR 8. Francúzsko EUR 9. Grécko 1271,00 EUR 10. Holandsko 1887,00 EUR 11. Chorvátsko HRK EUR 12. Írsko EUR 13. Litva EUR 14. Lotyšsko EUR 15. Luxembursko 1098,95 EUR 16. Maďarsko HUF EUR 17. Malta EUR 18. Nemecko EUR 19. Poľsko 4960,00 PLN 1174,94 EUR 20. Portugalsko EUR 21. Rakúsko EUR 22. Rumunsko RON EUR 23. Slovinsko EUR 24. Španielsko 1013,00 EUR 25. Spojené kráľovstvo 1214,40 GBP 1375,93 EUR 26. Švédsko 11880,33 SEK 1218,30 EUR 27. Taliansko 1378,94 EUR Európska referenčná cena lieku 1070,30 EUR Zoznam členských štátov EÚ, v ktorých má liek úradne určenú Časť F cenu spolu s uvedením overiteľných zdrojov údajov o cene lieku podľa 94 ods. 8 zákona Vypĺňa sa, ak ide o liek podľa 16 ods. 7 zákona, t.j. ak predmetom žiadosti je originálny liek a v žiadnom členskom štáte EÚ nie sú registrované lieky iných držiteľov registrácie, ktoré by sa vyznačovali rovnakou kombináciou liečiva, liekovej formy a množstva liečiva v jednej dávke lieku. Na účely preukazovania úradne určenej ceny originálneho lieku podľa 16 ods. 7 zákona sa na počet kusov liekovej formy v balení lieku neprihliada. 1. členský štát: Španielsko Overiteľný zdroj údajov: http://botplusweb.portalfarma.com/ 2. členský štát: Belgicko Overiteľný zdroj údajov: http://www.inami.fgov.be/fr/programmes-web/pages/specialites-pharmaceutiques.aspx 3. členský štát: Luxembursko Overiteľný zdroj údajov: http://legilux.public.lu/search/b/?fulltext=&sort_type=datepublication&only_memorials=false &statut=en_vigueur&page_size=25&only_consolidated=false&sort_order=desc&thematiqu e=liste 4. členský štát: Fínsko Overiteľný zdroj údajov: http://www.hila.fi/en/notices 5. členský štát: Poľsko Overiteľný zdroj údajov: http://mz.gov.pl/leki/refundacja/lista-lekow-refundowanych-obwieszczenia-ministra-zdrowia 3

Časť G Suma úhrad zdravotných poisťovní V zmysle 10 ods. 3 písm. i) zákona č. 363/2011 Z. z. o rozsahu a podmienkach úhrady liekov, zdravotníckych pomôcok a dietetických potravín na základe verejného zdravotného poistenia a o zmene a doplnení niektorých zákonov v znení neskorších predpisov návrh maximálnej sumy úhrad zdravotných poisťovní za liek na 24 po sebe nasledujúcich mesiacov od nadobudnutia vykonateľnosti rozhodnutia o zaradení lieku do zoznamu kategorizovaných liekov: Odhad počtu pacientov, ktorí sa budú liekom Rixubis liečiť v nasledujúcich 24 mesiacoch a z neho odvodená suma úhrad, vychádza z prevalencie ochorenia a z predpokladaného počtu pacientov odhadnutého držiteľom registrácie lieku. Celkový počet liečených pacientov v roku 2018 bude 0, nakoľko najskorší možný termín zaradenia lieku Rixubis do ZKL je od 1.11.2018. Počet liečených pacientov v nasledujúcich rokoch je 3 (predpokladá sa, že sa bude jednať o dospelých pacientov liečených profylakticky), pričom v roku 2019 budú pacienti liečení od 1.7., nakoľko liek podlieha centrálnemu nákupu. Tabuľka 1: Sumy úhrad za prvých 24 mesiacov podľa počtu pacientov 2018 2019 2020 Spolu Počet mesiacov 2 12 10 24 Počet pacientov 0 3* 3 3 Náklady 0 405 825,86 676 376,44 1 082 202,31 Pozn.: náklady sú zaokrúhlené na 2 desatinné čísla, preto pri spätnom prepočte môže dôjsť k odchýlkam *od júla 2019 Tabuľka 2: Odhadovaná spotreba balení lieku Rixubis za prvých 24 mesiacov ŠÚKL Úhrada za Rok Spolu Sila [IU] kód balenie 2018 2019 2020 balení Spolu náklady 3458B 1x250 162,19 0 157 261 417 67 702,74 3459B 1x500 319,84 0 163 272 434 138 960,43 3460B 1x1000 633,65 0 157 261 417 264 503,61 3461B 1x2000 1 258,34 0 182 303 486 611 035,52 Náklady za všetky sily 0 405 825,86 676 376,44-1 082 202,31 Pozn.: spotreba jednotlivých balení je uvedená pre liečbu 3 pacientov od 1.11.2018 do 31.10.2020, pričom pacienti liečbu začnú od 1.7.2019 kvôli centrálnemu nákupu (spolu 16 mesiacov, t.j. 6 mesiacov v roku 2019 a 10 mesiacov v roku 2020). Pozn.2: Počty balení sú zaokrúhlené na celé čísla a náklady na 2 desatinné čísla, preto pri spätnom prepočte môže dôjsť k odchýlkam Časť H Zmluva so zdravotnou poisťovňou ÁNO NIE Príloha č.1 Údaje o účinnosti lieku podložené výsledkami klinických skúšok Liek Rixubis je indikovaný na liečbu a profylaxiu krvácania u pacientov s hemofíliou B (vrodený nedostatok faktora IX). Rixubis je indikovaný u pacientov všetkých vekových skupín a je určený na liečbu ochorenia, pri ktorom počet pacientov vhodných na liečbu liekom podľa registrovanej indikácie je v Slovenskej republike nižší ako 1:50 000. Epidemiologická situácia hemofílie B vo svete a na Slovensku Hemofília B je zriedkavé dedičné ochorenie (porucha hemostázy) zapríčinené deficitom koagulačného faktora IX (FIX) (1; 2). Ochorenie sa vyskytuje menej často ako hemofília A (deficit 4

faktora VIII) pričom predstavuje asi 15 % - 20 % všetkých prípadov hemofílie (1; 3). Podľa výsledkov z globálneho prieskumu vykonávaného každoročne Svetovou hemofilickou federáciou (World Hemophilia Federation, WHF) bolo v 113 krajinách sveta v roku 2016 zaznamenaných 29 712 pacientov s hemofíliou B, čo predstavuje približne 16 % spomedzi 184 723 pacientov s akýmkoľvek typom hemofílie (4). Hemofília B postihuje najmä mužov, podľa prieskumu WHF z roku 2016 bolo 86 % pacientov mužov (4). Z hľadiska závažnosti ochorenia je zastúpenie ťažkého, stredne ťažkého a ľahkého ochorenia v populácii mužov z vysokopríjmových krajín približne rovnaké 33 % pre každý stupeň. U žien prevláda (90,9 %) ľahký stupeň hemofílie B (4). Obrázok 1 Distribúcia pacientov s hemofíliou B podľa závažnosti ochorenia podľa pohlavia (A: muži; B: ženy) a regiónov podľa príjmu, prevzaté z (4) Z hľadiska veku sa vrchol výskytu prevalencie hemofílie B pozoruje medzi druhou a treťou dekádou života, čo môže byť spôsobené poddiagnostikovaním alebo neskorou diagnózou u detí s ľahkou formou hemofílie a vysokou mierou úmrtnosti u starších pacientov s ťažkým ochorením (5). Údaje o počte pacientov s hemofíliou nie sú na Slovensku oficiálne publikované. Podľa údajov vyžiadaných z Národného centra zdravotníckych informácií (NCZI), ktoré zbiera údaje o počte dispenzarizovaných pacientov s hemofíliami a ostatnými vrodenými a získanými koagulopatiami na základe Ročného výkazu o činnosti hematologickej ambulancie (A22-01) (6), bolo na Slovensku na konci roku 2016 dispenzarizovaných 96 pacientov s hemofíliou B (MKCH 10 D67), pričom novozistených bolo 0 prípadov. Medzi rokmi 2009 2016 sa počet dispenzarizovaných pacientov podľa údajov z NCZI pohyboval medzi 55 v roku 2013 až 103 v rokoch 2010 a 2014. Variácie v počte pacientov môžu byť okrem úmrtnosti a incidencie spôsobené aj potenciálnymi zmenami v metodike hlásenia, počtom jednotiek, ktoré nahlásili aktuálny stav počtu pacientov v jednotlivých rokoch či skutočnosťou, že hlásený má byť v zmysle Metodického pokynu k výkazu A22-01 počet dispenzarizovaných pacientov (t.j. takých, ktorí navštívili v danom roku ambulanciu hematológa aspoň raz). V uvedenom období rokov 2009 2016 bol medián počtu dispenzarizovaných pacientov s hemofíliou B na Slovensku vypočítaný na základe údajov vyžiadaných z NCZI na úrovni 96 5

pacientov (priemer 91) a medián počtu dispenzarizovaných pacientov s novozisteným ochorením za posledných 12 mesiacov na úrovni 5 pacientov (priemer 5). Tabuľka 1 Počty dispenzarizovaných pacientov s hemofíliou B na Slovensku podľa údajov získaných z Ročného výkazu o činnosti hematologickej ambulancie (údaje poskytnuté NCZI na vyžiadanie) Počet dispenzarizovaných pacientov 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 Na konci sledovaného obdobia 95 103 87 100 55 103 91 96 Z toho s ochorením diagnostikovaným za posledných 12 mesiacov 9 5 4 3 5 7 6 0 Podľa prieskumu WHF, do ktorého Slovenská republika prispela údajmi o 75 pacientoch naposledy v roku 2016, je možné konštatovať, že približne 43 % (n=32) pacientov má ťažké ochorenie (menej ako 1 % normálnej koncentrácie FIX), 32 % (n=24) pacientov má stredne ťažkú hemofíliu (1 5 % normálnej koncentrácie FIX) a 25 % (n=19) má ľahké ochorenie (5 % 40 % normálnej koncentrácie FIX) (7). Proporcia pacientov s hemofíliou B za rok 2016 vo vekovej skupine 0-4 roční je 5 %, vo vekovej skupine 5-13 roční 17 %, 14-18 roční 7 %, 19-44 roční 49 % a 45 a viac roční 21 % (7). Keby všetci vyššie uvedení pacienti (údaje poskytnuté z NCZI) boli liečení liekom Rixubis podľa registrovanej indikácie, bol by počet pacientov vhodných na liečbu v Slovenskej republike nižší ako 1 : 50 000, t. j. počet pacientov 96 predstavuje pomer 0,88 : 50 000. Pri počte pacientov z prieskumu WHF by počet pacientov vhodných na liečbu liekom Rixubis bol 75, čo predstavuje pomer 0,69 : 50 000. Definícia ochorenia a jeho etiológia Hemostáza je komplexný dej, ktorého úlohou je na jednej strane udržať krv v tekutom stave a na druhej strane zastaviť krvácanie po poranení. Riadená je optimálnou súhrou cievnej steny a trombocytov (primárna hemostáza), plazmatických koagulačných faktorov a ich inhibítorov (sekundárna hemostáza) a fibrinolytického systému (fibrinolýza a rozpustenie trombu). Narušenie hemostázy sa môže prejaviť buď krvácavým stavom alebo trombofilným stavom. Krvácavé stavy vznikajú narušením hemostatickej rovnováhy v dôsledku poruchy jedného, dvoch, troch alebo všetkých štyroch z uvedených hemostatických mechanizmov (cievna stena, trombocyty, koagulačné faktory, fibrynolytický systém). Krvácavé stavy spôsobené poruchou funkcie koagulačného systému (koagulopatie) vznikajú z nedostatku jedného alebo niekoľkých hemokoagulačných faktorov s odlišnou molekulárnou stavbou a pri zvýšených hladinách inhibítorov. Prejavujú sa spontánnym krvácaním do tkanív a kože (hematómy, sufúzie). Stupeň krvácania závisí na poklese koagulačnej aktivity faktora. Pri výraznom poklese (pod 1 %) dochádza k ťažkým krvácavým prejavom, inak býva krvácanie skôr miernejšej povahy, často sa prejaví iba pri chirurgickom zákroku alebo poranení. Rozlišujú sa vrodené a získané koagulopatie. Spomedzi vrodených koagulopatií sa najčastejšie vyskytujú hemofílie A a B (95 %) a Von Willebrandova choroba (8). Hemofília je nevyliečiteľné ochorenie, ktoré je spôsobené kvalitatívnym alebo kvantitatívnym defektom faktora VIII (hemofília A) alebo faktora IX (hemofília B). Ide o ochorenia s recesívnym typom dedičnosti viazanej na pohlavný chromozóm X. Klinické prejavy ochorenia sú pri oboch typoch takmer totožné. Prejavujú sa najmä spontánnym krvácaním do kĺbov, svalov, orgánov gastrointestinálneho traktu a centrálneho nervového systému. Bez správnej liečby vedie krvácanie do kĺbov a svalov ku vzniku tzv. progresívnej artropatii a k atrofii svalstva (najmä končatinového) (8). Hemofíliu B možno vo všeobecnosti klasifikovať na základe hladiny koagulačného faktora na ľahkú formu, stredne ťažkú formu a ťažkú formu (1). Pacienti s ľahkou formou hemofílie nemusia zaznamenať abnormálne krvácania až do vykonania chirurgického zákroku, extrakcie zuba alebo do poranenia. Pacienti s ľahkou formou hemofílie B majú predĺžené odpovede na krvácanie pri výskyte relatívne malých tráum, zatiaľ čo pacienti s ťažkou hemofíliou B zaznamenávajú opakované spontánne krvácania (9). Kategórie závažnosti hemofílie podľa hladiny koagulačného faktora sú sumarizované v tabuľke nižšie. Tabuľka 2 Závažnosť hemofílie podľa hladiny koagulačného faktora (10) Klinický stupeň Hladina faktora Klinické prejavy krvácania Ťažká < 1 % normálu Spontánne krvácanie do kĺbov alebo svalov Stredne ťažká 1 5 % normálu Príležitostné spontánne krvácanie, predĺžený čas krvácania aj pri malej traume alebo chirurgickom výkone 6

Ľahká 5 - < 40 % normálu Ťažké krvácanie pri väčšej traume alebo chirurgickom výkone. Spontánne krvácanie je zriedkavé. Liečba hemofílie Základom liečby hemofilika je substitučná terapia nahrádzanie chýbajúceho koagulačného faktora (v prípade hemofílie B sa jedná o FIX) formou intravenóznej injekcie do periférnej žily. Podpornou liečbou je fyzikálna terapia (chladenie postihnutých kĺbov a svalov špeciálnymi gélovými obkladmi alebo ľadom) a rehabilitácia (11). Dlhodobo sú na liečbu hemofílie B dostupné plazmatické deriváty FIX, ktoré sa vyrábajú z plazmy darcov krvi (plasma derived, pdfix) (11). Od roku 1989 sú k dispozícii aj rekombinantné deriváty FIX (rfix) vyvinuté metódou génového inžinierstva. Obidva typy faktorov pdfix aj rfix majú porovnateľnú účinnosť, rozdiel medzi nimi spočíva v spôsobe ich výroby a vo vlastnostiach s tým súvisiacich (11). rfix eliminujú riziko infekcie krvou prenosnými ochoreniami (HIV, hepatitída C, neznáme patogény). Intravenózna substitúcia pdfix a rfix je podávaná v režime on demand (v čase akútneho krvácania) alebo profylakticky (11). Liečba on demand sa podáva v čase výskytu krvácania s cieľom zastaviť toto krvácanie. Takto sa často liečia pacienti s ľahkou a stredne ťažkou formou ochorenia (11). Profylaktická liečba znamená podávanie koagulačného faktora v pravidelnom intervale, aby sa predišlo krvácavej epizóde. Profylaxia je významná najmä u ťažkých hemofilikov, pretože pravidelnou substitúciou je možné dlhodobo zvýšiť FIX a z ťažkého hemofilika sa tak prechodne stane hemofilik so stredne ťažkou formou, čím sa dá predísť vzniku spontánneho krvácania. Pravidelnú profylaktickú liečbu možno ďalej rozdeliť na primárnu (dlhodobá nepretržitá liečba, ktorá začína skôr ako pacient dosiahne dva roky veku a/alebo keď u neho nastalo prvé krvácanie do kĺbu, začína pred akýmkoľvek poškodením pohybového aparátu) a sekundárnu (dlhodobá nepretržitá liečba, ktorá sa začala, keď je dieťa staršie a/alebo u neho prebehlo viac závažných krvácaní a/alebo ak sa prechádza z liečby on demand na pravidelnú profylaxiu pred vznikom krvácania do kĺbu) (11). V prípade, že pacienti (príp. opatrovatelia) zvládajú techniku autoaplikácie, je možné uplatniť domácu liečbu, počas ktorej sa profylaxia vykonáva u pacienta doma, čo výrazne zvyšuje kvalitu života. Významnou súčasťou liečby hemofilika je rehabilitácia (11). Podľa Odporúčaní na manažment hemofílie vydaných WHF v roku 2012 (1; 10) je primárnym cieľom liečby hemofílie predchádzanie vzniku krvácania a jeho liečba nahrádzaním koagulačného faktora. Pacienti by mali byť liečení v hemofilickom centre. Akútne krvácanie by malo byť liečené tak rýchlo, ako je to možné, optimálne do dvoch hodín. Podľa týchto smerníc profylaktická liečba predchádza krvácaniu a poškodeniu kĺbov a mala by byť cieľom terapie na zachovanie normálnej funkcie muskuloskeletálneho systému. V smerniciach sa nevyjadruje preferencia k liečbe plazmatickými alebo rekombinantnými faktormi a odporúča sa vybrať podľa lokálnych kritérií. Podľa smerníc na diagnostiku a liečbu hemofílie vydaných v rámci Českého národného hemofilického programu v roku 2012 (12) sú pilierom liečby hemofilické centrá, ktoré vykonávajú pravidelnú dispenzarizáciu. Cieľom liečby je zastavenie krvácania a prevencia jeho vzniku. Odporúčania rozlišujú on demand a profylaktickú liečbu. Podľa smerníc sú v Českej republike najčastejšie používané plazmatické, vysoko čistené a protivírusovo ošetrené faktory. U doposiaľ neliečených pacientov sa preferujú rekombinantné faktory z dôvodu zníženia rizika prenosu krvou prenosných infekcií. Podľa smerníc by mala byť liečba začatá čo najskôr. U pacientov s ťažkou hemofíliou sa odporúča zavedenie domácej liečby. Pri miernom a stredne ťažkom krvácaní (kĺby, svaly, epistaxa, krvácanie z ďasien a povrchových rán) je vhodné dosiahnuť hladinu FIX 30 50 %. Pri podozrení na život či končatinu ohrozujúce krvácanie je nutné najprv substituovať koagulačný faktor a potom vykonať vyšetrenie na potvrdenie diagnózy. Pri závažnom krvácaní je nutné dosiahnuť hladiny FIX 60 80 %. Primárna alebo sekundárna profylaxia je indikovaná u všetkých pacientov s ťažkou formou hemofílie, aby sa predišlo nezvratným poškodeniam kĺbov. Profylaxia je podľa smerníc štandardom aj u detských pacientov. Profylakticky sa pri hemofílii B podáva 25 40 IU/kg 2-krát týždenne až každý tretí deň. Vždy, keď je to možné, je vhodné podávať liečbu formou domácej liečby. Metodické usmernenie Ministerstva zdravotníctva Slovenskej republiky na poskytovanie zdravotnej starostlivosti pacientom s hemofíliou a inými vrodenými koagulopatiami z roku 2009 (13) uvádza, že prevencia a liečba krvácania spočíva v náhrade chýbajúceho koagulačného 7

faktora. V prípade hemofílie B sa používajú bezpečné, protivírusovo opracované plazmatické alebo rekombinantné koncentráty koagulačných faktorov. Podľa usmernenia sa u pacientov dodržiava monoterapia jedným typom koncentrátu a zmena je možná pri alergickej reakcii, intolerancii príslušného koncentrátu alebo jeho nedostupnosti. Substitučná liečba sa podľa usmernenia poskytuje ako ústavná zdravotná starostlivosť, ambulantná zdravotná starostlivosť alebo domáca liečba. Usmernenie rozlišuje liečbu on demand a profylaktickú liečbu pričom uvádza, že profylaktická liečba je štandardnom liečby u detí a mladistvých s ťažkým stupňom hemofílie. Profylaxia sa podľa usmernení podáva najmenej 45 týždňov, trvá do 20. roku života v indikovaných prípadoch aj dlhšie. Problematika bezpečnosti pdfix a rfix produktov Vzhľadom na to, že pacienti s hemofíliou sú častí príjemcovia darovanej krvi a krvných produktov, sú títo pacienti vo zvýšenom riziku infekcie krvou prenosnými ochoreniami. Epidémie HIV a hepatitídy C v 80. a 90. rokoch 20. storočia zvýraznili zraniteľnosť pacientov s hemofíliou (14). V súčasnosti sú plazmatické faktory chránené proti kontaminácii známymi patogénmi. Zostáva však nejasné, či sa v budúcnosti neobjaví patogén, ktorý by mohol tieto faktory kontaminovať. V roku 2009 bol v Spojenom kráľovstve oznámený prvý prípad pacienta hemofíliou A s variantnou Creutzfeldt-Jackobovou chorobou, ktorou sa nakazil infikovaným plazmatickým faktorom (15). Variantná Creutzfeldt-Jackobova choroba je v súčasnosti neliečiteľné a potenciálne fatálne neurodegeneratívne ochorenie spôsobované priónmi (16). Prióny sú vysoko rezistentné na fyzikálne aj chemické spôsoby inaktivácie a metódy odstránenia vírusov sú neúčinné (16). Okrem toho nie je možné detegovať prióny u darcov plazmy v skorom štádiu presymptomatickej infekcii. Preto je možné povedať, že bezpečnosť plazmatických koncentrátov faktorov nemôže byť nikdy garantovaná (17), pretože pri ich použití stále existuje riziko prenosu vírusov (18; 19; 20). V mnohých krajinách je preto odporúčané pri liečbe pacientov s hemofíliou B používať rekombinantné faktory (2; 18; 21). rfix, ktoré sú produkované bunkami čínskeho škrečka a pri ich výrobe sa nevyužíva ľudská alebo zvieracia plazma (16), preto eliminujú riziko prenosu ľudských krvou prenosných infekcií na prakticky nulové (18). Aktuálne používané a kategorizované koncentráty FIX na liečbu hemofílie B sú na Slovensku vysoko čistený koncentrát ľudského faktora IX IMMUNINE (22) a ľudský plazmatický koagulačný faktor IX z koncentrátu OCTANINE F (23). Registrovaný (ale zatiaľ nekategorizovaný) je aj rekombinantný produkt rekombinantný koagulačný faktor IX BeneFIX (nonakog alfa). Ide o glykoproteín, ktorý je produkovaný geneticky upravenými bunkami cicavcov, pochádzajúcimi z kmeňových buniek ovárií čínskeho škrečka (24). Registrovaný avšak tiež zatiaľ nekategorizovaný je aj ďalší rekombinantný faktor, ktorý je určený na liečbu a prevenciu hemofílie B Alprolix (eftrenonakog alfa) (25). Medzi rekombinantné faktory používané v liečbe a prevencii krvácavých príhod pri hemofílii B patrí aj liek Idelvion (albutrepenonakog alfa) (26), ktorý je zatiaľ tiež nekategorizovaný. Posledné dva menované lieky sú v súčasnosti v procese posudzovania žiadosti o úradné určenie ceny a zaradenie do zoznamu kategorizovaných liekov (27; 28). Medzi rekombinantné produkty patrí aj Rixubis (nonakog gama), ktorý je predmetom tohto farmakoekonomického rozboru (29). Všetky tieto koncentráty sa podávajú intravenózne. Z uvedeného vyplýva, že vzhľadom na vyššiu bezpečnosť rfix na Slovensku existuje nenaplnená liečebná potreba dostupnosti rekombinantného faktora IX, ktorý by bolo možné na základe jeho kategorizácie v ZKL uhrádzať z verejného zdravotného poistenia. Pacientom s hemofíliou B by sa tak sprístupnila liečba faktorom IX, ktorý je vyrábaný metódou, ktorá v porovnaní s aktuálne dostupnými produktmi (plazmatickými faktormi) výrazne eliminuje riziko prenosu krvou prenosných infekcií. RIXUBIS (nonakog gama) Rixubis obsahuje rekombinantný koagulačný faktor IX (nonakog gama). Faktor IX je jednoreťazcový glykoproteín s molekulovou hmotnosťou asi 68000 dalton. Je to koagulačný faktor závislý od vitamínu K a syntentizovaný v pečeni. Faktor IX je aktivovaný faktorom XIa vo vnútornej koagulačnej ceste a faktorom VII/komplexom tkaninového faktora vo vonkajšej ceste. Aktivovaný faktor IX v kombinácii s aktivovaným faktorom VIII aktivuje faktor X. Aktivovaný faktor X premieňa protrombín na trombín. Účinkom trombínu sa fibrinogén mení na fibrín, ktorý spôsobí tvorbu zrazenín (29). Obrázok 2 Koagulačná kaskáda (30) 8

Účinnosť a bezpečnosť Rixubisu bola overovaná v klinickom programe, ktorý pozostával z jednej pivotnej štúdie fázy I/III a 3 podporných klinických štúdií: predĺženia registračnej štúdie, pediatrickej štúdie a štúdie u pacientov s chirurgickým zákrokom. Pivotná štúdia fázy I/III bola prospektívna, kontrolovaná, multicentrická štúdia, v ktorej sa hodnotila farmakokinetika, účinnosť a bezpečnosť Rixubisu u 73 predtým liečených pacientov (12-64 rokov) s ťažkou alebo stredne ťažkou hemofíliou B (31; 32). Po dokončení tejto štúdie mohli pacienti pokračovať v predĺžení tejto štúdie (33). Pediatrická štúdia fázy II/III hodnotila bezpečnosť a účinnosť, imunogenicitu a farmakokinetický profil Rixubisu v profylaxii aj liečbe on demand u predtým liečených pacientov mladších ako 12 rokov s ťažkou alebo stredne ťažkou hemofíliou B (34). Ďalej bola vykonaná štúdia, ktorá hodnotila parametre Rixubisu použitého peri- aj postoperačne u pacientov s hemofíliou B, ktorí podstúpili elektívny alebo urgentný chirurgický zákrok (35). Okrem týchto štúdií sa vykonala aj prospektívna komparatívna analýza, ktorá hodnotila bezpečnosť, účinnosť a prírastkovú obnovu (incremental recovery) pri použití pdfix a rfix u tých istých pacientov s hemofíliou B z registračnej a pediatrickej štúdie Rixubisu, ktorí prešli z liečby pfix (IMMUNINE) na rfix (Rixubis) (36). Všetky spomínané štúdie sú bližšie popísané v prílohe 2 tejto žiadosti. Rutinná profylaxia produktom Rixubis vedie k efektívnej prevencii krvácania a signifikantne znižuje anualizovanú mieru krvácania v porovnaní s výsledkami historickej kohorty pacientov liečených on demand (32). Spomedzi 56 pacientov, ktorí dostávali profylaktickú liečbu Rixubisom v pivotnej štúdii aspoň počas 3 mesiacov, sa u 24 (42,9 %) nevyskytlo žiadne krvácanie. Počas tohto obdobia profylaxie Rixubisom sa u pacientov pozoroval medián anualizovanej miery krvácania (annualized bleeding rate, ABR) 1,99 a priemer (±SD) ABR bol 4,26 (±5,80) krvácaní, tabuľka nižšie. Tabuľka 3 Anualizovaná miera krvácania u profylakticky liečených pacientov v pivotnej štúdii Rixubisu (32) Liečba Ukazovateľ Miesto krvácania Príčina krvácania Spolu Kĺb* Mimo kĺbu** Spontánne Poranenie Neznáma Profylaxia N=56 Medián (Min; Max) 0,00 (0,0; 21,5) 0,00 (0,0; 10,7) 0,00 (0,0; 15,16) 0,00 (0,0; 10,7) 0,00 (0,0; 12,7) 1,99 (0,0; 23,4) Priemer (SD) 2,85 (4,25) 1,41 (2,87) 1,72 (3,26) 1,70 (2,80) 0,84 (2,64) 4,26 (5,80) *veľké kĺby: zápästie, lakeť, plece, bedro, koleno, členok; ** mäkké tkanivo, svaly, telesná dutina, intrakraniálne a iné krvácanie; pacienti dostávali Rixubis profylakticky aspoň 3 mesiace Výsledky meta-analýzy porovnávajúcej ABR pacientov liečených profylakticky Rixubisom v pivotnej štúdii s ABR historickej kohorty pacientov liečených on demand preukázali, že priemer ABR pri Rixubise je signifikantne nižší ako ABR historickej kohorty (4,20±5,75 vs. 20,0±39,4 krvácaní, p<0,001). Došlo teda k 79 % redukcii ABR pri profylaktickej liečbe Rixubisom (32). 9

Liečba Rixubisom on demand resp. pri prelomovom krvácaní viedla v pivotnej štúdii k efektívnej kontrole krvácania (32). V pivotnej štúdii sa podarilo 85 % (211/249 [115 krvácaní u 32 pacientov na profylaxii a 134 krvácaní u 14 pacientov liečených on demad]) krvácaní vyriešiť 1 až 2 infúziami Rixubisu (61,4 % krvácaní sa vyriešilo 1 infúziou). Hemostatická účinnosť pritom bola v 96 % prípadoch krvácania hodnotená ako vynikajúca alebo dobrá, tabuľka nižšie. Tabuľka 4 Charakteristika krvácania podľa závažnosti krvácania v štúdii Windyga a kol. (32) Závažnosť krvácania* Kategória/ Parameter Malé Stredne závažné Veľké Ukazovateľ N=71 N=163 N=15 Počet infúzií na krvácanie Hemostatická účinnosť (hodnotenie) Celková dávka/ krvácanie IU/kg Všetky N=249 1 56 (78,9) 92 (56,4) 5 (33,3) 153 (61,4) 2 9 (12,7) 46 (28,2) 3 (20,0) 58 (23,3) 3 6 (8,5) 25 (15,3) 7 (46,7) 38 (15,3) Vynikajúca 45 (63,4) 53 (32,5) 4 (26,7) 102 (41,0) Dobrá 25 (35,2) 102 (62,6) 10 (66,7) 137 (55,0) Prijateľná 0 (0,0) 4 (2,5) 1 (6,7) 5 (2,0) Žiadna 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Nehlásená 1 (1,4) 4 (2,5) 0 (0,0) 5 (2,0) Medián 48,38 65,76 116,28 62,29 Min; Max 25,7; 349,6 25,5; 372,1 42,2; 277,6 25,5; 372,1 Priemer (SD) 66,11 (52,98) 87,85 (58,24) 124,00 (67,03) 83,83 (58,82) *Malé krvácanie: bezbolestné alebo bolesť nízkej intenzity, malá alebo žiadna zmena rozsahu hybnosti postihnutého kĺbu (v prípade krvácania do kĺbu), mierne obmedzenie v mobilite a aktivite; Stredne závažné krvácanie: mierna alebo stredne intenzívna bolesť, zníženie rozsahu hybnosti postihnutého kĺbu (ak sa jedná o krvácanie do kĺbu), stredne znížená mobilita a aktivita; Veľké/život ohrozujúce krvácanie: bolesť veľkej intenzity, podstatné zníženie hybnosti kĺbu (ak sa jedná o krvácanie do kĺbu), neschopnosť, ohrozenie života Hodnoty vyjadrené ako n (%) Rutinná profylaxia Rixubisom viedla v pivotnej štúdii k signifikantnému zlepšeniu kvality života pacientov (HRQoL) (32; 31). V pivotnej štúdii sa HRQoL pacientov hodnotila pomocou nástroja SF-36. U pacientov liečených profylakticky Rixubisom sa medzi začiatkom štúdie a 6. mesiacom pozorovali štatisticky aj klinicky významné zlepšenia v priemernom skóre sumáru fyzického komponentu (2,60, p=0,0189) dotazníka SF-36. Toto zlepšenie sa dá pripísať najmä štatisticky aj klinicky signifikantnému zlepšeniu v doméne telesnej bolesti (3,45, p=0,0146) a v doméne fyzických rolí (3,47, p=0,0162) (32). U pacientov, ktorí prešli z intermitentnej profylaxie alebo z liečby on demand na profylaxiu Rixubisom sa zaznamenali výraznejšie zlepšenia nie len vo vyššie uvedených doménach, ale pozorovali sa u nich aj zlepšenia v doménach vitality, sociálneho fungovania a všeobecného zdravia (všetky zlepšenia p<0,05), obrázok nižšie (31). Obrázok 3 Priemerné zmeny v skóre dotazníka SF-36 od začiatku štúdie do týždňa 26 u pacientov s hemofíliou B, ktorí sa pred štúdiou liečili semiprofylaxiou alebo liečbou on demand (n=42) (31) 10

*štatisticky významná zmena (p<0,05); klinicky významná zmena (t.j. väčšia ako MID) MID minimálna zmena považované za relevantnú; mean priemer, baseline na začiatku štúdie; week týždeň; change - zmena; PCS sumár fyzického komponentu; MCS sumár mentálneho komponentu; PF fyzické fungovanie; RP fyzické role; BP telesná bolesť; GH všeobecné zdravie; VT vitalita; SF sociálne fungovanie; RE emócie rolí; MH mentálne zdravie Pacienti, u ktorých sa dosiahol stav bez krvácania počas štúdie hlásili menej telesnej bolesti (p=0,038) ako pacienti s aspoň jedným krvácaním (31). Rutinná profylaxia Rixubisom efektívne predchádza krvácaniu a poskytuje účinnú hemostatickú kontrolu pri on demand liečbe aj u pediatrických pacientov s ťažkou alebo stredne ťažkou hemofíliou B (34). Počas fázy profylaktickej liečby v pediatrickej štúdii sa u 9/23 (39,1 %) pacientov vo veku <12 rokov nevyskytlo žiadne krvácanie (medián dní expozície 53,0) a 20 (87,9 %) pacientov neutrpelo spontánne krvácanie. Medián ABR bol 2,0 (IQR 0,0 4,2), tabuľka nižšie. Celkovo sa vyskytlo 26 krvácaní, pričom väčšina (23/26; 88,5 %) mala príčinu v úraze a vyskytli sa mimo kĺbov (19/26; 73,1 %) (34). Tabuľka 5 Anualizovaná miera krvácania pri profylaxii Rixubisom v pediatrickej štúdii (34) Veková Ukazovateľ Príčina krvácania Miesto krvácania Spolu skupina Spontánne Poranenie Kĺb* Mimo kĺbu** N 11 11 11 11 11 < 6 rokov Medián 0,0 1,9 0,0 2,0 2,0 IQR 0,0-0,0 0,0-3,6 0,0-0,0 0,0-3,6 0,0-3,9 N 12 12 12 12 12 6 - < 12 Medián 0,0 1,8 0,0 0,0 1,8 IQR 0,0-0,0 0,0-5,0 0,0-2,0 0,0-2,9 0,0-7,1 N 23 23 23 23 23 Spolu Medián 0,0 1,3 0,0 1,9 2,0 IQR 0,0-0,0 0,0-4,0 0,0-1,6 0,0-3,6 0,0-4,2 *veľké kĺby: zápästie, lakeť, plece, bedrový kĺb, koleno, členok; ** mäkké tkanivo, sval, telesná dutina, intrakraniálne alebo iné krvácanie IQR interkvartilový rozsah (Q25; Q75) Hemostatická aktivita Rixubisu bola pri týchto krvácaniach hodnotená ako vynikajúca alebo dobrá u >96 % prípadov pričom väčšina krvácaní sa vyriešila podaním 1 až 2 infúzií Rixubisu (34). 11

Rixubis je bezpečný produkt s dobrou toleranciou a nízkym rizikom výskytu nežiaducich účinkov u dospelých aj pediatrických pacientov s hemofíliou B. V pivotnej štúdii s dospelými pacientmi bol Rixubis dobre tolerovaný. Najčastejšie nežiaduce účinky pozorované v klinickej štúdii boli poruchy chuti (1,01 %), bolesť v končatine (1,01 %) a pozitívne protilátky proti furínu (2,02 %) (37). Počas liečby ani po liečbe sa nevyskytli trombembolické príhody ani ťažké alergické reakcie. U žiadneho pacienta sa nevyvinuli inhibítory FIX (37). Rixubis bol bezpečný aj u pacientov mladších ako 12 rokov. U žiadneho z 23 pacientov liečených Rixubisom dvakrát týždenne alebo on demand sa nezaznamenal nežiaduci účinok súvisiaci s liečbou alebo závažný nežiaduci účinok. Nevyskytli sa žiadne trombembolické udalosti, závažné alergické reakcie a nevyvinuli sa inhibítory alebo špecifické protilátky FIX (34). Rixubis je bezpečný a účinný produkt pri použití v perioperačnom aj postoperačnom manažmente pacientov s hemofíliou B, ktorí vyžadujú chirurgický zákrok (35). Účinnosť a bezpečnosť Rixubisu v peri- a postoperačnom manažmente pacientov s hemofíliou B sa overila v štúdii so 14 pacientmi. Zistilo sa, že Rixubis bol účinný a dobre tolerovaný pri dosahovaní hemostázy. Pomocou Rixubisu sa dosiahli požadované hemostatické koncentrácie FIX v období pred operáciou aj po nej u všetkých pacientov. U pacientov bez drénov bola intraoperačná hemostáza hodnotená ako vynikajúca. Počas vyberania drénu a v deň prepustenia bola hemostatická účinnosť Rixubisu u pacientov s drénom hodnotená ako vynikajúca alebo dobrá. U 6 (42,9 %) pacientov sa vyskytlo 14 nezávažných NÚ (8 miernych, 6 stredne závažných), všetky boli považované za nesúvisiace s liečbou. Nevyvinuli sa inhibítory, nepozorovali sa alergické reakcie, trombembolické udalosti, úmrtia ani s liečbou súvisiace ťažké NÚ. Rixubis umožňuje bezpečný prechod z liečby pdfix na liečbu rfix. Z hľadiska účinnosti (hemostatická účinnosť, ABR) je Rixubis analogicky účinný ako pdfix (IMMUNINE) (36). Bola vykonaná formálna komparatívna analýza, ktorej sa zúčastnilo 44 pacientov vo veku <64 rokov, ktorí boli pred profylaktickou liečbou Rixubisom v pivotnej alebo pediatrickej štúdii predliečení pdfix (IMMUNINE). U 40,6 % (13/32) pacientov liečených IMMUNINOM a u 47,7 % (21/44) pacientov liečených Rixubisom sa nevyskytlo počas profylaxie žiadne krvácanie. ABR založená na údajoch o aspoň 3 mesiace trvajúcej profylaxii bola mierne nižšia pri liečbe Rixubisom v porovnaní s IMMUNINOM: priemer 2,3±3,27 vs. 4,3±7,63 u pacientov vo veku 12 rokov a 2,2±2,38 vs. 5,7±7,33 u pacientov vo veku <12 rokov. U pacientov vo veku 12 rokov sa zaznamenalo vyššie ABR do kĺbov a spontánneho krvácania pri liečbe IMMUNINOM. Mierne vyššie ABR spontánneho krvácania sa pri liečbe IMMUNINOM zaznamenalo aj u pacientov vo veku <12 rokov. Rozdiely v ABR medzi Rixubisom a IMMUNINOM neboli štatisticky významné (p>0,05), tabuľky nižšie. Tabuľka 6 Anualizovaná miera krvácania (analýza založená na profylaxii trvajúcej aspoň 3 mesiace) u pacientov vo veku 12 rokov (36) Miesto krvácania Príčina krvácania ABR Ukazovateľ Spolu Kĺb* Mimo kĺbu** Spontánne Poranenie Neznáma Profylaxia rfix n 32 Profylaxia pdfix Priemer (SD) 1,5 (2,66) 0,8 (1,53) 0,9 (1,95) 1,2 (2,23) 0,2 (0,79) 2,3 (3,27) Medián 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,9 Min, Max 0,0; 10,0 0,0; 6,6 0,0; 10,0 0,0; 9,4 0,0; 4,1 0,0; 11,2 n 26 Priemer (SD) 3,7 (6,99) 0,6 (1,11) 2,0 (3,58) 1,9 (4,12) 0,4 (0,96) 4,3 (7,63) Medián 1,0 0,0 0,0 0,0 0,0 2,1 Min, Max 0,0; 34,3 0,0; 3,1 0,0; 15,6 0,0; 18,7 0,0; 3,1 0,0; 37,5 Párový a rozdiel n 26 Priemer (SD) 2,2 (5,53) -0,1 (1,74) 1,0 (3,64) 0,8 (3,04) 0,2 (0,95) 2,0 (6,15) Medián b 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 Min, Max -3,7; 25,0-6,6; 3,0-3,7; 13,7-6,6; 9,4-1,6; 3,1-6,6; 26,2 *veľké kĺby: zápästie, lakeť, plece, bedrový kĺb, koleno, členok; ** mäkké tkanivo, sval, telesná dutina, intrakraniálne alebo iné krvácanie; a párový rozdiel v ABR pacienta profylakticky liečeného Immuninom a ABR toho istého pacienta v čase, keď bol profylakticky liečený Rixubisom; b rozdiel pdfix vs. rfix nie je štatisticky významná (Wilcoxonov test) SD smerodajná odchýlka, rfix Rixubis; pdfix - Immunine 12

Tabuľka 7 Anualizovaná miera krvácania (analýza založená na profylaxii trvajúcej aspoň 3 mesiace) u pacientov vo veku <12 rokov (36) Miesto krvácania Príčina krvácania ABR Ukazovateľ Kĺb* Mimo kĺbu** Spontánne Poranenie Neznáma Profylaxia rfix n 12 Profylaxia pdfix Spolu Priemer (SD) 0,3 (0,78) 1,7 (2,35) 0,3 (0,77) 1,7 (2,05) 0,0 (0,00) 2,0 (2,38) Medián 0,0 0,9 0,0 0,9 0,0 1,9 Min, Max 0,0; 2,0 0,0; 7,8 0,0; 2,0 0,0; 5,9 0,0; 0,0 0,0; 7,8 n 6 Párový a rozdiel n 6 Priemer (SD) 0,0 (0,00) 5,7 (7,33) 2,0 (4,86) 3,7 (3,18) 0,0 (0,00) 5,7 (7,33) Medián 0,0 4,5 0,0 4,5 0,0 4,5 Min, Max 0,0; 0,0 0,0; 19,9 0,0; 11,9 0,0; 7,9 0,0; 0,0 0,0; 19,9 Priemer (SD) -0,3 4,4 (7,12) 1,7 (4,05) 2,4 (3,48) 0,0 (0,00) 4,1 (7,11) (0,81) Medián b 0,0 2,5 0,0 2,2 0,0 2,2 Min, Max -2,0; 0,0-1,9; 17,9 0,0; 9,9-1,9; 7,9 0,0; 0,0-1,9; 17,9 *veľké kĺby: zápästie, lakeť, plece, bedrový kĺb, koleno, členok; ** mäkké tkanivo, sval, telesná dutina, intrakraniálne alebo iné krvácanie; a párový rozdiel v ABR pacienta profylakticky liečeného Immuninom a ABR toho istého pacienta v čase, keď bol profylakticky liečený Rixubisom; b rozdiel pdfix vs rfix nie je štatisticky významná (Wilcoxonov test) SD smerodajná odchýlka, rfix Rixubis; pdfix - Immunine U pacientov, u ktorých sa vyskytlo krvácanie, bola hemostatická účinnosť pri oboch liečbach hodnotená ako vynikajúca alebo dobrá 94,8 % pri Rixubise a 97,7 % pri Immunine u pacientov vo veku > 12 rokov a 100 % pri Rixubise a 91,8 % pri Immunine u pacientov vo veku < 12 rokov. Rixubis eliminuje riziko infekcie krvou prenosnými patogénmi. Rixubis je vysoko čistený. Nonakog gama sa syntetizuje pomocou geneticky upravených buniek ovárií čínskeho škrečka. Pri procese výroby nedochádza ku kontaktu s ľudskými alebo zvieracími proteínmi (37), čím sa eliminuje riziko infekcie patogénmi vrátane priónov (16). Výrobný proces zahŕňa dve nezávislé fázy inaktivácie vírusov, čím sa ešte viac redukuje riziko infekcie patogénmi (37). Rixubis je dostupný v širokej škále síl 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU, čím zvyšuje pravdepodobnosť hospodárneho používania liečiva a elimináciu odpadu. Širšie spektrum dostupných síl zvyšuje proporciu pacientov, ktorí použijú jednu liekovku, čím sa redukuje odpad (38). Okrem toho, s menším počtom liekoviek sa redukuje aj objem, ktorý je potrebné pacientovi podať infúziou redukuje sa tým čas podania. Použitie jednej liekovky je tiež pohodlnejšie aj pre pacientov a ošetrovateľov, čo môže zlepšiť adherenciu k predpísanej liečbe (38). Súhrn Hemofília B je dedičné ochorenie spojené s kvalitatívnym alebo kvantitatívnym deficitom koagulačného faktora IX, ktoré kladie na kvalitu života pacientov značnú záťaž (31).V súčasnosti sa ochorenie lieči substitúciou faktora IX a to buď plazmatickými faktormi alebo rekombinantnými faktormi (1; 10; 12; 13). Zatiaľ čo účinnosť oboch druhov substitučnej liečby možno považovať za rovnakú (11; 39; 40; 41; 42), plazmatické faktory sú spojené (napriek výraznému posunu v procese purifikácie) s rizikom prenosu krvou prenosných infekcií (18; 19; 20; 30). Rekombinantné faktory toto riziko výraznejšie eliminujú (39; 30). Na Slovensku je registrovaných niekoľko rekombinantných faktorov IX (BeneFIX, Alroplix, Idelvion, Rixubis). Ani jeden z nich však zatiaľ nie je kategorizovaný a teda ani štandardne hradený. Existuje preto nenaplnená potreba dostupnosti rekombinantného faktora IX, ktorý by bol na základe jeho kategorizácie v ZKL uhrádzaný pacientom s hemofíliou B či už v profylaktickej liečbe alebo v liečbe on demand. Rixubis je rekombinantný faktor IX (nonakog gama), ktorý v klinickom programe preukázal účinnosť a bezpečnosť pri profylaktickej aj on demand liečbe predtým liečených dospelých aj pediatrických pacientov so stredne ťažkou až ťažkou hemofíliou B (32; 34). Rixubis tiež preukázal účinnosť a bezpečnosť pri perioperačnom a postoperačnom manažmente pacientov s hemofíliou B (35). V samostatnej analýze sa taktiež preukázalo, že prechod na Rixubis je z pdfix je bezpečný (36). Rixubis tak predstavuje naplnenie popísanej doposiaľ 13

nenaplnenej liečebnej potreby. Vzhľadom na široké spektrum dostupných síl je predpoklad, že sa používaním Rixubisu eliminuje odpad a je možné predpokladať, že sa zvýši adherencia pacientov k liečbe (38). Referencie k prílohe 1 1. Srivastava A, Brewer AK, Mauser-Bunschoten EP, et al. WFH Guidelines. Guidelines for the management of hemophilia. Hemophilia. 2013;19:c1-c47.. 2. Giangrande P, Haemophilia B. Christmas disease. Expert Opin Pharmacother. 2005;6(9):1517-1524.. 3. National Hemophilia Foundation (NHF). Hemophilia B; 2013. http://www.hemophilia.org/nhfweb/mainpgs/mainnhf.aspx?menuid=181&contentid=46&rptname=bleeding. 4. World Federation of Hemophilia: Report on the Annual Global Survey 2016, [online, citované dňa 16.4.2018], dostupné na: http://www1.wfh.org/publication/files/pdf-1690.pdf. 5. Ragni MV, Kessler CM, Lozier JN. Clinical aspects and therapy for hemophilia. In: Hoffman R, Benz EJ Jr, Shattil SJ, eds. Hematology: Basic Principles and Practice. 5th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2008:1911-1930. 6. Ročný výkaz o činnosti hematologickej ambulancie za rok 2016. Dostupné online: http://www.nczisk.sk/documents/statisticke_zistovania/2016_1/formulare_tlac/a22.pdf 7. World Hemophilia Federation. Annual Global Survey Data : Hemophilia Patients by Severity, [online, citované dňa 3.2.2017], dostupné na: https://www1.wfh.org/globalsurvey/public_ags/ags_patients_severity_en.aspx 8. Váleková, Ľ. Poruchy zrážania krvi. Via pract., 2005, roč. 2 (7 8): 311 315. 9. White,GC et al. Definitions in hemophilia:recommendation of the scientific subcommittee on factor VIII and factor IX of the scientific and standardization committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Thromb Haemost. 2001;85(3):560. 10. Srivastava, A. et al. GUIDELINES FOR THE MANAGEMENT OF HEMOPHILIA 2nd edition. 2012. [online, cit. 2014-11- 19]- Dostupné na: http://www1.wfh.org/publication/files/pdf-1472.pdf. 11. Köhlerová, S. Současné trendy v léčbě hemofilie. Pediatr. prax, 2012, 13(6): 260 262. 12. Blatný, J et al. Diagnostika a léčba hemofilie. Pracovní skupina pro standardy, Český národní hemofilický program, 2012. Dostupné online:. http://cnhp.registry.cz/res/file/guidelines/diagnostika-lecba-hemofilie-2012.pdf. 13. Ministerstvo zdravotníctva Slovenskej republiky. Odborné usmernenie Ministerstva zdravotníctva Slovenskej republiky na poskytovanie zdravotnej starostlivosti pacientom s hemofíliou a inými vrodenými koagulopatiami. Vestník MZSR 2009, čiastka 22-24, s. 158. -170. 14. Evatt BL. The natural evolution of haemophilia care: developing and sustaining comprehensive care globally. Haemophilia. 2006;12(Suppl. 3):13-21. 15. MASAC. Medical Advisory Bulletin #409: February 18, 2009. 16. Grillberger L, Kreil TR, Nasr S, Reiter M. Emerging trends in plasma-free manufacturing of recombinant protein therapeutics expressed in mammalian cells. Biotechnol J. 2009;4:186-201.. 17. World Federation of Hemophilia. Key issues in hemophilia treatment. Part 1: Products. April 1998. http://www1.wfh.org/publication/files/pdf-1218.pdf.. 18. National Hemophilia Foundation (NHF). MASAC Recommendation Concerning Products Licensed for the Treatment of Hemophilia and Other Bleeding Disorders (Revised November 2012). MASAC Document #215. http://www.hemophilia.org/nhfweb/mainpgs/mainnhf.aspx?menuid=57&contentid=693. 19. Ludlam CA, Turner ML. Managing the risk of transmission of variant Creutzfeldt Jakob disease by blood products. Br J Haematol. 2006;132:13-24. 20. Ungchusak K, Auewarakul P, Dowell SF, et al. Probable person-to-person transmission of avian influenza A (H5N1). N Engl J Med. 2005;352:333-340. 21. Keeling D, Tait C, Makris M. UKHCDO (United Kingdom Haemophilia Centre Doctors Organisation). Guidelines on the selection and use of therapeutic products to treat haemophilia and other hereditary bleeding disorders. Haemophilia. 2008;14:671-684. 22. SPC IMMUNINE 600 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný/infúzny roztok. 23. SPC OCTANINE F 250 I.U./500 I.U./1000 I.U. 24. SPC BeneFIX 250 (500, 1000, 1500, 2000, 3000) IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok. 25. SPC ALPROLIX 250 (500, 1000, 2000, 3000) IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok. 26. SPC Idelvion 250, 500, 1000, 2000. 27. Ministerstvo zdravotníctva Slovenskej republiky: Žiadosť o zaradenie lieku do zoznamu kategorizovaných liekov a úradné určenie ceny lieku Alprolix, ID 13017 [online, citované dňa 17.4.2018]. dostupné na: http://kategorizacia.mzsr.sk/lieky/common/details/13017. 28. Ministerstvo zdravotníctva Slovenskej republiky: Žiadosť o zaradenie lieku do zoznamu kategorizovaných liekov a úradné určenie ceny lieku Idelvion, ID 12852 [online, citované dňa 17.4.2018]. dostupné na: http://kategorizacia.mzsr.sk/lieky/common/details/12852. 29. SPC RIXUBIS 250 (500, 1000, 2000, 3000) IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok. 30. Windyga, J. et al. BAX326 (Rixubis): a novel recombinant factor IX for the control and prevention of bleeding episodes in adults and children with hemophilia B. Ther Adv Hematol. 2014;5(5):168-80. 31. Windyga, J. et al. Improvement in health-related quality of life with recombinant factor IX prophylaxis in severe or moderately severe hemophilia B patients: results from the BAX326 Pivotal Study. Haemophilia, 204; 20:362-368. 32. Windyga, J. et al. Pharmacokinetics, efficacy and safety of BAX326, a novel recombinant factor IX: a prospective, controlled, multicentre phase I/III study in previously treated patients with severe (FIX level <1%) or moderately severe (FIX level 2%). haemophilia B. Haemophilia. 2014; 20(1):15-24. 33. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct01286779. 34. Urasinski, T. et al. Recombinant factor IX (BAX326) in previously treated paediatric patients with haemophilia B: a prospective clinical trial. Haemophilia. 2015; 21(2):196-203. 35. Windyga, J. et al. Efficacy and safety of a recombinant factor IX (Bax326) in previously treated patients with severe or moderately severe haemophilia B undergoing surgical or other invasive procedures: a prospective, open-label, uncontrolled,. multicenter, phase III study. Haemophilia, 2014,20:651-658. 36. Solano Trujillo,MH et al. Safe switching from a pdfix (Immunine ) to a rfix (Bax326). Haemophilia. 2014;20(5):674-81. 14

37. Rixubis: Full Prescribing information 3/2016, [online, citované dňa 7.3.2018], dostupné na: http://www.shirecontent.com/pi/pdfs/rixubis_usa_eng.pdf. 38. Epstein J, Xiong Y, Luo M, McLeod LI. Benefits associated with a broad selection of dosage strengths for recombinant factor VIII products. Haemophilia. 2012;18:182-186. 39. Franchini, M et al. Treatment of hemophilia B: focus on recombinant factor IX. Biologics. 2013; 7: 33 38. 40. Poon MC, Lillicrap D, Hensman C, Card R, Scully MF. Recombinant factor IX recovery and inhibitor safety: a Canadian post-licensure surveillance study. Thromb Haemost. 2002;87(3):431 435. 41. Ewenstein BM, Joist JH, Shapiro AD, et al. Mononine Comparison Study Group. Pharmacokinetic analysis of plasmaderived and recombinant F IX concentrates in previously treated patients with moderate or severe hemophilia B. Transfusion. 2002;42(2):190 197. 42. Recht M, Pollmann H, Tagliaferri A, Musso R, Janco R, Neuman WR. A retrospective study to describe the incidence of moderate to severe allergic reactions to factor IX in subjects with haemophilia B. Haemophilia. 2011;17(3):494 499 Príloha č.2 Prehľad významných porovnávacích klinických skúšok Klinický program skúšania Rixubisu pozostáva z jednej pivotnej štúdie fázy I/III a troch podporných štúdií. Klinický program je sumarizovaný na základe prehľadového článku (1) v tabuľke nižšie. Tabuľka 1 Program klinického skúšania Rixubisu (1) Štúdia (číslo, typ, Pacienti Dizajn a dávkovanie Ciele fáza, referencia) 250901 Vek 12-65 Časť 1: Farmakokinetika Pivotná štúdia Stredne ťažká až ťažká Randomizovaná, dvojito (farmakokinetika, hemofília B zaslepená, bez účinnosť, Predtým liečení prekríženia bezpečnosť) Imunokompetentní Rixubis vs. BeneFIX: 75±5 Fáza I/III Bez anamnézy inhibítorov IU/kg, jedna dávka; Windyga a kol, 2014 washout perióda 57 dní (2; 3) Charakterizovať farmakokinetiku a preukázať ekvivalenciu Rixubisu s BeneFIXom Primárny ukazovateľ: AUC0-72h Zhodnotiť prokoagulačné markery (D-dimér, TAT, P1,2) Časť 2: Liečba a profylaxia Otvorená, používal sa iba Rixubis. Profylaxia: 50 IU/kg 40 60 IU/kg; maximum 75 IU/kg dvakrát týždenne x 6 mesiacov alebo 50 dní expozície) On demand: liečba akútneho krvácania, dávka závislá na závažnosti krvácania Hemostatická účinnosť (liečba a profylaxia krvácania) Prírastková obnova a (zhodnotenie na každej kontrolnej návšteve s 75±5 IU/kg) Bezpečnosť (NÚ, inhibítory FIX, protilátky, rfurin, proteíny čínskeho škrečka, trombembolické udalosti) HRQoL 251101 Pediatrická štúdia (Bezpečnosť, účinnosť, farmakokinetika u pacientov vo veku < 12 rokov) Fáza II/III Urasinski a kol, 2015 (4) Vek < 12 rokov Stredne ťažká až ťažká hemofília B Predtým liečení b Imunokompetentní Bez anamnézy inhibítorov Časť 3: Opakovaná farmakokinetika Otvorená, tí istí pacienti ako v časti 1 75±5 IU/kg, jedna dávka Rixubis po 26±1 týždňoch liečby Otvorená, randomizovaná Dve kohorty: <6 a 6 - < 12 rokov Pacienti randomizovaní v kohortách do dvoch sekvencií odberu krvi pre farmakokinetické hodnotenie [75±5 IU/kg jedna dávka] Profylaxia: 40-80 IU/kg dvakrát týždenne x 6 Farmakokinetické parametre Rixubisu Opakované zhodnotenie prokoagulačných markerov Primárny: bezpečnosť (všetky NÚ potenciálne spojené s Rixubisom) Sekundárne: farmakokinetika, prírastková obnova v čase, hemostatická účinnosť po dobu 6 mesiacov, bezpečnosť (imunogenicita, 15

mesiacov alebo 50 dní expozície trombembolické udalosti, laboratórne testy), HRQoL 251001 Pokračovacia štúdia Fáza III (5) 251002 Štúdia s pacientmi s chirurgickým alebo iným invazívnym výkonom Fáza III Windyga a kol, 2014 (6) Ukončili buď pivotnú štúdiu alebo pediatrickú štúdiu Bez anamnézy inhibítorov Vek 12-65 rokov Stredne ťažká až ťažká hemofília B Vyžadujúci urgentný alebo elektívny veľký alebo malý chirurgický, dentálny alebo iný invazívny zákrok Liečba na rozhodnutí investigátora; profylaxia dvakrát týždenne (50 IU/kg), modifikovaná profylaxia alebo on demand liečba Otvorená, nerandomizovaná Perioperačne: infúzia Rixubisu v dávke na zdvihnutie FIX na 80 100 % pri veľkom zákroku a 30-60 % pri malom zákroku Postoperačne: dávkovanie každých 8-24 hodín na udržanie hladiny FIX na hladine 80 100 %, potom 30 60 % počas 7 dní po zahojení po veľkom výkone; dávkovanie každých 24 hodín na udržanie hladiny FIX na 30-60 % hladinách pri menšom výkone IMMUNINE: profylaxia v dávke 20-40 IU/kg dvakrát týždenne Rixubis: dávkovanie ako v pivotnej a pediatrickej štúdii Prírastková obnova, účinnosť, bezpečnosť, imunogenicita a HRQoL Primárny: hemostatická účinnosť a bezpečnosť Rixubisu Sekundárny: intra a postoperačna hemostatická účinnosť Rixubisu; intraa postoperačna strata krvi; spotreba Rixubisu a krvných produktov; bezpečnosť (NÚ, protilátky proti FIX, trombembolické udalosti); farmakokinetika 050901 Štúdia prechodu Vek < 65 rokov Stredne ťažká až ťažká Primárny: zhodnotenie prospektívne expozície z pdfix hemofília B pdfix a inhibítory FIX ( MMUNINE) na Bez anamnézy inhibítorov u pacientov, u ktorých sa Rixubis Fáza IV Imunokompetentní plánoval vstup do pivotnej alebo pediatrickej štúdie, Solano Trujillo hemostatická účinnosť, a kol., 2014 (7) prírastková obnova (30 minút), bezpečnosť a Prírastková obnova (incremental recovery) definovaná ako najvyššia hladina faktora v plazme počas prvej hodiny po podaní vyjadrená ako pomer meranej hladiny a dávky na hmotnosť (IU/ml:IU/kg), je kľúčový parameter, ktorý sa používa na charakteristiku farmakokinetiky koagulačných faktorov. b vek 6 rokov: predtým liečení pdfix alebo rfix po dobu 150 dní expozície alebo participácia na štúdii IMMUNINE; vek < 6 rokov: predtým liečení pdfix a/alebo rfix po dobu > 50 dní expozície alebo participácia na štúdii IMMUNINE. FIX faktor IX, HRQoL kvalita života spojená so zdravím, NÚ nežiaduce účinky, TAT trombín-antitrombín III komplex, P 1,2 protrombín fragment 1,2; pdfix plazmatický faktor IX, rfix rekombinantný faktor IX PIVOTNÁ ŠTÚDIA (250901) (3) Išlo o prospektívnu, multicentrickú, kontrolovanú, štúdiu fázy I/III, ktorej cieľom bolo zhodnotiť farmakokinetické parametre Rixubisu a odhadnúť ekvivalenciu s iným registrovaným rfix (BeneFIX) ako aj zhodnotiť hemostatickú účinnosť, bezpečnosť a imunogenicitu Rixubisu u pacientov predtým liečených pdfix a/alebo rfix (minimálne 150 dní expozície) bez anamnézy inhibítorov vo veku 12 65 rokov s ťažkou hemofíliou B (hladina FIX<1 %) alebo stredne ťažkou hemofíliou B (hladina FIX 2 %). Štúdia zahŕňala randomizovaný, zaslepený farmakokinetický segment s prekríženými ramenami, kde sa porovnával Rixubis s registrovaným rfix s cieľom zistiť farmakokinetiku Rixubisu ako aj preukázať farmakokinetickú ekvivalenciu dvoch produktov a nezaslepený (open label) segment, v ktorom pacienti dostávali Rixubis buď dvakrát týždenne ako profylaxiu alebo spôsobom on demand (v prípade on demand liečby sa jednalo o pacientov, ktorí mali 12 krvácaní vyžadujúcich liečbu za 16

posledných 12 mesiacov pred zaradením do štúdie). Bola vykonaná aj opakovaná farmakokinetická analýza (3). Ukazovatele V štúdii sa hodnotili farmakokinetické parametre ako AUC, prírastková obnova (incremental recovery) a iné (3). Hemostatická aktivita sa hodnotila výpočtom anualizovanej miery krvácania (ABR), počtom krvácaní, počtom infúzií potrebných na vyriešenie jedného krvácania, spotrebou rfix a celkovým hodnotením hemostatickej účinnosti (vynikajúca, dobrá, prijateľná, žiadna). Na porovnanie ABR medzi pacientmi na profylaxii a na liečbe on demand sa použili ABR u pacientov liečených profylaxiou dvakrát týždenne a z literatúry dostupné ABR historickej kohorty 276 pacientov s hemofíliou B liečených on demand v priemere 19,6 mesiacov. Použila sa metóda meta-analýzy. Dôvodom takéhoto porovnania bol nedostatok pacientov liečených v aktuálnej štúdii spôsobom on demand z dôvodu zriedkavosti ochorenia a tiež kvôli tomu, že za štandard liečby sa v mnohých krajinách považuje profylaktická liečba (3). Hodnotila sa aj prítomnosť inhibítorov FIX. Bezpečnosť sa hodnotila pomocou klinického hodnotenia nežiaducich účinkov (NÚ), prítomnosti inhibítorov, výskytu trombembolických udalostí a klinicky významných zmien v trombogenetických markeroch. Kvalita života sa hodnotila na začiatku a počas štúdie u pacientov starších ako 17 rokov pomocou nástroja SF-36 (3). Tabuľka 2 Hodnotiaca škála hemostatickej účinnosti Hodnotenie Vynikajúca účinnosť Dobrá účinnosť Prijateľná účinnosť Žiadna účinnosť Popis Úplná úľava od bolesti a odstránenie objektívnych príznakov krvácania (napr. opuch, citlivosť a znížená pohyblivosť v prípade muskuloskeletálnych krvácaní) po jednej infúzii. Nie je potrebné podať ďalšie infúzie. Podanie ďalších infúzií na udržanie hemostázy by neovplyvnilo skóre Jednoznačná úľava od bolesti a/alebo zlepšenie v príznakoch krvácania po jednej infúzii. Je možné, že bude potrebné podať viac infúzií na dosiahnutie kontroly. Pravdepodobná a/alebo jemná úľava od bolesti a jemná úprava symptómov krvácania po jednej infúzii. Na vyriešenie stavu je potrebné podať viac ako jednu infúziu. Bez zlepšenia alebo sa stav zhoršuje. Výsledky Spomedzi 86 pacientov zaradených do štúdie dostalo Rixubis 73 pacientov. Medián veku pacientov bol 33,0 rokov (rozsah 12 59), medián hmotnosti bol 70 kg (rozsah 37 103 kg). Medián dĺžky liečby bol 7,7 mesiacov a medián počtu dní expozície Rixubisu bol 52 dní. Farmakokinetika 90 % interval spoľahlivosti (IS) pre AUC0-72h po infúzii bol 103 % - 109 % čím sa potvrdila farmakokinetická ekvivalencia Rixubisu a registrovaného rfix (hraničné hodnoty ekvivalencie 80 % -125 %). Farmakokinetické parametre boli medzi porovnávanými produktmi podobné. Opakovaná farmakokinetická analýza potvrdila farmakokinetické parametre Rixubisu, ktoré boli pozorované pri prvej analýze. Hemostatická účinnosť Profylaktickú liečbu Rixubisom dvakrát týždenne dostávalo aspoň 3 mesiace 56 pacientov. Medián dávky bol 50,5 IU/kg. Spomedzi týchto 56 pacientov sa u 42,9 % nevyskytlo krvácanie. Medián celkového ABR bol 1,99 (priemer 4,26±5,80) a 0 pre spontánne krvácanie a krvácanie do kĺbov. Tabuľka 3 Anualizovaná miera krvácania u profylakticky liečených pacientov v pivotnej štúdii (3) Liečba Ukazovateľ Miesto krvácania Príčina krvácania Kĺb* Mimo kĺbu** Spontánne Poranenie Neznáma Spolu Profylaxia N=56 Medián (Min; Max) Priemer (SD) 0,00 (0,0; 21,5) 2,85 (4,25) 0,00 (0,0; 10,7) 1,41 (2,87) 0,00 (0,0; 15,16) 1,72 (3,26) 0,00 (0,0; 10,7) 1,70 (2,80) 0,00 (0,0; 12,7) 0,84 (2,64) 1,99 (0,0; 23,4) 4,26 (5,80) 17

*veľké kĺby: zápästie, lakeť, plece, bedro, koleno, členok; ** mäkké tkanivo, svaly, telesná dutina, intrakraniálne a iné krvácanie; pacienti dostávali Rixubis profylakticky aspoň 3 mesiace ABR pacientov liečených profylakticky v tejto štúdii bola na základe meta-analýzy signifikantne nižšia (4,20 ±5,75) ako ABR pacientov v historickej kohorte liečených on demand (20±39,4, p<0,001). Došlo teda k 79 % redukcii ABR (3). Spolu sa počas fázy profylaktickej liečby vyskytlo 249 krvácaní [115 krvácaní u 32 pacientov na profylaxii a 134 krvácaní u 14 pacientov liečených on demad] pričom 211 (84,7 %) bolo kontrolovaných jednou alebo dvoma infúziami (61,4 % krvácaní sa vyriešilo po podaní jednej infúzie). Menšie a stredne závažné krvácanie sa vyriešili zvyčajne jednou infúziou. Väčšina (61,9 %) z krvácaní do kĺbov (n=197) sa tiež vyriešila jednou infúziou. Hemostatická odpoveď na krvácanie bola hodnotená ako vynikajúca a dobrá v 96 % krvácaní (3). Tabuľka 4 Charakteristika krvácaní podľa miesta krvácania v pivotnej štúdii (3) Miesto krvácania Kategória/ Parameter Cieľový kĺb* Nie cieľový kĺb* Všetky kĺby* Ukazovateľ N=107 N=90 N=197 Počet infúzií na krvácanie Hemostatická účinnosť (hodnotenie) Celková dávka/ krvácanie IU/kg Mimo kĺbov** N=52 1 65 (60,7) 57 (63,3) 122 (61,9) 31 (59,6) 2 26 (24,3) 21 (23,3) 47 (23,9) 11 (21,2) 3 16 (15,0) 12 (13,3) 28 (14,2) 10 (19,2) Vynikajúca 53 (49,5) 32 (35,6) 85 (43,1) 17 (32,7) Dobrá 46 (43,0) 57 (63,3) 103 (52,3) 34 (65,4) Prijateľná 5 (4,7) 0 (0,0) 5 (2,5) 0 (0,0) Žiadna 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Nehlásená 3 (2,8) 1 (1,1) 4 (2,0) 1 (1,9) Medián 56,5 59,0 56,5 68,7 Min; Max 26; 278 25; 372 25; 372 34; 350 Priemer (SD) 80,3 (54,0) 81,8 (60,9) 81,0 (57,1) 94,5 (64,3) *veľké kĺby: zápästie, lakeť, plece, bedro, koleno, členok, cieľový kĺb je taký, v ktorom sa krvácania opakujú; ** mäkké tkanivo, svaly, telesná dutina, intrakraniálne a iné krvácanie Hodnoty vyjadrené ako n (%) Tabuľka 5 Charakteristika krvácania podľa príčiny krvácania v pivotnej štúdii (3) Príčina krvácania Kategória/ Parameter Ukazovateľ Spontánne Poranenie N=130 N=90 Počet infúzií na krvácanie Hemostatická účinnosť (hodnotenie) Celková dávka/ krvácanie IU/kg Hodnoty vyjadrené ako n (%) Neznáma N=29 1 84 (64,6) 50 (55,6) 19 (65,5) 2 29 (22,3) 24 (26,7) 5 (17,2) 3 17 (13,1) 16 (17,8) 5 (17,2) Vynikajúca 51 (39,2) 40 (44,4) 11 (37,9) Dobrá 75 (57,7) 45 (50,0) 17 (58,6) Prijateľná 2 (1,5) 2 (2,2) 1 (3,4) Žiadna 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Nehlásená 2 (1,5) 3 (3,3) 0 (0,0) Medián 52,3 70,0 56,5 Min; Max 26; 243 25; 350 39; 372 Priemer (SD) 75,9 (50,3) 91,2 (62,5) 96,2 (77,0) Tabuľka 6 Charakteristika krvácania podľa závažnosti krvácania v pivotnej štúdii (3) Závažnosť krvácania* Kategória/ Parameter Malé Stredne závažné Veľké Ukazovateľ N=71 N=163 N=15 Počet infúzií na krvácanie Hemostatická účinnosť (hodnotenie) Všetky N=249 1 56 (78,9) 92 (56,4) 5 (33,3) 153 (61,4) 2 9 (12,7) 46 (28,2) 3 (20,0) 58 (23,3) 3 6 (8,5) 25 (15,3) 7 (46,7) 38 (15,3) Vynikajúca 45 (63,4) 53 (32,5) 4 (26,7) 102 (41,0) Dobrá 25 (35,2) 102 (62,6) 10 (66,7) 137 (55,0) Prijateľná 0 (0,0) 4 (2,5) 1 (6,7) 5 (2,0) 18

Žiadna 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Nehlásená 1 (1,4) 4 (2,5) 0 (0,0) 5 (2,0) Medián 48,38 65,76 116,28 62,29 Celková dávka/ Min; Max 25,7; 349,6 25,5; 372,1 42,2; 277,6 25,5; 372,1 krvácanie IU/kg Priemer (SD) 66,11 (52,98) 87,85 (58,24) 124,00 (67,03) 83,83 (58,82) *Malé krvácanie: bezbolestné alebo bolesť nízkej intenzity, malá alebo žiadna zmena rozsahu hybnosti postihnutého kĺbu (v prípade krvácania do kĺbu), mierne obmedzenie v mobilite a aktivite; Stredne závažné krvácanie: mierna alebo stredne intenzívna bolesť, zníženie rozsahu hybnosti postihnutého kĺbu (ak sa jedná o krvácanie do kĺbu), stredne znížená mobilita a aktivita; Veľké/život ohrozujúce krvácanie: bolesť veľkej intenzity, podstatné zníženie hybnosti kĺbu (ak sa jedná o krvácanie do kĺbu), neschopnosť, ohrozenie života Hodnoty vyjadrené ako n (%) Bezpečnosť Rixubis sa v štúdii preukázal ako bezpečná a dobre tolerovaná liečba u všetkých 73 liečených pacientov. Nevyskytli sa žiadne úmrtia, závažné alergické reakcie, prípady analfylaxie, trombembolických udalostí alebo závažných NÚ. U žiadneho zo 73 pacientov sa nevyvinul inhibítor FIX. Vyskytlo sa 90 NÚ u 37 (50,7 % pacientov), spomedzi ktorých sa 3 nezávažné NÚ považovali za súvisiace s liečbou: porucha chuti (dvakrát u jedného pacienta) a bolesť v končatine. Z výsledkov sa nejaví, že by Rixubis pôsobil trombogenicky (3). Kvalita života U pacientov liečených Rixubisom profylakticky sa zaznamenali signifikantné zlepšenia (p<0,05) v HRQoL v čase od začiatku štúdie do konca štúdie. A to hlavne v doméne fyzikálneho skóre (p=0,0189) nástroja SF-36. Tieto zlepšenia boli pripísateľné hlavne štatisticky významnej redukcii telesnej bolesti (doména telesnej bolesti, p=0,0146) a zlepšeniam v schopnosti vykonávať fyzické aktivity bez telesných obmedzení (doména fyzických rolí, p = 0,0162). Tieto zlepšenia boli väčšie ako všeobecne platné hranice minimálnej zmeny považovanej za relevantnú, preto ich možno považovať aj za klinicky relevantné (3). Záver Na základe tejto štúdie je možné skonštatovať, že Rixubis je bezpečný a účinný v liečbe krvácavých udalostí ako aj pri použití v profylaxii u pacientov s hemofíliou B starších ako 12 rokov. ANALÝZA VPLYVU LIEČBY RIXUBISOM NA HRQOL (2) Kvalita života pacientov s hemofíliou B na základe tejto štúdie bola skúmaná v samostatnej analýze (2). Cieľom tejto analýzy bolo najprv zhodnotiť kvalitu života pacientov s hemofíliou B a potom zistiť, či 6 mesiacov trvajúca profylaktická liečba Rixubisom vedie k zlepšeniu HRQoL u predtým liečených pacientov so stredne ťažkou až ťažkou hemofíliou B. Cieľom štúdie bolo tiež zistiť vplyv krvácania na HRQoL. V štúdii fázy I/III sa HRQoL hodnotila u pacientov starších ako 12 rokov. V tejto analýze sa brali do úvahy údaje o pacientoch vo veku 17 rokov a starších získané pomocou nástroja SF-36v2. Údaje sa získavali na začiatku štúdie a následne počas sledovania počas týždňa 26 (±1 týždeň). Kvalita života pacientov na začiatku štúdie sa zistila tak, že začiatočné SF-36 skóre sa porovnalo s normami všeobecnej populácie USA. Počas sledovania sa vyhodnocovala kvalita života jednak u pacientov na profylaxii Rixubisom aj na liečbe on demand. Veľkosť zmeny HRQoL u jednotlivých pacientov sa porovnala s minimálnou zmenou považovanou za významnú (minimally important difference, MID) pre každú doménu SF-36 (v súlade s literárnymi údajmi). Štatisticky signifikantné zmeny v priemere skóre vyššie ako MID sa považovali zároveň aj za klinicky významné. MID pre jednotlivé domény dotazníka SF-36 boli nasledovné: 2-3 pre sumár fyzického komponentu; 3 pre sumár mentálneho komponentu; 2-3 pre fyzické fungovanie, 2 pre fyzikálne role, 2-3 pre telesnú bolesť, 2-3 pre celkové zdravie, 2-3 pre vitalitu, 3 pre sociálne fungovanie, 4 pre emócie rolí a 3 pre mentálne zdravie. Výsledky Spomedzi 73 participujúcich pacientov bolo 69 vhodných na zaradenie do analýzy. Dotazník SF-36 vyplnilo na začiatku aj na konci štúdie 53 pacientov v ramene s profylaxiou a 13 pacientov v ramene liečby on demand. Medián veku pacientov bol 33 rokov. Kvalita života na začiatku štúdie Pacienti s hemofíliou B v porovnaní so všeobecnou populáciou dosahovali štatisticky signifikantne aj klinicky významne nižšie skóre vo viacerých doménach dotazníka SF-36, obrázok nižšie. 19

Obrázok 1 Priemerné skóre domén dotazníka SF-36 u pacientov s hemofíliou B (n=66) v porovnaní s normami bežnej populácie z USA (2) * štatisticky signifikantné (p<0,05) MID minimálna zmena považované za relevantnú; mean priemer; general population všeobecná populácia; relative burden relatívna záťaž; PCS sumár fyzického komponentu; MCS sumár mentálneho komponentu; PF fyzické fungovanie, RP fyzické role; BP telesná bolesť; GH všeobecné zdravie; VT vitalita; SF sociálne fungovanie; RE emócie rolí; MH mentálne zdravie Kvalita života podľa liečebných ramien Medzi pacientmi liečenými profylakticky a on demand nebol štatisticky významný rozdiel v skóre SF- 36 V zmysle zmien v čase sa dosiahli od začiatku štúdie do týždňa 26 klinicky významné zlepšenia v skóre sumáru fyzického komponentu u pacientov liečených, a to najmä kvôli signifikantným (štatisticky aj klinicky) zlepšeniam v doméne telesnej bolesti (3,45, p=0,015) a doméne fyzických rolí (3,47, p = 0,016), obrázky nižšie. Obrázok 2 Priemerné zmeny v skóre dotazníka SF-36 od začiatku štúdie do mesiaca 26 u pacientov s hemofíliou B liečených v štúdii on demand (n=13) (2) 20

MID minimálna zmena považované za relevantnú; mean priemer, baseline na začiatku štúdie; week týždeň; change - zmena; PCS sumár fyzického komponentu; MCS sumár mentálneho komponentu; PF fyzické fungovanie; RP fyzické role; BP telesná bolesť; GH všeobecné zdravie; VT vitalita; SF sociálne fungovanie; RE emócie rolí; MH mentálne zdravie Obrázok 3 Priemerné zmeny v skóre dotazníka SF-36 od začiatku štúdie do mesiaca 26 u pacientov s hemofíliou B liečených v štúdii profylakticky (n=53) (2) *štatisticky významná zmena (p<0,05); klinicky významná zmena (t.j. väčšia ako MID) MID minimálna zmena považované za relevantnú; mean priemer, baseline na začiatku štúdie; week týždeň; change - zmena; PCS sumár fyzického komponentu; MCS sumár mentálneho komponentu; PF fyzické fungovanie; RP fyzické role; BP telesná bolesť; GH všeobecné zdravie; VT vitalita; SF sociálne fungovanie; RE emócie rolí; MH mentálne zdravie Zmeny v kvalite života u pacientov, ktorí prešli na profylaktickú liečbu Rixubisom U pacientov, ktorí prešli na profylaktickú liečbu Rixubisom zo semiprofylaxie alebo liečby on demand (n=42) došlo k signifikantnému (štatisticky aj klinicky) zlepšeniu skóre nie len v sumáre fyzického komponentu (3,21, p=0,014), doméne fyzickej bolesti (3,71, p=0,009), doméne fyzických rolí (4,43, p=0,008), ale aj v doméne vitality (3,71, p=0,04), sociálneho fungovania (5,06, p=0,002) a v doméne všeobecného zdravia (3,40, p=0,009). 21