ČO MA NAUČILA SEPSA? Prednáška venovaná pamiatke Roger C. Bone Roman Záhorec KAIM LF UK na Onkologickom ústave Svätej Alžbety v Bratislave
Obsah a témy prednášky Úvod - vývoj pojmov septický syndróm, sepsa a SIRS Etiopatogenéza a imunopatogenéza Dynamika sepsy Význam epidemiológie sepsy Biomarkery sepsy a NLR Omics v sepse metabolomika Späť k terapii septického šoku 21. Colours of Sepsis, Ostrava 2019
Definície sepsy, R. Bone 1991, Th. Calandra 2001, ANGUS d. 2013, M. Singer 2016 Sepsa predstavuje klinický syndróm systémovej zápalovej odpovede na infekciu R. Bone, et al. 1991 Sepsa znamená klinickú manifestáciu akútneho zlyhania vrodenej imunitnej reakcie na infekciu, ktorá vedie k nadmernej a neprimeranej odpovedi orgánových systémov hostiteľa Thierry Calandra 2001. Sepsa znamená systémovú aktiváciu imunitného, retikulo- endotelového a hemokoagulačného systému, ktoré indukujú neurovegetatívnu, endokrinnú, metabolickú a orgánovú odpoveď. Angus D., T. Poll, NEJM 2013. Sepsa je definovaná ako život- ohrozujúci stav orgánovej dysfunkcie zapríčinený dysregulovanou odpoveďou organizmu na infekciu Sepsis-3 definiton. M.Singer et al. /2016...
Roger Bone: Pathogenesis of Sepsis,1989
Bone R.C, Fisher M... Balk R: SEPSIS SYNDROME : A VALID CLINICAL ENTITY. Crit Care Med 1989, 17:389 - Definovanie problému sepsy a septického syndrómu vytvorenie novej klinickej entity SIRS Implementácia SIRS kritérii pre rýchly skríning septických stavov. Koncepcia neinfekčného SIRS (neinfekčná etiopatogenéza a infekčného SIRS (sepsa etiopatogenéza sepsy spustená infekciou Význam imunitného systému v patogenéze sepsy a SIRS
SIRS a SEPSA imunopatogenéza
SIRS vyvolaný traumou, nekrózou, chirurgickým výkonom
SIRS vyvolaný ischémiou, resp. ischemicko-reperfúznym poškodením.makrofágy, IL-1, -18, TNF, a CD39, CD73.
Klinický syndróm SIRS ako nozologická entita heterogénna skupina p. etiopatogenézy a patofyziológie Negovsky V.A: The second step in resuscitation--the treatment of the 'post-resuscitation disease'. Resuscitation 1972, 1 (1): 1-7 SIRS po resuscitácii, ischemicko reperfúzny a metabolický syndróm Kirklin J.K : Complement and the damaging effects after cardiopulmonary bypass. J Thor Cardiovasc Surgery 1983.... The whole body inflammation.. SIRS po mimotelovom obehu krvi. Traumatický SIRS po traume. SIRS po traume je spojený So signif. Lymfocytopéniou < 1000 /ul Post-šokový SIRS, po cirkulačnom šoku hemoragickom, kardiogénnom. Cancer SIRS, resp. SIRS z malignity syndróm systémovej zápalovej odpovede vyvolaný pokročilou rakovinou s nekrózami a metastázami. (Záhorec 2018)
Dynamické vzťahy infekcie, syndrómu sepsy a SIRS u kritických stavov R. Zahorec, 2018 INFEKCIA SEPSA SIRS
Dynamika sepsy a SIRS
Roger Bone: Sepsis a new concept, Chest 1997,
Dynamika sepsy /SIRS Dynamika SIRS po veľkom op. Výkone Dynamika SIRS po reverzibilnom šoku, po nekomplikovanej traume Dynamika SIRS/sepsy po zmiešanej Infekcii
Dynamika sepsy včasná fáza, intermediárna, neskorá dynamický klinický syndróm 1-3. deň, 4.-7. deň, po 7.-10. dni
EPIDEMIOLÓGIA SEPSY
3-mesačná prospektívna epidemiologická štúdia z troch veľkých nemocníc v USA. Rangel-Frausto et al. 1995, 273:117-
6-mesačná longitudinálna prospektívna epidemiologická štúdia na 14 OAIM/KAIM v SR v roku 2003. Incidencia ťažkej sepsy (s MODS) a septického šoku 8 % zo všetkých kriticky chorých pacientov, extrapoláciou 3600 4000 prípadov/ročne Mortalita 51,2 %, výskyt ťažkej sepsy/sept. šoku 90 prípadov /100 tis.ob. 85 % septických pacientov bolo starších ako 45 rokov!! Incidencia ťaž. sepsy i letalita na ťaž. sepsu sú asociovaná s vekom!! Všetci sept. pacienti pri príjme mali SOFA skóre > 4 body Vstupná hodnota SOFA skóre > 10 bodov diskriminovala letalitu!
Vplyv veku na incidenciu sepsy v UK, po 45. roku života!!!
Angus D. et al: Epidemiology of severe sepsis in the USA: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit. Care Med. 2001, 29: 1303-1310
BIOMARKERY
Hlavné príznaky predchádzajúce sepse alebo vedúce k sepse. V prednemocničných podmienkach Wallgren U.M et al. Scand J Trauma, Resuscitation, Emergency Medicine, 2017,25:23- Náhla horúčka, triaška alebo rigor Náhle dyspnoe. fd > 24/min Náhla akútna silná bolesť Náhla zmena mentálneho stavu Náhla svalová slabosť Strata svalovej sily, malátnosť Náhla nausea, alebo hnačka
Varovné vitálne znaky na skorú identifikáciu pacientov so syndrómom sepsy na oddeleniach urgentnej medicíny. SIRS kritéria 2/4, variabilita výskytu jednotlivých kritérii od 42-78%, zmena teploty 51-65%, najpriekaznejší znak dyspnoe /tachypnoe > 24 d/min. a tachykardia > 90/min. (67-78 %) NEWS (Vedomie APUV, stk, HR, SpO2, ), resp. MEWS PRESEP skóre, t > 38 C 4 body, srdc. Frekvencia > 90/min 2 body, hypotenzia stk < 90 mmhg 2 body, tachypnoe > 22/min. 1 bod, hypoxémia SpO2 < 90 % 2 body. PRESEP > 4 body bola senzitivita 0,85 a špecificita 0,86. BAS 90-30-90, sap < 90 mmhg, tachypnoe > 30/min, SpO2 < 90 %. Identifikácia 62-71% septických pacientov. qsofa, sap < 100 mmhg, alterácia vedomia, tachypnoe fd > 22 d/min. alebo SpO2 <92% - výťažnosť od 29 % po 42% (Williams,2017), resp. 55% pre dg. ťažkej sepsy. Lars Ljungstrom, Community onset sepsis in Sweden. Univ Gothenburg 2017.
Biomarkery a dynamika sepsy /SIRS 4 štádia sepsy: skorá hyperakútna, intermediárna, neskorá, chronická - PICS. Každá fáza sepsy /SIRS vyžaduje náležitú skupinu biomarkerov, resp. Správny - náležitý spôsob ich interpretácie, vychádzajúci z funkcie a vlastností sledovanej látky alebo parametra. Včasná hyperakútna fáza sepsy -prvých 24-72-96 hodín : IL-1, kyselina myristová, IL-6, IL-8, PCT, CRP, scd14, ncd64, CD163 NLR, eosinofily, fbg. Počet trombocytov, laktát, koagul. Faktory: D- dimer, INR, aptt. Liu et al., 2016, Ljungstrom 2017 Chronická fáza sepsy po 10.- 14 dňoch resp. PICS vyžaduje : IL-6. CRP, PCT, IL-10. G-CSF, počet Lymfocytov, Treg lymfocytov. Expresia HLA-DR na monocytoch. Monneret 2013
7 Mechanizmov hyperlaktatémie v sepse a septickom šoku Vlessis 1995, Revelly 2005, Levraut 2003, Mizock 2001, 2005, Levy 2005, Stresový hypermetabolizmus, so zvýšenou syntézou, obratom a transportom laktátu /Coriho cyklus, Revelly 2005 Zvýšená produkcia laktátu bielymi (Leu) a červenými krvinkami (Ery), respiračné vzplanutie (nadprodukcia *ROS a laktátu) - Vlessis 1995, Mizock 2000 Inhibícia pyruvátdehydrogenáz. Komplexu v mitoch. bb. - Levy 2005, Porucha utilizácie kyslíka v mitochondriách (dysoxia) spôsobená inhibíciou respiračného reťazca voľnými kyslíkovými (ROS) a dusíkovými radikálmi (*RNS), Bouilos 2003. Znížená schopnosť utilizácie laktátu v hepatorenálnom systéme dysfunkcia hepatocytov v sepse, Vlessis 1995, Akcelerovaná aeróbna glykolýza,indukovaná katecholamínmi, rýchlosť glykolytickej dráhy a PMS značne prevyšuje oxidačnú kapacitu mitochondrii a spôsobí prudký nárast pyruvátu v cytozóle, a následne laktátu! Zvýšená anaeróbna glykolýza /anaeróbny metabolizmus v podmienkach hypoxie, dysoxie buniek a ischémie tkanív počas septického šoku, Barry Mizock : The hepatosplanchnic area and hyperlactatemia : A Tale of two lactates, Crit Care Med. 2001, 29 (2) : 447-448. Vlessis A, New concepts in the pathophysiology of oxygen metabolism in Sepsis. Br. J Surg, 1995, 82: 870-876.
Hematologické, imunologické a koagulačné parametre na diagnostiku septického syndrómu (Sepsa a SIRS) Differentialny počet Leu : neutrophilia : lymphocytopenia = NLR! Monocytopénia, and eospinopénia Leukocytárna aktivácia (IG- tyčinky, zvýšený objem monocytov a neutrofilov pri ich aktivácii v sepse) Trombocyty počet a veľkosť, aktivita, Anémia, erytrocyty - Cell-free hemoglobin), Proteíny akútnej fázy (PCT, CRP, SAA, orosomukoid, albumin : PINI,) Aktivácia komplementu C3a, C5a, immunoglobuliny, Proteazy,elastáza, gelatináza, azurocidin -HBP, PLA2, Cell-free DNA, mirna Exosomes v Sepse, oligonucleotidy, mdna, cdna. Cytokíny, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17A, Th17 pathway Neutrofilné granulocyty (CD64, CD62) Lymphocyty: lymphocytopénia - loss, Treg CD25+, CD39+, CD73+, PD-1 /PDL-1 pathway, BTLA, CTLA-4, Neu : scd14, ncd64, TREM-1, CD on Mφ,HLA-DR, Monocytes, CD14, scd163. Koagulačné faktory : INR, D-dimer, ATIII, supar, fibrinogen...
Dynamika septického stavu
Immunoscore for early phase of sepsis (suggestion, Záhorec 2018) PCT, CRP, IL-6, PreSepsin (CD14), Lymphocytes, (NLR), Eosinophils, Parameter 0 point 1 point 2 points 3 points PCT 0,4 1,0 1,0 1,9 2,0 4,9 > 5,0 CRP < 10 mg/l 10-50 51-150 > 150 mg/l IL-6 < 30 31-200 201 399 > 400 pg/ml PreSepsin scd14 Lymphocyte (NLR) < 350 351-600 601 800 > 801 1500 <3,0 1000-1400 (3,0-5,0) 600-1000 (5,0-7,0) < 600 /ul ( >7,1) Eosinophils 200-1450 /ul 100 200 /ul 100-50 < 50 /ul
Populácie leukocytov, ktoré sa zúčastňujú v imunopatogenéze protrahovanej chronickej sepsy NEUTROPHIL MDSCs Lymphocytes, Th cells, Treg, CD25+ Monocytes macrophages B-lymphocytes NK cells Dendritic cells (DCs)
Immunoparalýza parametre vhodné na dg. a monitoring Presmerovanie imunitnej dráhy z Th1 na Th2 Vysoká koncentrácia s IL-10, TGF-beta uvoľňované z apoptotických bb... Zmena fenotypu makrofágov z MΦ1 na MΦ2 Lymfocytopenia < 1,000-1200 /ul T-cell únava, vyčerpanie, strata adekvátnej T- bunkovej odpovede Zvýšený počet a zastúpenie Treg lymfocytov (CD4+ CD25+ CD39+) Zvýšená sekrécia molekúl PD-1 prot, PDL-1. monocytmi a dendrit.-bb DCs, Zvýšená sekrécia mediátorov BTLA, CTLA-4 Nízka produkcia OFR, nízka syntéza a sekrécia TNF-alfa HLA-DR < 30% na monocytoch, Makrofágoch Nízka sekrécia a syntéza INF-gamma Apoptóza lymfocytov relatívna i absolútna strata funkčných cirkulujúcich lymfocytov i lymforetikulárnych bb. v kostnej dreni - loss of ly%, abs. Monneret G. 2003, 2012, 2013
Immunoscore for late chronic sepsis (Monneret 2013, van Ton 2018) IL- 6, IL-10, G-CSF, Lympocyte count, HLA-DR %, Treg /count /CD39+, CD73+. Ratio : CRP/alb, PCT/alb... PINI. Parameter 0 1 2 3 IL-6 < 20 21-50 51-99 >100 IL-10 < 20 21-40 41-99 100 G-CSF < 30 30-50 51-99 > 100 Lymph NLR HLA-DR % expres Treg CD25+ CD39+ >1500 /ul 1400-1000 600-1000 <600 /ul < 2,8 2,81 5,0 5.0-7,0 > 7,0? < 90% <50% < 30%?
Využitie - omics pri výskume patofyziológie sepsy a ich aplikácie do klinickej praxe. Fiehn O. Metabolomics the link between genotypes and phenotypes. Plant Mol Biol. 2002;48:155 71
Metabolites in Blood for Prediction of Bacteremic Sepsis in the Emergency Room. PLOS ONE 2016. Kauppi AM 1, Edin A 1, Ziegler I 2, Mölling P 3, Sjöstedt A 1, Gylfe Å 1, Strålin K 4, Johansson
Metabolites in Blood for Prediction of Bacteremic Sepsis in the Emergency Room. Kauppi AM 1, Edin A 1, Ziegler I 2, Mölling P 3, Sjöstedt A 1, Gylfe Å 1, Strålin K 4, Johansson PLOS ONE, 2016.
Kinetika organickej kyseliny myristovej v sepse CH3-(CH2)12 COOH, najrýchlejší vzostup koncentrácie v plazme Myristic acid, selected organic acids ratio and their significance in sepsis diagnosis Moravec M, Zazula R, Průcha M a kol., SepsEast Budapest 2018. A new lead in the sepsis diagnosis Myristic acid levels following parenteral self-administration of Hylak forte. Nejtek T, Průcha M.,... Zazula R., SepsEast Budapest 2018 Závery: Kyselina myristová sľubný biomarker systémovej bakteriálnej infekcie (BSI) a sepsy v prvých hodinách bakteriálnej sepsy spolu s kopeptínom
Characterization of metabolomic signatures in septic shock patients. Alica Cambiaghi, 2017, Milan,
SPÄŤ K TERAPII SEPSY
Resuscitácia sepsy /septického šoku, 7 krokov, personalizovaný prístup vs. protokolizovaná med. (EBM) Resuscitácia obehu obnovenie funkčnej hemodynamiky Resuscitácia respirácie - ventilácie a oxygenácie, SpO2 >93% Kauzálna antimikrobiálna liečba odstránenie ložiska infekcie, eliminácia mikrobiálneho pôvodu, ATB /antivirotiká Resuscitácia renálnych funkcii - udržanie diurézy, renal rescue protokol, hodinová diuréza vyše 1,0-1,5 ml/kg/hod. Korekcia - Homeostáza vnútorného prostredia Na, K, Ca, Mg Energetická a endokrinná podpora metabolizmu Metabolická resuscitácia + Výživa nutričná podpora Imunoterapia - imunomodulácia kortikoidy, IVIG, noradrenalín, imunostimulácia GM-CSF, IFN-gamma. Vitamín D/D3,
Základné postupy v terapii septického šoku 12 hlavných zásad - Nandhabalan et al. Crit Care 22:215, 2018 1. Infúzna liečba - iniciálne balancované kryštaloidy alebo Hartman roztok, nižší objem 20 ml /kg t.hm. / 2 3 hod inf. koloidov transf ČMP a inf. 20% albumínu 100 ml, R:10-14 ml/hod., pozor na bilanciu tekutín : udržať BT < 2800 ml/24 hod., 2. Zaistiť žilové vstupy 2-3, CVK 2-3 lumen, invazívne monitorovanie atk (sap, MAP, dap), CVP, perf. tlak= MAP-CVP 3. EKG, teplota, SpO2, hodinová diuréza, invaz. art femoralis. CVP, 4. ATB antimikrobiálna liečba napr. Klindamicin /Klimicin 3x600 mg inf. a 8 hod., rýchla mkb diagnostika PCR, SepsFast, Bactec, priama mikroskopia, 5. Hydrocortisón denná dávka 200 mg iv., 4 x 50 mg iv a 6 hod. alebo kontinuálna infúzia HCT 8 mg /hod. 6. Udržať akceptovateľný dap > 40 mmhg a MAP tlak > 55 mmhg, tak aby sa nemuseli zvyšovať dávky vazopresorov, optimálne: 7. Noradrenalín v dávke 0,07 0,15 ug/kg/min. Včas spolu s inf. objemovou terapiou, pri dosiahnutí dávky 0,21-0,3 ug/kg/min zvážiť kombináciu s dobutamínom, alebo vazopresínom 8. Vazopresín (Empresín) alebo terlipresín 0,02-0,03 ug/kg/min. riedenie Terlipresínu 1 mg/50 ml rozt. R: 6 4-3 ml/hod. Riedenie arg/vazopresínu 40 IU /50 ml rozt. R: 1,5-2,0 ml/h. 9. Substitúcia /hradenie vitamínu B1 a C - vysoké dávky thiaminu 3x200 mg iv., a Acidum ascorbicum 3x 1,0 g a 8 hodín alebo až 4x1,0 g iv. a 6 h.
Cummulative proportion of patients Eposs databáze- výsledky-2015 kongres P. Szturz a kol. 2015 Micek S.T: Addition of vasopressin to norepinephrine as independent.. 2007 Dlouhodobé přežívání dle max. dávky noradrenalinu za 24 h Follow up time (months after ICU admission) 30 days 90 days p (log rank test) Noradrenalin T24 0.3 ug/kg/min (N=182) Noradrenalin T24 >0.3 ug/kg/min (N=162) 0.47 (0.40; 0.55) 0.26 (0.20; 0.33) 0.35 (0.28; 0.42) 0.17 (0.11; 0.23) <0.001
Metabolická resuscitácia sepsy Roman Záhorec, Colours of Sepsis, Ostrava 2017 Thiamin inj. 2 3 x 200 mg /die, Donnino CCM 2016, Moskowitz 2017, Woolum CCM 2018, Acidum ascorbicum, L-ascorbát, 3-4 x 1,0 g i.v. P. Marik Chest 2017, Vitamin D /D3 25-OH cholekalciferol, Holick NEJM 2013 Selen, zinok, Manzanares 2016, Angstwurm 2007, Valenta 2011. Nutrícia (diéta) bohatá na cholesterol, thiol (S) taurín., cysteín,
Metabolic resuscitation in sepsis Vitamins : B1, B6, C vit, E vit, 25OH-D3 vitamin Micronutrients : Selenium, Zinc Cholesterol - rich Thiol rich Nutrition, L-carnitin, Creatinphosphate CrP, Mitochondria, Krebs cycle, RC, AOX, Endocrinne support: Insulin, T3-trijodtyronin, GH, oxandrolone, melatonin
Woolum J.A. et al. Crit Care Med. 2018, 46: : 1747 -
Thiamin deficiencia vs Wernicke encefalopatia, možná asociácia s delíriom a septickou encefalopatiou. Odpor. Dávka 3 x 200 500 mg iv. a 8 hodín, Flannery CCM 2016, 44:1545- Paul Marik, Crit Care Med 2018, 46: 1869-70.
GM-CSF MSCs, Conditioned media IFN-gamma Challenges for immunotherapy - A. Nierhaus 2003, Frazier 2012, Sundar K.M2013, Amrein 2014. Hyperoxia, HBOT Nutrition, PUFA, vit. C, Thiamin, Selenium, vitamin D
Čo ma naučila sepsa Rýchle rozpoznanie a diagnostika sepsy na základe patofyziológie a imunopatogenézy sepsy Komplexná terapia a intenzívna starostlivosť v závislosti od dynamiky sepsy Pokora, ponímanie septického pacienta v jeho celistvosti Zaangažovanie pacienta a rodiny v ozdravných procesov a rehabilitácie Spoznanie nových ľudí, nových priateľov, zdieľanie nových Poznatkov a dobrej praxe s kolegami. 21. Colours of Sepsis, Ostrava 2019 Bienále výstavy textilu, 10.10. 2018, Bratislava Čunovo
ĎAKUJEM
Humanizmus a všeobímajúca láska človeka k človeku etický a duchovný základ medicíny Srdce - svätyňu kreatívneho pokladu a intuície duše vedie láska - jediná a skutočná sila, ktorá môže utvoriť lepší svet. Všetci ľudia predstavujú prvky božskej a prírodne jedinečnej štruktúry labyrintu, spojenej tenkým vláknom porozumenia. Bienále výstavy textilu, Danubiana 10.10. 2018, Bratislava Čunovo
2019 Január II.KAIM LFUK, Záhorec Január 2019
Characterization of metabolomic signatures in septic shock patients. Alica Cambiaghi, 2017, Milan,
Základné postupy v terapii septického šoku 12 hlavných zásad - Nandhabalan P. et al. Crit Care 22:215, 2018 9. Levosimendan - inf. kontinuálna levosimedanu, zvýšiť substitúciu kalcia (cave: hypokalcémia! a hypoalbuminémia! ) a albumínu 20% R: 10-12 ml/hod. 10. V refraktérnom šoku s poruchou mikrocirkulácie a mikrotrombózy treba zvážiť lowdose kontin. Infúziu prostacyklínu epoprostenol prípadne nízke dávky kontin. Infúzie heparínu 300-500 j/hod. za kontroly aptt, INR. 11. Minimálna Analgosedácia Sedácia režim založený na opioidoch a low-dose propofolu 20-30 mg/hod. 12. RRT vs. renal rescue protokol (M.Palazzo 1998), pri cytokínovej búrke, hyperinflamatórnej mediátorovej reakcii včasná hemodiafiltrácia, vhodné kapsle Cytosorb. Špeciálne prípady refrakt. šoku - ECMO, Extrakorpor. Podpora obehu
Incidence of severe sepsis /per 1000 adults Shen : Chest 2010.
The cause of the innate immune response DAMP and / or PAMP and / or MAMP Innate immune response = DAMP SIRS versus PAMP SIRS Surgery, Trauma, Pancreatitis
RZ 1
It is frequently said, and with some truth, that You cannot begin to investigate something until You can measure it. Elebute, Stoner 1983 Grading of Sepsis,
Biomarkers of sepsis (RZ 2000) : PCT and lymphocyte counts Instead of WBC count we should Use PCT lymphoc. counts by means of Bayesian method Procalcitonin! PCT > 1,0 ng/ml in medical pts PCT > 2,0 ng/ml in surgical pts Lymphocyte count! Lymph < 1,000 cells/ul in med Lymph < 600 cells/ul in surg.