NASH a kardiovaskulárne riziká Prednáška MUDr. S. Dražilovej, PhD. z Nemocnice Poprad, a.s. bola nealkoholová steatohepatitída (non-alcoholic steatohepatitis, NASH) a jej kardiovaskulárne riziká. Ako uviedla v jej úvode, my všetci sme dlho vnímali nealkoholovú tukovú chorobu pečene (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) ako hepatálnu manifestáciu metabolického syndrómu a fokusovali sme sa na jej hepatálne komplikácie (nealkoholová steatohepatitída [non-alcoholic steatohepatitis, NASH], fibróza pečene, cirhóza pečene, hepatocelulárny karcinóm). Avšak našich pacientov s NAFLD najviac ohrozujú kardiovaskulárne príhody, kardiovaskulárna morbidita a mortalita. S rozvojom NAFLD dochádza k nárastu kardiovaskulárnych ochorení, komplikácií a mortality. NAFLD predstavuje významný nezávislý rizikový faktor vzniku a rozvoja aterosklerózy a kardiovaskulárnych ochorení (Diapozitív 2). Vo svojej prednáške prezentovala viaceré dáta, ktoré v poslednom období pribudli a ktoré lekára vedú k tomu, aby u svojho pacienta s NAFLD hodnotil aj kardiovaskulárne riziko. Z výsledkov štúdie C. Söderberga a spol., publikovanej v roku 200 v časopise Hepatology, vyplynulo, že pacienti s NASH majú vyššie riziko úmrtia v porovnaní so všeobecnou populáciou. Počet prežívajúcich pacientov po 0, 20 a 26 rokoch bol v celkovej kohorte (n = 256) versus v kohorte pacientov s jednoduchou steatózou (n= 67) versus u pacientov s NASH (n = 5) 93, 24 a 8 versus 66, 2 a 0 versus 52, 9 a 6. Choroba pečene bola až treťou najčastejšou príčinou úmrtia pacientov s NAFLD. Príčiny úmrtí u pacientov s NAFLD uvádza Diapozitív 4. Z výsledkov štúdií A. Leonarda a spol., publikovanej v roku 205 v časopise Digestive and Liver Disease, Z. M. Younossiho a spol., publikovanej v roku 206 v časopise Hepatology a G. Targhera a spol., publikovanej v roku 206 v časopise New England Journal of Medicine, vyplynulo, že najčastejšími príčinami úmrtia pacientov s NAFLD boli kardiovaskulárna príčina (40 45 % úmrtí), iný zhubný nádor (20 %) a hepatálna príčina (0 %). Choroba pečene je až treťou najčastejšou príčinou úmrtia pacienta s NAFLD príčina F F2 cirhóza F3 F4 2 F0 3 2 3 perforácia čreva rakovina pečene iná rakovina 2 6 diabetes 2 KV príčiny 4 6 alkohol nehoda Söderberg C.,et al. Hepatology. 200;5:595 602. Z výsledkov štúdie M. Stepanovej a spol., publikovanej v roku 202 v časopise Clinical Gastroenterology and Hepatology, vyplynulo, že NAFLD je nezávisle asociovaná so zvýšeným rizikom kardiovaskulárnych príhod. Pacienti s NAFLD verifikovanou ultrasonograficky boli rozdelení do dvoch skupín, pacientov so zvýšenými hepatálnymi testami a pacientov s normálnymi hepatálnymi testami, a boli u nich hodnotené rizikové faktory výskytu kardiovaskulárnych ochorení a kardiovaskulárnej mortality. Po adjustácii na ostatné rizikové faktory, akými boli vek, pohlavie, rasa, obezita, diabetes mellitus, fajčenie a rodinná anamnéza kardiovaskulárnych ochorení, bola diagnóza NAFLD samostatným nezávislým rizikovým faktorom kardiovaskulárnych ochorení. Pomer pravdepodobnosti (odds ratio, OR) kardiovaskulárnych ochorení u všetkých pacientov s NAFLD bol,23 (95 % CI,04,44), u pacientov s NAFLD a zvýšenými hladinami hepatálnych enzýmov,23 (95 % CI 0,8,85) a u pacientov s NAFLD s normálnymi hladinami pečeňových enzýmov,20 (95 % CI,02,42). V tejto štúdii však nebola ovplyvnená kardiovaskulárna mortalita. Z výsledkov štúdie M. Hamaguchiho a spol., publikovanej v roku 2007 v časopise World Journal of Gastroenterology, vyplynulo, že NAFLD hrá kľúčovú úlohu v kardiovaskulárnom riziku pri metabolickom syndróme. Multivariantná analýza faktorov asociovaných s kardiovaskulárnymi príhodami medzi 22 pacientmi (748 mužov, 473 žien) poukázala na to, že NAFLD zvyšuje riziko kardiovaskulárnej príhody 4,2-násobne (OR 4,2, 95 % CI,58 0,75; p = 0,004), metabolický syndróm,38-násobne (OR,38; 95 % CI 0,49 3,86; p = 0,54), vek 2,2-násobne (OR 2,2; 95 % CI,32 3,4; p = 0,002), fajčenie,03-násobne (OR,03; 95 % CI 0,95,2; p = 0,48) a LDL-cholesterol,24-násobne (95 % CI 0,73 2,08; p = 0,43). Teda zatiaľ čo NAFLD bola štatisticky signifikantným rizikovým faktorom výskytu kardiovaskulárnej príhody, metabolický syndróm ním nebol.
Ukazuje sa teda, že NAFLD nebude iba hepatálnou manifestáciou metabolického syndrómu. Máme množstvo dát, ktoré ukazujú, že pečeň je nielen centrom, v ktorom sa začínajú procesy, ktoré sú kľúčové v patogenéze metabolického syndrómu, ale ovplyvňuje aj ostatné faktory, ktoré ovplyvňujú morbiditu a mortalitu pacientov, teda aj kardiovaskulárne príhody (Diapozitív 8). hypercholesterolémiu, vysoký LDL-cholesterol (>60 mg/dl) a nízky HDL-cholesterol. Rezolúcia NASH je asociovaná so zlepšením hladiny triacylglycerolov a HDL-cholesterolu, nie LDL-cholesterolu. Rezolúcia NASH zníži kardiovaskulárne riziko, ale neeliminuje ho úplne. Z výsledkov štúdie M. S. Siddiquiho a spol., publikovanej v roku 205 v časopise Journal of Gastroenterology and Hepatology, vyplynulo, že abnormality lipoproteínov pozorované pri NAFLD a NASH sa pri cirhóze strácajú napriek pretrvávajúcej hyperinzulinémii (Diapozitív 4). Abnormality lipoproteínov pozorované pri NAFLD a NASH sa pri cirhóze strácajú napriek pretrvávajúcej hyperinzulinémii Aký je mechanizmus, ktorý spája NAFLD s kardiovaskulárnymi príhodami? Sú to jednak komponenty metabolického syndrómu (obezita, artériová hypertenzia, hyperglykémia, hypertriacylglycerolémia, nízky HDL-cholesterol) a jednak faktory nezávislé na metabolickom syndróme (oxidačný stres, subklinický zápal, endotelová dysfunkcia, akumulácia tuku v orgánoch). Z výsledkov prehľadovej štúdie Q. M. Ansteeho a spol., publikovanej 30. apríla 208 v časopise Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, ktorá hodnotila riziko kardiomyopatie a srdcových arytmií u pacientov s NAFLD, vyplynulo, že NASH nie je asociovaný len s aterosklerotickými kardiovaskulárnymi komplikáciami. Patomechanizmus kardiovaskulárnych príhod pri NAFLD je nasledovný: Zmenený črevný mikrobióm a rozšírené a zapálené viscerálne tukové tkanivo vedú ku vzniku NAFLD a NASH. Tie vedú k inzulínovej rezistencii a súvisiacim poruchám (napr. aterogénna dyslipidémia, artériová hypertenzia, dysglykémia a neesterifikované mastné kyseliny), syntéze prozápalových faktorov (napr. IL-β, IL-6, TNF a ďalšie cytokíny) a syntéze vazoaktívnych a trombogénnych molekúl (napr. TGFβ, fibrinogén a PAI-). Dôsledkom toho sú koronárna ateroskleróza, kardiálna dysfunkcia a hypertrofia a srdcové arytmie a poruchy vedenia, kardiálne autonómne zmeny a elektrická remodelácia (Diapozitív 9). NAFLD a AKS Boddi M. et al. Eur J Clin Invest. 203;43(5):429-38. pacienti so STEMI nediabetici majú vysokú prevalenciu NAFLD stupeň steatózy koreluje s viaccievnym postihnutím Spektrum štrukturálnych abnormalít na kardiovaskulárnom systéme pri NAFLD zahŕňa koronárnu aterosklerózu a ischemickú chorobu srdca na koronárnych artériách, kardiálnu dysfunkciu, kardiálnu hypertrofiu, zväčšenie ľavej predsiene a zlyhanie srdca na myokarde, sklerózu aortálnej chlopne a kalcifikáciu mitrálneho prstenca na chlopniach a fibriláciu predsiení, ďalšie tachyarytmie a určité poruchy kardiálnej kondukcie na prevodovom systéme. Ako sa mení lipidogram u pacienta s NAFLD? Z výsledkov štúdie K. E. Coreyho a spol., publikovanej v roku 205 v časopise Alimentary Pharmacology and Therapeutics vyplynulo, že NAFLD je asociovaná s aterogénnou dyslipidémiou. Pacienti majú hypertriacylglycerolémiu, Siddiqui M.S., et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 205;3(5): 000-8.e3. Z výsledkov štúdie G. Targhera a spol., publikovanej v roku 2007 v časopise Diabetes Care, vyplynulo, že NAFLD zvyšuje výskyt všetkých kardiovaskulárnych príhod. Pacienti majú vyššie riziko koronárnych kardiovaskulárnych príhod, cerebrálnych kardiovaskulárnych príhod, periférnych kardiovaskulárnych príhod a ich kompozitného cieľového parametra. G. Targher a spol. vo svojej štúdii, publikovanej v roku 2006 v časopise Diabetes Care, poukázali na to, že NAFLD je asociovaná s aterosklerózou karotíd a závažnosť histologického nálezu pri NAFLD ovplyvňuje aterosklerózu karotíd nezávisle na iných rizikových faktoroch vrátane metabolického syndrómu. Ch. Chen a spol. vo svojej štúdii, publikovanej v roku 200 v časopise Digestive Disease Sciences, poukázali na to, že NAFLD je nezávislý rizikový faktor koronárnej choroby srdca. Koronárna choroba srdca je spojená so skóre kardiálneho kalcia (cardiac calcium scoring, CAC) >00. Prevalencia NAFLD stúpala s CAC skóre. Pacienti s NAFLD majú častejšie viaccievne koronárne postihnutie. Vyplynulo to z výsledkov štúdie M. S. Siddiquiho a spol., publikovanej v roku 207. Aký je vzťah medzi NAFLD a akútnym koronárnym syndrómom (AKS)? Pacienti s infarktom myokardu s eleváciou ST segmentu (ST segment elevation myocardial infarction, STEMI) bez diabetes mellitus majú vysokú prevalenciu NAFLD. Stupeň steatózy koreluje s viaccievnym postihnutím. Vyplynulo to z výsledkov štúdie M. Boddiho a spol., publikovanej v roku 203 v časopise European Journal of Clinical Investigation. NAFLD je rizikový faktor pre vulnerabilné aterosklerotické pláty. Vyplynulo to z výsledkov štúdie S. Akabameho a spol., publikovanej v roku 2008 v časopise Circulation Journal. Aký je vzťah medzi NAFLD a srdcovým zlyhaním? Inzulínová rezistencia v myokarde, redukovaná produkcia ATP v mitochondriách a narušený fosfátový metabolizmus vedú k dysfunkcii ľavej komory a hypertrofii ľavej komory, ktorých dôsledkom je srdcové zlyhanie. Z výsledkov štúdie M. S. Siddiquiho a spol., publikovanej v roku 207, vyplynulo, že NASH je spojená so štatisticky signifikantne väčším poklesom koncovo diastolického objemu ľavej komory (left ventricular end-diastolic volume, LVEDV) ako NAFLD (koeficient B -4, hodnota p <0,007) a fibróza je nezávislým prediktorom alterovanej geometrie ľavej komory (p <0,006). Aký je vzťah medzi NAFLD a artériovou hypertenziou? Z výsledkov štúdie J. H. Ryoo a spol., publikovanej v roku 204 v časopise Journal of Gastroenterology and Hepatology a v časopise Journal of Korean
Medical Science, vyplynulo, že riziko artériovej hypertenzie rastie s progresiou NAFLD a NASH je rizikový faktor artériovej hypertenzie a prehypertenzie. Pacienti s artériovou hypertenziou majú vyššiu prevalenciu NAFLD a NAFD je nezávisle asociovaná so stupňom artériovej hypertenzie. Vyplynulo to z výsledkov štúdie Y. Wanga a spol., publikovanej v roku 206 v časopise Hepatology Research. Aký je vzťah medzi NAFLD a poruchami srdcového rytmu? Pacienti s NAFLD majú vyšší výskyt fibrilácie predsiení, nepretrvávajúcej komorovej tachykardie (non-sustained ventricular tachycardia, NsVT), komorových extrasystol (KES) a srdcových blokád. NAFLD má vzťah k fibrilácii predsiení. Z výsledkov štúdie M. F. Sinnera a spol., publikovanej v roku 203 v časopise American Journal of Cardiology, vyplynulo, že elevované hladiny transamináz sú asociované so zvýšenou incidenciou fibrilácie predsiení, a to aj po vylúčení konzumentov alkoholu. NAFLD je asociovaná s vyšším rizikom srdcových blokád a výskyt blokád u pacientov s NAFLD stúpa s pokročilosťou fibrózy. Vyplynulo to z výsledkov štúdie A. Mantovaniho a spol., publikovanej v roku 207 v časopise PLoS One (Diapozitív 25). inzulínovú senzitivitu a hepatálnu steatózu indukciou exkrécie pečeňových lipidov u KK-A y myší kŕmených vysokotukovou stravou. UDCA znižuje hyperglykémiu nalačno, hyperinzulinémiu, hladiny cholesterolu a triacylglycerolov. UDCA môže byť efektívna v liečbe diabetu sprevádzajúceho steatózu. Z výsledkov štúdie J. Chunga a spol., publikovaná v roku 206 v časopise PLOS One, vyplynulo, že UDCA vykazuje antiaterogénne účinky inhibíciou prenosu signálu cez receptor pre koncový produkt pokročilej glykácie (receptor for advanced glycation end-product, RAGE) pri diabetickej ateroskleróze. Teda UDCA je potenciálne terapeutickou látkou na prevenciu a liečbu diabetickej aterosklerózy. UDCA signifikantne redukuje adipozitu, triacylglyceroly a cholesterol v pečeni u myší. Vyplynulo to z výsledkov štúdie A. R. Oha a spol., publikovanej v roku 206 v časopise BMB Reports. Do štúdie O. Coskuna a spol., publikovanej v roku 205 v časopise European Journal of Gastroenterology and Hepatology, ktorá hodnotila účinky terapie UDCA na hrúbku intima-media karotíd, apolipoproteín A, apolipoproteín B a pomer apolipoproteín B/A pri nealkoholovej steatohepatitíde, boli zahrnutí pacienti s histologicky verifikovanou NASH, ktorí dostávali UDCA v dávke 5 mg/kg/deň počas 6 mesiacov. Laboratórne hodnoty a IMT arteria carotis pred a po liečbe uvádza Diapozitív 34. NAFLD je asociované s vyšším rizikom srdcových blokád, výskyt blokád u pacientov s NAFLD stúpa s pokročilosťou fibrózy Mantovani A., et al. PLoS One. 207; 2(0): e085459. Z výsledkov štúdie A. Mantovaniho a spol., publikovanej v roku 206 v časopise Diabetes Care, vyplynulo, že NAFLD je asociovaná s komorovými poruchami rytmu, verifikovanými 24-hodinovým monitorovaním podľa Holtera u pacientov s DM 2. typu. NAFLD ovplyvňuje aj QTc interval. Z výsledkov štúdie C. S. Hunga a spol., publikovanej v roku 205 v časopise Journal of the American Heart Association, vyplynulo, že QTc interval sa predlžuje so stupňom závažnosti NAFLD (p pre trend <0,00). Predĺženie QTc intervalu predisponuje k malígnej poruche srdcového rytmu. Kardiovaskulárny manažment pacienta s NAFLD spočíva v stratifikácii rizika a liečbe. Stratifikácia rizika zahŕňa anamnézu a fyzikálne vyšetrenie (rodinná anamnéza, osobná anamnéza, abúzy, krvný tlak, BMI, obvod pása), biochemické vyšetrenie (glykémia nalačno, lipidogram) a zobrazovacie metódy (EKG, echokardiografia, hrúbka intima-media [intima-media thickness, IMT]). Liečba zahŕňa zmenu životného štýlu (pohybová aktivita, diéta, zákaz fajčenia) a farmakologickú liečbu (hypolipidemiká, antihypertenzíva, perorálne antidiabetiká [oral antidiabetic drug, OAD] a iné liečivá). Máme ešte priestor dať pacientovi aj niečo iné na zníženie jeho kardiovaskulárneho rizika? Aterogenéza zahŕňa ukladanie apolipoproteínu B, cholesterolových kryštálov a vznik zápalu. Kyselina ursodeoxycholová (UDCA) ovplyvňuje aterogenézu zvýšením solubility cholesterolu a disolúciou kryštálov. Z výsledkov štúdie N. Bodeho a spol., publikovanej v roku 206 v časopise Biochemical and Biophysical Research Communications, vyplynulo, že UDCA narúša aterogenézu a podporuje regresiu plakov rozpúšťaním cholesterolových kryštálov u myší. UDCA navodzuje intracelulárnu disolúciu cholesterolových kryštálov, zabraňuje vývoju aterosklerotických plátov a vedie k regresii vaskulárnych lézií. Z výsledkov štúdie T. Tsuchidu a spol., publikovanej v roku 202 v časopise Metabolism Clinical and Experimental, vyplynulo, že UDCA zlepšuje UDCA signifikantne redukovala hrúbku intima-media karotíd, HOMA index a zvýšila hladiny HDL-cholesterolu a apolipoproteínu A. Randomizovaná, dvojito slepá, placebom kontrolovaná prekrížená štúdia S. von Haehlinga a spol., publikovaná v roku 202 v časopise Journal of the American College of Cardiology, hodnotila UDCA u pacientov s chronickým srdcovým zlyhávaním. Z jej výsledkov vyplynulo, že UDCA u pacientov s chronickým srdcovým zlyhávaním zlepšuje endotelovú dysfunkciu a periférny tok krvi, zlepšuje hepatálne enzýmy a je dobre tolerovaná. Prestížny biochemik, prof. L. Vítek z Ustavu lekárskej biochémie a laboratórnej diagnostiky a 4. kliniky vnútorného lekárstva. lekárskej fakulty Univerzity Karlovej v Prahe, Česká republika veľmi krásne zhodnotil efekt žlčových kyselín a ich vplyv na kardiometabolické riziko vo svojom prehľadovom článku pod názvom Žlčové kyseliny v liečbe kardiometabolických ochorení, publikovanom v roku 207 v časopise Annals of Hepatology. Ako uviedla na záver MUDr. Dražilová, pozerajme sa na našich pacientov s NAFLD komplexne a snažme sa riešiť každé riziko, ktoré na nich číha a využiť všetky možnosti, ktoré nám súčasná medicína ponúka. MUDr. Dávid Martinický, PhD.
Metabolické účinky žlčových kyselín Témou prednášky MUDr. M. Ráca z Internej kliniky FN Nitra boli metabolické účinky žlčových kyselín. Vysvetlil v nej úlohu žlčových kyselín pri chronickej hepatitíde akéhokoľvej druhu, ich spôsob ovplyvnenia progresie choroby a ich podiel na metabolickom syndróme a ochoreniach, ktoré sú s ním priamo asociované. Ako uviedol v jej úvode, progresia ochorenia pečene až do štádia pokročilých ochorení pečene prebieha cez isté štádiá. (Diap. 2) Pri zápalovom procese prebiehajú rôzne deje na úrovni genetickej, metabolickej, fenotypovej prezentácie. Vo svojej prednáške sa sústredil práve na žlčové kyseliny a na metabolické deje, ktoré slúžia na to, aby zachovali pečeňovú bunku v čo najlepšej kondícii a dosiahli čo najlepší energetický prínos pri metabolických procesoch s čo najmenšími ekonomickými nákladmi k tomu potrebnými. Ako ďalej uviedol, dnes už vieme, že metabolická remodelácia, či už je to v rámci metabolického syndrómu alebo aj iných ochorení, sa v pečeňových bunkách deje. Vplyv žlčových kyselín ozrejmili publikované prevratné práce práve na úrovni metabolického syndrómu a žlčových kyselín. V úvode sa jednalo o experimenty na myšiach s pridaním kyseliny cholovej k vysokotukovej diéte s vysokým kalorickým obsahom. Vyplynulo z nich, že žlčové kyseliny chránili myši pred vznikom obezity alebo rozvojom metabolického syndrómu a oddialili vznik inzulínovej rezistencie. Syntéza kyseliny cholovej a chenodeoxycholovej z cholesterolu prebieha buď klasickou (neutrálnou) alebo alternatívnou (kyslou) biosyntetickou dráhou. Pri klasickej biosyntetickej dráhe sa cholesterol mení účinkom enzýmu CYP7A na 7α-hydroxycholesterol, ktorý sa mení účinkom enzýmu 3βHSD na 7α-hydroxy-4-cholestén-3-ón, ktorý sa mení účinkom enzýmu CP8B na 7α, 2α-dihydroxy-4-cholestén-3-ón, ktorý sa mení na 5β-cholestán-3α, 7α, 2α-triol, ktorý sa mení oxidáciou postranného reťazca účinkom enzýmu CYP27A na 3α, 7α. 2α-trihydroxy-5β-cholestánovú kyselinu, ktorá sa mení skrátením postranného reťazca na kyselinu cholovú. 7α-hydroxy-4-cholestén-3-on sa tiež môže meniť priamo na 5β-cholestán-3α, 7α-diol. Pri alternatívnej biosyntetickej dráhe sa cholesterol mení účinkom enzýmu CYP27A na 27-hydroxycholesterol, ktorý sa mení účinkom enzýmu CYP7B na 7α, 27-dihydroxycholesterol alebo účinkom enzýmu CYP27A na 3β-hydroxy-5-cholesténovú kyselinu. 7α, 27-dihydroxycholesterol sa mení účinkom enzýmu CYP27A na 3β, 7α-dihydroxy-5-cholesténovú kyselinu. 3β-hydroxy-5-cholesténová kyselina sa na 3β, 7α-dihydroxy-5-cholesténovú kyselinu mení účinkom enzýmu CYP7B. 3β, 7α-dihydroxy-5-cholesténová kyselina sa mení účinkom enzýmu 3βHSD na 7α-hydroxy-3-oxo-4-cholesténovú kyselinu, ktorá sa mení oxidáciou postranného reťazca účinkom enzý-
mu CYP37A na 3α, 7α-dihydroxy-5β-cholestánovú kyselinu, ktorá sa mení skrátením postranného reťazca na chenodeoxycholovú kyselinu (Diapozitív 3). Metabolické účinky žlčových kyselín zahŕňajú: * pečeň, kde prostredníctvom FXR, PXR, CAR, SPR2 a EGFR reguluje metabolizmus žlčových kyselín a homeostáza lipidov; * črevo, kde prestredníctvom FXR, TGR5 a CAR regulujú homeostázu žlčových kyselín a metabolizmus glukózy, majú mikrobióm modulujúce účinky a antibakteriálne účinky; * pankreas, kde prostredníctvom TGR5, FXR a M3R uplatňujú antidiabetické účinky; * hnedé tukové tkanivo, kde prostredníctvom TGR5 a M3R regulujú homeostázu energie; * imunitný systém, kde prostredníctvom PXR, FXR, CAR a VDR uplatňujú imunomodulačné účinky; * centrálny nervový systém, kde prostredníctvom TGR5 uplatňujú neuroprotektívne účinky; * kardiovaskulárny systém, kde prostredníctvom FXR, PXR, VDR, FXR, M3R a Ca2+K+ ATP-ázy uplatňujú kardioprotektívne a ateroprotektívne účinky; * štítnu žľazu, kde prostredníctvom TGR5 regulujú homeostázu energie (Diapozitív 9). Metabolické účinky ŽK Vytvorené primárne žlčové kyseliny sa konjugáciou v hepatocytoch pečene na glycín a taurín dostávajú do žlče a do čreva. Zloženie žlče je nasledovné: žlčové kyseliny (kyselina cholová, kyselina chenodeoxycholová, kyselina deoxycholová, kyselina litocholová, kyselina ursodeoxycholová) 67 %, fosfolipidy 22 %, bielkoviny 4,5 %, cholesterol 4 %, bilirubín 0,3 %. Pôvodne sme si mysleli, že jedinou úlohou žlčových kyselín je napomáhať pri metabolizme cholesterolu, solubilizácii cholesterolu a pri trávení tukov a látok rozpustných v tukoch. Význam žlčových kyselín (primárny) spočíva na úrovni celého organizmu v eliminácii cholesterolu, na úrovni pečene/hepatocytu v indukcii toku žlče (bile acid-dependent bile flow, BADBF) a sekrécii lipidov, na úrovni biliárneho traktu v solubilizácii a exkrécii cholesterolu i xenobiotík, na úrovni tenkého čreva v solubilizácii lipidov zo stravy a na úrovni hrubého čreva v modulácii absorpcie a sekrécie elektrolytov. Biologické účinky ursodeoxycholovej kyseliny (UDCA) zahŕňajú choleretické účinky (Kitani et al., Am J Physiol, 985), solubilizáciu cholesterolu (Carey et al., J Clin Invest, 978), cytoprotektívne účinky pred pôsobením hydrofóbnych žlčových kyselín, antioxidačné účinky (Ochseskuhn, Cancer, 999), antiapoptotické účinky (Pusl, BBRC, 2008) a imunomodulačné účinky (Yoshikawa, Hepatology, 992). Všetko sa to začalo identifikáciou množstva ďalších receptorových systémov, ktoré nie sú určené iba pre žlčové kyseliny, ale môže sa na ne viazať široké množstvo molekúl. Dnes vieme, že receptorových systémov je obrovské množstvo a ich objavovanie asi nebude mať koniec. Popri pregnánových receptoroch, receptoroch pre vitamín D a glukokortikoidových receptoroch, na ktoré sa žlčové kyseliny dokážu viazať, majú asi najvýznamnejšie postavenie transmembránové a jadrové receptory. Významný je farnesoid X receptor (FXR) v jadre nielen hepatocytu, ale aj buniek tukového tkaniva, štítnej žľazy, centrálneho nervového systému, cievneho endotelu, myokardu a podobne. Podstatným receptoro-efektorovým systémom je Takeda G protein receptor 5 (TGR5), ktorý má kľúčové postavenie pri metabolickom syndróme. Na to, aký búrlivý rozvoj nastal po roku 997, poukazuje množstvo publikácií, množstvo prác a množtvo kongresov, ktoré sa práve metabolickými efektmi žlčových kyselín zaoberajú. Vítek L, Haluzík M. The role of bile acids in metabolic regulation. J Endocrinol 206 Tak konjugované, ako aj nekonjugované žlčové kyseliny sa viažu na FXR, pričom chenodeoxycholová kyselina (CDCA) je najpotentnejším agonistom tohto receptora. Žlčové kyseliny sa po svojom vzniku dostávajú do lúmenu čreva. Cez membránu enterocytu sa transportnými mechanizmami dostávajú do jadra bunky, kde sa viažu na FXR, čo vedie k syntéze fibroblastového rastového faktora 5 a 9 (FGF 5/9). FXR je ubikvitárne exprimovaný v tkanivách a orgánoch, vrátane pečene, čreva, bieleho tukového tkaniva a srdca, čo umožňuje žlčovými kyselinami sprostredkovanú reguláciu rôznych fyziologických funkcií. Regulácia syntézy žlčových kyselín represiou CYP7A je sprostredkovaná prenosom signálu cez FXR. Prenos signálu žlčových kyselín cez FXR v pečeni aktivuje malého heterodimérového partnera (small heterodimer partner, SHP), čo negatívne kontroluje expresiu CYP7A. Prenos signálu žlčových kyselín cez FXR v čreve indukuje expresiu fibroblastového rastového faktora 5 a 9 (FGF 5/9). Uvoľnenie črevného FGF 5/9, nasledované väzbou FGF 5/9 na pečeňový receptor FGFR4/β-Klotho vedie k represii hepatálnej CYP7A a CYP8B a bráni ďalšej tvorbe žlčových kyselín. Tým efektívne podporuje resorpciu žlčových kyselín a ich enterohepatálny obeh. Veľmi podstatným efektom FGF 5/9 je, že je jednou z najviac inzulín senzitizujúcich látok v ľudskom organizme, to znamená, že zabraňuje vzniku inzulínovej rezistencie. Najvýznamnejším miestom produkcie a zásobárňou FGF 5/9 je žlčník. Cholecystektómia tak môže priamo napomôcť zhoršeniu metabolickej kompenzácie diabetu alebo spôsobiť zhoršenie inzulínovej rezistencie a podobne. Nielen enterocyty, ale aj neuroendokrinné bunky a bunky imunitného systému v čreve majú systém, ktorý viaže žlčové kyseliny a je priamo prepojený na inkretínovú aktivitu. Tým pádom má významný metabolický efekt práve cez glucagon-like peptid (GLP-) v enteroendokrinnom systéme tenkého čreva. Ten sa prejavuje:. Zvýšenou sekréciou inzulínu závislou od glukózy; 2. Zvýšeným rozvojom β-buniek pankre-
asu; 3. Stimuláciou aferentných nervov; 4. Zvýšeným pocitom sýtosti (Diapozitív ). Aktivácia TGR5 a FXR v čreve Vallim, Edwards. Cell Metabol 2009;0:62. Keď to rozmeníme na drobné, tieto dva receptorové systémy hrajú kľúčovú regulačnú funkciu pri metabolickom syndróme. Prenos signálu žlčových kyselín kontroluje systémovú glykemickú odpoveď. Prenos signálu žlčových kyselín cez FXR v pečeni inhibuje glukoneogenézu a podporuje syntézu glykogénu negatívnou reguláciou PEPCK, G6Pázy a ChREBP. V črevných L-bunkách prenos signálu žlčových kyselín cez TGR5 vedie k expresii a sekrécii GLP-, zatiaľ čo prenos signálu žlčových kyselín cez FXR inhibuje produkciu GLP-. Črevný mikrobióm kontroluje diverzitu žlčových kyselín, zatiaľ čo zloženie žlčových kyselín sprostredkúva konfiguráciu črevného mikrobiómu. V mozgu prenos žlčových kyselín cez TGR5 sprostredkúva pocit sýtosti. V kostrových svaloch a hnedom tukovom tkanive prenos signálu žlčových kyselín cez TGR5 podporuje konverziu tyroxínu (T4) na trijódtyronín (T3), čo vedie k zvýšenému výdaju energie. V pankrease prenos signálu žlčových kyselín cez TGR5 aj FXR v β-bunkách indukuje produkciu inzulínu. Glukózou stimulovaný výdaj inzulínu je ďalej podporovaný prenosom signálu žlčových kyselín cez TGR5 v α-bunkách, čo zapríčiňuje konverziu proglukagónu na GLP- a uvoľňovanie GLP-. Prenos signálu žlčových kyselín cez TGR5 v bunkách imunitného systému vedie k inhibícii NLRP3 inflamazómu a oslabenému zápalu. Alterácie v metabolizme a prenose signálu žlčových kyselín sú asociované s obezitou a diabetes mellitus (DM) 2. typu, zatiaľ čo liečba pacientov s DM 2. typu sekvestrantmi žlčových kyselín alebo bariatrickou chirurgiou u morbídne obéznych pacientov vedie k signifikantnému zlepšeniu glykemickej odpovede, ktorá je asociovaná so zmenami v profile a prenose signálu žlčových kyselín (Diapozitív 3). Bariatria Shapiro et al., J. Exp. Med. 208 Z toho vyplývajú aj potenciálne ciele výskumu žlčových kyselín, ako by sme mohli využiť žlčové kyseliny v liečbe alebo modifikácii liečby pacientov s metabolickým syndrómom a nielen nealkoholovou tukovou chorobou pečene (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) alebo nealkoholovou steatohepatitídou (non-alcoholic steatohepatitis, NASH): * žlčové kyseliny; * sekvestranty žlčových kyselín; * inhibítory črevného vychytávania žlčových kyselín; * metformín; * prírodné modulátory receptorov pre žlčové kyseliny; * probiotiká, mikrobióm; * syntetické mimetiká žlčových kyselín; * hybridné molekuly na báze žlčových kyselín (Aramchol a podobne). Prehľadový článok L. Víteka a spol., publikovaný v roku 207 v časopise Annals of Hepatology, je venovaný žlčovým kyselinám v liečbe kardiometabolických ochorení. Žlčové kyseliny u myší zvyšujú energetický výdaj a znižujú diétou indukovanú obezitu. Mechanizmus spočíva v cholovou kyselinou sprostredkovanej aktivácii deiodinázy typu 2 prostredníctvom TGR5 agonistického účinku v hnedom tukovom tkanive a v od cholovej kyseliny závislej indukcii UCP- sprostredkovanej termogenézy, expresii deiodinázy typu 2 a TGR5. Sekvestranty žlčových kyselín u ľudí znižujú glykémiu a zvyšujú glykemickú kontrolu. Hypoglykémia bola pozorovaná pri colestimide použitom u pacientov s hypercholesterolémiou a DM, mechanizmy neboli študované. Mechanizmus zvýšenej glykemickej kontroly spočíva v zvýšenej produkcii sekundárnych žlčových kyselín odvodených od colestilanom zachytených primárnych žlčových kyselín, čo vedie k stimulácii TGR5 sprostredkovanému uvoľneniu GLP- v hrubom čreve. Inhibítory spätného vychytávania žlčových kyselín v čreve 264W94 a inhibítor ileálneho transportéra žlčových kyselín (ileal bile acid transporter, IBAT) u potkanov zvyšujú glykemickú kontrolu, plazmatickú koncentráciu GLP- a plazmatickú koncentráciu inzulínu. Mechanizmus spočíva v zvýšenej záťaži malabsorbovanými primárnymi žlčovými kyselinami v čreve, čo vedie k stimulácii TGR5 sprostredkovaného uvoľňovaia GLP- v hrubom čreve. Inhibítory spätného vychytávania žlčových kyselín GSK2330672 a inhibítor IBAT u pacientov s diabetom u ľudí zvyšujú glykemickú kontrolu. Mechanizmus spočíva v zvýšenej záťaži malabsorbovanými primárnymi žlčovými kyselinami v hrubom čreve, čo vedie k stimulácii TGR5 sprostredkovaného uvoľňovania GLP-. Metformín ako medulátor metabolizmu žlčových kyselín u potkanov znižuje ileálnu absorpciu žlčových kyselín. Mechanizmus, ktorým metformín interferuje s ileálnou absorpciou žlčových kyselín, je neznámy. U ľudí metformín zvyšuje sérovú koncentráciu žlčových kyselín, zvyšuje sérovú koncentráciu GLP- a má prospešné účinky na črevný mikrobióm. Zvýšenie sérovej koncentrácie žlčových kyselín, GLP- a priaznivé zmeny v črevnom mikrobióme u pacientov s diabetom liečených metformínom sú najpravdepodobnejšie podmienené malabsorpčnými účinkami metformínu na žlčové kyseliny. Prírodné produkty v väčšinou v experimente majú rôzne metabolické účinky v závislosti od daného produktu. Modulujú rôzne receptory žlčových kyselín (hlavne FXR alebo TGR5). Existuje množstvo aktuálnych experimentálnych dát z ostatných dvoch rokov s použitím žlčových kyselín pri inzulínovej rezistencii, artériovej hypertenzii, znižovaní lipotoxicity peroxidovaných lipidov, ateroskleróze, inkretínovej aktivite, DM alebo aterosklerotickom postihnutí v karotídach. Ďalšie štúdie hodnotili efekt žlčových kyselín na sekréciu peptidov sýtosti u ľudí, efekt metformínu na črevné peptidy, žlčové kyseliny a lipidové profily u pacientov s DM 2. typu, zmeny homeostázy hormónov štítnej žľazy a energetického metabolizmu počas stimulácie endogénne secernovanými žlčovými kyselinami, efekt žlčových kyselín na sekréciu GLP-, žlčovými kyselinami indukovanú sekréciu GLP- u cholecystektomovaných osôb, efekt colesevelam hydrochloridu na index dispozície a inkretínové koncentrácie u osôb s DM 2. typu, efekt sekvestrácie žlčových kyselín sevelamerom na postprandiálnu sekréciu GLP-, homeostázu glukózy a črevný mikrobióm, účinnosť a bezpečnosť UDCA pridanej k inhibítoru DPP-4 u osôb s DM
2. typu a chronickými ochoreniami pečene, UDCA pri bariatrickej chirurgii, colesevelam v pediatrickej populácii s DM 2. typu a inhibítor ASBT (GSK2330672) pre DM 2. typu. Prirodzenými ligandmi TGR5 sú kyselina oleanolová (z listov olivovníka) a kyselina betulinová (z kôry brezy). Zmenený črevný mikrobióm a rozšírené a zapálené viscerálne tukové tkanivo vedú ku vzniku NAFLD a NASH. Tie vedú k inzulínovej rezistencii a súvisiacim poruchám (napr. aterogénna dyslipidémia, artériová hypertenzia, dysglykémia a neesterifikované mastné kyseliny), syntéze prozápalových faktorov (napr. IL-β, IL-6, TNF a ďalšie cytokíny) a syntéze vazoaktívnych a trombogénnych molekúl (napr. TGFβ, fibrinogén a PAI-). Dôsledkom toho sú koronárna ateroskleróza, kardiálna dysfunkcia a hypertrofia a srdcové arytmie a poruchy vedenia, kardiálne autonómne zmeny a elektrická remodelácia (Diapozitív 9). Dlhodobá suplementácia mikroenkapsulovanou UDCA zabraňovala vzniku artériovej hypertenzie v myšom modeli inzulínovej rezistencie. Mala antihypertenzívny efekt porovnateľný s kandesartanom. Dlhodobé podávanie UDCA efektívne znižovalo v experimentálnom modeli DM 2. typu inzulínovú rezistenciu. UDCA potláča lipogenézu v myšej pečeni. Možnú úlohu pri tom hrá zníženie kyseliny β-muricholovej, antagonistu FXR. Omega-3 polynenasýtené mastné kyseliny a UDCA majú aditívny efekt pri oslabovaní stravou indukovanej NASH u myší. UDCA zlepšuje inzulínovú senzitivitu a steatózu pečene indukciou exkrécie pečeňových lipidov u KK-A y myší kŕmených vysokotukovou diétou. UDCA znižuje s vekom súvisiacu adipozitu a zápal u myší. UDCA vykazuje antiaterogénne účinky inhibícou prenosu signálu RAGE pri diabetickej ateroskleróze. UDCA má účinky na hrúbku intima média (intima media thickness, IMT) arteria carotis, apolipoproteín A, apolipoproteín B a pomer apolipoproteín B/A pri NASH. UDCA u zdravých osôb stimuluje sekréciu inkretínu. UDCA u potkanov zlepšuje fruktózou indukovaný metabolický syndróm. Kyselina obeticholová je prvou molekulou, ktorá po 20 rokoch nové svetlo nádeje pre pacientky s primárnou biliárnou cholangoitídou, ktoré neodpovedajú na liečbu. Tento ligand farnezoid X nukleárneho receptora pri necirhotickej, nealkoholovej steatohepatitíde hodnotila multicentrická, randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia FLINT, publikovaná B. A. Neuschwander-Tetrim a spol. v roku 205 v časopise The Lancet. Výskum počas ostatného desaťročia odkryl úlohy žlčových kyselín, ktoré presahujú ich tradičné funkcie pri regulácii trávenia lipidov a metabolizme cholesterolu. Žlčové kyseliny sú v súčasnosti uznávané ako signálne molekuly, ktoré interagujú tak s plazmatickou membránou, ako aj jadrovými receptormi. Vynárajúce sa dôkazy poukazujú na to, že interakciou s týmito receptormi žlčové kyseliny regulujú svoju vlastnú syntézu, homeostázu glukózy a energie a ďalšie významné fyziologické udalosti. Žlčové kyseliny regulujú kardiovaskulárne funkcie. V srdci a systémovej cirkulácii žlčové kyseliny interagujú s receptormi spojenými s G-proteínmi na plazmatickej membráne, napríklad TGR5 a muskarínovými receptormi, a receptormi v jadre, napríklad farnezoidnými (FXR) a pregnánovými (PXR) receptormi pre xenobiotiká. Receptory pre žlčové kyseliny sú exprimované v kardiovaskulárnom tkanive, avšak mechanizmy zodpovedajúce za žlčovými kyselinami sprostredkovanú reguláciu kardiovaskulárnych funkcií sú stále nedostatočne pochopené. Žlčové kyseliny redukujú srdcovú frekvenciu reguláciou vodivosti kanálov a kalciovou dynamikou v sinoatriálnych a ventrikulárnych kardiomyocytoch a regulujú cievny tonus prostredníctvom tak od endotelu závislých ako aj od endotelu nezávislých mechanizmov. Koncové štádium ochorenia pečene (end-stage liver disease, ESLD), obštrukčný ikterus a intrahepatálna cholestáza v tehotenstve sú výraznými stavmi, pri ktorých elevované sérové žlčové kyseliny alterujú cievnu dynamiku. Štúdie poukázali na úlohu žlčových kyselín pri kardiomyopatii ( cholekardii ), negatívne chronotropné účiky žlčových pri intrahepatálnej cholestáze v gravidite (intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP) a nízku produkciu/sekréciu žlčových kyselín u pacientov s kardiovaskulárnymi ochoreniami. Receptory žlčových kyselín sú cieľmi pre liečbu dyslipidémie a kardiovaskulárnych ochorení. Aktivácia TGR5 inhibuje aterosklerózu redukciou makrofágového zápalu a záťaže lipidmi. FXR a jeho ligandy (obeticholová kyselina, GW4064) inhibujú agregáciu trombocytov. Žlčové kyseliny hrajú kľúčovú úlohu pri absorpcii a digescii lipidov a molekúl, ktoré sú rozpustné v lipidoch. Facilitujú absorpciu tukov. Uplatňujú sa ako signálne molekuly. Kontrolujú/regulujú metabolizmus glukózy, lipidov, energetický metabolizmus. Viažu sa na jadrové/ cytoplazmatické/membránové receptory (FXR, TGR5) v mnohých orgánoch. Regulujú intestinálnu sekréciu inkretínov (hepatálnu glukoneogenézu, syntézu glykogénu, výdaj energie, inflamáciu a konfiguráciu črevného mikrobiómu). Ako uviedol na záver MUDr. Rác, NAFLD sa spája s obezitou a inzulínovou rezistenciou. NASH má multisystémové prejavy (kardiovaskulárne ochorenia, neoplázie). V súčasnosti máme šancu ovplyvniť ich nie príliš veľkým množstvom molekúl. Skôr máme nedostatok efektívnej liečby. Žlčové kyseliny majú regulačnú funkciu a endokrinné pôsobenie. Regulujú metabolické procesy a zápalové deje a zúčastňujú sa na patogenéze NAFLD, obezity, DM a asociovaných ochorení. Preto sú žlčové kyseliny v zmysle hormonálnej regulácie a úpravy homeostázy energetického príjmu a výdaja nádejou a sľubným terapeutickým cieľom. MUDr. Dávid Martinický, PhD.
AD test otázky a možnosti odpovedí na základe prednášok prezentovaných na odbornom seminári Terapeutické účinky žlčových kyselín Vaše odpovede z AD testu vyznačte na e-learningovej stránke www.meditrend.sk v sekcii AD testy v termíne od. septembra 208 do. marca 209 Kredity budú pripočítané na Váš účet v elektronickom kreditnom systéme CME. Z možných odpovedí je jedna správna.. Vyberte nesprávne tvrdenie: a) Progresia ochorenia pečene až do štádia pokročilých ochorení pečene prebieha cez isté fázy a isté štádiá. b) V pečeňových bunkách prebieha metabolická remodelácia. c) Aký je vplyv žlčových kyselín, vieme zhruba od roku 2007, kedy boli publikované prevratné práce práve na úrovni meta bolického syndrómu a žlčových kyselín. d) Z experimentov na myšiach s pridaním kyseliny cholovej k vysokotukovej diéte s vysokým kalorickým obsahom vyplynulo, že žlčové kyseliny chránili myši pred vznikom obezity alebo rozvojom metabolického syndrómu a oddialili vznik inzulínovej rezistencie. 2. Pre syntézu kyseliny cholovej a chenodeoxycholovej z cholesterolu platí: a) Prebieha buď klasickou (neutrálnou) alebo alternatívnou (kyslou) biosyntetickou dráhou. b) Prebieha iba klasickou (neutrálnou) biosyntetickou dráhou. c) Prebieha iba alternatívnou (kyslou) biosyntetickou dráhou. d) Syntéza kyseliny cholovej a chenodeoxycholovej z cholesterolu neprebieha. 3. Vyberte správne tvrdenie o zložení žlče: a) Žlčové kyseliny (kyselina cholová, kyselina chenodeoxycholová, kyselina deoxycholová, kyselina litocholová, kyselina ursodeoxycholová) tvoria 45 %. b) Fosfolipidy tvoria 22 %. c) Bielkoviny tvoria 67 %. d) Cholesterol tvorí 0,3 %. 4. K biologickým účinkom ursodeoxycholovej kyseliny (UDCA) nepatrí: a) Choleretické účinky. b) Solubilizácia cholesterolu. c) Antioxidačné účinky. d) Cytotoxické účinky. 5. Ktoré dva receptorové systémy hrajú kľúčovú regulačnú funkciu pri metabolickom syndróme (MS)? a) TGR5 a FXR. b) Adrenergný a cholinergný. c) TCR a BCR. d) 5-HT a GABA. 6. Vyberte nesprávne tvrdenie o nealkoholovej tukovej chorobe pečene (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD): a) Je to iba hepatálna manifestácia metabolického syndrómu. b) S rozvojom NAFLD dochádza k nárastu kardiovaskulárnych ochorení, komplikácií a mortality. c) NAFLD predstavuje významný nezávislý rizikový faktor vzniku a rozvoja aterosklerózy a kardiovaskulárnych ochorení. d) Hepatálne komplikácie NAFLD zahŕňajú nealkoholovú steatohepatitídu (non-alcoholic steatohepatitis, NASH), fibrózu pečene, cirhózu pečene a hepatocelulárny karcinóm. 7. Pre NAFLD platí: a) Kardiovaskulárne príhody sú treťou najčastejšou príčinou úmrtia u pacientov s NAFLD. b) Choroba pečene je najčastejšou príčinou úmrtia pacientov s NAFLD. c) NAFLD je nezávisle asociovaná so zvýšeným rizikom kardiovaskulárnych príhod. d) NAFLD nehrá žiadnu úlohu pri metabolickom syndróme. 8. Aký mechanizmus spája NAFLD s kardiovaskulárnymi príhodami? a) Komponenty metabolického syndrómu a faktory nezávislé na metabolickom syndróme. b) Iba komponenty metabolického syndrómu. c) Iba faktory nezávislé na metabolickom syndróme. d) NAFLD nie je spojená s kardiovaskulárnymi príhodami. 9. Vyberte správne tvrdenie: a) NAFLD nie je asociovaná s aterogénnou dyslipidémiou. b) Rezolúcia NASH je asociovaná so zlepšením hladiny triacylglycerolov a HDL-cholesterolu, nie LDL-cholesterolu. c) Rezolúcia NASH úplne eliminuje kardiovaskulárne riziko. d) Abnormality lipoproteínov pozorované pri NAFLD a NASH sa pri cirhóze zvýrazňujú kvôli pretrvávajúcej hyperinzulinémii. 0. Pre UDCA neplatí: a) UDCA navodzuje intracelulárnu disolúciu cholesterolových kryštálov, zabraňuje vývoju aterosklerotických plátov a vedie k regresii vaskulárnych lézií u myší. b) UDCA je potenciálne terapeutickou látkou na prevenciu a liečbu diabetickej aterosklerózy. c) UDCA signifikantne redukovala hrúbku intima-media karotíd, HOMA index a zvýšila hladiny HDL-cholesterolu a apolipoproteínu A u pacientov s histologicky verifikovanou NASH. d) UDCA u pacientov s chronickým srdcovým zlyhávaním zhoršuje endotelovú dysfunkciu a periférny tok krvi, zhoršuje hepatálne enzýmy a je zle tolerovaná.