1/2019 ODBORNÝ ČASOPIS PRE LEKÁROV AD test 2 kredity CME Novinky z ACC 2019 subanalýzy z Odyssey Outcomes prezentované v New Orleans Diagn

Prepis

1 1/2019 ODBORNÝ ČASOPIS PRE LEKÁROV AD test 2 kredity CME Novinky z ACC 2019 subanalýzy z Odyssey Outcomes prezentované v New Orleans Diagnostika a liečba neurogénnej bolesti Plne hradená trinásťvalentná pneumokoková vakcína na Slovensku

2 systém miechovej stimulácie Bolesť vašich pacientov sa dynamicky mení. Náš systém prináša riešenie aj pre tieto zmeny variabilitou stimulačných režimov. Celotelové vyšetrenie MRI Program Illumina 3D v neurostimulačnom systéme PRECISION MONTAGE MRI umožňuje pacientom bezpečne podstúpiť celotelové vyšetrenie MR bez časového obmedzenia. Program Illumina 3D Elektrody Avista MRI Každý pacient je jedinečný. Použitím platformy MULTIWAVE môžete vašim pacientom ponúknuť stimulačný režim špeciálne upravený podľa individuálneho typu bolesti, ktorou trpí. Distribútor pre SR: InterMedical Plus, s.r.o. Hodžova 11, Nitra Kontakt: RNDr.Jana Škodová Mobil: Mail: jana.skodova@intermedical.sk Boston Scientific. Všechna práva vyhrazena. DINNM0101EA

3 Editoriál ODBORNÝ ČASOPIS PRE LEKÁROV " Aj keby si pacient mohol bytťvedomý toho, že jeho stav je velmi vážny, on sa môže uzdravitť, kedď má vieru vo svojho dobrého lekára. Hippokratés staroveký grécky lekár Redakčná rada MEDICUS news 1/2019 Distribúcia: zadarmo na adresy lekárov Číslo 1, ročník I, 1/2019 Periodicita vydávania: 4-krát ročne Dátum vydania: jún 2019, Registrované pod č. MK SR EV 5781/19 ISSN Vydavateľ: EDUprofiPHARM s. r. o. Adresa redakcie: EDUprofiPHARM, s. r. o. Furdekova Bratislava V, tel.: 02/ Riaditeľ spoločnosti: Mgr. Janka Osuská Šéfredaktor: MUDr. Jiří Slíva, Ph. D., Ústav farmakologie, 3. LF UK, Praha Redakčná rada: prof. MUDr. Mgr. Miloš Jeseňák, PhD., MBA, Dott.Ric., MHA Klinika detí a dorastu, Klinika pneumológie a ftizeológie, Jesseniova lekárska fakulta Univerzity Komenského v Bratislave, Univerzitná nemocnica Martin doc. MUDr. Igor Martuliak, PhD. Algeziologická klinika SZU. FNsP F. D. Roosevelta, Banská Bystrica doc. MUDr. Peter Jackuliak, PhD., MPH. prodekan LFUK pre rozvoj fakulty, kvalitu a modernizáciu vzdelávania, Lekárska fakulta UK, Bratislava prof. PharmDr. Ján Kyselovič, CSc. V. interná klinika, Lekárska fakulta Univerzity Komenského, Bratislava MUDr. Igor Bartl Urologická ambulancia, Nemocnica Ružinov, Bratislava MUDr. Jozef Klucho Gastroenterologická ambulancia, GASTROENTEROLÓG s. r. o., Nové Zámky MUDr. Oľga Lukáčová, PhD. Národný ústav reumatických chorôb, Piešťany MUDr. Peter Vadkerti Neurologické oddelenie, Nemocnica Dunajská Streda MUDr. Peter Lipovský Ambulancia všeobecného lekára pre dospelých Miloslavov Alžbetin Dvor MUDr. Viktor Jankó 2. detská klinika Lekárskej fakulty Univerzity Komenského, Detskej fakultnej nemocnice s poliklinikou, Bratislava PharmDr. Andrea Gažová, PhD. Ústav farmakológie a klinickej farmakológie, Lekárska fakulta Univerzity Komenského, Bratislava PharmDr. Anna Oleárová, PhD., MPH Oddelenie klinickej farmakológie, UNB Ružinov; Ústav farmakológie a klinickej farmakológie, LF SZU, Bratislava Pharm Dr. Peter Ceniga Lekáreň JAZERO, s. r. o., Košice Marketing a inzercia: Mgr. Janka Osuská, , osuska@edupp.sk Jazyková redaktorka: Mgr. Alena Pišková Grafická úprava: Jana Kanasová Tlač: Pandan, s. r. o., Bratislava Reprodukcia diela ako celku alebo v častiach je možná len s predchádzajúcim súhlasom vydavateľa. Redakcia si vyhradzuje právo na publikovanie uverejnených príspevkov na internete pri zachovaní autorských práv. Inzeráty neprešli jazykovou korektúrou. 1

4 Právna poradňa Falšovanie a pozmeňovanie zdravotnej dokumentácie JUDr. Bc. Radovan Konečný, právny konzultant V legislatívnom procese Národnej rady Slovenskej republiky sa nachádza materiál, ktorého úlohou je novelizovať Trestný zákon. Cieľom tejto novelizácie je zaviesť do Trestného zákona skutkovú podstatu nového trestného činu s názvom Falšovanie a pozmeňovanie zdravotnej dokumentácie, a to v záujme chrániť dôveru v pravosť a pravdivosť všetkých údajov v zdravotnej dokumentácii a chrániť údaje obsiahnuté v zdravotnej dokumentácii. Hon na čarodejnice v snahe o kriminalizáciu lekárov a zdravotníckych pracovníkov zo strany štátu jednoznačne pokračuje touto novelizáciou trestného kódexu. Na úvod tohto článku si dovolím odcitovať navrhované paragrafové znenie nového trestného činu. 352a - Falšovanie a pozmeňovanie zdravotnej dokumentácie 1. Kto falšuje zdravotnú dokumentáciu alebo podstatne pozmení jej obsah v úmysle použiť ju ako pravú, alebo ju použije ako pravú, alebo si ju nechá vyhotoviť s úmyslom použiť ju ako pravú, potrestá sa odňatím slobody až na dva roky. 2. Kto ako lekár alebo iný zdravotnícky pracovník vyhotoví nepravdivú alebo hrubo skresľujúcu zdravotnú dokumentáciu alebo v nej zamlčí podstatné skutočnosti o zdravotnom stave svojom alebo iného, potrestá sa odňatím slobody až na tri roky. 3. Odňatím slobody na jeden rok až päť rokov sa páchateľ potrestá, ak spácha čin uvedený v odseku 1 alebo 2 a) a získa ním pre seba alebo pre iného väčší prospech, b) a spôsobí ním väčšiu škodu, c) závažnejším spôsobom konania, alebo d) z osobitného motívu. 4. Odňatím slobody na tri roky až osem rokov sa páchateľ potrestá, ak spácha čin uvedený v odseku 1 alebo 2 a a) získa ním pre seba alebo pre iného značný prospech, alebo b) ním spôsobí značnú škodu. 5. Odňatím slobody na štyri roky až desať rokov sa páchateľ potrestá, ak spácha čin uvedený v odseku 1 alebo 2 a a) získa ním pre seba alebo pre iného veľký prospech, alebo ním spôsobí škodu veľkého rozsahu. Podľa dôvodovej správy tento návrh reaguje na absenciu trestnoprávnej zodpovednosti za manipuláciu s údajmi, ktoré sú obsiahnuté v zdravotnej dokumentácii. Takýto úvod dôvodovej správy v žiadnom prípade neobstojí a ide zjavne o zbytočný a diletantsky pripravený návrh. Štát má monopol na trestanie a tiež aj monopol na to, aby určoval, aké konanie je trestným činom. Určite je však chybou neprimerane a zbytočne kriminalizovať určité konanie, najmä v prípade, ak ide o viacnásobnú kriminalizáciu cez viaceré skutkové podstaty iných trestných činov, prostredníctvom ktorých je možné obdobné konanie postihovať. Trestné právo predstavuje prostriedok ultima ratio, teda krajný a najprísnejší prostriedok, ktorý má štát k dispozícii na nápravu spoločenských vzťahov tam, kde už prostriedky iných právnych odvetví zlyhali. Tento návrh novej skutkovej podstaty trestného činu Falšovania a pozmeňovania zdravotnej dokumentácie k takýmto prípadom nepatrí. Navyše predložený návrh vyššie citovaného paragrafového znenia je aj v rozpore s jednou zo základných zásad trestného práva. Touto zásadou je zásada nullum crimen sine lege certa, ktorá pred- 2

5 ODBORNÝ ČASOPIS PRE LEKÁROV kladá požiadavku určitosti právnej normy. To znamená, že skutková podstata trestného činu musí byť vyjadrená presne, jasne, zrozumiteľne a podrobne tak, aby konajúca osoba nemala pochybnosti o tom, kedy sa jej konanie stáva trestným. Zdravotná dokumentácia je definovaná v ustanovení 18 až 25 zák č. 576/2004 Z.z. o zdravotnej starostlivosti, službách súvisiacich s poskytovaním zdravotnej starostlivosti a o zmene a doplnení niektorých zákonov v znení neskorších predpisov. Zdravotníckym pracovníkom je podľa ustanovenia 27 zák. č. 578/2004 Z. z. o poskytovateľoch zdravotnej starostlivosti, zdravotníckych pracovníkoch, stavovských organizáciách v zdravotníctve v znení neskorších predpisov: a) fyzická osoba vykonávajúca zdravotnícke povolanie, b) fyzická osoba, ktorá vykonáva povolanie logopéd, psychológ, liečebný pedagóg, fyzik a laboratórny diagnostik v zdravotníckom zariadení, tzv. iný zdravotnícky pracovník, c) profesionálny vojak, ktorý vykonáva príslušné zdravotnícke povolanie podľa písm. a), b) vo vojenskom zdravotníctve. Zdravotnícke povolania sú: lekár, zubný lekár, farmaceut, sestra, pôrodná asistentka, fyzioterapeut, verejný zdravotník, zdravotnícky laborant, asistent výživy, dentálna hygienička, rádiologický technik, zdravotnícky záchranár, zubný technik, technik pre zdravotnícke pomôcky, optometrista, farmaceutický laborant, masér, očný optik, ortopedický technik, zdravotnícky asistent, zubný asistent a sanitár. Pojem škoda alebo prospech je v trestnom práve definovaný nasledovne: Malá škoda (malý prospech) od 266,- Eur Väčšia škoda (väčší prospech) od 2.660,- Eur Značná škoda (značný prospech) od ,- Eur Škoda veľkého rozsahu (veľký prospech) od ,- Eur Zdravotný stav pacienta prechádza dynamickým vývojom v čase. Nie je jednoznačne zrejmé, akým spôsobom bude možné posúdiť nepravdivosť zdravotnej dokumentácie ex post v minulosti v porovnaní so stavom, popísaným v zdravotnej dokumentácii. Pravdepodobne by to muselo byť podrobené znaleckému dokazovaniu znalcom z príslušného odvetvia. Taktiež určitou smernicou by mohla byť aj komparácia, súlad, resp. nesúlad zdravotnej dokumentácie so zdravotnou starostlivosťou vykázanou zdravotnej poisťovni. Nič to však nemení na skutočnosti, že obdobné konania je možné účinne trestnoprávne postihovať aj v súčasnosti, ako napr. trestné činy podvodu, poškodzovania cudzích práv, poškodenia zdravia, marenia spravodlivosti a iné. Absurdnosť navrhovanej právnej úpravy je možné zhrnúť do nasledovných bodov: 1. Trestný čin je dokonaný aj keď žiadny následok nenastal (pozri 352a ods. 1, 2). K jeho dokonaniu dochádza samotným vyhotovením nepravej, resp. nepravdivej zdravotnej dokumentácie, alebo podstatným pozmenením jej obsahu. Zákonný znak vyjadruje pohnútku páchateľa (v úmysle, aby sa použila ako pravá) bez ohľadu na to, či vôbec došlo k použitiu takejto zdravotnej dokumentácie. 2. Návrh skutkovej podstaty trestného činu sa zameriava na ekonomickú stránku, t.j. na ochranu finančných záujmov zdravotných poisťovní a štátu. V návrhu je záujem pacienta o ochranu vlastného zdravia a života prakticky opomenutý, čím je vlastne potlačený aj zmysel a účel vedenia zdravotnej dokumentácie. 3. Návrh je terminologicky vágny. Nie je jasné, čo znamenajú pojmy a slovné spojenia ako hrubo skresľujúca zdravotná dokumentácia alebo podstatné skutočnosti o zdravotnom stave a ani to, akým spôsobom a kto ich bude definovať. 4. Taktiež nie je zrejmé, či ide o falšovanie a pozmeňovanie zdravotnej dokumentácie ako celku, alebo stačí aj falšovanie a pozmeňovanie jej časti, napr. jedného dekurzu a pod. 5. Prvé tri odseky navrhovaného trestného činu sú tzv. prečiny. Zvyšné dva odseky navrhovaného trestného činu sú zločiny. Je zarážajúce, že ani jeden odsek nechráni najväčšie hodnoty, ako sú život a zdravie ľudského jedinca, všetky sa sústreďujú len na ekonomickú škodu alebo ekonomický prospech. To, či ide o prečin alebo zločin však závisí aj od samotného konania a motívu páchateľa. Napr. osobitným motívom, a teda prečinom podľa navrhovaného 352 ods. 3 by bolo spáchanie tohto činu lekárom na objednávku pacienta. Ako ďalší príklad môžeme uviesť závažnejší spôsob konania, a to porušenie dôležitej povinnosti vyplývajúcej z charakteru páchateľovho zamestnania, postavenia alebo funkcie uloženej mu podľa zákona a tým by mohlo byť poskytnutie zdravotnej starostlivosti bez informovaného súhlasu pacienta, a tým porušenie ust. 6 zák č. 576/2004 Z.z. o zdravotnej starostlivosti, službách súvisiacich s poskytovaním zdravotnej starostlivosti a o zmene a doplnení niektorých zákonov v znení neskorších predpisov, čo by stačilo pre posúdenie veci v trestnej sadzbe do päť rokov. Taktiež je možné predpokladať, že popri treste odňatia slobody by súd uložil aj trest zákazu činnosti vykonávať lekárske povolanie. Vzhľadom na vyššie uvedené je možné jednoznačne sa prikloniť k záveru, že navrhovaná novelizácia Trestného zákona o zavedení tejto novej skutkovej podstaty je zbytočná a vedie k neprimeranej kriminalizácii lekárskeho povolania. Navyše v navrhovanom paragrafovom znení ide o jedinú skutkovú podstatu trestného činu v celom Trestnom zákone, kde sa explicitne ako špeciálny páchateľ uvádza lekár alebo iný zdravotnícky pracovník, čo môže viesť k opätovnému vyostreniu nálad verejnosti voči lekárom. Ostáva len dúfať, že tento návrh nového trestného činu nebude schválený. Literatúra u autora 3

6 ŠÚKL informuje Hlásenia podozrenia na nežiaduce účinky liekov v SR v roku 2018 Prevzaté so súhlasom ŠÚKL Zdroj: Liekové riziko, Štátny ústav pre kontrolu liečiv, Apríl 2019, 52. číslo Hlásenia podozrenia na nežiaduce účinky liekov (NÚL) tvoria neoddeliteľnú časť v systéme farmakovigilancie. Cieľom farmakovigilancie, dohľadu nad bezpečnosťou liekov, je prevencia poškodenia zdravia z nežiaducich reakcií u ľudí a podpora bezpečného a efektívneho používania liekov. Informácie, ktoré sa získavajú zo spontánneho hlásenia zohrávajú dôležitú úlohu v procese detekcie signálov, v periodicky aktualizovaných správach o bezpečnosti lieku (PSUR), v plánoch riadenia rizík (RMP) i v postregistračných štúdiách bezpečnosti liekov (PASS). Tieto informácie môžu viesť k zmenám v predpisovaní liekov, v registračnej dokumentácii (SPC/PIL) či dokonca môžu viesť až k stiahnutiu lieku z trhu, v prípade nových bezpečnostných dôkazov alebo významných interakcií s inými liekmi. Zasielanie hlásení podozrení na nežiaduce účinky liekov prispieva k lepšiemu monitorovaniu nežiaducich účinkov v klinickej praxi. Hlásiť podozrenia na nežiaduce účinky liekov je zákonnou povinnosťou pre zdravotníckych pracovníkov i držiteľov rozhodnutia o registrácii lieku a možnosťou i pre samotných pacientov (Zákon 362/2011 Z. z. o liekoch a zdravotníckych pomôckach a o zmene a doplnení niektorých zákonov). Analýza hlásení v roku 2018 V roku 2018 zaevidoval Štátny ústav pre kontrolu liečiv (ŠÚKL) spolu 956 hlásení podozrení na nežiaduce účinky liekov. Oproti predchádzajúcim rokom sme zaznamenali pokles v počte hlásení z dôvodu zmien týkajúcich sa zasielania hlásení do európskej databázy EudraVigilance. V novembri 2017 sa nastavili pravidlá, ktoré udelili povinnosť držiteľom rozhodnutia o registrácii lieku zasielať hlásenia priamo do EudraVigilance nezávisle od závažnosti hlásenia. Pred týmto dátum zasielali len závažné hlásenia národným autoritám a národné autority (v našom prípade ŠÚKL) ich následne preposielali do EudraVigilance. Štátny ústav pre kontrolu liečiv mal však aj v roku 2018 prístup k hláseniam od držiteľov cez vyhľadávací modul EudraVigilance - EVDAS (EudraVigilance Data Analysis System) a tieto hlásenia nám boli po nastavení tzv. re-routing rules preposielané z EudraVigilance do národnej databázy. Analýza týchto hlásení ukázala, že v roku 2018 zaslali držitelia rozhodnutia o registrácii lieku spolu 2157 hlásení 969 závažných a 1188 nezávažných hlásení (export údajov dňa ). Odhliadnuc od hlásení od farmaceutických spoločností, sme však v roku 2018 prijali menej hlásení v porovnaní s predchádzajúcim rokom v roku 2017 sme prijali 1100 spontánnych hlásení a v roku 2018 to bolo 956 hlásení. Medziročný úbytok predstavuje 13 %. Zníženie počtu hlásení sme zaznamenali najmä od lekárov. Hlásenia od lekárnikov predstavovali len 2 %. Obrázok č. 1 znázorňuje počty hlásení v rokoch , ktoré boli zaslané lekármi, lekárnikmi a pacientmi a celkový počet hlásení, okrem hlásení od držiteľov, v jednotlivých rokoch. Podľa závažnosti Z celkového počtu prijatých hlásení bolo 29 % závažných, tzn. pacient bol kvôli vzniknutému nežiaducemu účinku hospitalizovaný alebo NÚ spôsobil predĺženie hospitalizácie, došlo k trvalému poškodeniu pacienta, Obrázok 1. Grafické zobrazenie počtu hlásení podozrení na NÚL v rokoch podľa odosielateľa (bez hlásení zaslaných farmaceutickými spoločnosťami). 4

7 ODBORNÝ ČASOPIS PRE LEKÁROV zdravotnému postihnutiu alebo závažnej poruche funkcie, život pacienta bol ohrozený, pacient umrel alebo išlo o inak medicínsky významný závažný stav. 67 hlásení (7 %) sa týkalo podozrenia na nežiaduce účinky v súvislosti s očkovaním, pričom 20 hlásení bolo závažných a 47 nezávažných. Podľa odosielateľa Hlásenia od lekárov predstavovali 59 % zo všetkých hlásení, od lekárnikov 2 % a od pacientov 39 %. Najviac hlásení bolo zaslaných od lekárov z dermatovenerologického oddelenia UN v Bratislave, z dermatovenerologických ambulancií v Bratislave a v Košiciach a z interného oddelenia UN v Bratislave. Tieto údaje potvrdzujú aj prvenstvo v počte najviac zaslaných hlásení práve od dermatovenerológov, internistov a následne od pediatrov. Chceli by sme vyzdvihnúť aktivitu jedného lekárnika z Lemešian, ktorého zaslané hlásenia, spomedzi všetkých hlásení od lekárnikov, tvorili tretinu hlásení. Zastúpenie desiatich najčastejších odborností zdravotníckych pracovníkov je charakterizované v tabuľke č. 1. V porovnaní s počtom všetkých lekárov, ktorí poskytujú zdravotnú starostlivosť v SR je ich zastúpenie v počte hlásení nízke, čo môže byť spôsobené ich nedostatočnou edukáciou týkajúcou sa zasielania hlásení, ich pasívnym prístupom alebo ich odborným vyhodnotením charakteru reakcie, ktorú nepovažujú za adekvátnu nahlásiť. Odbornosť zdravotníckych pracovníkov bola vyznačená v 82 % hlásení. Tabuľka 1. Počty vybraných hlásení zaslaných odborníkmi. Por. č. Odbornosť Počet 1 dermatológ internista pediater 26 4 farmaceut 17 5 všeobecný lekár 17 pre dospelých 6 angiológ 8 7 kardiológ 7 8 reumatológ 7 9 onkológ 6 10 imunoalergológ 4 Obrázok 2. Grafické zobrazenie počtu hlásení podozrení na NÚL v roku 2018 podľa spôsobu prijatia od zdravotníckych pracovníkov a pacientov. Hlásenia podozrenia na NÚL v roku 2018 podľa spôsobu prijatia Podľa spôsobu prijatia Hlásenia o podozreniach na NÚL je možné zasielať viacerými spôsobmi poštou, telefonicky, om, prostredníctvom elektronického webového formulára alebo vo výnimočných prípadoch aj osobne. Obrázok č. 2 znázorňuje percentuálne vyjadrenie prijatých hlásení podľa spôsobu prijatia. 99 % hlásení zaslaných poštou bolo od lekárov. Prostredníctvom elektronického webového formulára dostupného na stránke ŠÚKL prišlo až 70 % hlásení od lekárov, 25 % od pacientov a 5 % od farmaceutov. Pacienti hlásili podozrenia na NÚL najmä telefonicky. om zaslali pacienti až 75 % hlásení vo forme voľného textu. Aj pre zasielanie podozrení na NÚL odporúčame používať tlačivo slúžiace na zasielanie hlásení uverejnené na našej webovej stránke: hlavna-stranka/slovenska-verzia/bezpecnost-liekov/hlasenie-o-neziaducichucinkoch?page_id=536, nakoľko vo väčšine prípadov bolo potrebné opätovne komunikovať s odosielateľom hlásenia z dôvodu doplnenia potrebných informácií tak, aby hlásenie bola validné a aby bolo možné posúdiť a vyhodnotiť jeho závažnosť a kauzalitu. Podľa mesta odosielateľa V tabuľke č. 2 uvádzame počty hlásení v závislosti od mesta odosielateľa. Tabuľka zobrazuje prvých desať miest, z ktorých prišlo viac ako 7 hlásení. Z ďalších 78 miest na Slovensku bolo poslaných menej ako 7 hlásení. Mesto bolo vyplnené v 70 % hlásení. Tabuľka 2. Mestá, z ktorých prišlo najviac hlásení (pri počte viac ako 7). Por. č. Mesto Počet 1 Bratislava Košice 50 3 Vranov nad Topľou 16 4 Michalovce 15 5 Kežmarok 11 6 Prešov 11 7 Trnava 10 8 Kysucké Nové Mesto 9 9 Piešťany 8 10 Martin 7 Podľa ATC skupiny podozrivého lieku Najviac podozrení na NÚL bolo zaslaných pre ATC skupiny Antiinfektíva na systémové použitie (J), Kardiovaskulárny systém (C) a Nervový systém (N). Jednotlivé ATC skupiny zahŕňajú: 1. Antiinfektíva na systémové použitie (J) antibiotiká, antimykotiká, antituberkulotiká, antivirotiká, imunologické a očkovacie látky, 2. Kardiovaskulárny systém (C) kardiaká, antihypertenzíva, diuretiká, periférne vazodilatanciá, vazoprotektíva, betablokátory, blokátory kalciového kanála, liečivá s účinkom na RAAS a hypolipidemiká, 3. Nervový systém (N) anestetiká, analgetiká, antiepileptiká, antiparkinsoniká, psycholeptiká, psychoanaleptiká a iné liečivá na CNS. 5

8 ŠÚKL informuje Presný počet zaslaných hlásení podozrení na NÚL z jednotlivých ATC skupín zobrazuje obrázok č. 3. V jednom prípade išlo o liek bez ATC kódu. Obrázok 3. Grafické zobrazenie počtu hlásení podozrení na NÚL v roku 2018 podľa ATC skupiny podozrivého lieku. Najčastejšie hlásené podozrivé lieky Analýza uvedená v tabuľke č. 3 udáva liečivá, ktoré boli podozrivé za vznik nežiaducich reakcií u pacientov. Prevažujú antibiotiká, čo potvrdzuje aj naša analýza týkajúca sa dominancie ATC skupiny J. V poradí č. 8 a 9 sa nachádza okrem očkovacej látky aj iné liečivo, na ktoré bol zaslaný rovnaký počet hlásení. Najčastejšie hlásené prejavy nežiaducich účinkov liekov Jednotlivé najčastejšie prejavy nežiaducich účinkov liekov z hlásení v roku 2018 prezentujeme nižšie v tabuľkách. Tabuľka č. 4 sa týka všetkých reakcií zaradených na základe triedy orgánových systémov podľa databázy MedDRA (The Medical Dictionary for Regulatory Activities) Slovník medicínskej terminológie pre regulačné činnosti. Táto terminológia sa používa pri kódovaní nežiaducich reakcií (i v SPC), indikácií, názvov testov a informácií týkajúcich sa anamnézy pacienta. Analýza hlásení ukázala, že najviac nežiadu- Vysvetlenie použitých skratiek ATC skupín: A Tráviaci trakt a metabolizmus B Krv a krvotvorné orgány C Kardiovaskulárny systém D Dermatologiká G Urogenitálny trakt a pohlavné hormóny H Hormóny na systémové použitie (okrem pohlavných hormónov) J Antiinfektíva na systémové použitie L M N P R S V Antineoplastické a imunomudulačné látky Muskuloskeletárny systém Nervový systém Antiparazitiká, insekticídy a repelenty Respiračný systém Zmyslové orgány Rôzne prípravky Tabuľka 3. Najčastejšie liečivá, na ktoré bolo zaslaných najviac hlásení NÚL. Por. č. Podozrivé liečivo Počet 1 ciprofloxacín 49 2 amoxicilín/kyselina klavulánová 44 3 klindamycín 29 4 klaritromycín 25 5 atorvastatín 22 6 ibuprofen 17 7 metamizol 17 8 očkovacia látka proti záškrtu, čiernemu kašľu, poliomyelitíde, tetanu, hemofilu typu b 16 a hepatítíde B; nadroparín 9 očkovacia látka proti záškrtu, čiernemu kašľu, poliomyelitíde a tetanu; diklofenak sulfametoxazol/trimetoprim 14 6

9 ODBORNÝ ČASOPIS PRE LEKÁROV Tabuľka 4. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie liekov podľa Triedy orgánových systémov podľa MedDRA. Tabuľka 5. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie liekov. Triedy orgánových systémov podľa databázy MedDRA Počet reakcií Poruchy kože a podkožného tkaniva 281 Poruchy gastrointestinálneho traktu 251 Celkové poruchy a reakcie v mieste podania 207 Poruchy nervového systému 139 Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva 80 Poruchy metabolizmu a výživy 71 Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína 66 Psychické poruchy 65 Poruchy imunitného systému 47 Laboratórne a funkčné vyšetrenia 44 Poruchy ucha a labyrintu 42 Poruchy oka 40 Poruchy krvi a lymfatického systému 33 Poruchy srdca a srdcovej činnosti 33 Infekcie a nákazy 31 Poruchy ciev 31 Poruchy obličiek a močových ciest 27 Poruchy reprodukčného systému a prsníkov 13 Poruchy pečene a žlčových ciest 8 Poruchy endokrinného systému 6 Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty 6 a polypy) Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu 5 Sociálne podmienky 2 Vrodené, familiárne a genetické poruchy 1 Stavy v gravidite, v šestonedelí a perinatálnom období 1 Chirurgické a liečebné postupy 1 cich reakcií, ktoré sa vyskytli u pacienta sa prejavili na koži, spôsobili poruchu gastrointestinálneho traktu alebo vznikli v mieste podania. Tabuľka č. 5 je zameraná na presnejšiu špecifikáciu vzniknutých nežiaducich reakcií. Záver Ďakujeme všetkým odosielateľom hlásení podozrení na NÚL, ktorí v roku 2018 vypísali a zaslali hlásenie na ŠÚKL. Spracované hlásenia boli zaslané do európskej databázy EudraVigilance. Z nej sa tieto údaje použili v procese hodnotenia signálov, pri spracovaní periodických správ o bezpečnosti liekov, edukačných materiálov i inej komunikácii so zdravotníckymi pracovníkmi a verejnosťou, ktoré sa týkali rôznych bezpečnostných upozornení. V roku 2018 bolo na zasadnutí Výboru pre hodnotenie rizík liekov (PRAC) prediskutovaných 114 signálov nových informácií súvisiacich s NÚ alebo iným problémom s liekom, ktoré vyžadovalo podrobnejšie preskúmanie a posúdenie. Až v 51 % prípadoch došlo k zmenám v SPC/PIL v častiach týkajúcich sa nežiaducich/vedľajších reakcií, kontraindikácií alebo iných upozornení. Por. č. Nežiaduca reakcia Počet 1 Hnačka 94 2 Vyrážky 63 3 Erytém 44 4 Hypersenzitívna 44 reakcia 5 Bolesť hlavy 43 6 Hyponatiémia 41 7 Vracanie 40 8 Svrbenie kože 38 9 Bolesť svalov Nevoľnosť Bolesť kĺbov Únava Erytém v mieste 28 aplikácie 14 Makulárny výsev Urtikária 25 Napr. v prípade perindoprilu bol pridaný nežiaduci účinok Raynaudov fenomén, lapatinibu pľúcna artériová hypertenzia a vortioxetínu angioedém a urtikária, všetky reakcie s neznámou frekvenciou výskytu. Aj v roku 2019 by sme chceli vyzvať všetkých zdravotníckych pracovníkov, aby zintenzívnili hlásenie podozrení na NÚL. Je potrebné aktívne spolupracovať v oblasti bezpečnosti liekov a dbať na zdravie pacientov. Zdravotnícki pracovníci sú v každodennom kontakte s pacientmi, sú odborníkmi v oblasti farmakoterapie a sú povinní zistené nežiaduce reakcie oznámiť. Nemali by si myslieť, že vyplňovanie hlásení je len ďalším administratívnym úkonom, ktorý musia urobiť nad rámec. Je to o ich odbornom prístupe k tejto problematike a ich poznatky z klinickej praxe sú nenahraditeľným zdrojom dôležitých informácií. 7

10 Z konferencií vyberáme Novinky z ACC 2019 subanalýzy z Odyssey Outcomes prezentované v New Orleans MUDr. Peter Solík, PhD., Kardiologická ambulancia, Nemocnica svätého Michala, a. s., Bratislava Riziko veľkých kardiovaskulárnych príhod (MACE) a úmrtia je u pacientov s periférnym artériovým ochorením (PAO; definované ako arteriálne ochorenie končatín alebo aneuryzma brušnej aorty) alebo s cerebrovaskulárnym ochorením (CVO; definované ako anamnéza karotickej endaterektómie, karotický stenting, stav po mozgovej príhode alebo tranzitórny ischemický atak) významne vysoké. Týka sa to aj pacientov po nedávno prekonanom akútnom koronárnom syndróme (AKS), a to i napriek sekundárnym preventívnym opatreniam, vychádzajúcim z medicíny založenej na dôkazoch a spočívajúcim v cielenom podávaní statínov a duálnej antiagregačnej liečby. Mimoriadne vysoké riziko hrozí pacientom so súčasným výskytom PAO a/alebo CVO a AKS. V takých prípadoch je potrebná mimoriadne intenzívna sekundárna prevencia. Efekt inhibítorov PCSK-9 (proproteínová konvertáza subtilizínu/kexínu typu 9) u pacientov s polyvaskulárnym postihnutím zostáva zatiaľ neobjasnený. Jedným zo zástupcov inhibítorov PCSK-9 je alirokumab. Je to plne humánna monoklonálna IgG1 protilátka, ktorá má vysokú afinitu a zároveň i špecificitu ku PCSK-9. PCSK-9 svojou prítomnosťou na LDL receptoroch na povrchu hepatocytov výrazne podporuje ich internalizáciu. Inhibícia PCSK-9 je preto sprevádzaná zvýšenou expresiou LDL-receptorov, a teda zvýšeným vychytávaním LDL častíc z krvného obehu. Výsledkom je pokles nielen LDL cholesterolu, ale i celkového cholesterolu. Keďže k LDL receptorom majú afinitu aj VLDL a IDL častice, dôsledkom podávania alirocumabu je i zníženie apolipoproteínu B (Apo B), non-hdl cholesterolu a triacylglycerolov. Zaznamenané bolo aj zníženie hladiny lipoproteínu (a). V rámci subanalýzy štúdie ODYSSEY OUT- COMES 1 sa skúmal benefit alirokumabu na MACE a úmrtie v závislosti od prítomného polyvaskulárneho ochorenia po recentnom AKS a súčasne dyslipidémiou, perzistujúcou aj napriek intenzívnej liečbe statínom. Metodika štúdie Odyssey Outcomes Pacienti, ktorí boli 1 12 mesiacov po AKS, a ktorí napriek maximálne tolerovanej dávke atorvastatínu alebo rosuvastatínu nedosahovali cieľové hodnoty lipidov, boli randomizovaní do skupiny s alirocumabom (podávaným subkutánne každé 2 týždne; n = 9 462) alebo placebom (n = 9 462). Primárny sledovaný ukazovateľ bol výskyt MACE, definovaný ako kompozitný endpoint zahrňujúci úmrtie z koronárnej príčiny, nefatálny infarkt myokardu, fatálnu/nefatálnu ischemickú cievnu mozgovú príhodu alebo nestabilnú anginu pectoris vyžadujúcu hospitalizáciu. Sekundárny sledovaný ukazovateľ bola celková mortalita. Medián sledovania bol 2,8 roku. Každý zo zúčastnených patril do jednej z troch kategórií: 1) monovaskulárne postihnutie (koronárna choroba bez klinicky zrejmého PAO či CVO; n = ), 2) polyvaskulárne postihnutie na dvoch cievnych riečiskách (koronárne a PAO n = 601); koronárne a CVO (n = 795)); 3) polyvaskulárne postihnutie na troch cievnych riečiskách (koronárne, PAO a CVO; n = 149). Obrázok 1. Čas od randomizácie (roky) Výsledky U pacientov užívajúcich placebo bol výskyt MACE v jednotlivých kategóriách zaznamenaný u 10,0 %, 22,2 % a 39,7 % osôb. Podávanie alirocumabu znižilo absolútne riziko príhody (ARR) o 1,4 % (95% CI: 0,6 až 2,3), 1,9 % (95% CI: -2,4 až 6,2) a 13,0 % (95% CI: -2,0 až 28,0) obrázok 1). Analogicky bol zaznamenaný i prínos alirokumabu vo vzťahu k zníženiu rizika úmrtia. U pacientov užívajúcich placebo boli prípady úmrtia zaznamenané v jednotlivých kategóriách u 3,5 %, 10,0 % a 21,8 % osôb. 8

11 NOVÁ KV INDIKÁCIA: ZNÍŽENIE KV RIZIKA ZNÍŽENÍM LDL-C PREŽIL KV PRÍHODU * ĎALEJ HO LIEČME PRALUENTOM ODBORNÝ 1 ČASOPIS PRE LEKÁROV PRALUENT pridaný k liečbe s maximálne tolerovanými dávkami statínov pomáha znižovať kardiovaskulárne riziko u pacientov s aterosklerotickým KV ochorením.1 PRALUENT významne znižuje MACE - plus (primárny cieľový ukazovateľ) a je spojený so znížením úmrtia z akéjkoľvek príčiny (sekundárny cieľový ukazovateľ) v štúdii s KV cieľovými ukazovateľmi. 1,2 Zvoľte PRALUENT pre Vašich pacientov s aterosklerotickým KV ochorením na zníženie KV rizika. 1 Skrátená informácia o lieku Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom Štátneho ústavu pre kontrolu liečiv, Sekcia klinického skúšania liekov a farmakovigilancie, Kvetná 11, Bratislava 26, tel: , fax: , internetová stránka: e- mail: neziaduce.ucinky@sukl.sk. Praluent 75 mg injekčný roztok naplnený v injekčnom pere Praluent 150 mg injekčný roztok naplnený v injekčnom pere Zloženie: každé jednorazové naplnené injekčné pero obsahuje 75 mg alebo 150 mg alirokumabu v 1 ml roztoku. ATC kód: C10AX14. Indikácie: Praluent je indikovaný dospelým jedincom s primárnou hypercholesterolémiou (heterozygotná familiárna aj nefamiliárna forma) alebo so zmiešanou dyslipidémiou ako doplnok k diéte: v kombinácii so statínmi alebo so statínmi a inou hypolipidemickou liečbou u pacientov, ktorým sa nedarí dosiahnuť cieľové hladiny LDL-C na statínoch alebo samostatný alebo v kombinácii s inou hypolipidemickou liečbou u pacientov, ktorí netolerujú statíny, alebo u ktorých je statín kontraindikovaný. Praluent je indikovaný dospelým so zisteným aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením na zníženie kardiovaskulárneho rizika znížením hladiny LDL-C, ako doplnok na nápravu iných rizikových faktorov: v kombinácii s maximálnou tolerovanou dávkou statínu a inou hypolipidemickou liečbou alebo bez nej, alebo samotný alebo v kombinácii s inou hypolipidemickou liečbou u pacientov, ktorí netolerujú statíny alebo u ktorých je liečba statínmi kontraindikovaná. Dávkovanie a spôsob podávania: pred začatím podávania Praluentu sa majú vylúčiť sekundárne príčiny hyperlipidémie alebo zmiešanej dyslipidémie (napr. nefrotický syndróm, hypotyreóza). Zvyčajná úvodná dávka Praluentu je 75 mg podávaná subkutánne jedenkrát za 2 týždne. Pacienti, u ktorých je potrebné väčšie zníženie hladín LDL-C (> 60 %), môžu začínať dávkou 150 mg jedenkrát za 2 týždne alebo 300 mg jedenkrát za 4 týždne (mesiac), podáva sa subkutánne. Praluent sa podáva ako podkožná injekcia do stehna, brucha alebo ramena. Dávka 300 mg sa podáva v dvoch po sebe nasledujúcich 150 mg injekciách a do dvoch rôznych miest. Odporúča sa meniť miesto vpichu pri každej injekcii. Praluent sa nesmie pichať súčasne s inými injekčnými prípravkami do toho istého miesta. Praluent sa má pred použitím nechať zohriať na izbovú teplotu. Osobitné skupiny pacientov: bezpečnosť a účinnosť Praluentu u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov nebola stanovená. U starších osôb nie je potrebná žiadna úprava dávky. Fertilita, gravidita a laktácia: použitie Praluentu sa neodporúča počas tehotenstva, pokiaľ si klinický stav ženy nevyžaduje liečbu s alirokumabom. Pretože vplyv alirokumabu na dojčené dieťa nie je známy, je potrebné sa rozhodnúť, či pokračovať v dojčení alebo prerušiť užívanie Praluentu počas tohto obdobia. Nie sú k dispozícii údaje o nežiaducich účinkoch na ľudskú plodnosť. Kontraindikácie: precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní: ak sa objavia znaky a symptómy závažných alergických reakcií, liečba Praluentom sa musí prerušiť a musí sa začať vhodná symptomatická liečba. Praluent sa má u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek používať s opatrnosťou. Praluent sa má u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene používať s opatrnosťou. Liekové a iné interakcie: keďže alirokumab je biologický liek, neočakávajú sa žiadne farmakokinetické účinky alirokumabu na iné lieky, ani na enzýmy cytochrómu P450. Statíny a iná hypolipidemická liečba sú známe zvyšovaním tvorby PCSK9, čo je cieľový proteín pre alirokumab. Nežiaduce účinky: najčastejšími nežiaducim reakciami boli reakcie v mieste podania injekcie, príznaky a symptómy horných dýchacích ciest a pruritus. Najčastejšími nežiaducimi reakciami vedúcimi k prerušeniu liečby u pacientov liečených Praluentom boli reakcie v mieste podania injekcie. Nebol pozorovaný žiaden rozdiel v bezpečnostnom profile medzi dvomi dávkami (75 mg a 150 mg) použitými v programe klinických skúšaní 3. fázy. Predávkovanie: v prípade predávkovania, pacient má byť liečený symptomaticky a podľa potreby sa majú vykonať podporné opatrenia. Špeciálne upozornenia na uchovávanie: uchovávajte v chladničke (2 C až 8 C). Neuchovávajte v mrazničke.praluent sa môže uchovávať mimo chladničky (do 25 C), chránený pred svetlom, počas jedného obdobia nepresahujúceho 30 dní. Po vybratí z chladničky sa musí liek do 30 dní použiť alebo zlikvidovať. Pero uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Druh obalu a obsah balenia: 1 ml roztoku v silikonizovanej injekčnej striekačke z číreho skla typu 1 so vsadenou ihlou z nehrdzavejúcej ocele, s krytom na ihlu zo styrén-butadiénového kaučuku a s gumovou brómobutylovou piestovou zátkou potiahnutou etylén-tetrafluóretylénom. Naplnené pero 75 mg: jednotlivé časti striekačky sú zostavené do naplneného injekčného pera na jednorazové použitie s modrým uzáverom a svetlozeleným tlačidlom na ovládanie. Naplnené pero 150 mg: jednotlivé časti striekačky sú zostavené do naplneného injekčného pera na jednorazové použitie s modrým uzáverom a tmavo sivým tlačidlom na ovládanie. Veľkosť balenia: 1, 2 alebo 6 naplnených injekčných pier. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu. Špeciálne opatrenia na likvidáciu: roztok má byť číry, bezfarebný až svetložltý. Ak je roztok sfarbený alebo obsahuje viditeľné častice, nesmie sa použiť. Po použití vložte naplnené pero/naplnenú injekčnú striekačku do obalu odolného proti prepichnutiu a zlikvidujte podľa miestnych požiadaviek. Nerecyklujte obal. Obal uchovávajte vždy mimo dohľadu a dosahu detí. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami. Držiteľ rozhodnutia o registrácii: sanofi-aventis groupe, 54, rue La Boétie F Paríž, Francúzsko. Registračné čísla: EU/1/15/1031/1-3, EU/1/15/1031/7-12. Dátum poslednej revízie textu SmPC: marec Zatriedenie lieku podľa spôsobu výdaja: Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis. Pred použitím lieku si, prosím, prečítajte Súhrn charakteristických vlastností lieku, ktorý je dostupný na adrese: sanofi-aventis Pharma Slovakia, s.r.o., Einsteinova 24, Bratislava. * Definované ako hospitalizácia pre akútny koronárny syndrom (infarkt myokardu alebo nestabilná angína pectoris). Iba nominálna štatistická významnosť podľa hierarchickej analýzy (HR 0.85, 95% CI: 0.73, 0.98). KV = kardiovaskulárny; LDL-C = cholesterol- lipoproteín s nízkou hustotou; MACE = závažná nežiaduca kardiovaskulárna príhoda; IM = infarkt myokardu; PCSK9i = inhibítor proproteínu konvertáza subtilisin/kexin typ 9. Literatúra: 1. SPC lieku Praluent 75 mg a 150 mg injekčný roztok naplnený v injekčnom pere, dátum revízie textu marec Schwartz et al N Engl J Med 2018;379: Sanofi a Regeneron spolupracujú na globálnom vývoji a obchodnom využití lieku PRALUENT. Určené pre odbornú verejnosť. Dátum prípravy materiálu: marec SACS.ALI

12 Z konferencií vyberáme Obrázok 2. Obrázok 3. Úmrtie (%) Typ 1 alebo 2 infarktu myokardu (%) Čas od randomizácie (roky) Čas od randomizácie (roky) Podávanie alirokumabu znížilo absolútne riziko príhody (ARR) o 0,4 % (95% CI: -0,1 až 1,0), 1,3 % (95% CI: -1,8 až 4,3) a 16,2 % (95% CI: 5,5 až 26,8) obrázok 2. Pri mediáne sledovania 2,8 rokov bolo zaznamenaných prípadov infarktu myokardu (7,3 % pacientov). Na obrázku 3 je zrejmý priaznivý vplyv alirokumabu, ktorý oproti placebu výrazne znižoval výskyt infarktu myokardu (IM) 1. typu (t.j. spontánny IM na podklade ruptúry/fisúry plátu a upchanie cievneho lúmenu trombom; HR: 0,87; 95% CI: 0,77 až 0,99; p = 0,032) i 2. typu (t. j. IM vzniknutý na podklade nepomeru medzi potrebou a dodávkou kyslíka; HR: 0,77; 95% CI: 0,61 až 0,97; p = 0,025). V skupine pacientov po IM, ktorí boli liečení alirokumabom, bol nižší výskyt úmrtí ako v placebovej skupine (obrázok 4). Z hľadiska bezpečnosti podávania alirokumabu možno konštatovať, že neboli pozorované žiadne klinicky významné rozdiely v nežiadúcich účinkoch alebo laboratórnych abnormalitách medzi alirokumabom a placebom, s výnimkou lokálnych reakcií v mieste vpichu, ktoré sa prejavovali častejšie v skupine s alirokumabom. Záver Alirokumab opiera svoju terapeutickú účinnosť o batériu kvalitných a robustných klinických štúdií. Najčastejšie pozorované nežiaduce účinky spočívajú v lokálnej reakcii v mieste vpichu. Môžu sa prejaviť aj príznaky ochorenia horných dýchacích ciest a svrbenie kože. Bezpečnostný profil alirokumabu sa pritom nijako zásadne nemení ani pri dlhodobom podávaní 2. Subanalýza štúdie Odyssey Outcomes dokázala jeho zásadný prínos pre pacientov po nedávno prekonanom AKS s nedostatočne kontrolovanou dyslipidémiou napriek liečbe statínmi. Podľa očakávania sa polyvaskulárne ochorenie spájalo s výrazne zvýšeným rizikom MACE i úmrtia. Aplikácia alirokumabu dané riziká výrazne znižovala, a to za trvale priaznivého bezpečnostného profilu. Liečba alirokumabom navyše znižovala výskyt infarktu myokardu typu 1 a typu 2, pričom výraznejší efekt liečby bol zjavný najmä u rozsiahlejších infarktov. Inhibícia PCSK9 predstavuje účinný spôsob intervencie pre sekundárnu prevenciu u pacientov s nedávnym AKS a dyslipidémiou perzistujúcou aj napriek statínovej liečbe pri súbežnom výskyte PAO alebo CVO. Obrázok 4. Literatúra 1. Jukema JW, Szarek M, Zijlstra LE et al. Patients with Recent Acute Coronary Syndrome and Polyvascular Disease Derive Large Absolute Benefit from Alirocumab: ODYSSEY OUTCOMES Trial. J Am Coll. Cardiol Robinson JG, Farnier M, Krempf M et al. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl.J Med 2015; 372:

13 Zaujalo nás ODBORNÝ ČASOPIS PRE LEKÁROV Vybraná kapitola z novej knihy Farmakoterapia bolesti Diagnostika a liečba neurogénnej bolesti Doc. MUDr. Igor Martuliak, PhD., Algeziologická klinika SZU FNsP F. D. Roosevelta, Banská Bystrica Chronická bolesť nie je kompaktná nozologická jednotka, ale zahŕňa rôzne ochorenia, ktoré sa líšia etiológiou aj miestom lézie. Podľa patofyziológie jej vzniku, čiže podľa toho ako a kde vzniká bolestivý stimul, rozoznávame viaceré typy bolesti. Dva najčastejšie typy bolesti sú bolesť nociceptívna, vznikajúca priamo po podráždení voľných nervových zakončení nociceptorov pri poškodení tkaniva a neuropatická, ktorá vzniká pri poškodení alebo dysfunkcii nervového systému. Menej zriedkavá, ale veľmi nepríjemná je sympatikom udržiavaná bolesť, samostatný typ bolesti je aj psychogénna bolesť, ktorá nemá organický podklad. Ako zmiešaná bolesť sa označuje súčasný výskyt viacerých typov bolesti. Každý z týchto rôznych typov bolesti má inú charakteristiku a odlišuje sa aj prístupom k jej liečbe. Charakteristika neurogénnej bolesti Neurogénna (neuropatická) bolesť vzniká pri poškodení alebo dysfunkcii nervového systému. Vzruch sa pri poškodení nervu vytvára nie na nocisenzore (voľnom nervovom zakončení), ale v mieste poškodeného nervového vlákna, napríklad primárneho aferentného nociceptívneho neurónu (nociceptora). Vzniká ektopická aktivita a ďalšie zmeny, ktoré vyúsťujú do vzniku neurogénnej bolesti. Druhým najčastejším dôvodom vzniku neuropatickej bolesti je postupné narúšanie normálnej funkcie nervového vlákna, synaptických spojení a transmisných štruktúr dráhy bolesti miechy a mozgu s postupným vznikom periférnej a centrálnej senzitizácie (tzv. dysfunkčná bolesť). Vznikajúce zmeny excitability týchto štruktúr a následné neuroplastické zmeny sú potom podkladom vzniku ochorenia chronická bolesť. Dochádza ku vzniku alodýnie, hyperestézie, ektopickej aktivity a spontánnej bolesti a dalšej symptomatike. Zhodnosť či rozdielnosť používania termínov bolesť neurogénna a neuropatická sa v odbornej literatúre pertraktuje rôzne, my sa prikláňame k názoru, že pojem neurogénna tento typ bolesti charakterizuje skôr z hľadiska etiologického a pojem neuropatická skôr z hľadiska symptomatického, klinického. Podľa miesta lézie nervovej dráhy rozoznávame neurogénnu bolesť periférnu a centrálnu. Periférne neuropatické bolesti delíme Obrázok 1. Zdroje nociceptívnej a neuropatickej bolesti (adaptované podľa: Angelfire, 2014). ďalej na asymetrické, lokalizované neuropatie, kde patria kraniálne neuralgie (hlavové nervy), kompresívne syndrómy (napr. sy karpálneho tunela, sy. tarzálneho tunela, meralgia paresthetica, koreňové kompresie), pooperačné neuropatické bolesti (napr. po mastektómii, torakotómii), plexopatie (nádorové, postradiačné najčastejšie plexus brachialis), fokálna diabetická neuropatia (ako oftalmoplegia, neuropatia dolných končatín), infekčná neuralgia (herpetická, boréliová, ), vaskulitídy (mononeuropatia multiplex) a pod. a symetrické systémové polyneuropatie, ako metabolické (pri diabetes mellitus), toxické (alkoholické), zápalové autoimúnne polyneuropatie (napr. sy. Gulliain-Barré), idiopatické (s typickým pálením chodidiel), hereditárne (napr. hereditárna senzitívna a autonómna neuropatia typ I) a senzitívne neurónopatie (paraneoplastická neuropatia, vaskulitída a pod.) 1. Centrálne neuropatické bolesti vznikajú poškodením štruktúry alebo funkcie mozgu a miechy (vrátane jadier väčšiny hlavových nervov): pri miešnych léziách (traumatických, syringomyélia, ), pri sclerosis multiplex, NCMP (krvácanie, ischémia), pri tumoroch mozgu a miechy a pod. 1. Ako sme už naznačili, chronická bolesť, z hľadiska základných patofyziologických charakteristík, spĺňa kritériá progredujúcej dysfunkcie CNS s centrálnou senzitizáciou NS s rozvojom neuroplastických zmien na úrovni axónov, synaptických spojení, 11

14 Zaujalo nás receptorových komplexov, funkcie neurotransmiterov a pod. Preto v podstate každá chronická bolesť môže byť chápaná ako centrálna neurogénna bolesť 6. Etiologické faktory, spojené so vznikom neuropatickej bolesti, sú rôznorodé. Ide všeobecne o vplyvy fyzikálne, napríklad tlak (ischialgia pri iritácii koreňa degeneratívnymi zmenami štruktúr spinálneho kanála, syndróm karpálneho kanála, ), chlad (neuralgia trigeminu e frigore, ), trauma (preťatie nervu, avulzia plexu, zachytenie nervu v jazve, ), ďalej chemické (diabetická alebo etylická polyneuropatia, ), infekčné vplyvy (postherpetická neuralgia, neuroborelióza, ) a vplyvy idiopatické nejasné (infekcia, očkovanie, psychické, ). Neuropatická bolesť má často záchvatovitý, ostrý priebeh s pocitom pálenia, zvierania, hlavne pri lézii sympatikového nervu, sprevádzaný niekedy aj vegetatívnou reakciou (kauzalgia). Jedná sa často o najkrutejšie bolesti. Do skupiny neurogénnych bolestí patrí i deaferentačná bolesť (bolesť po avulzii plexu, fantómová bolesť a pod.) a niektorí autori medzi periférne neuropatické bolesti zaraďujú aj Komplexný regionálny bolestivý syndróm (KRBS). Najčastejším príkladom periférnej neurogénnej bolesti je postherpetická neuralgia, diabetická polyneuropatia, ale aj neuralgia n. trigeminus a rôzne koreňové iritačné syndrómy. Liečba neuropatickej bolesti Chronická bolesť je centrálna neurogénna bolesť. Tento komplexný problém si vyžaduje komplexný prístup s ovplyvnením rôznych receptorových a modulačných systémov podľa diagnostiky bolesti a určenia typu a charakteru bolesti. Pri výbere lieku, ktorý má proces senzitizácie nervového systému a vzniku chronickej bolesti zmierniť až zvrátiť, musíme uvažovať veľmi komplexne. To je možné len na základe dostatočného pochopenia patofyziologických procesov vzniku a udržiavania chronickej bolesti a farmakologického (predovšetkým farmakodynamického) účinku liekov. Z tohto hľadiska sa analgetiká, podobne ako iné skupiny liekov, stávajú farmakami, ovplyvňujúcimi len niektoré z viacerých antinociceptívnych 12 štruktúr a systémov, napr. kaskádu kyseliny arachidonovej, alebo opioidové receptory. Modulovanie len jedného, či dvoch mechanizmov synaptického membránového prenosu u chronických stavov výraznej senzitizácie však už často nestačí a pre ich účinné ovplyvnenie je nevyhnutné zasiahnuť na ďalších úrovniach. V liečbe neuropatickej bolesti predovšetkým u chronických stavov primárne používame lieky patriace do skupiny adjuvancií a analgetiká podávame v zásade len ako doplnkovú liečbu bolesti. Z koanalgetík sú liekmi voľby obvykle antikonvulzíva (najmä gabapentín, pregabalín a karbamazepín) a antidepresíva predovšetkým zo skupiny SSRI a SNRI (ako stabilizátory senzitizovaného CNS), ale aj iné centrálne i periférne účinkujúce neurofarmaká, ako sú anxiolytiká, blokátory NMDA receptorov, blokátory Na +, Ca 2+ a iných kanálov, preparáty magnézia a vitamínov skupiny B. Môžeme ju kontrolovať aj v mieste jej vzniku nalepením 8 % kapsaicínových či 5 % lidokaínových náplastí na areu dysestézie, alebo v oblasti transmisie bolestivého signálu nociceptívnymi vláknami prostredníctvom perkutánej a transkutánej neurostimulácie, nervových blokád vrátane lidokaínových náplastí a fyzikálnej liečby. Z analgetík je na neuropatickú bolesť obvykle dobre účinný metamizol, NSA a tramadol, ktoré pridávame do kombinácie k adjuvanciám zväčša až v ďalšom slede 5. U indikovaných stavov môžeme vyskúšať aj niektorú z molekúl silných opiátov. Ich účinnosť je u jednotlivých typov neuropatickej bolesti vždy individuálna. Aj u tohoto typu bolesti je samozrejmosťou intervenčná a fyzikálna liečba. Medzinárodné štandardy liečby neuropatickej bolesti Európska federácia neurologických spoločností (EFNS) vypracovala medzinárodné štandardy, či odporučené postupy na liečbu neuropatickej bolesti (Tabuľka 1). Infúzna liečba neuropatickej bolesti V liečbe NPB môžeme využiť aj infúznu liečbu. V klinickej praxi používame najčastejšie 2 typy infúznych zmesí: 1. Antineuropatické infúzie: obsahujú štandardne fyziologický roztok 250 ml + 10 ml 1 % trimekaínu + 10 ml 10 % MgSO 4 + ketamínu s postupne sa zvyšujúcou dávkou medzi infúziami od 2,5 po 10,0 mg (preto by ich mal podávať len skúsený algeziológ anestéziológ s monitorovaním vitálnych funkcií!). Indikujeme ich predovšetkým u periférnych i centrálnych neuropatických bolestí najmä pre stabilizácie nadmernej excitácie zainteresovaných nervových štruktúr. 2. Infúzie s tiopentalom: obsahujú štandardne FR 250 ml + tiopental 125 mg. Používame ich v podobných situáciách ako predošlý typ infúzií, najúspešnejšie však pri primárnych i sekundárnych neuralgiách trojklanného nervu. Vzhľadom na prítomnosť tiopentalu tento typ infúzie môže podávať len špecialista v odbore anestéziológia a intenzívna medicína vybavený adekvátnym monitoringom vitálnych funkcií a schopný zvládnuť prípadné komplikácie. Antidepresíva a antikonvulzíva v liečbe neuropatickej bolesti Ako sme už uviedli, na liečbu NPB sú najčastejšie používané antidepresíva a antikonvulzíva. Podávanie antidepresív v liečbe chronickej bolesti nevychádza prvoplánovo z indikácie pre psychické ochorenia, pretože primárny nie je ich antidepresívny a anxiolytický účinok, ale antinociceptívny, sprostredkovaný stimuláciou centrálnych (i descendentných) inhibičných mechanizmov bolesti. Za účelom dosiahnutia vyššie uvedených účinkov v bežnej algeziologickej praxi používame skutočne nízke dávky AD

15 ODBORNÝ ČASOPIS PRE LEKÁROV Tabuľka 1. Odborné odporúčania pre liečbu neuropatickej bolesti (zdroj: Attal, 2010). podávať buď pred spaním, alebo v prípade, že by pacienta psychomotoricky stimulovali, odporúča sa užívať ich ráno. Priemerná doba užívania týchto liekov v indikácii centrálna senzitizácia CNS je 12 mesiacov, u starších pacientov (nad rokov) však dobre tolerované AD obvykle nevysadzujeme. V prípade slabého klinického efektu nasadenej molekuly AD dávku postupne zvyšujeme, avšak maximálne do 4-násobku najmenšej možnej (úvodnej) dávky, v opačnom prípade pacienta odporúčame na psychiatrické vyšetrenie. Pri prípadnej intolerancii lieku trvajúcej dlhšie ako 3 5 dní meníme molekulu AD, resp. znovu konzultujeme stav s psychiatrom. Na obdobie cca dní do plného zaúčinkovania AD a súčasnom výskyte anxiózno-depresívnej symptomatiky obvykle nasadzujeme krátkodobé, ale pravidelné užívanie anxiolytík (pozri ďalšiu kapitolu). Analgetický účinok antikonvulzív, predovšetkým na neuropatickú bolesť, sa vysvetľuje schopnosťou tíšiť ektopickú aktivitu v oblasti poškodených neurónov a modulovať nocicepciu v CNS na úrovni Ca 2+ a Na + kanálov a v oblasti GABA inhibičného systému. V indikácii liečba neuropatickej bolesti sú používané v zásade iba karbamazepín, gabapentín, pregabalín a zriedkavo lacosamid, u ďalších molekúl (oxkarbazepín, klonazepam, valproát, lamotrigín, ) sa významnejší analgetický efekt nepreukázal a v liečbe neuropatickej bolesti sa bežne nepoužívajú. Legenda k tabuľke: a) Najviac sa študovala diabetická neuropatia. Pri nediabetických neuropatiách sa skúmal iba TCA, tramadol a venlafaxín. b) Amitriptylín, klomipramín (diabetická neuropatia), nortriptylín, desipramín, imipramín. c) Tramadol sa môže považovať za liek prvej voľby u pacientov s akútnymi exacerbáciami bolesti, najmä pre kombináciu tramadol/acetaminofén. d) Lidokaín sa odporúča u starších pacientov. e) Kanabinoidy (s pozitívnymi účinkami u SM) a lamotrigín (s pozitívnymi účinkami u CPIB, ale negatívnymi u SM a SCI) sa odporúčajú pre refraktérne prípady Skratky: CPIB centrálna postiktová bolesť, SR pomalé uvoľňovanie, SM sclerosis multiplex, SCI úraz miechy (spinal cord injury), TCA tricyklické antidepresíva, SSRI Selective serotonin reuptake inhibitors a to predovšetkým počas prvých mesiacov liečby. U AMT je to obvykle 2 x 25 mg tbl., ktoré môžeme zvýšiť na 2 x 50 mg tbl. (žiaľ 50 mg a retardované tabletové formy AMT sú už u nás deregistrované). Citalopram podávame najčastejšie 10 mg tabletu 1x denne, podobne sertralín 50 mg 1x denne a duloxetín 30 mg tbl. 1x denne. Tieto lieky môžeme Karbamazepín účinkuje ako inhibítor sodíkových kanálov, ktorý spomaľuje ich návrat zo stavu inaktivácie, čím redukuje schopnosť neurónov generovať akčné potenciály 4. Indikovaný je ako liek voľby pri neuralgii n. trigeminus, u iných typov neuropatickej bolesti (NPB) je podávaný obvykle až po zlyhaní účinku gabapentínu a pregabalínu. Pri podávaní karbamazepínu začíname najčastejšie dávkou 2 x 200 mg tbl., ktorú postupne zvyšujeme podľa jeho efektu a výskytu nežiaducich účinkov. Gabapentín je antiepileptikum s analgetickým, antialodynickým a anxiolytickým účinkom. Pôsobí prostredníctvom blokády alfa-2-delta podjednotky Ca 2+ kanálov hyperexcitovaných neurónov v oblasti presynaptických zakončení, spôsobuje zníženie koncentrácie intracelulárneho Ca 2+ a zníženie nadmerného uvoľňovania excitačných neurotransmiterov. Gabapentín zvyšuje synaptickú koncentráciu GABA, zvyšuje 13

16 Zaujalo nás odpovede GABA systému na mimosynaptických miestach neurónov a redukuje uvoľňovanie monoamínových neurotransmiterov 3. Ich väzba na NMDA receptory spolu s vyššie uvedenými mechanizmami spôsobuje zníženie axonálnej excitability. Antihyperalgický a antialodynický efekt gabapentínu je sprostredkovaný descendentným noradrenalínergným systémom s aktiváciou spinálnych alfa 2-adrenergných receptorov. Gabapentín aktivuje aj adenozínový A1 receptor. V liečbe bolesti sa podáva v indikácii periférna neuropatická bolesť u diabetickej (poly)neuropatie a postherpetickej neuralgie a pomerne často off-label aj pri koreňovom dráždení a fibromyalgii. Pri podávaní gabapentínu, podobne ako u iných antikonvulzív, začíname najčastejšie nižšou dávkou obvykle 2 x 300 mg tbl., ktorú postupne zvyšujeme podľa jeho efektu a výskytu nežiaducich účinkov. Približne po 3 dňoch zvýšime dávku na 3 x 300 mg, potom 3 x 600 mg až do maximálnej dávky 3600 mg za deň. V liečbe neuropatickej bolesti ale obvykle nepodávame dávky vyššie ako 1800 mg denne. Pregabalín podobne ako gabapentín, účinkuje blokovaním alfa-2-delta podjednotky napäťovo závislých Ca 2+ kanálov hyperexcitovaných neurónov. Následkom je zníženie nadmerného uvoľňovania excitačných neurotransmiterov, predovšetkým glutamátu, noradrenalínu, substancie P a CGRP 7. Pregabalín sa neviaže na GABA A receptory, ani neovplyvňuje GABA metabolizmus 8. Pôsobí antinociceptívne, antisenzitizačne a teda v podstate analgeticky. Okrem epilepsie a generalizovanej úzkostnej poruchy je jeho najčastejšia indikácia liečba periférnej a centrálnej neuropatickej bolesti u dospelých. Jeho analgetická účinnosť je podobná ako u gabapentínu, výhodou môže byť jeho individuálne lepšia tolerancia. Na Slovensku je preskripčne obmedzený na neurológa. Pregabalín podávame podľa dávkovacej schémy, a to tak, že obvykle prvý týždeň pacient užíva dávku 2 x 75 mg tbl. a od ďalšieho týždňa prechádzame na 2 x 150 mg resp. pri slabej účinnosti a dobrej tolerancii 2 x 300 mg tablety. Ani pri liečbe bolesti obvykle nepodávame vyššie dávky ako 600 mg denne. Literatúra 1. Ambler, Z Neuropatická bolest a současné možnosti její farmakologické léčby. In Bolest. ISSN , 2000, roč. 3, č. 1, s Attal, N. Cruccu, G. Baron, R. et al EFNS guidelines on the phar-macological treatment of neuropathic pain: 2010 revision. In European journal of neurology. ISSN , 2010, roč.17, č. 9, s Celikyurt, I.K. Mutlu, O. Ulak, G. Akar, F.Y. - Erden F Gabapentin, A Gaba analogue, enhances cognitive performance in mice. Neurosci Lett., ISSN: , 2011, roč. 492, č. 2, s Errington, A. C. Stöhr, T. Heers, C. et al The investigational anticonvulsant lacosamide selectively enhances slow inactivation of voltage-gated sodium channels. In Molecular pharmacology. ISSN X, 2008, roč. 73, č. 1, s Kerná V. Nosáľová G. Ondrejka I Účinnosť a bezpečnosť psychofarmák v liečbe algických syndrómov. In Psychiatria pre prax. ISSN , 2010, roč. 11, č. 1, s Martuliak, I Patofyziológia bolesti pre klinickú prax. Banská Bystrica: Martimed, 2014, ISBN , s Micheva, K. D. Taylor, C. P. Smith, S. J Pregabalin Reduces the Release of Synaptic Vesicles from Cultured Hippocampal Neurons. In Molecular Pharmacology. ISSN X, 2006, roč. 70, č. 2, s Strawn, J. R. Geracioti, T. D. Jr The treatment of generalized anxiety disorder with pregabalín, an atypical anxiolytic. In Neuropsychiatric disease and tre-atment. ISSN , 2007, roč. 3, č. 2, s Predstavujeme vám novú knihu Farmakoterapia bolesti doc. MUDr. Igor Martuliak, PhD. Farmakoterapia bolesti pre lekárov a farmaceutov Recenzenti: prof. MUDr. Gabriela Nosáľová, DrSc. doc. MUDr. Jozef Firment, PhD. MUDr. Andrea Petrovičová prof. MUDr. Karol Králinský, PhD. Grafická úprava a tlač: DALI-BB, s. r. o., Banská Bystrica Cover: doc. MUDr. Igor Martuliak, PhD. Vydavateľ: Martimed s. r. o. Vydanie: prvé Počet strán: 302 ISBN: Anotácia/popis Cieľom autora predloženej vedeckej monografie je ponúknuť širokej lekárskej a odbornej verejnosti moderný a konzistentný pohľad na bolesť z hľadiska patologickej fyziológie, diagnostiky, klinickej symptomatológie a predovšetkým jej liečby. Publikácia poskytuje plnohodnotný farmakologický prehľad a charakteristiky predstaviteľov rôznorodých skupín analgetík a adjuvanciií používaných v liečbe bolestivých stavov. Vyvrcholením diela je predovšetkým jeho klinická časť predstavujúca podklady pre praktickú činnosť lekára. Aj preto sa svojim obsahom stáva dôležitým prostriedkom na zlepšenie diagnostiky a predovšetkým liečby bolesti v každodennej klinickej praxi. Toto významné dielo uznávaného algeziológa doc. MUDr. Igora Martuliaka, PhD. bude dlhé roky prínosom pre teoretickú ako aj praktickú rovinu poznania liečby bolesti nielen v pregraduálnom, ale aj v postgraduálnom vzdelávaní. Možnosť objednania: om: edupp@edupp.sk alebo na telefónnom čísle cena 27,50 eur + poštovné s DPH 14

17 Bolesť ODBORNÝ ČASOPIS PRE LEKÁROV prekliatím? belupo.sk Pregabalin Belupo je indikovaný: 1 ŠUKL kód Názov Forma 0779C 0785C 0791C Pregabalin Belupo 75 mg tvrdé kapsuly Pregabalin Belupo 150 mg tvrdé kapsuly Pregabalin Belupo 300 mg tvrdé kapsuly cps dur 56 x 75 mg cps dur 56 x 150 mg cps dur 56 x 300 mg Neuropatická bolesť na liečbu periférnej a centrálnej neuropatickej bolesti u dospelých. Epilepsia ako prídavná liečba u dospelých s parciálnymi záchvatmi so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej. Generalizovaná úzkostná porucha na liečbu generalizovanej úzkostnej poruchy (GAD = Generalised Anxiety Disorder) u dospelých. SKRÁTENÁ INFORMÁCIA O LIEKU: Názov a zloženie lieku: Pregabalin Belupo 75 mg tvrdé kapsuly: Každá tvrdá kapsula obsahuje 75 mg pregabalínu. Pregabalin Belupo 150 mg tvrdé kapsuly: Každá tvrdá kapsula obsahuje 150 mg pregabalínu. Pregabalin Belupo 300 mg tvrdé kapsuly: Každá tvrdá kapsula obsahuje 300 mg pregabalínu. Terapeutické indikácie: Neuropatická bolesť: Pregabalin Belupo je indikovaný na liečbu periférnej a centrálnej neuropatickej bolesti u dospelých. Epilepsia: Pregabalin Belupo je indikovaný ako prídavná liečba u dospelých s parciálnymi záchvatmi so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej. Generalizovaná úzkostná porucha: Pregabalin Belupo je indikovaný na liečbu generalizovanej úzkostnej poruchy (GAD = Generalised Anxiety Disorder) u dospelých. Dávkovanie a spôsob podávania: Rozsah dávkovania je 150 až 600 mg denne, podáva sa rozdelene v dvoch alebo troch dávkach. Neuropatická bolesť: Liečbu možno začať dávkou 150 mg denne, ktorá sa podáva rozdelená v dvoch alebo troch dávkach. Podľa individuálnej odpovede pacienta a tolerancie možno dávku po 3 až 7-dňovom intervale zvýšiť na 300 mg denne a ak je to potrebné, až na maximálnu dávku 600 mg denne po ďalšom 7-dňovom intervale. Epilepsia: Liečbu možno začať dávkou 150 mg denne, ktorá sa podáva rozdelená v dvoch alebo troch dávkach. Podľa individuálnej odpovede pacienta a tolerancie možno dávku po 1 týždni zvýšiť na 300 mg denne. Maximálnu dennú dávku 600 mg možno dosiahnuť po ďalšom týždni. Generalizovaná úzkostná porucha: Rozsah dávkovania je 150 až 600 mg denne, podáva sa rozdelene v dvoch alebo troch dávkach. Potreba liečby sa musí pravidelne opakovane posúdiť. Liečbu možno začať dávkou 150 mg denne. Podľa individuálnej odpovede pacienta a tolerancie možno dávku po 1 týždni zvýšiť na 300 mg denne. Po ďalšom týždni možno dávku zvýšiť na 450 mg denne. Maximálnu dennú dávku 600 mg možno dosiahnuť po ďalšom týždni. Prerušenie liečby pregabalínom: V súlade so súčasnou klinickou praxou, ak sa musí liečba pregabalínom prerušiť, odporúča sa, aby sa to urobilo postupne počas minimálne 1 týždňa bez ohľadu na indikáciu. Kontraindikácie: Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok. Osobitné upozornenia: U niektorých diabetických pacientov s prírastkom hmotnosti počas liečby pregabalínom môže byť potrebné upraviť hypoglykemickú liečbu. Liečba pregabalínom sa dáva do súvisu so závratom a somnolenciou, ktoré mohli zvýšiť výskyt náhodných zranení (pádom) u staršej populácie. Boli hlásené prípady: kongestívneho srdcového zlyhávania, renálneho zlyhávania, týkajúce sa zhoršenej funkcie dolného tráviaceho traktu, z precitlivenosti vrátane prípadov angioedému. Existujú tiež hlásenia o strate vedomia, zmätenosti a mentálnom poškodení. Boli tiež hlásené nežiaduce reakcie na zrak, vrátane straty zraku, rozmazaného videnia alebo iných zmien zrakovej ostrosti, z ktorých mnohé boli prechodné. Samovražedné myšlienky a správanie boli hlásené u pacientov liečených antiepileptikami pri niekoľkých indikáciách.počas užívania pregabalínu alebo krátko po ukončení liečby pregabalínom sa môžu vyskytnúť kŕče vrátane záchvatov status epilepticus a záchvatov typu grand mal. Fertilita, gravidita a laktácia: Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu. Nie sú k dispozícii klinické údaje o účinkoch pregabalínu na ženskú fertilitu. V klinickom skúšaní hodnotiacom účinok pregabalínu na pohyblivosť spermií boli zdraví muži vystavení pregabalínu v dávke 600 mg/deň. Po 3 mesiacoch liečby sa nezistili žiadne účinky na pohyblivosť spermií. Pregabalin Belupo sa má užívať počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch (ak prínos pre matku jednoznačne preváži potenciálne riziko pre plod). Pregabalín sa vylučuje do ľudského materského mlieka. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť liečbu pregabalínom, sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje: Pregabalin Belupo môže mať malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Nežiaduce účinky: Veľmi časté: závraty, somnolencia, bolesť hlavy. Viac popísane v SPC. Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie: Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom Štátneho ústavu pre kontrolu liečiv, Sekcia klinického skúšania liekov a farmakovigilancie, Kvetná 11, Bratislava 26, tel: , fax: , internetová stránka: neziaduce.ucinky@sukl.sk. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII: Belupo lijekovi i kozmetika d.d. Ulica Danica 5, Koprivnica, Chorvátska republika. DÁTUM REVÍZIE TEXTU: 8/2016 Liek sa vydáva len na lekársky predpis. Pred preskripciou si pozorne prečítajte Súhrn charakteristických vlastností lieku. Podrobnejšie 15informácie sú k dispozícii na adrese: BELUPO, s. r. o., Cukrová 14, Bratislava; tel: Literatúra: 1. SPC Pregabalin Belupo

18 Z klinickej praxe Kinetóza choroba z pohybu?ečba MUDr. Peter Vadkerti, Neurologické oddelenie, Nemocnica Dunajská Streda Kinetózu prvýkrát popísal Irwin už v roku 1881 ako morskú chorobu. Je vnímaná ako fyziologická reakcia na neúmerné zaťaženie vestibulárneho aparátu a jeho spojov, ktorá sa prejavuje vegetatívnymi a kognitívnymi príznakmi. V súčasnosti sa koncept kinetózy postupne posúva na receptorovú úroveň, aj vzhľadom na recentné zistenia na poli neuro-humorálnej regulácie jej jednotlivých symptómov, ako aj náchylnosti na jej vznik. Princípy provokácie: Kinetózu zväčša spúšťajú pohybové alebo vizuálne podnety. Okrem toho existuje aj podskupina pacientov s tzv. spontánnou kinetózou, respektíve spontánnym vertigom, ktoré je principiálne vnímané ako psychogénne, hoci jeho podkladom môže byť doposiaľ nezistená patológia v oblasti vnútorného ucha. Princípom vzniku kinetózy je prítomnosť tzv. senzoricko-vestibulárneho konfliktu. Jeho podkladom je diskrepancia medzi reálnou situáciou, ako ju vnímajú naše zmysly, a tým, ako náš mozog správanie sa okolia predpokladá, na základe pamäti. Miera tolerovania tejto diskrepancie vytvára rezervu, ktorá sa ešte môže meniť prostredníctvom habituácie. Samozrejme, možnosť habituácie je značne individuálna. Okrem toho je dôležitý aj spôsob, akým daný jedinec habituáciu dosahuje. Osvojením si patologických stereotypov sa totiž môžu fixovať patologické vzorce - a vestibulárna rehabilitácia tak následne stráca zmysel. Mechanická provokácia kinetózy pohybom sa vysvetľuje tak, že navzájom interferujú vektory gravitácie a rotácie. Tie zvierajú uhol, od ktorého závisí miera provokácie vestibulárneho konfliktu. Na tomto základe vznikajú aj Corioliho sily, ktoré sa uplatňujú napr. pri čítaní so sklonenou hlavou v idúcom dopravnom prostriedku, a majú výrazný provokačný účinok, využívaný aj experimentálne. Frekvencia rotácie prispieva tiež k provokácii nauzey - kritická je úroveň okolo 0,2 Hz. V dopravných prostriedkoch sa kombinujú často viaceré osi rotácie- napr. v zákrute náklon a otáčanie sa zároveň. Ako vizuálna provokácia sa môže uplatniť dojem pohybu okolia, prípadne subjektu v okolí. Uplatňujú sa tiež vplyvy vektorov, ale predovšetkým ide o zrýchľovanie a expanziu okolia. Kinetóza vzniká, ak zrakový analyzátor nie je schopný fixovať horizont a nasmerovať tým pohyb k pevnému bodu. Pacienti, náchylní na kinetózu, majú problémy aj pri sledovaní 3D projekcií, kde majú problém nájsť pevný bod. Pri sledovaní 3D filmov je 8x vyššia pravdepodobnosť vyvolania kinetózy ako pri 2D filmoch. Základné mechanizmy vzniku senzoricko-vestibulárneho konfliktu zhrnul Schmäl. (Tab.1) Rizikové faktory: Vulnerabilita pacienta je daná faktormi vnútornými a vonkajšími. Medzi vnútorné faktory možno zaradiť faktory genetické, osobnostné a biologické, medzi vonkajšie faktory patrí rizikové správanie, viď ďalej v texte. V rámci genetickej predispozície bolo identifikovaných asi 35 SNV (single nucleotide variant) mutácií, ktoré postihujú proteíny zapojené do metabolizmu železa, inzulínovej rezistencie, vývoja mozgu a oka, biogenézy otolitov. Zvýšená náchylnosť na kinetózu bola zistená v korelácii s polymorfizmom α 2 adrenergného receptora. Osobnostné predispozície zahrňujú najmä anxiozitu, s ktorou má kinetóza veľa spoločných rysov. Anxiózna reakcia sa vysvetľuje hustejšími spojmi PIVC (parieto-inzulárneho vestibulárneho/multimodálneho kortexu) Tabuľka 1. Základné typy senzori-vestibulárneho konfliktu 18 Typ konfliktu Typ 1: vstupy A a B prinášajú kontroverzné informácie Typ 2: vstup A prítomný, B neprítomný napriek očakávaniu zo skúsenosti Typ 3: vstup B prítomný, A neprítomný napriek očakávaniu zo skúsenosti Kategória 1: konflikt medzi vizuálnym (A) a vestibulárnym/proprioceptívnym sigálom (B) Sledovanie vĺn cez okraj lode, pozeranie sa cez predné okno pohybujúceho sa dopravného prostriedku Pseudokinetóza kino, simulátory, hojdačka Čítanie napr. mapy, knihy v pohybujúcom sa vozidle, kývanie sa v zatvorenej kabíne, napr. lanovke, vedenie vozidla v zlých podmienkach viditeľnosti Kategória 2: konflikt medzi kanálovým (A) a otolitovým signálom (B) Nízkofrekvenčná oscilácia 0,1-0,3 Hz, pohyby hlavou okolo osi, ktorá je iná ako os otáčania tela Corioliho sily Kinetóza z vesmíru, kalorická stimulácia vonkajšieho ucha, pozičný nystagmus pôsobením etylu alebo ťažkej vody Rotácia okolo osi kolmej alebo inak naklonenej k osi rotácie Zeme, protirotácia rotácia tela v protismere rotácie okolia 16

19 Z klinickej praxe ODBORNÝ ČASOPIS PRE LEKÁROV s kontralaterálnou amygdalou. Títo pacienti majú problematické vnímanie vertikality, čo sa prejavilo aj pozitívnymi nálezmi pri postulografii. Ďalej nebola u úzkostných pacientov dosiahnutá ani žiaduca efektivita habituačných techník. Biologické rizikové faktory sú napr. tehotenstvo, migréna v anamnéze, mongoloidná rasa, ženské pohlavie, u detí vek 2-12 rokov. Vulnerabilita žien je vysvetľovaná fluktuáciou hladín pohlavných hormónov počas menštruačného cyklu. U žien je tiež vyššia incidencia migrény. Úzka spojitosť migrény a kinetózy je známym faktom a podieľa sa na vertiginóznych stavoch najmä u detí. U mužov nebola dokázaná súvislosť medzi hladinami testosterónu a vnímaním ťažkostí pri experimentálne provokovanej kinetóze. K vonkajším rizikovým faktorom patrí napr. abúzus alkoholu, konzumovanie ťažkých jedál, nedostatočne vetraný priestor, psychický alebo fyzický dyskomfort, ako aj nedodržiavanie zásad prevencie v prípade, že pacient takýto typ ťažkostí má. Klinika a neuropatológia: Neexistuje klinický rozdiel medzi prejavmi kinetózy provokovanej pohybom a vizuálne. Pacient vykazuje známky únavy, zníženej koncentrácie, znižuje sa telesná teplota jadra v dôsledku periférnej vazodilatácie a potenia, zvyšuje sa slinenie. Neuropatologický podklad nauzey je v súlade s priebehom vestibulárnej dráhy a jej vstupov. Na jej jednotlivých úrovniach funguje integrácia vstupov a vytvára sa tým terén na habituáciu, najmä na úrovni kortikálnej PIVC, resp. asociačného zrakového kortexu. Tieto centrá sa podieľajú na vytvorení 3D mapy okolia, umožňujúcej orientáciu na základe pevných bodov. Na jednotlivých úrovniach sa uplatňujú rôzne neuromediátory, ktorých efekt sa snaží liečba prioritne ovplyvniť. Spoločným bodom všetkých mechanizmov sú gastrické dyskinézy ako korelát prenauzey. Vyvoláva ich zníženie hladiny ghrelinu a zvýšenie hladiny substancie P a vazopresínu. (Obr. 1) Za registráciu vestibulárnych provokačných faktorov zodpovedá skupina buniek vestibulárnych jadier označovaná ako VON (vestibular only neurons), z ktorých sa vyčleňujú bunky vestibulárneho konfliktu (vestibular conflict neurons). Tieto neuróny sú zodpovedné za vznik senzoricko- -vestibulárneho konfliktu. Zároveň vykazujú oscilačnú rytmickú aktivitu, ktorá koreluje s osciláciou gravitačných vektorov. Liečba Terapeuticky treba zasiahnuť len v prípade manifestácie symptómov, v prevencii sa uplatňuje zatiaľ len skopolamín. (Tab. 2) Ďalšou skupinou so širokým uplatnením v liečbe kinetózy, ale aj jej prevencie, sú antihistaminiká H 1 typu. V našich podmienkach je typickým predstaviteľom moxastin teoklát, ktorý bol pôvodne syntetizovaný v Československu v roku Priamo pôsobí na centrum vracania v oblasti area postrema, okrem toho má sedatívne účinky a prímesou kofeínu sa zvyšuje jeho dostupnosť vyvolaním vazodilatácie. U tehotných a dojčiacich žien sa ako antiemetikum odporúča jedine tietylperazín. Ako prvú líniu, a to u všetkých skupín pacientov, možno označiť nefarmakologické postupy prevencie stavu a riešenia prejavov nauzey. Koch ich rozdeľuje do niekoľkých skupín (Tab. 3). Poučenie pacienta o možnostiach nefarmakologickej prevencie a možnostiach ovplyvnenia nauzey možno využiť nielen v prípade kinetózy, ale aj iných stavov spojených s nauzeou. V prípade virtuálnych rozhraní je základným predpokladom nestrácať kontakt s okolím, pacient si v ňom môže nájsť pevný bod. Okrem toho sú dôležité pravidelné prestávky, spojené napríklad aj s menšou prechádzkou. Výrobcovia sa preto snažia zvýšiť transparenciu prístrojov projikujúcich virtuálnu realitu, a tiež minimalizovať u užívateľov riziko vzniku nauzey rôznymi úpravami obrazu a projekcie. Obrázok 1. Emočné Vestibulárne vstupy a kognitívne vstupy habituácia komfort (hudba, vône) Zvýšenie vazopresínu substancie P Zníženie ghrelínu Nucleus tractus solitarii Gastrické hyperkinézy NAUZEA diafragmatické dýchanie Emetogény area postrema ANS n. vagus NA 13, 14 Tabuľka 2. Farmakologická liečba nauzey Skupina Liečivo Vedľajšie účinky Poznámka anticholinergiká skopolamín suchosť slizníc, retencia moču a stolice, zmätenosť antihistaminiká moxastín, cinnarizín ospalosť, zmätenosť, rozmazané videnie, obstipácia najmä transdermálne, výhodný nosný gél dimenhydrinát vo forme žuvačky neuroleptiká neuroleptiká fenytoín, prometazín extrapyramídové prejavy účinnejšia injekčná forma, častejšia aplikácia serotoninergiká rizatriptan, ondasetron setróny: bolesti hlavy, návaly tepla, rizatriptan účinný u migrenikov vracanie dopaminergiká metoklopramid dysknézy, poruchy nálad, sedácia, účinnejšia injekčná forma porucha spánku µ-agonisti loperamid bolesti hlavy, obstipácia, flatulencia nemá indikáciu kortikosteroidy dexametazón emočná instabilita, hyperglykémia častejšia aplikácia benzodiazepíny lorazepam, alprazolam závrate, sedácia závislosť, nedostatočný efekt 17

20 Z klinickej praxe Tabuľka 3. Nefarmakologické možnosti ovplyvnenia nauzey 5 Skupina Metóda Komentár behaviorálne stratégie habituácia k pohybovému vzorcu prolongovaná expozícia, RHB,VR redukovanie intersenzorického konfliktu obmedzovať pohyb mimo osi pohybu s nízkou frekvenciou vo vertikálnej osi synchronizácia zrakového vstupu s pohybom fokusácia na obzor, optokinetický tréning aktívna synchronizácia pohybov tela a DP diafragmatické dýchanie natáčanie hlavy do zákrut, vedenie vozidla alternatívne stratégie výživové doplnky zázvor, vit.c senzorické vstupy príjemná hudba, vône placebo samotné, alebo s behaviorálnou terapiou ostatné prístupy nervová stimulácia TENS magnetická stimulácia transkraniálna kortikálna stimulácia akupresúra bod P6 V koncepte znalostí mechanizmu nauzey sa na povrch vynárajú nové farmakologické možnosti liečby. Potenciál v experimentoch na zvieratách preukázal ghrelinový agonista HM01, ktorý je schopný prieniku cez hematoencefalickú bariéru a pôsobí na ghrelinové receptory GHS-R1A. Preukázaný bol jeho efekt na nevoľnosť indukovanú chemoterapeutikami i mechanicky. Vzhľadom na podobné mechanizmy vzniku autori zvažujú aj možnosť pozitívneho efektu na tehotenské vracanie. Okrem toho bolo skúšané aj nové anticholinergikum phencynonat v S-izomerickej forme, ktorého vlastnosti boli hodnotené v porovnaní s jeho R-izomérom. S-izomér vykazoval menšie neurostimulačné účinky a vyššiu účinnosť v experimentálnych modeloch kinetózy u hlodavcov, ako aj výraznú afinitu k muskarínovým receptorom pre acetylcholín. Záver V súčasnej dobe modernej prepravy osôb s prudkou expanziou až do vesmíru ako aj s rozvojom virtuálnych rozhraní, stúpa riziko vzniku senzoricko-vestibulárneho konfliktu, a tým aj kinetózy. Úlohou lekára je poučiť pacienta o možnostiach prevencie kinetózy v podmienkach dopravy a virtuálnej reality, najmä ak sú prítomné anamnestické údaje a rizikové faktory. Účinnou prevenciou možno predísť kinetóze, ale i vážnejším stavom. Literatúra 1. TOUPET, Michel, et al. Influence of Visual and Vestibular Hypersensitivity on Derealization and Depersonalization in Chronic Dizziness. Frontiers in neurology, 2019, 10: XU, Pingxiang, et al. Phencynonate S-isomer as a eutomer is a novel central anticholinergic drug for anti-motion sickness. Scientific reports, 2019, 9.1: COHEN, Bernard, et al. The neural basis of motion sickness. Journal of neurophysiology, 2019, 121.3: NALIVAIKO, Eugene. Thermoregulation and nausea. In: Handbook of clinical neurology. Elsevier, p KOCH, Andreas, et al. The Neurophysiology and Treatment of Motion Sickness. Deutsches Ärzteblatt International, 2018, : MAZLOUMI GAVGANI, Alireza, et al. A comparative study of cybersickness during exposure to virtual reality and classic motion sickness: are they different?. Journal of Applied Physiology, 2018, 125.6: DREIBELBIS, James A.; ORGAN, Brooke E. Semicircular Canal Dehiscence Syndrome and Vestibular Dysfunction Disqualify a Military Student Pilot. Aerospace medicine and human performance, 2018, 89.10: RUDD, John A., et al. Anti-Emetic Action of the Brain-Penetrating New Ghrelin Agonist, HM01, Alone and in Combination with the 5-HT3 Antagonist, Palonosetron and with the NK1 Antagonist, Netupitant, against Cisplatin-and Motion-Induced Emesis in Suncus murinus (House Musk Shrew). Frontiers in pharmacology, 2018, 9: IRWIN, J. A. THE PATHOLOGY OF SEA- -SICKNESS. The Lancet, 1881, : TAKEUCHI, Naoyuki, et al. Modulation of Excitability in the Temporoparietal Junction Relieves Virtual Reality Sickness. Cyberpsychology, Behavior, and Social Networking, 2018, 21.6: GAIKWAD, Shilpa B., et al. Effect of gaze stability exercises on chronic motion sensitivity: a randomized controlled trial. Journal of Neurologic Physical Therapy, 2018, 42.2: DOLEŽAL, M. Přehled H1 antihistaminik určených nejen pro sezónní pylovou alergii. Prakt. lékáren, 2012, 8.2: ZHANG, Li-Li, et al. Motion sickness: current knowledge and recent advance. CNS neuroscience & therapeutics, 2016, 22.1: SINGH, Niraj Kumar; PANDEY, Preeti; MA- HESH, Soumya. Assessment of otolith function using cervical and ocular vestibular evoked myogenic potentials in individuals with motion sickness. Ergonomics, 2014, 57.12: OMAN, Charles M.; CULLEN, Kathleen E. Brainstem processing of vestibular sensory exafference: implications for motion sickness etiology. Experimental brain research, 2014, 232.8: TAKADA, Masumi, et al. Peripheral viewing during exposure to a 2D/3D video clip: effects on the human body. Environmental Health and Preventive Medicine, 2015, 20.2: GAVGANI, Alireza Mazloumi; HODGSON, Deborah M.; NALIVAIKO, Eugene. Effects of visual flow direction on signs and symptoms of cybersickness. PloS one, 2017, 12.8: e SCHMÄL, Frank. Neuronal mechanisms and the treatment of motion sickness. Pharmacology, 2013, : BERTOLINI, Giovanni; STRAUMANN, Dominik. Moving in a moving world: a review on vestibular motion sickness. Frontiers in neurology, 2016, 7:

21 Z klinickej praxe ODBORNÝ ČASOPIS PRE LEKÁROV Omega-3 mastné kyseliny: status quo našich vedomostí o nich a aktuálny potenciál ich využitia v klinickej medicíne so zameraním na neurológiu a psychiatriuečba MUDr. Jiří Slíva, Ph. D., Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha Omega-3 mastné kyseliny (s prvou dvojitou nenasýtenou väzbou na treťom uhlíkovom atóme metylového konca molekuly), spolu s omega-6 mastnými kyselinami (s prvou dvojitou väzbou na šiestom atóme uhlíka tohto konca molekuly) patria do skupiny esenciálnych nenasýtených mastných kyselín. Strava západoeurópskeho typu obsahuje veľký podiel omega-6 mastných kyselín, zdrojom ktorých sú rastlinné oleje, bohaté na kyselinu linolovú. V ľudskom organizme však chýbajú enzýmy, ktoré by umožňovali konvertovať omega-6 mastné kyseliny na omega-3 mastné kyseliny, a preto je ich treba doplňovať v strave. Do tejto skupiny patrí kyselina alfa-linolénová (ALA; 18:3), ktorá sa nachádza v niektorých rastlinách, napríklad v sóji, či kyselina eikosapentaenová (EPA; 20:5) a kyselina dokosahexaenová (DHA; 22:6), prítomné najmä v telách morských živočíchov. Význam omega-3 kyselín sa najčastejšie skloňuje v rámci kardiovaskulárnych indikácií, keď sú akcentované ich antitrombotické a hypolipidemické vlastnosti. Nielen animálny model, ale i klinické štúdie preukázali aj antiaterogénny účinok dlhodobej, niekoľko mesiacov trvajúcej suplementácie omega-3 mastnými kyselinami. Začleňujú sa do vytvorených aterosklerotických plátov a tieto pláty sa následne (na rozdiel od plátov vytvorených u osôb bez suplementácie PUFA) pokrývajú väzivovou vrstvou, čím sa de facto stabilizujú a sú odolnejšie voči možnosti ruptúry. Okrem toho disponujú aj výrazným antiinflamačným účinkom, ktorý spočíva v inhibícii konverzie eikosanoidov na prozápalové mediátory (omega-6 eikosanoidy), podporujúce aj agregáciu trombocytov (tromboxan TxA 2 ). Táto vlastnosť spočíva v kompetícii EPA s kyselinou arachidónovou o cyklooxygenázu vzniknuté omega-3 eikosanoidy môžu dokonca účinky omega-6 eikosanoidov antagonizovať. Okrem toho omega-3 mastné kyseliny obmedzujú aj expresiu adhezívnych molekúl na bunkách endotelu. Vzťah omega-3 MK k centrálnemu nervovému systému Pravidelným podávaním omega-3 nenasýtených mastných kyselín klesá tiež hladina triacylglycerolov v dôsledku zníženia častíc s veľmi nízkou denzitou (VLDL). Treba spomenúť i zvýšenú beta-oxidáciu mastných kyselín v pečeňových peroxizómoch, čo vedie k poklesu triacylglycerolov znížením množstva voľných mastných kyselín potrebných na ich syntézu. Uvádza sa aj ich antioxidačný účinok. Všetky tieto vlastnosti omega-3 mastných kyselín tak majú veľmi slušný potenciál účinne pôsobiť ako prevencia v kontexte kognitívneho deficitu, a to jednak vzhľadom na ovplyvnenie reológie v mozgových cievach, jednak ovplyvnením tvorby eikosanoidov a tiež ovplyvnením zloženia bunkových membrán (len pre zaujímavosť uveďme, že za fyziologických podmienok DHA predstavuje cca 8 % suchej hmotnosti mozgu). Omega-3 nenasýtené mastné kyseliny (PUFA) sa uplatňujú predovšetkým v procesoch neurogenézy či neurotransmisie a taktiež participujú pri tvorbe oxidu dusnatého, zvyšujú koncentráciu acetylcholínu a čiastočne potláčajú i tvorbu prozápalových cytokínov. Spomínané nenasýtené kyseliny sú súčasne prekurzormi zlúčenín, ako sú lipoxíny, resolvíny či neuroprotektín D1 (NPD1), ktorý pôsobí neuroprotektívne voči celému radu škodlivých stimulov. Predpokladá sa, že ko-administrácia folátu s nenasýtenými PUFA by mohla výrazne zlepšiť kognitívne funkcie 1. Kyselina dokosahexaenová je hlavnou súčasťou fosfolipidov v mozgu a v sietnici (predovšetkým vo svetlocitlivých bunkách). Zistilo sa, že spomínaný neuroprotektín D1 pôsobí proti apoptóze zvýšením expresie proteínov Bcl-2 rodiny. Navyše inhibuje IL-1beta stimulovanú expresiu cyklooxygenázy 2. V neurónoch ľudského tela DHA tiež obmedzuje sekréciu beta-amyloidu nadmerne tvoreného pri Alzheimerovej chorobe 2. Zvýšený príjem EPA a DHA sa dáva do súvisu so zväčšením objemu šedej hmoty mozgovej 3. PUFA okrem toho definujú aj tvorbu neurotransmiterov a prostaglandínov, čím zásadne ovplyvňujú celú fyziológiu mozgu 4 ; deplécia DHA sa napríklad spája s abnormálnou aktivitou serotonergnej, dopaminergnej i noradrenergnej synapsie 5. Omega-3 MK, najmä DHA, podporujú hipokampálnu neurogenézu, čím môžu znižovať riziko rozvinutia depresie 6. 19

22 Z klinickej praxe Všetky tieto vlastnosti omega-3 mastných kyselín tak majú veľmi slušný potenciál účinne pôsobiť ako prevencia v kontexte kognitívneho deficitu, a to v súvislosti s ovplyvnením reologika v mozgových cievach, ovplyvnením tvorby eikosanoidov a tiež ovplyvnením zloženia bunečných membrán. Veľký potenciál však majú i vo vzťahu k afektívnym poruchám (veľká depresia, úzkostná porucha) alebo napríklad i k poruche pozornosti spojenej s hyperaktivitou (ADHD) apod. Omega-3 MK a patológia CNS Ako sme už spomínali, mastné kyseliny významne definujú zloženie bunkových membrán, a tým aj ich funkciu. V modeli transgénnych myší schopných vyššej konverzie omega-6 na omega-3 MK sa v ich mozgu zistili vyššie koncentrácie DHA, čo korešpondovalo so zvýšenou úrovňou neurogenézy v hipokampe a tiež s lepšou schopnosťou učiť sa, resp. vštepiť si nové informácie 7. Bolo by teda prospešné využiť tieto látky u osôb s poruchami kognitívnych funkcií, u afektívnych porúch alebo ADHD. Kým pri demencii možný prísun cielenej suplementácie nemá aspoň zatiaľ preukázateľný efekt 8, pri depresii a ADHD sme trochu pokročili. Depresívna porucha Analýza Cochranovej databázy publikovaná r síce nepotvrdzuje možný prínos omega-3 MK u pacientov s depresiou, no ani ho nevyvracia 9; 10. Odvtedy však bol predložený celý rad dôkazov, ktoré predsa len možný prínos PUFA načrtávajú vo výrazne ostrejších kontúrach. Hneď o rok neskôr bolo totiž publikované ďalšie review celkovo 35 randomizovaných klinických štúdií (n = osôb užívajúcich PUFA vs osôb užívajúcich placebo). V súlade s vyššie uvedenými zdrojmi sa skúmal výraznejší prínos prípravkov s väčším zastúpením EPA; rozdiel v symptómoch depresie u osôb užívajúcich suplementáciu s výraznejším podielom DHA oproti placebu sa nepotvrdil 11. Zásadne novšie informácie neprináša ani o rok mladšie review 12. Vzhľadom na zvýšené riziko suicidality u osôb mladších ako 25 rokov (podľa FDA), ktoré užívajú antidepresíva, vzrastá aj dopyt po bezpečnej a súčasne účinnej alternatíve. V tom istom roku sa preto rozbehla dvojito zaslepená a placebom kontrolovaná štúdia YoDA-F, ktorá by mala možný prínos PUFA overiť alebo vyvrátiť 13. Na výsledky však stále čakáme. Najnovšie sa 20 k danej problematike vyjadrujú autori štúdie PREDIMED-Plus, ktorí poukazujú na súvislosť medzi primeranou konzumáciou omega-3 PUFA a nižším výskytom depresie 14. ADHD U detí s ADHD sa často prejavujú symptómy typické práve pre deficit n-3 PUFA (polydypsia, polyúria a ekzém). Podľa niektorých výskumov majú deti s ADHD taktiež abnormálny profil PUFA (pod n-3 MK), z čoho vychádza predpoklad negatívneho ovplyvnenia vývoja (predovšetkým DHA) a fyziológie mozgu (predovšetkým EPA). V randomizovanej klinickej štúdii sa tak deťom s ADHD cielene podávala EPA v dávke 0,5 g alebo placebo v trvaní 15 týždňov (n = 92 detí vo veku 7 až 12 rokov). V skupine EPA došlo k výraznému zlepšeniu CTRS (Conners' Teacher Rating Scale) v podškále pozornosť/kognícia (p = 0,04). Zlepšenie bolo badateľné aj u detí s opozičným správaním: zlepšenie v celkovom skóre o viac než 25 % u 48 vs. 9 % ES (effect size): 0,63; p = 0,01. Pomerne zásadným zistením bolo, že deti lepšie reagujúce na liečbu mali pred jej začatím výrazne nižšiu sérovú koncentráciu EPA (p = 0,02) a vyšší pomer AA/EPA (p = 0,005) či AA/DHA (p = 0,03) 15. Aj ďalšia štúdia zaznamenala významný prínos suplementácie DHA vo vzťahu k zlepšeniu správania a čítania 16 a podobné výsledky prinášajú aj novšie práce 17;18. Ak pripustíme prínos omega-3 MK v tejto indikácii, potom je z hľadiska suplementácie isto zaujímavý i recentne zaznamenaný prínos užívania pyridoxínu, kobalamínu či folátu, ktorých nižšie hladiny sa zistili u osôb s ADHD 19. Analogická situácia by sa mohla týkať aj niektorých minerálov, pričom k najčastejšie uvádzaným v tejto súvislosti patrí nesporne horčík. Literatúra 1. Das UN. Folic acid and polyunsaturated fatty acids improve cognitive function and prevent depression, dementia, and Alzheimer's disease-- -but how and why? Prostaglandins Leukot.Essent. Fatty Acids 2008; 78: Bazan NG. Cellular and molecular events mediated by docosahexaenoic acid-derived neuroprotectin D1 signaling in photoreceptor cell survival and brain protection. Prostaglandins Leukot.Essent.Fatty Acids 2009; 81: Conklin SM, Gianaros PJ, Brown SM et al. Long- -chain omega-3 fatty acid intake is associated positively with corticolimbic gray matter volume in healthy adults. Neurosci.Lett. 2007; 421: Haag M. Essential fatty acids and the brain. Can.J Psychiatry 2003; 48: Su KP. Biological mechanism of antidepressant effect of omega-3 fatty acids: how does fish oil act as a 'mind-body interface'? Neurosignals. 2009; 17: Kang JX, Gleason ED. Omega-3 Fatty acids and hippocampal neurogenesis in depression. CNS. Neurol Disord.Drug Targets. 2013; 12: He C, Qu X, Cui L, Wang J, Kang JX. Improved spatial learning performance of fat-1 mice is associated with enhanced neurogenesis and neuritogenesis by docosahexaenoic acid. Proc.Natl.Acad Sci.U.S A 2009; 106: Burckhardt M, Herke M, Wustmann T, Watzke S, Langer G, Fink A. Omega-3 fatty acids for the treatment of dementia. Cochrane.Database Syst. Rev 2016; 4: CD Appleton KM, Sallis HM, Perry R, Ness AR, Churchill R. Omega-3 fatty acids for depression in adults. Cochrane.Database Syst.Rev 2015; CD Appleton KM, Sallis HM, Perry R, Ness AR, Churchill R. omega-3 Fatty acids for major depressive disorder in adults: an abridged Cochrane review. BMJ Open. 2016; 6: e Hallahan B, Ryan T, Hibbeln JR et al. Efficacy of omega-3 highly unsaturated fatty acids in the treatment of depression. Br.J Psychiatry 2016; 209: Deacon G, Kettle C, Hayes D, Dennis C, Tucci J. Omega 3 polyunsaturated fatty acids and the treatment of depression. Crit Rev Food Sci.Nutr 2017; 57: Rice SM, Hickie IB, Yung AR et al. Youth depression alleviation: the Fish Oil Youth Depression Study (YoDA-F): A randomized, double-blind, placebo- -controlled treatment trial. Early Interv Psychiatry 2016; 10: Sanchez-Villegas A, Alvarez-Perez J, Toledo E et al. Seafood Consumption, Omega-3 Fatty Acids Intake, and Life-Time Prevalence of Depression in the PREDIMED-Plus Trial. Nutrients. 2018; Gustafsson PA, Birberg-Thornberg U, Duchen K et al. EPA supplementation improves teacher- -rated behaviour and oppositional symptoms in children with ADHD. Acta Paediatr. 2010; 99: Milte CM, Parletta N, Buckley JD, Coates AM, Young RM, Howe PR. Eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids, cognition, and behavior in children with attention-deficit/hyperactivity disorder: a randomized controlled trial. Nutrition 2012; 28: Widenhorn-Muller K, Schwanda S, Scholz E, Spitzer M, Bode H. Effect of supplementation with long-chain omega-3 polyunsaturated fatty acids on behavior and cognition in children with attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD): a randomized placebo-controlled intervention trial. Prostaglandins Leukot.Essent.Fatty Acids 2014; 91: Bos DJ, Oranje B, Veerhoek ES et al. Reduced Symptoms of Inattention after Dietary Omega-3 Fatty Acid Supplementation in Boys with and without Attention Deficit/Hyperactivity Disorder. Neuropsychopharmacology 2015; 40: Altun H, Sahin N, Belge KE, Gungor O. Homocysteine, Pyridoxine, Folate and Vitamin B12 Levels in Children with Attention Deficit Hyperactivity Disorder. Psychiatr.Danub. 2018; 30:

23 pre lepšiu koncentráciu a pozornosť Koncentruj sa s Concentrixom ODBORNÝ ČASOPIS PRE LEKÁROV Každý deň nás niečo rozptyľuje. Ak sa vieme správne sústrediť, sme napriek rušivým vplyvom silnejší a vyrovnanejší. Concentrix je kvalitný výživový doplnok. Svojím optimálnym zložením z esenciálnych mastných kyselín, vitamínov, stopových prvkov a horčíka podporuje vývoj mozgu a udržanie zdravej nervovej sústavy. Dostanete v každej dobrej lekárni a e-shope. Made in Germany Koncentruj sa s Concentrixom DESITIN Pharma, s.r.o. Trojičné nám.13, Bratislava desitin@desitin.sk, tel./fax: 02/

24 Z klinickej praxe Špecifiká liečby nociceptívnej bolesti, systémová vs. topická liečbaečba PharmDr. Andrea Gažová 1, MUDr. Marta Hájková 2, CSc., MPH.,Prof. PharmDr. Ján Kyselovič 3, CSc. 1 Ústav farmakológie a klinickej farmakológie, Lekárska fakulta Univerzity Komenského, Bratislava 2 Klinika pneumológie a ftizeológie, Lekárska fakulta Univerzity Komenského, Bratislava 3 V. interná klinika, Lekárska fakulta Univerzity Komenského, Bratislava V posledných niekoľkých desaťročiach došlo ku konceptuálnemu posunu v liečbe bolesti. Nedostatok analgetík bez vedľajších účinkov prispel k súčasnej tragédii zneužívania opiátov. Opioidy boli podporované na liečenie všetkých typov bolesti, avšak bez pevných vedeckých dôkazov podporujúcich túto prax. Dôsledky nadmerného predpisovania opioidov v USA sú zjavné. Spôsobili zvýšenie úmrtnosti, skrátenie dĺžky života a zhoršenie jeho kvality, nárast prenosných chorôb spojených so zneužívaním týchto látok (HIV, hepatitída, syfilis). Tieto skutočnosti definujú naliehavosť situácie, ktorá si vyžaduje veľké úsilie na identifikáciu nových prístupov k liečbe bolesti. Súčasný stav v manažmente farmakoterapie bolesti sa opiera o pokroky v porozumení patofyziologických syndrómov vzniku a šírenia bolesti, o pokroky v molekulárnej biológii bolesti a jej chápanie a liečbu na molekulárnej úrovni. Umožňuje sa vstup nových liekových foriem do klinickej terapie a hľadá sa najideálnejšia lieková forma umožňujúca dávkovanie liečiva na miesto postihnutia v dostatočne terapeuticky účinnej dávke. Farmakoterapiou bolesti a jej aplikáciou do klinickej praxi sa zaoberajú celé multidisciplinárne tímy, ktoré aplikujú multimodálnu terapiu hlavne v spolupráci s pacientom. Postup liečby sa začína pri charakterizovaní bolesti, teda či pacient trpí bolesťou akútnou, subakútnou alebo chronickou. Ďalšou nevyhnutnou charakterizáciou je povaha bolesti, a to či postihnutý trpí bolesťou nociceptívnou, ktorá sa následne identifikuje, či sa jedná o bolesť viscerálnu, či difúznu, alebo o bolesť somatickú, teda povrchovú alebo hlbokú. Iný typ bolesti, ako bolesť nociceptívna, je bolesť neuropatická, ktorá sa delí na centrálnu, teda deaferentnú alebo periférnu. Okrem týchto dvoch základných typov bolesti identifikujeme podľa klinického stavu pacienta aj ďalšie typy bolesti, ako bolesť psychogénnu, onkologickú či idiopatickú. Postup liečby bolesti si samozrejme vyžaduje identifikáciu a určenie primárneho ochorenia a vyžaduje 22 si aj zakategorizovanie vzťahu choroby k bolesti, následnú klasifikáciu všetkých syndrómov, posúdenie patofyziológie a etiológie bolesti a ako výsledok celého procesu je stanovenie terapeutickej stratégie, ďalších postupov v prípade limitácií stanovenej stratégie. Nociceptívna bolesť vzniká podráždením nociceptorov, ktoré sa za fyziologických, teda normálnych okolností považujú za mlčiace receptory, pretože nevykonávajú žiadnu činnosť. Nociceptory sú však citlivé na zmeny ph, na zvýšenú extracelulárnu koncentráciu draslíkových iónov, na prítomnosť prostaglandínov E 2 a E 1, na leukotriény, na histamín či na substanciu P. Podráždením nociceptorov sa začne šíriť bolesť, ale uvoľňujú sa mediátory, ktoré buď priamo aktivujú nociceptory alebo zvyšujú citlivosť nociceptorov na ďalšie podnety. Medzi substancie, ktoré aktivujú nociceptory zaraďujeme histamín, serotonín a bradykinín. Substancie, ktoré zvyšujú citlivosť nociceptorov, sú predovšetkým prostaglandíny a substancia P. Nociceptívna bolesť využíva trojneurónovú dráhu bolesti s početnými prepojeniami do rôznych oblastí mozgu. Práve toto prepojenie do rôznych oblastí mozgu je zodpovedné za prítomnosť a vnímanie nepríjemných pocitov pri bolesti, za aktivovanie sympatika či parasympatika a za motorickú reakciu. Prvý neurón v dráhe bolesti je pseudounipolárna bunka spinálneho ganglia, ktorá vedie podnet od nociceptora zadných rohov miechy. Druhý neurón zo zadných rohov miechy vedie bolesť troma rôznymi cestami, a to cez dráhu spinotalamickú, dráhu spinoretikulárnu a dráhu spinoparabrachioamygdálnu a spinoparabrachiohypotalamickú, do limbického systému. Tretí neurón predstavuje prepojenie z talamu do somatosenzorickej kôry a asociačných kôrových bolestí. V každej časti tejto dráhy teda každý neurón spracováva bolesť iným spôsobom, respektíve postihnutý pociťuje iný typ bolesti. V prvom neuróne sa vytvára reflexná motorická odpoveď na bolestivý podnet, dráhou spinotalamickou sa prenáša bolesť ostrá, bodavá, dráhou spinoretikulárnou sa prenášajú bolesti pomalé, tupé, zle lokalizovateľné a dráhy spinoparabrachioamygdálna a spinoparabrachiohypotalamická zodpovedajú za emočnú zložku bolesti. Základným krokom pre objavenie a zavedenie nových farmakoterapeutických stratégií do liečby bolesti je pochopenie bunkového mechanizmu vzniku bolesti s možnosťou rozvoja dlhodobo pretrvávajúcej latentnej hyperreaktivity na opakované pôsobenie prozápalových cytokínov a vzniku chronickej bolesti. Niekoľko štúdií popisuje uskutočnené plastické zmeny v centrálnom nervovom systéme, ktoré boli spôsobené zvýšenou aktivitou

25 Skrátená informácia o lieku Názov lieku: IBALGIN RAPIDCAPS 400 mg, mäkké kapsuly Farmakoterapeutická skupina: nesteroidové antiflogistikum, antireumatikum, deriváty kyseliny propiónovej. Zloženie: Každá mäkká kapsula obsahuje 400 mg ibuprofénu. Terapeutické indikácie: Symptomatická úľava od bolesti hlavy, migrény, bolesti zubov, bolesti chrbta, bolesti pri menštruácii, bolesti svalov, horúčky pri prechladnutí a chrípke, pri neuralgii, nezávažných artritických problémoch, pri reumatických bolestiach. Pre dospelých a dospievajúcich nad 12 rokov (od 40 kg tel. hm.). Dávkovanie a spôsob podávania: Dávkovanie: Len na perorálne použitie a krátkodobé užívanie. Dospelí a dospievajúci nad 12 rokov (od 40 kg tel. hm.): Má byť použitá najnižšia účinná dávka počas najkratšej doby potrebnej na zmiernenie príznakov ochorenia. Odporúčaná dávka je 400 mg ibuprofénu, najviac 3x denne podľa potreby. Interval medzi jednotlivými dávkami má byť najmenej 4 hodiny. Dávka mg ibuprofénu nemá byť prekročená počas 24 h. Nutná je zvýšená opatrnosť u pacientov s mierne až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene a obličiek a u starších pacientov. Spôsob podávania: kapsuly sa prehĺtajú celé s dostatočným množstvom tekutiny. Kontraindikácie: Precitlivenosť na ibuprofén alebo ktorúkoľvek z pomocných látok; pacienti s anamnézou reakcií z precitlivenosti spojených s príjmom kyseliny acetylsalicylovej (ASA) alebo iných nesteroidových protizápalových liekov (NSAID); aktívny peptický vred/krvácanie alebo anamnéza rekurentného peptického vredu/krvácania; anamnéza gastrointestinálneho krvácania alebo perforácie vo vzťahu k predchádzajúcej terapii liekmi zo skupiny NSAID; poruchy hemokoagulácie a hemopoézy; pacienti so závažným zlyhaním pečene, závažným zlyhaním obličiek alebo závažným zlyhaním srdca; počas posledného trimestra gravidity. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní: Je potrebné sa vyhnúť súčasnému užívaniu ibuprofénu s NSAID, vrátane selektívnych inhibítorov cyklooxygenázy-2. Systémový lupus erythematosus a zmiešané ochorenie spojivového tkaniva zvyšujú riziko aseptickej meningitídy. Poškodenie obličiek a funkcia obličiek sa môžu zhoršiť. Monitorovanie funkcie obličiek sa odporúča u rizikových pacientov. Pri dlhodobom podávaní sa odporúča kontrola krvného obrazu a rutinné sledovanie funkcie obličiek a pečene. Pacienti s nekontrolovanou hypertenziou, kongestívnym zlyhaním srdca, diagnostikovaným ischemickým ochorením srdca, ochorením periférnych artérií a cerebrovaskulárnym ochorením a pacienti s rizikovými faktormi pre vznik kardiovaskulárnych príhod majú byť liečení ibuprofénom len po dôkladnom zvážení a nemajú sa používať vysoké dávky (2 400 mg denne). NSAID sa majú podávať s opatrnosťou u pacientov s anamnézou gastrointestinálnych ochorení, ak sa u pacientov užívajúcich ibuprofén objaví gastrointestinálne krvácanie alebo ulcerácia, liečba sa má ukončiť. Ibuprofén môže maskovať príznaky infekcie. Tento liek obsahuje sorbitol. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy nesmú užívať tento liek. Obsahuje 32 mg draslíka. Liekové a iné interakcie: Ibuprofén (podobne ako iné NSAID) sa nemá používať v kombinácii s ASA, iným NSAID vrátane selektívnych inhibítorov cyklooxygenázy-2. Súbežné podávanie ibuprofénu a ASA sa neodporúča z dôvodu možných zvýšených nežiaducich udalostí. Ibuprofén sa má opatrne používať v kombinácii s kortikosteroidmi, antihypertenzívami a diuretikami, draslík šetriacimi diuretikami, antikoagulanciami, antiagregačnými liekmi a SSRI, srdcovými glykozidmi, lítiom, metotrexátom, baklofénom, cyklosporínom, mifepristonom, takrolimom, zidovudínom, chinolónovými antibiotikami, derivátmi sulfonylmočoviny, sulfínpyrazónom, probenecidom, aminoglykozidmi a pemetrexedom. Diuretiká môžu zvyšovať riziko nefrotoxicity NSAID. Fertilita, gravidita a dojčenie: Pokiaľ to nie je jednoznačne nevyhnutné, ibuprofén sa nemá podávať počas prvého a druhého trimestra gravidity. Ibuprofén je kontraindikovaný počas tretieho trimestra gravidity. Pokiaľ ibuprofén užíva žena, ktorá sa snaží otehotnieť alebo v priebehu 1. a 2. trimestra gravidity, má užívať nízke dávky a liečba má byť čo najkratšia. V limitovaných štúdiách sa ibuprofén objavil v materskom mlieku vo veľmi nízkych koncentráciách a je nepravdepodobné, že by nepriaznivo ovplyvnil dojčené dieťa. Nežiaduce účinky: Najčastejšie pozorované nežiaduce účinky sú gastrointestinálne a sú väčšinou závislé na dávke a dĺžke trvania liečby. Menej časté nežiaduce účinky: bolesti hlavy, bolesti brucha, dyspepsia a nauzea, rôzne kožné vyrážky, reakcie z precitlivenosti so žihľavkou a svrbením; zriedkavé: hnačka, flatulencia, zápcha, vracanie. Nežiaduce účinky možno minimalizovať užívaním najnižšej účinnej dávky po čo najkratší čas potrebný na zvládnutie príznakov. Ďalšie informácie v úplnom znení SmPC. Predávkovanie: Liečba má byť podporná a symptomatická. Do 1 hodiny po požití potenciálne toxického množstva treba zvážiť perorálne podanie aktívneho uhlia. Ďalšie informácie v úplnom znení SmPC. Veľkosť balenia: 10, 12, 20 a 30 mäkkých kapsúl. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia. Registračné číslo: 29/0354/14-S. Držiteľ rozhodnutia o registrácii: sanofi-aventis Slovakia s.r.o., Einsteinova 24, Bratislava, Slovenská republika. Výdaj lieku nie je viazaný na lekársky predpis. Pred použitím lieku sa oboznámte s úplným znením SmPC. Dátum poslednej revízie textu SmPC: jún 2018 Určené pre odbornú verejnosť. Dátum prípravy materiálu: 03/2019 SACS.GIBUZ c sanofi aventis Pharma Slovakia, s.r.o. Aupark Tower Einsteinova 24, Bratislava, Slovenská republika Tel.: (+421) Fax: (+421) recepcia@sanofi.com

26 Z klinickej praxe primárnych nociceptívnych aferentných nervov. V poslednom čase pribúdajú dôkazy o prechodných zmenách, ktoré môžu byť vyvolané v primárnych aferentných nociceptoroch, pričom tieto nociceptory začnú s vysokou citlivosťou odpovedať aj na podnety, ktoré sú veľmi mierne a bez vytvorených prechodných zmien by nevytvárali pocit bolesti. V tomto fenoméne, ktorý nazývame hyperbolestivý priming hrá dôležitú a hlavnú úlohu epsilonová izoforma proteínkinázy C (PKCε) v primárnych aferentných nociceptoroch. Hoci anglickému výrazu priming by sme po dlhšom snažení našli adekvátny slovenský jednoslovný preklad, psychológovia ho neprekladajú a rozumejú pod ním kognitívny proces, pri ktorom podnet z minulosti ovplyvňuje správanie a myšlienky jedinca v budúcnosti. Ide o automatické uvažovanie a v mysli človeka nastáva neúmyselne. Farmakologický manažment, opierajúci sa o posledné informácie a inovácie, má neustále za cieľ vyvolať u pacienta analgetický stav, teda stav bez bolesti. Analgetický účinok spočíva v prerušení vedenia bolestivých podnetov na niektorom úseku v priebehu dráhy bolesti, ktorá vedie z periférnych štruktúr (tkanivo kože, svalov, kostí, vnútorných orgánov) do miechy, do talamu a do mozgovej kôry. Stále je platný postup schválený Svetovou zdravotníckou organizáciou pred viac ako 30 rokmi, a to analgetický rebrík, ktorý aplikuje liečbu od neopioidných analgetík (vrátane nestroidných antiflogistík NSA), cez kombináciu neopioidných analgetík so slabými opioidnými analgetikami, končiac aplikáciou silných opioidných analgetík. Nesteroidné antiflogistiká sú v rámci spomínaných možností najdostupnejšou farmakologickou skupinou. Mnohí zástupcovia NSA sú dostupní nielen v systémovej, ale aj v lokálnej forme. Perorálne užívanie ktoréhokoľvek zástupcu zo skupiny NSA je zo strany pacientov považované za bezpečné, hoci práve u tejto skupiny pozorujeme plné rešpektovanie rizika vzniku nežiaducich účinkov nielen zo strany pacienta, ale aj lekára. Lokálne formy zástupcov zo skupiny NSA môžu byť uprednostňované pri patologických stavoch jedinca, napríklad pri gastrointestinálnych problémoch. Využitie topických liekových foriem NSA poskytuje podľa klinických výsledkov rovnakú efektívnosť ako perorálne podávané liečivá, avšak s nižším výskytom nežiaducich účinkov. V rámci porovnávania účinnosti jednotlivých liečiv je dôležité porovnávať plazmatické koncentrácie dosiahnuté po perorálnom a po lokálnom použití, ale aj lokálne koncentrácie, teda napríklad koncentráciu v synoviálnej tekutine kĺbov. Veľmi sľubnými sú však štúdie, ktoré poukazujú na fakt, že aplikácia nesteroidných antiflogistík v topických liekových formách, ako sú gély, krémy, spreje alebo náplaste majú rovnaký terapeutický efekt ako perorálne aplikované NSA, ale s nižším výskytom NÚL. Ak je bolesť lokalizovaná, sú vhodné všetky topické liekové formy, ale ak sa stav pacienta zlepší po fixovaní bolestivého miesta obväzovým materiálom, sú vhodnejšie topické liekové formy obsahujúce aj olejovú zložku. Olejová zložka krému podľa percentuálneho obsahu môže zabrániť po aplikácii odparovaniu vody z pokožky a tým môže vyvolávať u pacienta pocit tepla. Gél aplikovaný na pokožku môže u pacienta vyvolávať pocit chladu, po jeho nanesení a odparení vodnej fázy sa môže na pokožke vytvoriť jemný film, ktorý však nie je nutné prekrývať. Pri výbere lokálnej formy nesteroidného antiflogistika sú dôležité, okrem fyzikálno-chemických vlastností pomocných látok určujúcich liekovú formu, aj fyzikálno-chemické vlastnosti liečiva, určujúce jeho schopnosť prestupu cez kožnú bariéru. Prestup cez kožnú bariéru sa riadi dvoma základnými pravidlami, a to prestup cez epidermis samotnú alebo cez alternatívnu cestu, teda cez kožné útvary. Kožné útvary majú dostatok priestoru pre absorpciu veľkých molekúl, a preto je táto absorpcia oveľa menej selektívna. Pre túto cestu absorpcie je však obmedzujúca nadmerná tvorba mazu, sekvestrácia lieku priamo vo folikule a nedostatok kožných útvarov na niektorých miestach tela. Preto treba využívať aj základnú transepidermálnu cestu liečiva a akceptovať podmienky tohto prechodu pri tvorbe liekovej formy. Priamy prestup cez epidermis je komplikovaný a obmedzený kvôli jej lipofilnému charakteru. Táto lipofilita je dôležitá kvôli zamedzeniu úniku vody z organizmu, ale zároveň neumožňuje prienik hydrofilných molekúl liečiv. Podľa práce Lipinski a kol., môže liečivo prestupovať cez kožu pokiaľ má molekulovú hmotnosť nižšiu ako 500 Da, má menej ako päť vodíkových donorov, má menej ako desať vodíkových akceptorov a jeho koeficient oktanol- -voda (log P meranie lipofility) je pod päť. Choy a Prausnitz predpokladajú, že prestup liečiva je oveľa komplikovanejší a ťažší pri porovnávaní s prestupom liečiv cez očnú a pulmonálnu bariéru. Všetky tieto pravidlá sa musia akceptovať práve pri výrobe a technologickom postupe prípravy lokálne aplikovanej liekovej formy obsahujúcej liečivú látku. Ibuprofén ako liečivo spĺňa Lipinského kritériá na prestup cez epidermis. Jeho molekulová hmotnosť je 206 Da, má jeden vodíkový donor, dva vodíkové akceptory a log P predstavuje hodnotu 3,97. Preferenčne sa vychytáva v tkanivách v stave zápalu, kde sa kumuluje, čo vysvetľuje pretrvávanie účinku v zapálených tkanivách a kompartmentoch (kĺby, poranené tkanivo a pod.), kde je jeho protizápalový a analgetický efekt najpotrebnejší. Ibuprofén úspešne difunduje cez epidermálne a dermálne vrstvy až do mäkkého a spojivového tkaniva, kde vytvára terapeuticky účinné koncentrácie. Toto difundovanie je rovnaké, dokonca lepšie ako po perorálnej aplikácii. Príkladom je štúdia uskutočnená na 100 pacientoch, ktorí si zaznamenávali polepšenie, respektíve zmeny v bolestivosti chôdze a aj vnímanie bolesti na vizuálnej škále bolesti. Pri vstupe do štúdie pacienti dostali očíslované tuby s placebom alebo s 5% ibuprofénovým krémom. Zo 100 pacientov odovzdalo záznamníky 51, z toho 26 liečených ibuprofénom a 25 liečených placebom. Porovnanie medzi skupinami ukázalo významný štatistický rozdiel medzi dvoma skupinami pri používaní krému v prvých 48 hodinách, kedy bol významný rozdiel vo vnímaní pocitov bolesti. V ibuprofénovej skupine bola zaznamenaná významná redukcia bolesti. Táto štúdia nie je jediná, ktorá poukazuje na benefit topickej formy nesteroidnej aplikácie, hlavne v situáciách, keď je problematické či nemožné použiť systémové analgetiká. Ibuprofén dosahuje značné koncentrácie v synoviálnej tekutine, čo je dominantné miesto účinku NSA. Naviac sa ukazuje, že pri bolesti kĺbov a poranení mäkkých tkanív vykazuje lokálne podaný ibuprofén porovnateľný účinok so systémovo podaným ibuprofénom pri nižšom výskyte nežiaducich účinkov. Rovnako aj v štúdii TOIB liečba 24

27 ODBORNÝ ČASOPIS PRE LEKÁROV chronickej bolesti kolena lokálne aplikovaným ibuprofénom poskytovala porovnateľnú klinickú účinnosť a spokojnosť pacientov v porovnaní s liečbou kolenného kĺbu perorálne aplikovaným ibuprofénom. Vzhľadom na farmakokinetické vlastnosti ibuprofénu je výhodou možnosť kombinácie systémovej a topickej liečby s identickou účinnou látkou, čo je veľkým prínosom najmä v prípade silnej bolesti muskulo-skeletálneho aparátu, keďže sa dosahuje vyššia analgetická účinnosť. Naopak sa neodporúča pri systémovej a lokálnej aplikácii NSA kombinovať rozdielne účinné látky, keďže kombinácia rozdielnych liečiv z rovnakej skupiny môže zvýšiť riziko nežiaducich účinkov. Klinické štúdie a metaanalýzy podporujú tvrdenia o benefitoch použitia topických liekových foriem obsahujúcich nesteroidné antiflogistiká, pričom ich používanie ako lieku prvej voľby najmä pri liečbe osteoatritídy je uvedené aj v NICE a EULAR odporúčaných terapeutických postupoch. Topické NSA pôsobia najmä v periférnych tkanivách, vrátane mäkkých tkanív priamo pod miestom aplikácie, v mieste bolesti a zápalu, pričom v plazme nevytvárajú klinicky významné koncentrácie ako pri systémovom podaní a je tam veľmi malé riziko vzniku systémových vedľajších účinkov, alebo interakcií s inými liekmi. Pri systémovej terapii bolesti je nutné charakterizovať miesto bolesti, identifikovať aj jej intenzitu a dĺžku jej trvania, pričom treba diagnostikovať primárnu príčinu, ktorá bolesť vyvoláva. Ak je bolesť sprevádzaná aj zápalom, respektíve zápal môže byť príčinou bolesti, je vhodné zvoliť liečivo zo skupiny nesteroidných antiflogistík. Tieto základné charakteristiky vymedzia konkrétne liečivo a ďalší výber sa musí upriamiť na identifikáciu najvhodnejšej liekovej formy. Pri akútnych prejavoch je vhodné zvoliť liekové formy rýchlo uvoľňujúce liečivá, pri dlhodobej chronickej bolesti je vhodné používať tablety či obaľované tablety. Ak akákoľvek príčina obmedzuje použitie systémových liekových foriem, je možné aplikovať dostupné liečivo lokálne v podobe rôznych miestne aplikovateľných foriem. U týchto foriem sa treba riadiť opäť potrebami a nárokmi pacienta a poskytnúť mu takú liekovú formu, ktorá neobmedzí jeho spôsob života viac ako doterajšia bolesť. 25

28 Serenoae extractum concentratum 320 mg K A P S Ú K A P S Ú L L je indikovaný dospelým mužom s ťažkosťami s močením pri benígnej hyperplázii prostaty I. a II. stupňa podľa Alkena 1 1x DENNE 1 SK-PRO V01-Press Prostamol uno 320 mg, mäkká kapsula. Liek na vnútorné použitie. Liečivo: 1 mäkká kapsula obsahuje 320 mg extrakt z plodov serenoy plazivej (Serenoa repens). Terapeutické indikácie: ťažkosti s močením pri benígnej hyperplázii prostaty I. a II. stupňa podľa Alkena, u dospelých mužov. Dávkovanie: 1 mäkká kapsula Prostamol uno sa užíva raz denne v rovnakom čase po jedle. Mäkká kapsula sa má prehltnúť vcelku a zapiť dostatočným množstvom tekutiny. Kontraindikácie: precitlivenosť na liečivo, alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok. Liekové a iné interakcie: nie sú známe. Nežiaduce účinky: zriedkavé žalúdočné ťažkosti. Pred odporúčaním alebo predpísaním lieku si pozorne prečítajte Súhrn charakteristických vlastností lieku. Posledná revízia textu:12/2018. Dátum výroby materiálu: jún Referencie: 1. SPC Prostamol uno (12/2018). Tento materiál je určený pre odbornú verejnosť a interné účely spoločnosti. Tradičný rastlinný liek určený na indikácie overené výhradne dlhodobým používaním. Berlin-Chemie / A. Menarini Distribution Slovakia s. r. o., Palisády 29, Bratislava tel.: 02 / , fax: 02 / , slovakia@berlin-chemie.com 26

29 Z klinickej praxe ODBORNÝ ČASOPIS PRE LEKÁROV Manažment hypertonikov so zvýšenou srdcovou frekvenciou jednoducho a efektívne MUDr. Anna Vachulová, PhD., NÚSCH a. s., Bratislava Podľa štatistických údajov na Slovensku existujú viac ako 2 milióny pacientov s artériovou hypertenziou, avšak podľa odhadov viac ako polovica z nich je nediagnostikovaná, čiže o svojej diagnóze nevie. Navyše, nie každý pacient s diagnostikovanou artériovou hypertenziou správne pochopí svoje ochorenie, nie každý pacient dodržiava nutnú úpravu životného štýlu ako základného kroku v liečbe artériovej hypertenzie alebo v liečbe vysokého krvného tlaku. Prevažná väčšina pacientov s artériovou hypertenziou však potrebuje aj ďalší krok: adekvátnu medikamentóznu liečbu. Napriek tomu, že v súčasnosti máme k dispozícii účinné antihypertenzíva, až 51 % pacientov má nekontrolovaný TK napriek liečbe. Medikamentózna liečba u pacientov s artériovou hypertenziou nie je úspešná v dosahovaní cieľových hodnôt tlaku krvi z viacerých dôvodov: pacient nemá dostatočnú adherenciu k liečbe, nemá nastavené a vytitrované adekvátne dávky antihypertenzív alebo si liečbu svojvoľne modifikuje. Problémom je, že artériová hypertenzia per se, je veľmi často asymptomatická, preto je niekedy pre pacienta ťažké pochopiť ju a akceptovať. Okrem zvýšených hodnôt tlaku krvi je pre pacientov riziková i zvýšená srdcová frekvencia (SF) > 80 úderov srdca za minútu v pokoji 1. Zvýšenú hodnotu srdcovej frekvencie má približne 300 tisíc liečených hypertonikov 2. Najčastejšie sa zvýšená aktivita sympatikového nervového systému, ktorá je zodpovedná práve za spomínané zvýšenie SF, vyskytuje u dvoch skupín hypertonikov. Jednou je skupina žien v postmenopauzálnom období života a druhou skupina mužov stredného veku s výraznou stresovou záťažou. Hoci sa zvýšená SF môže prejavovať veľmi rôznorodými príznakmi, ako sú nepríjemné palpitácie, nervozita, potenie dlaní, tras rúk, únava, tachypnoe, vertigo, prípadne i žalúdočný dyskomfort, u väčšiny pacientov je bez subjektívnych príznakov. Pre správne diagnostikovanie artériovej hypertenzie a jej rizikových faktorov je však veľmi dôležitým ukazovateľom, o čom svedčia i aktuálne Európske odporúčania ESC/ESH pre manažment artériovej hypertenzie z roku Zvýšená srdcová frekvencia (tak ako aj artériová hypertenzia) je totiž riziková aj vtedy, ak je pacient bez klinických symptómov 1. Už Framinghamská štúdia poukázala na súvislosť medzi zvyšujúcou sa hodnotou srdcovej frekvencie a zvýšeným rizikom celkovej mortality táto priama úmernosť zvýšenej mortality pritom platí pre všetky vekové kategórie. Výsledky ďalšej štúdie pacientov s artériovou hypertenziou, ktorá sledovala mortalitu hypertonikov v súvislosti so stúpajúcou srdcovou frekvenciou tiež potvrdzujú, že hodnota SF determinuje dĺžku života a je aj nezávislým rizikovým faktorom u hypertonikov. Je dokázané, že pri zvyšujúcej sa srdcovej frekvencii priamo úmerne vzrastá kardiovaskulárna i celková mortalita 3. Ďalšia štúdia si stanovila hranicu bezpečnej pulzovej frekvencie 84 úderov za minútu, a sledovaním pacientov s artériovou hypertenziou dokázala, že pri zvýšení srdcovej frekvencie o 10 úderov/min stúpne kardiovaskulárna mortalita o 23 % 4. Na základe výsledkov mnohých štúdií najnovšie Európske odporúčania pre liečbu artériovej hypertenzie z roku 2018 považujú za nový rizikový faktor srdcovú frekvenciu 80 a viac úderov/min podľa štatistík je takáto frekvencia prítomná až u 30 % hypertonikov. Efektívna kontrola srdcovej frekvencie, spolu s dosahovaním cieľových hodnôt tlaku krvi (TK), je teda jedným z ďalších hlavných cieľov liečby artériovej hypertenzie 1;2. Podľa najnovších odporúčaní ESC/ESH pre manažment artériovej hypertenzie z roku 2018 sú cieľové hodnoty TK zadefinované v závislosti od veku, komorbidít a tolerancie liečby pacientom. Celkovo možno konštatovať, že sú nižšie, než boli doteraz. Cieľová hodnota TK u hypertonikov vo veku rokov by mala byť 130/80 mmhg, avšak nie pod 120 mmhg a u osôb vo veku nad 65 rokov /80 mmhg, avšak nie pod 120 mmhg, 27

30 Z klinickej praxe zdôrazňuje sa dobrá tolerancia dosiahnutých hodnôt TK zo strany pacienta. Okrem nových cieľových hodnôt TK sa v týchto odporúčaniach kladie dôraz na využívanie fixných kombinácií liečiv, a to už ako iniciálna liečba. Zdôrazňujú ich preferenciu z dôvodu zjednodušenia liečby, lepšej adherencie k liečbe a pre zlepšenie kontroly tlaku krvi 1. Liečba artériovej hypertenzie u väčšiny pacientov by mala byť iniciovaná dvojkombináciou liekov, preferenčne vo fixnej kombinácii v jednej tablete, a to fixnou dvojkombináciou ACEi (alebo sartan) + BKK alebo ACEi (alebo sartan) + diuretikum. V druhom kroku je indikované použitie trojkombinácie liekov, preferenčne v 1 tablete vyššie uvedených molekúl ACEi (alebo sartan) + BKK + diuretikum (na Slovensku dostupná fixná kombinácia perindopril/indapamid/amlodipín v rôznych dávkovaniach). Betablokátory je odporúčané kombinovať s inými antihypertenzívami v akomkoľvek kroku liečby, ak je prítomná špecifická indikácia na ich použitie, napr. angína pektoris, stav po IM, srdcové zlyhanie alebo je nutné kontrolovať srdcovú frekvenciu. 1 Nové ESC/ESH odporúčania pre manažment artériovej hypertenzie z roku 2018 sa zaoberajú aj rizikami spojenými s nízkou adherenciou pacienta k predpísanej liečbe. Je dokázané, že nízka adherencia pacienta k liečbe spolu s inerciou lekára (t. j. ak lekár neupraví liečbu pacienta napriek nedosahovaniu cieľových hodnôt TK) sú hlavnými príčinami nedostatočnej kontroly TK a vyššieho rizika vzniku kardiovaskulárnych príhod. Keďže nízka adherencia jednoznačne koreluje s počtom predpísaných tabliet, je vhodná preferencia fixných kombinácií 1. Napokon dôkaz o nízkej compliance hypertonikov poskytla aj známa štúdia z Českej republiky, v rámci ktorej sa u pacientov zisťovala sérová hladina predpísaných antihypertenzív. Ukázalo sa, že iba 1/3 pacientov užívala všetky predpísané lieky v súlade s odporučením ošetrujúceho lekára 5. Ako efektívne liečiť hypertonika so zvýšenou srdcovou frekvenciou podľa platných odporúčaní? Cieľ liečby artériovej hypertenzie je jasný: zabezpečenie kontroly TK (blokádou najmä systému RAAS) zároveň s kontrolou srdcovej frekvencie (betablokátor (BB) súčasne samozrejme znižuje i hodnotu TK). Obe riziká je nutné liečiť súčasne, preferenčne fixnou kombináciou a v súlade s platnými odporúčaniami pre manažment artériovej hypertenzie 1. V súvislosti s potrebou využitia fixnej kombinácie sa ako ideálni zástupcovia uvedených skupín javia bisoprolol a perindopril arginín jediná fixná kombinácia BB a RAASi na slovenskom trhu (pozn.: táto fixná kombinácia je pre všeobecných lekárov dostupná od 1. februára 2019). Originálny perindopril je 24 hodinový vaskulárny ACE inhibítor, ktorý inhibuje syntézu angiotenzínu II z angiotenzínu I, a tým blokuje negatívne pôsobenie angiotenzínu II 6. Zároveň dochádza k hromadeniu bradykinínu, ktorý zvyšuje vazodilatačný účinok perindoprilu 7. Originálny perindopril, podobne ako ostatné inhibítory ACE, znižuje systémovú vaskulárnu rezistenciu, a tým znižuje i krvný tlak. Zároveň zasahuje i do hemodynamiky: znižuje preload a afterload, čím poskytne okrem zníženia hodnôt TK i kardioprotektivitu. Ovplyvnenie krvného tlaku nie je pritom sprevádzané zmenou srdcovej aktivity či zmenou senzitivity baroreflexu. Pravidelné užívanie ACEi (originálneho perindoprilu) výrazne znižuje morbiditu i mortalitu u pacientov so srdcovým zlyhávaním, u osôb s dysfunkciou ľavej komory, osôb po prekonanom infarkte myokardu či hypertenziou a celkovo u osôb s vysokým kardiovaskulárnym rizikom 8. Z významných klinických štúdií realizovaných s originálnym perindoprilom možno uviesť štúdiu ASCOT-BPLA, ktorá potvrdila benefit kombinácie originálneho perindoprilu s amlodipínom v zmysle zníženia celkovej mortality v porovnaní s kombináciou thiazidového diuretika a atenololu u hypertonikov s vysokým KV rizikom 9. V štúdii PREAMI originálny perindopril v porovnaní s placebom u starších osôb po prekonanom IM viedol k výraznej redukcii remodelácie ľavej srdcovej komory 10. Známe podštúdie štúdie EUROPA (PERTINENT, PERSPECTIVE a PERFECT) priniesli ďalšie farmakologické vysvetlenia priaznivého účinku originálneho perindoprilu a zároveň dôkaz o dosiahnutí významnej regresie včasných aterosklerotických plátov spolu s pozorovanou dilatáciou brachiálnej tepny sprostredkovanej prietokom (FMD). Navyše bol potvrdený aj pozitívny vplyv originálneho perindoprilu na parametre endotelovej dysfunkcie 11. Z hľadiska antihypertenzného pôsobenia je podstatná jeho vysoká hodnota T/P ratio (trough-to-peak ratio), má teda dlhý účinok zaručujúci iba minimálnu variabilitu hodnôt krvného tlaku počas 24 hodín 12. Bisoprolol je β1 kardioselektívny betablokátor bez prítomnej vnútornej sympatomimetickej aktivity (ISA). Jeho veľkou výhodou je jeho metabolická neutralita, neovplyvňuje hladinu lipidového spektra ani metabolizmus glukózy. Navyše disponuje dlhým biologickým polčasom a jeho účinnosť trvá 24 hodín. Obe molekuly bisoprolol i perindopril arginín pôsobia navzájom synergicky. Dôkaz o súčasnej efektívnej kontrole TK a SF kombinácie bisoprololu a perindopril arginínu priniesla štúdia kolektívu Madej: v dávke 5/5 mg táto kombinácia významne znižovala hodnoty systolického i diastolického TK, a taktiež hodnotu srdcovej frekvencie 13. Antihypertenzívny účinok pretrváva počas celých 24 hodín, čo je dané vysokými hodnotami T/P pomeru pri oboch molekulách. Znížením hodnôt tlaku krvi na cieľové hodnoty a súčasne spomalením srdcovej frekvencie u hypertonikov sa znižuje riziko kardiovaskulárnych príhod až o 53 % 14, a tým sa zlepšuje ich prognóza. Zároveň je dokázané, že použitie fixnej kombinácie vs použitie voľnej kombinácie zlepšuje compliance pacienta až o 54% 15. Ide o jednoznačný dôkaz, že iba adherentný pacient môže profitovať z liečby. Uvedené je v súlade s ESC/ESH odporúčaniami pre manažment artériovej hypertenzie z roku 2018: nový koncept liečby hypertenzie použitie fixnej kombinácie v jednej tabletke na zlepšenie kontroly TK. Záver Fixná kombinácia bisoprololu a perindopril arginínu predstavuje nový štandard v liečbe hypertonikov so zvýšenou srdcovou frekvenciou, pretože poskytuje efektívnu 24 hodinovú kontrolu tlaku krvi a srdcovej frekvencie, ktorá zvýši kardiovaskulárnu protekciu, a súčasne použitie fixnej kombinácie v 1 tabletke zabezpečí lepšiu compliance, a tým zlepšuje ich prognózu 13;16. Navyše fixná kombinácia bisoprololu a perindopril arginínu má vysokú mieru flexibility dávkovania. Poskytuje 6 možností dávkovania podľa individuálnych potrieb pacienta v štyroch rôznych silách. Literatúra u autorky 28

31 ODBORNÝ ČASOPIS PRE LEKÁROV Chrániť srdce môže byť jednoduché 1 tbl. denne 24-hod. kontrola TK a SF 1,2 Lepšia KV ochrana 3 Lepšia compliance 4 1. fixná kombinácia β-blokátora a ACE inhibítora PRESTILOL ZLOŽENIE*: Prestilol 5 mg/5 mg, 5 mg/10 mg, 10 mg/5 mg, 10 mg/10 mg filmom obalené tablety obsahujú 5 mg bisoprololiumfumarátu (bis)/5 mg perindopriluarginínu (per), 5 mg bis/10 mg per, 10 mg bis/5 mg per, 10 mg bis/10 mg per. INDIKÁCIE*: Prestilol je indikovaný ako substitučná terapia na liečbu hypertenzie a/alebo stabilnej ischemickej choroby srdca (u pacientov s anamnézou infarktu myokardu a/alebo revaskularizáciou) a/alebo stabilného chronického srdcového zlyhávania so zníženou systolickou funkciou ľavej komory (iba Prestilol 5 mg/5 mg a 10 mg/5 mg) u dospelých pacientov adekvátne kontrolovaných bisoprololom a perindoprilom podávaných súbežne v rovnakých dávkach. DÁVKOVANIE A SPÔSOB PODÁVANIA*: Obvyklé dávkovanie je jedna tableta jedenkrát denne. Pacienti majú byť stabilizovaní s bisoprololom a perindoprilom v rovnakých dávkach najmenej 4 týždne. Kombinácia fixnej dávky nie je vhodná na začiatočnú liečbu. Pre pacientov stabilizovaných s bisoprololom 2,5 mg a perindoprilom 2,5 mg alebo bisoprololom 2,5 mg a perindoprilom 5 mg: jedna polovica tablety 5 mg/5 mg alebo 5 mg/10 mg jedenkrát denne. Ak sa vyžaduje zmena dávkovania, titrácia sa má vykonať s jednotlivými zložkami. Porucha funkcie obličiek: U pacientov s poruchou funkcie obličiek má byť odporúčaná dávka založená na klírense kreatinínu. 5 mg/5 mg: Cl CR 60 (ml/min): 1 tableta; 30 < Cl CR < 60 (ml/min): ½ tablety; Cl CR < 30 (ml/min): nevhodné, odporúča sa individuálna titrácia dávky s jednotlivými zložkami. 5 mg/10 mg: Cl CR 60 (ml/min): ½ tablety; Cl CR < 60 (ml/min): nevhodné. 10 mg/5 mg: Cl CR 60 (ml/min): 1 tableta; Cl CR < 60 (ml/min): nevhodné. 10 mg/10 mg: nevhodné. Porucha funkcie pečene: nie je potrebná úprava dávkovania. Starší ľudia: podávať podľa funkcie obličiek. Pediatrická populácia: bezpečnosť a účinnosť neboli stanovené. Použitie sa neodporúča. KONTRAINDIKÁCIE*: Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok, alebo na ktorýkoľvek iný inhibítor ACE; akútne srdcové zlyhanie alebo počas epizód dekompenzácie srdcového zlyhania vyžadujúcich i.v. inotropnú liečbu; kardiogénny šok; AV blokáda druhého alebo tretieho stupňa (bez kardiostimulátora); syndróm chorého sínusu; sinoatriálna blokáda; symptomatická bradykardia; symptomatická hypotenzia; ťažká bronchiálna astma alebo ťažká chronická obštrukčná choroba pľúc; ťažké formy okluzívneho ochorenia periférnych ciev alebo ťažké formy Raynaudovho syndrómu; neliečený feochromocytóm (pozri časť UPOZORNENIA*); metabolická acidóza; anamnéza angioedému súvisiaceho s predchádzajúcou liečbou inhibítorom ACE; dedičný alebo idiopatický angioedém; druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti UPOZORNENIA*, GRAVIDITA* a LAKTÁCIA*); súbežné použitie s liekmi obsahujúcimi aliskiren u pacientov s diabetom mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m 2 ) (pozri časti UPOZORNENIA*, INTERAKCIE* a Farmakodynamické vlastnosti*), súbežné užívanie so sakubitrilom/valsartanom (pozri časti UPOZORNENIA a INTERAKCIE), extrakorporálne terapie vedúce ku kontaktu krvi s negatívne nabitými povrchmi (pozri časť INTERAKCIE), významná bilaterálna stenóza renálnej artérie alebo stenóza artérie jednej funkčnej obličky (pozri časť UPOZORNENIA)**. UPOZORNENIA*: Hypotenzia: začiatok liečby sa má starostlivo monitorovať u pacientov s hypovolémiou, ktorí majú závažnú renín-dependentnú hypertenziu, symptomatické srdcové zlyhávanie so sprievodnou renálnou insuficienciou alebo bez nej, ischemickú chorobu srdca alebo cerebrovaskulárne ochorenie. Prechodná hypotenzná odpoveď nie je kontraindikáciou na podávanie ďalších dávok, keď sa krvný tlak zvýši po zväčšení objemu. Precitlivenosť/Angioedém/Črevný angioedém: zastaviť liečbu a monitorovať až do úplného vymiznutia príznakov. Liečba betablokátorom musí pokračovať. Angioedém spojený s edémom hrtana môže byť fatálny. Kombinácia perindoprilu so sakubitrilom/valsartanom (kontraindikovaná v dôsledku zvýšeného rizika angioedému. Sakubitril/valsartan nesmie byť podaný skôr ako 36 hodín po užití poslednej dávky perindoprilu. Liečba perindoprilom sa nesmie začať skôr ako 36 hodín po poslednej dávke sakubitrilu/valsartanu. Súbežné používanie iných inhibítorov NEP (napr. racekadotri l) a inhibítorov ACE môže takisto zvýšiť riziko angioedému**. Pacienti súbežne užívajúci liečbu inhibítormi mtor (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) môžu mať zvýšené riziko angioedému. Hepatálne zlyhanie: inhibítory ACE boli zriedkavo spojené so vznikom syndrómu, ktorý začína cholestatickou žltačkou a progreduje do fulminantnej hepatálnej nekrózy a (niekedy) úmrtia: liečba sa má ukončiť, ak sa rozvinie žltačka alebo výrazné zvýšenie hepatálnych enzýmov. Rasa: perindopril môže byť menej účinný a môže spôsobovať vyššie percento angioedému u pacientov čiernej rasy ako u pacientov iných rás. Suchý kašeľ. Hyperkaliémia: časté monitorovanie draslíka v sére v prípade renálnej insuficiencie, zhoršenia renálnej funkcie, veku (> 70 rokov), diabetu mellitus, dehydratácie, akútnej srdcovej dekompenzácie, metabolickej acidózy a súbežného užívania draslík šetriacich diuretík, doplnkov draslíka alebo soľných náhrad s obsahom draslíka; alebo liekov spojených so zvýšením hladín draslíka v sére. Kombinácia s lítiom, draslík šetriacimi liekmi, doplnkami draslíka alebo soľnými náhradami s obsahom draslíka, antagonistami kalcia, antiarytmikami I. triedy a centrálne pôsobiacimi antihypertenzívami: neodporúča sa. Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS): súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS sa preto neodporúča. Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou. Ukončenie liečby: vyhnúť sa náhlemu ukončeniu liečby. Dávkovanie sa má znižovať postupne za použitia jednotlivých zložiek, ideálne počas obdobia dvoch týždňov. Bradykardia: ak sa pokojová srdcová frekvencia znižuje pod úderov za minútu a pacient má príznaky súvisiace s bradykardiou, dávka sa má titrovať nadol za použitia jednotlivých zložiek s primeranou dávkou bisoprololu. Pacienti s AV blokádou prvého stupňa, stenózou aortálnej a mitrálnej chlopne/hypertrofickou kardiomyopatiou, diabetom, striktným pôstom: používať s opatrnosťou. Prinzmetalova angina: betablokátory môžu zvýšiť počet a trvanie epizód anginy. Porucha funkcie obličiek: denná dávka sa má upraviť podľa klírensu kreatinínu. Monitorovať draslík a kreatinín. U pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie solitérnej obličky, boli pozorované zvýšenia urey v krvi a sérového kreatinínu; v prípade renovaskulárnej hypertenzie, je zvýšené riziko ťažkej hypotenzie a renálnej insuficiencie. Renovaskulárna hypertenzia: zvýšené riziko hypotenzie alebo renálnej insuficiencie u pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie jednej funkčnej obličky, liečených ACE inhibítormi. Liečba diuretikami môže byť podporný faktor. Strata renálnej funkcie sa môže objaviť (s minimálnymi zmenami sérového kreatinínu) dokonca u pacientov s unilaterálnou stenózou renálnej artérie**. Pacienti po nedávnej transplantácii obličky, pacienti liečení na srdcové zlyhávanie s inzulíndependentným diabetes mellitus (typ I), ťažkou poruchou funkcie obličiek, ťažkou poruchou funkcie pečene, reštrikčnou kardiomyopatiou, kongenitálnou chorobou srdc a, hemodynamicky významným organickým ochorením chlopní, infarktom myokardu v priebehu posledných 3 mesiacov: nie sú skúsenosti. Anafylaktoidné reakcie: hlásené u pacientov dialyzovaných pomocou vysokopriepustných membrán; počas LDL aferézy síranom dextránu, sa u pacientov zriedkavo vyskytli život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie, dočasne vysadiť liečbu pred každou aferézou; počas desenzibilizácie sa takýmto reakciám predišlo dočasným vysadením inhibítorov ACE, ale pri náhodnej opätovnej expozícii sa tieto reakcie objavili znova. Neutropénia/Agranulocytóza/Trombocytopénia/Anémia: používať s najvyššou opatrnosťou u pacientov s kolagénovým vaskulárnym ochorením, imunosupresívnou liečbou, liečbou alopurinolom alebo prokaínamidom, odporúča sa pravidelné monitorovanie leukocytov. Bronchospazmus (bronchiálna astma, obštrukčná choroba dýchacích ciest): súbežne sa má podávať bronchodilatačná liečba. Anestézia: ak je potrebné liečbu betablokátorom pred operáciou vysadiť, má sa to vykonať postupne a ukončiť približne 48 hodín pred anestéziou. Liečba sa má vysadiť jeden deň pred chirurgickým zákrokom. Psoriáza: starostlivo zvážiť prínosy oproti rizikám. Feochromocytóm: bisoprolol sa má podávať v kombinácii s blokátorom alfareceptora. Tyreotoxikóza: príznaky sa môžu maskovať. Primárny aldosteronizmus: užívanie sa neodporúča u pacientov s primárnym hyperaldosteronizmom (neodpovedajúcim na liečbu pôsobiacu prostredníctvom inhibície renín-angiotenzínového systému)**. Gravidita: zastaviť liečbu. Ak je to potrebné, prejsť na alternatívnu liečbu. INTERAKCIE*:Kontraindikované: Aliskiren u diabetických pacientov a pacientov s poruchou funkcie obličiek, extrakorporálne terapie**, sakubitril/valsartan**. Neodporúča sa: Centrálne pôsobiace antihypertenzíva ako je klonidín a iné (napr. metyldopa, moxonidín, rilmenidín), antiarytmiká I. triedy (napr. chinidín, dizopyramid; lidokaín, fenytoín; flekainid, propafenón), antagonisty kalcia typu verapamil a v menšej miere typu diltiazem, aliskiren, súbežná liečba inhibítorom ACE a blokátorom receptora angiotenzínu, estramustín, kotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol)**, dra slík šetriace diuretiká (napr. triamterén, amilorid...), draslík (soli), lítium. Vyžaduje osobitnú starostlivosť: Antidiabetiká (inzulín, perorálne hypoglykemiká), nesteroidné protizápalové lieky (NSA) (vrátane aspirínu 3 g/deň), antihypertenzíva a vazodilatanciá, tricyklické antidepresíva/antipsychotiká/anestetiká, sympatomimetiká, antagonisty kalcia dihydropyridínového typu ako je felodipín a am lodipín, antiarytmiká III. t riedy (napr. amiodarón), parasympatomimetiká, topické betablokátory (napr. očné kvapky na liečbu glaukómu), digitalisové glykozidy, baklofén, diuretiká nešetriace draslík, draslík šetriace diuretiká (eplerenón, spironolaktón), racekadotril, inhibítory mtor (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus). Treba vziať do úvahy: Meflochín, inhibítory monoaminooxidázy (okrem inhibítorov MAO-B), gliptíny (linagliptín, saxaglipt ín, sitagliptín, vildagliptín), zlato. GRAVIDITA A LAKTÁCIA*: Neodporúča sa počas prvého trimestra gravidity a počas laktácie. Kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity. FERTILITA*. OVPLYVNENIE SCHOPNOSTI VIESŤ VOZIDLÁ A OBSLUHOVAŤ STROJE*: U niektorých pacientov sa môžu vyskytnúť reakcie súvisiace s nízkym krvným tlakom. Schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje môže byť znížená. NEŽIADUCE ÚČINKY*: Veľmi časté: bradykardia. Časté: bolesť hlavy, závrat, vertigo, dysgeúzia, parestézia, poruchy zraku, tinnitus, zhoršenie srdcového zlyhávania, hypotenzia a účinky súvisiace s hypotenziou, pocit chladu alebo zníženej citlivosti v končatinách, kašeľ, dyspnoe, bolesť brucha, zápcha, hnačka, nauzea, vracanie, dyspepsia, vyrážka, pruritus, svalové kŕče, asténia, únava. Menej časté: eozinofília, hypoglykémia, hyperkaliémia, hyponatriémia, zmeny nálad, porucha spánku, depresia, somnolencia, synkopa, palpitácie, tachykardia, poruchy AV vedenia, ortostatická hypotenzia, vaskulitída, bronchospazmus, sucho v ústach, angioedém tváre, končatín, pier, slizníc, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtana, urtikária, fotosenzitívne reakcie, pemfigoid, hyperhidróza, svalová slabosť, artralgia, myalgia, renálna insuficiencia, erektilná dysfunkcia, bolesť na hrudi, malátnosť, periférny edém, pyrexia, zvýšenie urey v krvi, zvýšenie kreatinínu v krvi, pád. Zriedkavé: rinitída, nočné mory, halucinácie, znížená tvorba sĺz, poruchy sluchu, hepatitída buď cytolytická alebo cholestatická, hypersenzitívne reakcie (svrbenie, sčervenanie pokožky, vyrážka), zhoršenie psoriázy, poruchy potencie, zvýšenie pečeňových enzýmov, zvýšenie bilirubínu v krvi, zvýšenie triacylglycerolov. Veľmi zriedkavé: agranulocytóza, pancytopénia, leukopénia, neutropénia, trombocytopénia, hemolytická anémia u pacientov s vrodenou deficienciou G-6PDH, zmätenosť, konjunktivitída, arytmia, angína pektoris, infarkt myokardu a cievna mozgová príhoda pravdepodobne sekundárne v dôsledku nadmernej hypotenzie u vysokorizikových pacientov, eozinofilná pneumónia, pankreatitída, multiformný erytém, alopécia, betablokátory môžu vyvolať alebo zhoršiť psoriázu alebo vyvolať vyrážku podobnú psoriáze, akútne zlyhanie obličiek, zníženie hemoglobínu a zníženie hematokritu. SIADH môže byť považovaný za veľmi zriedkavú, ale možnú komplikáciu spojenú s liečbou ACE inhibítormi**. PREDÁVKOVANIE*. VLASTNOSTI*: Bisoprolol je vysoko selektívny blokátor beta-1 adrenoreceptora bez vnútornej stimulácie a relevantnej membrány stabilizujúcej aktivity. Perindopril je inhibítor enzýmu, ktorý konvertuje angiotenzín I na angiotenzín II (angiotenzín-konvertujúci enzým, ACE). BALENIE*: 30 alebo 90 filmom obalených tabliet lieku Prestilol 5 mg/5 mg, 5 mg/10 mg, 10 mg/5 mg, 10 mg/10 mg. DÁTUM REVÍZIE TEXTU: Marec DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII: ANPHARM Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne S.A., ul. Annopol 6B, Varšava, Poľsko Výdaj liekov je viazaný na lekársky predpis. Lieky sú čiastočne uhrádzané na základe verejného zdravotného poistenia. * Podrobné informácie sú uvedené v Súhrne charakteristických vlastností lieku, ktorý vám poskytneme na adrese miestneho zástupcu držiteľa: Servier Slovensko, spol. s r. o., Pribinova 10, Bratislava, tel.: 02/ , fax: 02/ **Všimnite si, prosím, zmenu v informácii o lieku. Literatúra: 1. Madej A et al. Intern J Clin Pharmacol Ther. 2009;47(11): SPC Prestilol 3. Bertrand ME et al. Am Heart J. 2015;170: Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S, Messerli FH. Am J Med. 2007;120: Meta-analysis with hypertensive patients. PROL ADV Servier Slovensko, spol. s r. o., Pribinova 10, Bratislava, tel.: , fax:

32 Z klinickej praxe Výživa pri liečbe osteoporózy MUDr. Oľga Lukáčová, PhD. 1, 2, Doc. MUDr. Jozef Lukáč, PhD. 1, 3 1 Národný ústav reumatických chorôb, Piešťany 2 Katedra reumatológie SZÚ, Bratislava, NÚRCH-Piešťany 3 Inštitút fyzioterapie, balneológie a liečebnej rehabilitácie, UCM Trnava Osteoporóza patrí medzi civilizačné ochorenia. V ostatných desaťročiach rastie počet osteoporotických zlomenín. Podľa predbežných odhadov každej tretej žene a každému piatemu mužovi hrozí riziko osteoporotickej zlomeniny. Správna diagnostika, liečba a hlavne prevencia by mohli tento trend zastaviť, preto sa Svetová zdravotnícka organizácia (WHO) rozhodla predĺžiť obdobie iniciatívy Dekáda kostí a kĺbov. Podľa WHO sa osteoporóza definuje ako metabolické ochorenie kostí, pri ktorom dochádza k zníženiu obsahu kostnej hmoty a narušeniu mikroarchitektúry kostného tkaniva. Tieto zmeny zapríčiňujú zvýšenú lámavosť a následne zvýšené riziko vzniku zlomenín už pri drobnom úraze. Najčastejšie osteporotické zlomeniny sú: zlomeniny kostí predlaktia, stavcov, krčka stehennej kosti, rebier, ramien. Odhady rizika vzniku osteoporotickej zlomeniny sa pohybujú na úrovni 40 %, podobne ako v prípade srdcovocievnych ochorení. Napriek liečbe až 20 % pacientov zomrie po roku na komplikácie v súvislosti so zlomeninou krčka stehennej kosti a tretina ostáva dlhodobo imobilná 1. Typy osteoporózy uvádzame v tabuľke 1. Tabuľka 1. Typy osteoporózy 1 Typy osteoporózy Primárna osteoporóza Postmenopauzálna osteoporóza (typ I) Senilná osteoporóza (typ II) Sekundárna osteoporóza Lokalizovaná osteoporóza Idiopatická juvenilná osteoporóza V kosti po celý život prebieha remodelácia, kontinuálny proces odbúravania a novotvorby kosti. Intenzita kostnej prestavby sa v jednotlivých fázach veku, rovnako ako aj v rôznych častiach skeletu, výrazne líši. V detstve a v období adolescencie prevažuje proces novotvorby kostí. Maximum kostnej hmoty dosiahne človek vo veku rokov, pričom u mužov sú hodnoty vyššie ako u žien 1. Po dosiahnutí rovnovážneho stavu, trvajúceho 3 až 7 rokov, začne proces osteoresorpcie prevažovať nad osteoformáciou, dochádza k poklesu kostnej hustoty. Výsledný stav kostnej hmoty závisí od maximálneho množstva kostnej hmoty, rýchlosti jej úbytku v dospelosti a tiež od veku jedinca. Rizikové faktory ovplyvňujúce vznik osteoporózy uvádzame v tabuľke 2. K narušeniu rovnováhy medzi osteoresorpciou a osteoformáciou dochádza, ak: 1. prevažujú činitele stimulujúce kostnú resorpciu (parathormón, kalcitriol, imobilizácia) 2. je nedostatok činiteľov obmedzujúcich osteoresorpciu (estrogény, kalcitonín, kalcium) 3. je nedostatok činiteľov podporujúcich novotvorbu kosti (dostatočná pohybová aktivita). Vplyv na reguláciu kostnej hmoty majú Tabuľka 2. Rizikové faktory vzniku osteoporózy Neovplyvniteľné: genetická predispozícia vyššie riziko u populácie kaukazského a euroázijského typu, rodinná anamnéza osteoporotických fraktúr, gracilný vzrast vek: puberta, gravidita, dojčenie, menopauza u žien, >70 rokov u mužov pohlavie: ženy kalciotropné hormóny, pohlavné hormóny, hormóny štítnej žľazy, kortizol, rastový hormón, inzulín (tabuľka 3). Liečba osteoporózy musí byť komplexná. Pohyb Pohyb vplýva na remodeláciu kostí. Výsledky štúdií naznačujú, že cvičenie je dôležité pre udržanie a zvýšenie kostnej hustoty, zvýšenie svalovej sily. Ženy, ktoré cvičia v mladosti, majú vyššiu kostnú hustotu chrbtice ako tie, ktoré necvičia 1. Odporúčajú sa cvičenia zaťažujúce skelet, ktoré stimulujú novotvorbu kosti. Stačí aj pravidelná chôdza, trvajúca minimálne 2 hodiny. Využívajú sa aj cvičenia nezaťažujúce skelet, ako je plávanie, cvičenie vo vode, vhodná je aj masáž. Cvičenia zlepšujú svalovú silu, Ovplyvniteľné: životný štýl fyzická aktivita, prívod vápnika v potrave, fajčenie, nadmerný príjem alkoholu liečivá glukokortikoidy, antikoagulanciá, hematologické choroby choroby obličiek a tráviaceho traktu a pečene endokrinné poruchy: choroby štítnej žľazy, pohlavných orgánov, cukrovka chronické zápalové reumatické ochorenia 30

33 ODBORNÝ ČASOPIS PRE LEKÁROV Tabuľka 3. Regulácia kostnej remodelácie 1 Hormón Resorpcia kosti Novotvorba kosti Parathormón Zvýšenie Zvýšenie (zníženie) Vitamín 1,25-(OH)2-D 3 Zvýšenie Zvýšenie (zníženie) Kalcitonín Zníženie? Estrogény Zníženie (zníženie) koordináciu, ktorá je prevenciou pred pádom, a prispievajú aj k celkovému zlepšeniu fyzickej kondície. Najčastejšou komplikáciou pri osteoporóze je vznik chronickej bolesti. Ďalšími komplikáciami sú zakrivenie chrbtice, deformácie stavcov, spazmy paravertebrálnych svalov, ischemizácia svalov. Rehabilitácia je zameraná na úpravu svalovej dysbalancie, korekciu postúry. Základom rehabilitácie sú mäkké techniky jemná mobilizácia, fasciálne metódy postizometrickej relaxácie (PIR), relaxačné cviky, uvoľňovanie kontraktúr, posilňovanie extenzorov chrbta, svalov hlbokého stabilizačného systému: musculus transversus abdominis, svalov panvového dna, bránice. Využíva sa aj proprioceptívny dynamický tréning na veľkých loptách, čím sa znižuje preťaženie ligamentov 2. Po odznení akútneho štádia je rehabilitácia orientovaná najmä na polohovanie, pasívne a aktívne precvičovanie zdravých častí tela, dychové cvičenia, využívajú sa tiež izometrické cvičenia a cvičenia na posilnenie posturálneho systému. Využívajú sa i metódy fyzikálnej terapie, napríklad liečba teplom, reflexná masáž či analgetické formy elektroterapie (TENS) 2. Vápnik Vápnik patrí medzi najvýznamnejšie ióny v našom tele a je hlavným stavebným prvkom kostného tkaniva. Ovplyvňuje aj neuromuskulárnu dráždivosť, funkciu kardiovaskulárneho systému, funkciu bunkových membrán a stabilitu membránových štruktúr, je dôležitým aktivátorom mnohých enzymatických reakcií a podieľa sa aj na regulácii sekrécie niektorých hormónov 1. Kalciové ióny plnia dôležitú funkciu druhého posla pri regulácii elektrických a biochemických javov v bunkách. V ľudskom organizme je asi 1000 g vápnika, z toho 99 % sa nachádza v kostiach a zuboch vo forme kryštálu hydroxyapatitu. Vápnik sa zo stravy vstrebáva v duodene a jejune (25 40 % prijatého vápnika). Denná exkrécia močom je 3 7 mmol/24 hod. 99 % vápnika sa spätne rezorbuje v obličke 1. Pri prevencii a liečbe osteoporózy je potrebný dostatočný príjem vápnika, ktorý zabraňuje uvoľňovaniu parathormónu, a tým ovplyvňuje resorpciu. Odporúčaná denná dávka vápnika je mg mg. Najvýznamnejším zdrojom vápnika je mlieko a mliečne výrobky, niektoré druhy listovej zeleniny (brokolica, kučeravý kel a čínska kapusta), konzervované ryby s mäkkými, jedlými kosťami, (napr. sardinky a losos), orechy, ovocie (pomaranče, marhule, sušené figy), niektoré minerálne vody. Ak človek nemá dostatočný prísun mliečnych výrobkov, prijíma potravou len mg vápnika denne, vtedy je potrebná suplementácia kalciovými preparátmi. Odporúča sa rozdeliť dennú dávku vápnika na viac dávok a najväčšiu užiť pred spaním, neužívať ho po hlavných jedlách, obsahujúcich množstvo tuku (tvorba nerozpustných mydiel v tráviacom trakte). Zároveň by sa mal znížiť príjem kuchynskej soli a minerálok s vysokým obsahom vápnika. Neodporúča sa piť kolové nápoje (tvorba nerozpustných solí). Vitamín D Vitamín D je názov skupiny liposolubilných látok s podobným zložením, ktoré vznikajú zo steroidných prekurzorov a ovplyvňujú metabolizmus vápnika a fosforu pri remodelácii kostí. Tento vitamín tiež zvyšuje resorpciu a transport kalcia črevom, uvoľňuje vápnik z kostí, stimuluje remodeláciu kostí, udržuje integritu svalov, zvyšuje objem svalovej hmoty, inhibuje sekréciu parathormónu 1. Okrem toho má aj účinky imunomodulačné, antiproliferatívne, kardiovaskulárne, predmetom skúmania je aj vplyv na niektoré onkologické ochorenia či diabetes mellitus 3. Okrem hlavných foriem, teda D 2 ergokalciferolu (rastlinný pôvod) a D 3 cholekalciferolu (živočíšny pôvod), existujú aj formy D 1, D 4 22 dihydrokalciferol, D 5 sitokalciferol. Počas expozície kože slnečnému žiareniu (UVB žiarenie nm) sa provitamín D 3 7-dehydrocholesterol transformuje na previtamín D 3. Po expozícii je potrebná hydroxylácia aktívneho vitamínu D v pečeni a následne v obličke, kde vzniká 1,25-(OH)2-D 3. Hlavnou úlohou aktívneho metabolitu 1,25- (OH)2-D3 je udržať normálne hladiny sérového vápnika, zvyšovať črevnú absorpciu kalcia a ovplyvňovať aktivitu kostných buniek 1. Asi 10% vitamínu D získavame konzumáciou potravín, predovšetkým rýb (losos, tuniak, sardinka, makrela, olej z ich pečene), hovädzej pečene, vaječných žĺtkov, mlieka, mliečnych výrobkov, kvasníc, kokosu. Avšak hlavným zdrojom tohto vitamínu je slnečné žiarenie (90 %) minútový pobyt na slnku bez použitia ochranných opaľovacích krémov zabezpečí dostatočný príjem vitamínu D. Opaľovací krém s ochranným faktorom 8 znižuje syntézu vitamínu D o 95 % 1. Odporúčaná denná dávka vitamínu D je podľa posledných výskumov 800 IU denne. 31

34 Z klinickej praxe U novorodencov a detí do 1 roka je odporúčaná dávka 400 IU denne, starším deťom sa odporúča 600 IU denne 1. Odporúčaná dávka pre dospelých jedincov do 50 rokov je 600 IU denne, pre staršie osoby IU denne. Na dosiahnutie cieľovej hladiny sérového vitamínu 25-OH-vitamínu D 30 ng/ml je potrebná suplementácia IU/deň. V prípade rizikových skupín (obezita, antiepileptická liečba, liečba glukokortikoidmi, antimykotikami) sa odporúča zdvojnásobiť až strojnásobiť dávky vitamínu D 1. Príjem vitamínu D ovplyvňuje ročné obdobie nižšia intenzita slnečného žiarenia v zime, smog prepúšťajúci slnečné žiarenie iba v obmedzenom množstve, používanie ochranných opaľovacích prostriedkov s vysokým ochranným faktorom, sociokultúrne vplyvy (spôsob obliekania, pobyt na slnku), ale aj vek (starší ľudia majú pri pobyte na slnku zníženú schopnosť tvoriť vitamín D). Vitamín D má aj mimokostné účinky. Udržiavanie normálnych hladín vitamínu D počas tehotenstva je dôležitým predpokladom prevencie rozvinutia niektorých ochorení (astma, alergia, akútne ochorenia dolných dýchacích ciest), ale aj diabetu mellitu I. typu 4. Vitamín D ovplyvňuje vstup kalcia do tukových buniek (hlavne z mliečnych zdrojov, najmä srvátka). Uvádza sa aj významný vplyv dostatočnej hladiny vápnika na aktiváciu lipogénnych enzýmov, stimuláciu lipolýzy, inhibíciu lipogenézy, zvýšenie termoregulácie, a tým potlačenie rastu tukového tkaniva 5. Klinické štúdie potvrdili pozitívny efekt suplementácie vápnika a vitamínu D na zníženie rizika vzniku zlomenín pri pádoch, uvádza sa pokles o 20 % 1. Vitamín K Vitamín K je dôležitý pre tvorbu vitamín K-dependentných faktorov hemokoagulácie, ale aj bielkovín kostí, hlavne osteokalcínu, matrix GLA-proteínu. Hlavným mechanizmom pôsobenia vitamínu K pri mineralizácii skeletu je zabezpečenie karboxylácie zvyšku kyseliny glutamovej v osteokalcíne a následná úprava mineralizácie kostí. Vitamín K 1 (phylloquinone) hrá dôležitú úlohu pri aktivovaní koagulačných faktorov, vitamín K 2 (menaquinone) má význam pre udržiavanie pevnosti kostí a pôsobí preventívne proti ateroskleróze. Osteokalcín je kostný GLA-proteín, ktorý je syntetizovaný osteoblastmi, odontoblastmi, hypertrofickými chondroblastmi a je špecifickým regulátorom dĺžky kryštálov kostného hydroxyapatiku. Matrix GLA- -proteín je synetizovaný v chondrocytoch a bunkách hladkého svalstva artérií a je najúčinnejším inhibítorom kalcifikácie mäkkých tkanív 6. Vaskulárna mineralizácia znamená patologické ukladanie depozít vápnika do ciev. Pri dostatočnom množstve vitamínu K 2 je osteokalcín schopný viazať vápnik, správne ho nasmerovať do kostí a zubov a zabrániť jeho ukladaniu v cievach a tkanivách 7. Pre prevenciu a liečbu osteoporózy je nutná spolupráca rôznych medicínskych odborov, od pediatrie, cez gynekológiu, endokrinológiu, reumatológiu, ortopédiu, vnútorné lekárstvo, geriatriu a rehabilitáciu. Na základe odporúčaní odborných spoločností je potrebný dostatočný pohyb na slnku a suplementácia vápnika aj vitamínu D. Literatúra 1. Payer J., Kilinger Z a kol: Osteoporóza, Herba, Bratislava 2012, s Kolář P, Máček M a kol: Základy klinické rehabilitace, Galén, Praha, Dzivjaková M.: Vitamín D, význam v etiopatogenezi chorob, možné využití v prevenci a léčbě v onkologii. Postgraduálna medicína, 2017, s Novosad P.: Vitamin D- vývoj znalostí od nejstarších dob až po dnešek, Praktický lékař, Acta Medicinae, 9, 2016, s Tláskal P.: Význam vitaminu D v pediatrické praxi. Pediatr. Praxi, 2013, 14(2), s Stepán J. : Význam vitamínu K pro kvalitu kosti a pro kalcifikované tkáně, Prakt. Lék. 2005; 85(6), s Schurgers L.J.: Vitamin K: key vitamin in controlling vascular calcification in chronic kidney disease, Kidney International, 2013,83,5, s

35 ODBORNÝ ČASOPIS PRE LEKÁROV 3 v 1 PRE ZDRAVÉ KOSTI A SVALY Vápnik Vitamín D3 Vitamín K2 Výživový doplnok Vitamín D3 napomáha vstrebávaniu a využitiu vápnika. Vitamín K2 pomáha tvoriť štruktúru kostí, do ktorej sa vápnik zabudováva. Vápnik je základný stavebný kameň kostí. SVK-VIG Procter & Gamble, Aupark Tower, Einsteinova 24, Bratislava 33

36 Z klinickej praxe Plne hradená pneumokoková polysacharidová konjugovaná vakcína (13-valentná, absorbovaná) na Slovensku Odborná redakcia EDUprofiPHARM Jedným z najčastejších patogénov, uplatňujúcich sa pri vzniku pneumónie, meningitídy, otitídy či sepsy v detskom veku či u seniorov, je celkom nepochybne Streptococcus pneumoniae. Z hľadiska virulencie sa pritom ako najdôležitejší javí polysacharid C, ktorý je súčasťou jeho steny a uplatňuje sa predovšetkým ako inhibítor fagocytózy. Dnes je známe, že pneumokoky môžu exprimovať viac než 91 rôznych typov týchto kapsulárnych polysacharidov. O globálnom význame pneumokokových infekcií svedčia okrem iného aj aktuálne správy Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO). Z celkového počtu 5,83 miliónov úmrtí detí mladších ako 5 rokov, zaznamenaných v roku 2015, okolo 294 tisíc úmrtí bolo spôsobených pneumokovými infekciami. Pred zavedením pneumokokových konjugovaných vakcín (PCV) bola priemerná ročná incidencia invazívnych pneumokokových ochorení (IPO) u detí vo veku < 2 roky 44,4 / ročne v Európe a 167/ v Spojených štátoch amerických. Možnosti vakcinácie Polysacharidová 23-valentná vakcína, používaná už mnoho rokov, ponúka ochranu pred viac než 90 percentami invazívnych pneumokokových ochorení v populácii dospelých jedincov, a to po dobu najmenej 5 rokov. Táto vakcína je však, bohužiaľ, prakticky neúčinná u detí do dvoch rokov z dôvodu nedostatočnej zrelosti ich imunitného systému, keďže tvorba protilátok voči polysacharidovým puzdrám pneumokokov priamo koreluje s funkčnosťou týmusu. U detí preto nachádzajú široké uplatnenie tzv. polyvalentné konjugované vakcíny, ktoré vznikajú väzbou polysacharidov bakteriálneho puzdra s proteínovým nosičom. Vo svete sa v posledných rokoch tešila veľkej obľube sedemvalentná vakcína, ktorá sa v Spojených štátoch po prvý krát použila už v roku 2000, pričom pokrývala sedem najvýznamnejších sérotypov (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F a 23F), teda tých, ktoré sú príčinou väčšiny IPO v detskom veku. V odbornej tlači nebola diskutovaná iba účinnosť vakcíny voči konkrétnym obsiahnutým sérotypom, ale aj účinnosť skrížená, teda voči sérotypom štruktúrne veľmi podobným. Od roku 2009 sú na trhu dve PCV vakcíny desaťvalentná (PCV10) a trinásťvalentná (PCV13). Práve druhá uvedená vakcína je od na Slovensku plne hradená z prostriedkov verejného zdravotného poistenia. Tieto vakcíny tak de facto nahradili predtým veľmi úspešnú sedemvalentnú konjugovanú vakcínu (PCV7). PCV10 aj PCV13 sú bezpečné a účinné a vykazujú priame (u očkovaných jedincov) i nepriame (u neočkovaných jedincov žijúcich v komunitách s očkovanými deťmi) účinky proti pneumokokovému ochoreniu, spôsobenému sérotypmi vakcíny, pokiaľ sú aplikované v 3-dávkovom (2p + 1 alebo 3p + 0) alebo v 4-dávkovom (3p + 1) režime. PCV10 i PCV13 indukujú protilátky proti sérotypom spoločným pre obe vakcíny (1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F a 23F). Aj keď sa priemerná protilátková odpoveď na bežné sérotypy medzi obomi produktmi líšila, všeobecne vykazovali porovnateľnú imunogenicitu. PCV13 navyše obsahuje daľšie tri sérotypy, a to 3, 6A a 19A. Aktuálny postoj WHO WHO odporúča zahrnutie PCV do programov očkovania detí v celosvetovom meradle. Použitie pneumokokovej vakcíny by malo byť doplnkom k ďalším preventívnym a kontrolným opatreniam, ako je adekvátna liečba každého jednotlivého prípadu, podpora exkluzívneho dojčenia v prvých šiestich mesiacoch života a zníženie známych rizikových faktorov, akými sú napríklad znečistenie ovzdušia vo vnútorných priestoroch a tabakový dym. U dojčiat WHO odporúča režim 3 dávok - podávaný buď ako 2p + 1, alebo ako 3p + 0, začínajúci už vo veku 6 týždňov. Voľbu očkovacej schémy pritom ponecháva v kompetencii jednotlivých participujúcich štátov. Booster dávka by mala byť podaná vo veku 9 18 mesiacov; neexistuje však žiaden definovaný minimálny alebo maximálny interval medzi primárnou sériou a touto posilňovacou dávkou. Dosiaľ neočkované alebo neúplne očkované deti, ktoré sa zotavujú z IPO, by mali byť očkované podľa odporúčaných režimov vhodných pre daný vek. Prerušené režimy by mali byť obnovené bez opakovania predchádzajúcej dávky. Záver PCV10 i PCV13 zohrávajú významnú úlohu v boji proti pneumónii, IPO i prítomnosti pneumokoka v nosohltane. V súčasnej dobe nie je k dispozícii dostatočné množstvo dôkazov svedčiacich o zásadnom rozdiele medzi uvedenými vakcínami. PCV13 však môže mať ďalší prínos v prípadoch, keď je daná infekcia spôsobená niektorým zo sérotypov, obsiahnutých v tejto vakcíne. S plnou úhradou je teraz od 1. júla dostupná aj na Slovensku. Literatúra u autora 34

37 ODBORNÝ ČASOPIS PRE LEKÁROV S SY YS SY GASTRO-PROTEKČNÝ SYSTÉM**,1 YSTÉM**,1 prispieva k správnemu fungovaniu imunitného systému *,1 špeciálne zloženie floralivu,1 : Lactobacillus acidophilus, LA-5 Lactobacillus paracasei, L. CASEI 431 Bifidobacterium, BB-12 Bacillus coagulans BC513 + frukto-oligosacharidy, glukány + 6 vitamínov skupiny B *vitamíny B 6, B 12 **Methocel a fosfát sodný» neobsahuje glutén ani laktózu 1» vhodný pre deti od 3 rokov a dospelých 1 floraliv fľaštičky floraliv kapsuly floraliv je zaregistrovaný ako výživový doplnok. Pred odporúčaním si pozorne prečítajte návod na použitie. Posledná revízia textu: 9/2013. Dátum výroby materiálu: jún Zastúpenie v SR: Berlin-Chemie / A. Menarini Distribution Slovakia s. r. o., Palisády 29, Bratislava, tel.: 02/ , fax: 02/ , slovakia@berlin-chemie.com Referencie: 1. Návod na použitie floraliv. Tento materiál je určený pre odbornú verejnosť a interné účely spoločnosti. 35 SK_FLO _V01_PRESS INZERCIA

38 Z klinickej praxe Účinná látka cholín a ďalšie hepatoprotektívne látky Skúsenosti OLÚP, n. o. Predná Hora s ich indikáciou v prevencii a liečbe MUDr. Janka Kvetková, Odborný liečebný ústav psychiatrický, n. o. Predná Hora Cholín Cholín je vo vode rozpustná látka, ktorá pôvodne patrila do skupiny vitamínov B (vitamín B 8 ). Slúži ako donor metylovej skupiny a podieľa sa na celom rade fyziologických procesov, vrátane metabolizmu lipidov a syntézy neurotransmiterov. Okrem iného participuje i pri metabolizme homocysteínu prostredníctvom svojho metabolitu betaínu. Neexistujú však presvedčivé dôkazy, ktoré by potvrdzovali, že vysoký príjem cholínu znižuje riziko vzniku kardiovaskulárnych ochorení. Na predklinickej úrovni sa zistilo, že cholín ovplyvňuje optimálny vývoj mozgu zvierat, a teda aj ich kognitívne funkcie v neskoršom veku. Predpokladal sa aj jeho prínos pre prevenciu defektu neurálnej trubice, realizované štúdie však poskytli len nekonzistentné výsledky. Intervenčné štúdie s citikolínom (derivát cholínu) preukázali obmedzenie rozsahu neurologického poškodenia po ikte a zlepšenie funkcie sietnice pri glaukóme. Cholín obsahujúce fosfolipidy (fosfatidylcholín a sfingomyelín) sú prekurzory pre intracelulárne transmitery, diacylglyceroly a ceramid. Vlastný cholín je prekurzorom acetylcholínu, esenciálneho neurotransmiteru syntetizovaného v cholinergných neurónoch zapojených do kontroly svalového tonusu, cirkadiánnych rytmov, pamäti apod. Spomeňme, že slúži aj ako mediátor v autonómnom nervovom systéme na preganglionálnej (v sympatiku i parasympatiku), ale i postganglionálnej (len v parasympatiku, v potných žľazách a nadobličkách) úrovni. Keďže je uvedený fosfatidylcholín nevyhnutný pre tvorbu lipoproteínových častíc veľmi nízkej denzity (VLDL), zabraňuje hromadeniu tukov a cholesterolu v ľudskom organizme. Pravidelné užívanie cholínu ako doplnku pri štandardnej liečbe rôznych ochorení pomáha chrániť pečeň pred poškodením najrôznejšími noxami (alkohol, toxíny, lieky atď.). Nedostatočný príjem cholínu v strave sa tak môže prejaviť poruchami pamäti a zhoršením svalovej koordinácie. Jeho dlhodobý nedostatok môže spôsobiť zvýšené ukladanie lipidov v pečeni (NAFLD). Prvými prejavmi nedostatku cholínu v tele býva zhoršená schopnosť koncentrácie, zábudlivosť či bolesť hlavy. Spomeňme ešte, že významnými zdrojmi cholínu sú vajcia, mäso, hydina, ryby, kapustovitá zelenina, oriešky a mliečne výrobky. Odporúčaná denná dávka cholínu pre ženy je 425 mg a pre mužov 550 mg. Silymarín Silymarín je zmes siedmich základných flavonoidov silybínu A, silybínu B, izosilybínu A, izosilybínu B, silychristínu, izosilychristínu, silydianínu a taxifolínu. Silymarín po vstrebaní rýchlo preniká z tráviacej trubice do žlče, kde jeho koncentrácia dosahuje maximum asi hodinu po podaní. Prolongovaný hepatoprotektívny účinok sa pripisuje jeho enterohepatálnej cirkulácii. Silymarín sa vylučuje predovšetkým stolicou Mechanizmus účinku Silymarín má protektívny účinok na bunkové membrány a vďaka antioxidačným vlastnostiam obmedzuje peroxidáciu lipidov. Pokiaľ ide o ovplyvňovanie metabolizmu hepatocytov, pôsobí ako stimulátor proteosyntézy, 36

39 LIPOVITAN DUO ODBORNÝ ČASOPIS PRE LEKÁROV PRE STAROSTLIVOSŤ O VAŠU PEČEŇ Výživový doplnok LIPOVITAN DUO obsahuje cholín 255 mg (vo forme cholín bitartrátu), silymarín 65 mg, inozitol 50 mg, L-metionín 25 mg, vitamín E 5 mg a vitamíny skupiny B (B1, B2, B3, B6, B12) CHOLÍN prispieva k udržaniu normálnej funkcie pečene prispieva k správnej látkovej premene lipidov SILYMARÍN prispieva k ochrane pečene pred nepriaznivými účinkami niektorých škodlivín (alkohol, priemyselné jedy, chemické látky vrátane liekov) a INOZITOL priaznivo ovplyvňuje hladiny celkového cholesterolu, LDLcholesterolu, HDL-cholesterolu a sérových triglyceridov b METIONÍN spoločne s cholínom vytvára glutatión, ktorý eliminuje nepotrebné a škodlivé látky von z tela c Dávkovanie: Len 1 tableta denne. LIPOVITAN DUO je určený na dlhodobé používanie. Balenie: 30 tabliet. a Pradhan SC, Girish C. Hepatoprotective herbal drug, silymarin from experimental pharmacology to clinical medicine. Indian J Med Res Nov; 124 (5): b Croze ML, Soulage CO. Potential role and therapeutic interests of myo-inositol in metabolic diseases. Biochimie Oct; 95 (10): c Martinov MV, Vitvitsky VM, Banerjee R, Ataullakhanov FI. The logic of the hepatic methionine metabolic cycle. Biochim Biophys Acta Jan; 1804 (1): Fulltexty sú k dispozícii na požiadanie na adrese: recordati@recordati.cz. Doporučená cena v lekárni je : 10,50 EUR SK - LIP DUO - re-print - 005/01

40 Z klinickej praxe podporuje regeneráciu buniek pri ochoreniach pečene a má aj antifibrotické účinky. Uvádza sa aj potenciálny virostatický účinok, i keď sa intenzita účinku jednotlivých flavonolignanov výrazne líši. Najúčinnejšími sú taxifolín a izosilybinín A, bez virostatického účinku sú silydianín a izosilychristín. Za najúčinnejšiu látku sa pokladá silybín (silybinín), ktorý pôsobí ako inhibítor angiogenézy, regulátor bunkového cyklu a ako promótor apoptózy nádorových buniek. S tým súvisia i jeho priaznivé účinky pri liečbe karcinómu prostaty. Okrem toho inhibuje karcinogenézu iniciovanú či potencovanú UV-žiarením a tvorbu metastáz. Vzhľadom na uvedené skutočnosti sa silymarín užíva pri zápaloch pečene rôznej etiológie, pri toxicko-metabolickom poškodení pečene, pri cirhóze, ako hepatoprotektívum atď. Nežiaduce účinky sú pritom minimálne; ojedinele sa objavuje ľahká dyspepsia či kožné reakcie. Inozitol Inozitol sa nachádza v bunkových membránach a zásadným spôsobom tak definuje ich funkciu. Predklinické štúdie poukázali i na jeho antikancerogénne účinky, a to pri užívaní samostatne alebo ako inozitol hexafosfát, ktorý je tiež známy ako kyselina fytinová (IP6). Z chemického hľadiska ide o látku zo skupiny fosfolipidov o ester kyseliny fosforečnej a inozitolu. Metionín Metionín je nepolárna esenciálna aminokyselina, dôležitá predovšetkým vďaka obsahu síry. V pečeni podporuje tvorbu lecitínu, participuje na obmedzení tvorby cholesterolu de novo. Slúži tiež ako donor metylovej skupiny. S-adenozylmetionín slúži ako koenzým mnohých metyláciou katalyzujúcich enzýmov. Pôsobí tiež ako prirodzená chelatačná látka pre ťažké kovy. Je nevyhnutný pri syntéze karnitínu a melatonínu. Kodón metionínu (AUG) je typický štartovací kodón, ktorým sa začína proteosyntéza na ribozómoch (pozn.: preto je metionín zvyčajne prvou aminokyselinou proteínov; v rámci posttranslačných modifikácií je však často odštiepený a v konečnej bielkovine je zastúpený relatívne málo). Vitamín E Vitamín E je jedným z najvýznamnejších antioxidantov prítomných v ľudskom tele. Je nevyhnutný pre metabolizmus polynenasýtených mastných kyselín, ktoré chráni pred oxidáciou a umožňuje ich integráciu do bunkových a tkanivových štruktúr. Pripisuje sa mu celý rad účinkov, vrátane imunomodulácie, ovplyvnenia koagulácie, proteosyntézy, fyziologického tonusu svaloviny apod. Vitamíny B Vitamíny B sú pre zdravie človeka nesmierne dôležité a škála ich účinkov je pomerne široká. Svedčia o tom dobre známe klinické prejavy deplécie jednotlivých podtypov napr. periférnej neuropatie/neurologické a srdcové poruchy (vitamín B 1 ), megaloblastická Obrázok 1 anémia (vitamín B 12 ), pelagra (vitamín B 3 ) atď. Môžeme konštatovať, že väčšina vitamínov tejto skupiny sa podieľa na energetickom hospodárení buniek, respektíve slúži ako významný kofaktor rôznych enzymatických reakcií. Vlastné klinické skúsenosti O možných priaznivých účinkoch cholínu svedčí aj nedávno realizovaná klinická štúdia pacientov závislých na alkohole (dg. F10.25), ktorí mali zvýšené hodnoty pečeňových testov (n = 29) a boli prijatí na ústavnú liečbu. Skúmal sa u nich vplyv užívania kombinovaného prípravku Lipovitan Duo, ktorého kľúčovou účinnou látkou je práve v úvode spomínaný cholín. Pravidelné užívanie prípravku v horizonte 90 dní viedlo k značnému poklesu ALT, AST, GMT, ALP i bilirubínu (obrázok 1). Pacienti zároveň uvádzali zlepšenie subjektívneho vnímania svojho zdravotného stavu súvisiaceho s trávením a únavou. Výskum však limitovala chýbajúca kontrolná skupina a dlhší horizont sledovania. Vzhľadom na tieto pozorovania, a aj napriek týmto nedostatkom, treba uvedený prípravok vnímať ako prínos pre osoby postihnuté nealkoholovou steatózou pečene NAFLD/ NASH, ako podporu odporúčanej štandardnej liečby. 38 Pre svoje účinky sa využíva predovšetkým ako doplnok štandardnej celkovej liečby onkologických pacientov (chemoterapie či rádioterapie), keďže zlepšuje znášanlivosť takejto liečby, respektíve znižuje množstvo/ intenzitu prípadných nežiaducich účinkov. Existujú tiež práce potvrdzujúce jeho vplyv na agregáciu trombocytov, zníženie rizika nefrolitiázy a preukázalo sa aj priaznivé ovplyvnenie lipidogramu. Literatúra u autorky

41 Rozhovor ODBORNÝ ČASOPIS PRE LEKÁROV Aktuálne možnosti liečby atopickej dermatitídy Na túto tému sme sa rozprávali s prof. MUDr. Jurajom Péčom, CSc., z Jesseniovej lekárskej fakulty UK, Dermatovenerologickej kliniky, Martin Atopická dermatitída je ochorenie, nad ktorým mnohí mávnu rukou. V skutočnosti však neraz ide o klinicky závažné problémy, ktoré výrazným spôsobom ovplyvňujú kvalitu života pacienta. Dovoľte mi preto položiť vám v danom kontexte niekoľko otázok Ako by ste v krátkosti definovali toto ochorenie? Atopická dermatitída (AD) je chronické zápalové ochorenie kože charakterizované svrbením, ekzematizáciou a kožnou hyperreaktivitou na rôzne environmentálne spúšťače.. V súčasnej dobe sa prevalencia tohto ochorenia v detskej populácii vyspelých krajín pohybuje v rozpätí 10 až 20 %. 2. Ktoré faktory sa môžu podieľať na jeho vzniku? Zhoršená bariérová funkcia kože uľahčuje penetráciu antigénu/alergénu, a tak sa de facto otvára pomyselná brána pre rozvinutie kožnej hyperreaktivity, intenzita ktorej priamo koreluje s mierou postihnutia. Vezmime si napríklad psoriázu hoci sa od AD klinicky výrazne líši, u oboch ochorení nachádzame analogické zmeny v celom rade génových lokusov (napr. oblasť na dlhom ramene chromozómu 1 21, 1q21, ktorá obsahuje minimálne 30 génov participujúcich na diferenciácii keratínocytov apod.). V súčasnosti sa výskyt AD dáva do súvislosti s pomerne bežnou mutáciou génu (7 10 % v kaukazskej populácii) kódujúceho filagrín - proteín viažuci sa na keratín. Z epidemiologického hľadiska je tiež zaujímavé, že takmer u 2/3 detí s AD sa objaví senná nádcha a u polovice atopická astma, teda ochorenia, pri ktorých je taktiež narušená bariérová funkcia, nie však kože, ale slizníc. Táto skutočnosť je však veľmi dôležitá aj z hľadiska terapií, ktoré by mohli v budúcnosti pripadať do úvahy. Patofyziológia AD je nepochybne omnoho komplikovanejšia. Dominantnú úlohu tu zohrávajú žírne bunky, ktoré reagujú skrížene na prítomné imunoglobulíny IgE s následnou degranuláciou a uvoľnením celého radu zápalových cytokínov; mastocyty zohrávajú taktiež úlohu pri ochrane proti baktériám či parazitom. Z hľadiska možných faktorov podporujúcich vznik ochorenia uveďme nízku teplotu prostredia, život v meste, vystavenie sa znečisteniu/tabakovému dymu či užívanie antibiotík. Protektívne zasa pôsobí napr. vysoká expozícia UV žiareniu či kontakt so psom v detstve. Medzi provokujúce faktory patria aeroalergény (roztoče, peľ, zvieracie alergény), autoalergény, potraviny (vajcia, mlieko, orechy, sója, pšenica ), mikroorganizmy (S. aureus - superantigén), iritanciá (mydlá, saponáty, pracie prostriedky, dezinfekčné látky), odevy (vlna, srsť zvierat), psychický stres, hormonálne zmeny (napr. gravidita obvykle spôsobuje zhoršenie). Možno však konštatovať, že ide o ochorenie multifaktoriálneho charakteru podmienené genetickými, environmentálnymi, mikrobiálnymi a imunologickými faktormi. 3. Dennodenne prichádzate do kontaktu s pacientmi trpiacimi ťažkou formou tohto ochorenia. Čo ich najviac trápi a ako im toto ochorenie zasahuje do každodenného života? Narušená bariérová funkcia spôsobuje vysychanie kože, ktoré je, spoločne so svrbením a viac či menej typickým klinickým obrazom, charakteristickým prejavom atopickej dermatitídy. 4. Atopický pacient v ordinácii praktického lekára nie je žiadnou výnimkou. Kedy by mal byť odporučený k špecialistovi? Vždy je treba postupovať individuálne s rešpektovaním aktuálneho klinického nálezu (rozsah a charakter postihnutia, intenzita 39

42 Rozhovor obťažujúcich symptómov frekvencia, závažnosť a doba trvania pruritu apod.), komorbidít, doby trvania ťažkostí apod. Bez váhania by sa tak malo postupovať pri zistení erytrodermie, ktorá môže mať pri nedostatočnej liečbe fatálne následky. Sprevádzajú ju príznaky ako horúčka, zimnica, potenie, opuchy akier...). Pri hodnotení závažnosti ochorenia sa využíva množstvo škálovacích systémov, no žiadny z nich nie je, bohužiaľ, ideálny. Väčšinou sa zameriavajú iba na klinický obraz (SCORAD, EASI); iné zasa len na subjektívne symptómy (Itch-NRS, DLQI). 5. Aké sú súčasné možnosti v manažmente liečby atopickej dermatitídy? Možnosti lokálnej liečby spočívajú vo využití kortikosteroidov, ktoré však nenapomáhajú obnovu bariéry, a v súčasnosti i vo využívaní inhibítorov kalcineurínu či lipidov obsahujúcich emulzie, ktoré podporujú jej regeneráciu. Pozitívny účinok pri atopickej dermatitíde môžeme dosiahnuť aj využitím urey. Aj keď sa dnes naďalej často využívajú lokálne kortikosteroidy, ich aplikácia je sprevádzaná atrofogénnym účinkom či rizikom systémových nežiaducich účinkov. Naopak, inhibítory kalcineurínu (takrolimus či pimekrolimus), ktoré len nedávno vstúpili pri tejto indikácii do bežnej klinickej praxe, kožnú atrofiu nevyvolávajú a ich aplikácia je sprevádzaná nižšou potrebou užívania topických kortikosteroidov. V súvislosti s ich užívaním sa poukazuje aj na zlepšenie kvality života pacientov s AD. Pomerne nedávne uvedenie kalcineurínových inhibítorov do klinickej praxe prinieslo významný pokrok v liečbe AD. Naďalej však zostáva široký priestor pre celý rad ďalších konceptov, napríklad ovplyvnenie adhezívnych molekúl ICAM-1 či VCAM-1, využitie špecifickej imunoterapie apod. 6. Existuje kritérium, na základe ktorého sa rozhodujete o zmene liečby z topickej na systémovú? Všetko závisí od zhodnotenia aktuálneho klinického stavu pacienta so zreteľom na doterajší priebeh ochorenia a doterajší spôsob liečby. Veľmi pri tom pomáhajú spomínané skórovacie systémy, avšak hodnota zisteného skóre nie je direktívna a nemala by byť jediným nástrojom definujúcim potrebu zmeny liečby. 7. Aké sú aktuálne možnosti systémovej liečby? Možno ju rozdeliť na fyzikálnu a medikamentóznu. V rámci prvej skupiny sa stále významne uplatňuje fototerapia využívajúca ultrafialové žiarenie UV-A/B. Farmakoterapia využíva imunosupresívne pôsobiace látky kortikosteroidy, cyklosporín, azatioprín, methotrexát či mykofenolát mofetil. Nesmieme zabudnúť ani na antihistaminiká, ktoré významne zmierňujú intenzitu pruritu. 8. Sú v tomto smere nejaké odlišnosti medzi liečbou detského pacienta a dospelej osoby? Určite áno. Treba si uvedomiť, že symptómy ochorenia sa medzi oboma populáciami pacientov trochu líšia. Spomeňme, že u detí sa AD väčšinou objavuje v predškolskom veku a často zmizne okolo 10. roku života. Postihnuté sú najmä flexúry (eczema flexuratum), častá je facies atopica, ekzém nemokvá, badateľná je lichenifikácia a exkoriácia. U dospelých môže ísť o plynulý prechod ochorenia z obdobia detstva, aj keď ide o aktuálne stanovenú diagnózu. Predilekčne postihuje flexúry, dominujúcim symptómom je suchosť kože s lichenifikáciou a pruritus. 9. Podobne ako v prípadoch mnohých iných ochorení, aj tu sa otvára možnosť cielenej biologickej liečby. Na akom princípe táto liečba pôsobí? Áno, je to skutočne tak. Pri mnohých ochoreniach musíme zasiahnuť do imunitného systému a s potešením môžem konštatovať, že pre našich atopických pacientov budeme mať k dispozícii unikátnu liečbu, ktorou je plne humanizovaná monklonálna protilátka blokujúca spoločný alfa reťazec receptora pre IL-4 a IL-13 - dupilumab. Dupilumab inhibuje signálnu dráhu IL-4 prostredníctvom receptora typu I (IL4Rα/γc) a signálnu dráhu IL-4 a IL 13 prostredníctvom receptora typu II (IL- -4Rα / IL-13Rα). IL-4 a IL-13 sú kľúčové cytokíny typu 2 (Th2 cytokíny), ktoré sa podieľajú na rozvinutí atopickej dermatitídy. Významne tak de facto ovplyvňuje diferenciáciu keratínocytov, aktivitu eozinofilov, produkciu chemotaxínov, produkciu IgE a diferenciáciu/prežívanie Th2 buniek. Testované sú však aj ďalšie látky momentálne sú v rôznej fáze vývoja, napr. lebrikizumab, secukinumab, nemolizumab, fezakinumab, tralokizumab a mnoho ďalších. 10. Akému typu pacientov je biologická liečba atopickej dermatitídy určená? Dupilumab je schválený pre liečbu stredne ťažkej až ťažkej atopickej dermatitídy u dospelých pacientov, ktorí sú vhodnými kandidátmi na systémovú terapiu. 11. Môžeme ju vnímať ako samostatný liečebný prístup alebo ako terapeutickú modalitu, vhodnú na kombináciu s dnes už bežne využívanými prístupmi? Stále miesto v palete liečiv si vzhľadom na malé, i keď pozitívne skúsenosti ešte len buduje. No určite môžeme dupilumab považovať za veľmi významný prínos pre pacientov s ťažkými, respektíve ťažko liečiteľnými formami AD. 12. Aká je dostupnosť tejto inovatívnej liečby na Slovensku? Dupilumab je aktuálne schválený na terapeutické využitie, no liečba je hradená len na základe odsúhlasenia žiadosti o schválenie nekategorizovaného lieku zdravotnou poisťovňou. 13. Na čo by mal podľa Vášho názoru myslieť každý lekár, ktorý má v starostlivosti atopického pacienta? Zásadou je vnímať pacienta ako celistvú osobnosť. Inými slovami, neliečiť iba patologické prejavy, ale vnímať aj problémy pacienta v sociálnom a psychickom kontexte. Podobne ako pri mnohých ďalších ochoreniach, i tu môžeme hovoriť o komplexnom prístupe k pacientovi. Veľmi pekne ďakujem za rozhovor. Šéfredaktor časopisu 40

43 MEDICUS ODBORNÝ ČASOPIS PRE LEKÁROV 41

44 Z klinickej praxe Alergie, atopický pochod a možnosti prevencie prof. MUDr. Mgr. Miloš Jeseňák, PhD., MBA, Dott.Ric., MHA Klinika detí a dorastu, Jesseniova lekárska fakulta Univerzity Komenského v Bratislave, Univerzitná nemocnica Martin Imunita, imunitný systém a alergie Imunitný systém (IS) predstavuje súbor buniek, tkanív a orgánov, ktoré sú navzájom prepojené a intenzívne medzi sebou komunikujú, čím utvárajú koordinovaný celok životne dôležitý orgán. Podstatná časť imunitného systému sa nachádza v tenkom čreve, kde je až % masy IS. Hlavnou úlohou IS je udržiavanie rovnováhy v organizme. Prvé roky života dieťaťa sú typicky spojené s intenzívnym dozrievaním jednotlivých zložiek IS s cieľom získať plne funkčnú imunitu. Imunitný systém a jeho zložky majú za úlohu rozpoznať to, čo nás ohrozuje (a následne tento podnet zneškodniť a eliminovať), a zároveň identifikovať neškodné podnety s rozvinutím tolerancie voči nim. Za istých okolností sú tieto úlohy IS narušené a vznikajú imunitne podmienené ochorenia (Obrázok 1). Typickým príkladom nadmerne aktívneho imunitného systému sú alergie, ktoré dnes predstavujú najvýznamnejšiu skupinu tzv. civilizačných ochorení s neustále narastajúcou prevalenciou vo svete. V súčasnosti trpí nejakou formou alergie približne jedna tretina populácie a predpokladá sa, že v priebehu pár rokov to bude až polovica ľudstva. Podľa dostupných údajov trpí alergickou rinitídou približne 113 miliónov a bronchiálnou astmou 68 miliónov Európanov. Je zrejmé, že liečba alergických ochorení je spojená s množstvom priamych i nepriamych finančných nákladov a predstavuje veľkú sociálnu záťaž nielen pre život jedinca a jeho rodiny, ale aj celej spoločnosti. Práve preto je nevyhnutné neustále hľadať efektívne nástroje prevencie vzniku alergií. Alergia predstavuje imunitne podmienenú nadmernú reaktivitu imunitného systému voči neškodným podnetom z vonkajšieho prostredia, ktoré zdravý jedinec v danej dávke toleruje. Rozoznávame niekoľko typov alergických reakcií, pričom najčastejšie sú včasné, tzv. IgE- -sprostredkované reakcie. Tieto reakcie spojené s tvorbou imunoglobulínov triedy E označujeme ako atopické. Intolerancia, na rozdiel od alergie, označuje reakcie, ktoré nie sú imunitne podmienené, pričom príčinou môže byť napríklad absencia enzýmu metabolizujúceho niektoré zložky stravy (napr. absencia laktázy v črevnom epiteli pri laktózovej intolerancii alebo znížená aktivita diaminooxidázy pri histamínovej intolerancii). V jednotlivých fázach života možno pozorovať prejavy alergií v rôznych orgánových systémoch, pričom u najmenších detí je to najmä koža (atopický ekzém/dermatitída) a tráviaci trakt (rôzne formy potravinovej alergie). U starších detí a dospelých typicky dominujú alergické prejavy v dýchacom systéme (najmä alergická rinitída a bronchiálna astma). Sekvenčný presun alergických prejavov z kože a tráviaceho traktu do respiračného systému označujeme termínom atopický pochod (marš). Nezriedka sa stáva, že u jedného človeka nachádzame alergické prejavy vo všetkých systémoch súčasne. Vznik alergických ochorení Na vzniku alergických ochorení sa podieľajú tri základné skupiny faktorov: 1. Genetické faktory: významným rizikovým faktorom pre rozvinutie alergií je pozitívna rodinná alergická anamnéza u prvostupňového príbuzného. Ak daným alergickým ochorením trpia obaja rodičia, riziko pre dieťa predstavuje približne % (Obrázok 2). Ak dieťa nemá pozitívnu rodinnú záťaž, riziko vzniku alergického ochorenia predstavuje približne 5 15 %, pričom významnú úlohu zohrávajú najmä faktory prostredia a epigenetické zmeny. Obrázok 1. Základné skupiny imunitne podmienených ochorení. Obrázok 2. Rodinná alergická anamnéza a riziko rozvinutia alergií u dieťaťa 42

45 ODBORNÝ ČASOPIS PRE LEKÁROV 2. Faktory vnútorného prostredia: hormóny, stres, zmeny zloženia črevného mikrobiómu a pod. Črevný mikrobióm je samostatný imunitne aktívny orgán v našom organizme, ktorý intenzívne spolupracuje s naším imunitným systémom. Správne programovanie zloženia mikrobiómu v počiatočnom období života je nevyhnutným predpokladom zdravého fungovania jedinca v ďalších obdobiach. Viaceré preventívne protialergické opatrenia sa zameriavajú práve na pozitívne ovplyvnenie zloženia črevného mikrobiómu. 3. Faktory vonkajšieho prostredia: znečistenie prostredia, kontaminanty v strave, pôrod cisárskym rezom, včasná a frekventná liečba antibiotikami, nesprávne načasovanie zaradenia nemliečnych príkrmov do stravy a pod. Prevencia alergických ochorení Je zrejmé, že preventívne postupy sa budú dominantne zameriavať na faktory vonkajšieho i vnútorného prostredia, pričom dnes rozlišujeme viaceré formy prevencie (Obrázok 3). Vzhľadom na fakt, že väčšina imunitného systému sa nachádza v čreve, strava bude jedným z významných faktorov prevencie rozvinutia alergií. V minulosti bolo preferované odkladanie zavádzania potencionálnych potravinových alergénov do vyššieho veku (napr. orechy, ryby, vaječný bielok a žĺtok), avšak aj napriek tomu prevalencia potravinovej alergie a iných foriem alergických ochorení naďalej stúpala. To viedlo k novému konceptu tzv. okna imunologickej tolerancie. Na základe viacerých štúdií sa totiž zistilo, že črevný imunitný systém je v období od ukončeného 4. mesiaca do približne konca mesiaca pripravený spoznávať nové potravinové antigény a aktívne budovať toleranciu voči nim. Práve na základe týchto nových poznatkov sa v súčasnosti odporúča posunúť zavedenie jednotlivých potravinových antigénov práve v tomto období, optimálne paralelne s dojčením. Týka sa to všetkých známych potencionálnych alergénov, ako sú orechy, vajíčko, ryby, jednotlivé druhy ovocia a zeleniny (preferenčne typické pre danú geografickú oblasť) ako aj lepku. V súčasnosti existuje viacero postupov a nástrojov, ktoré môžu za istých okolností prispieť k prevencii alergických ochorení a k zastaveniu atopického pochodu. Medzi overené a odporúčané postupy prevencie alergií patrí odstránenie vplyvu cigaretového dymu v prenatálnom i postnatálnom období, dojčenie, v prípade nemožnosti dojčenia použitie náhrad mlieka vo forme hydrolyzovaných formúl kravského mlieka. Jedným z nástrojov sekundárnej prevencie pri existujúcich alergických prejavoch je špecifická alergénová imunoterapia (Obrázok 4). Existujú však aj iné možnosti prevencie s rôznym stupňom preukázateľnosti účinku. Materské mlieko a dojčenie v prevencii alergií Materské mlieko (MM) predstavuje optimálny spôsob výživy dieťaťa v počiatočnom období života a zároveň predstavuje efektívny nástroj modulácie a dozrievania funkcií imunitného systému dieťaťa v prvých mesiacoch života. Materské mlieko prispieva k rozvoju orálnej tolerancie, ktorá predstavuje špecifickú aktívnu neodpovedavosť imunitného systému na antigény podávané orálnou cestou. Materské mlieko sa skladá z vody, makronut- Obrázok 3. Základné formy prevencie alergických ochorení (voľne podľa Cordona 2017 a Grimshaw et al. 2017) Obrázok 4. Nástroje prevencie alergií rozdelené podľa stupňa dokázateľnosti účinku. 43

46 Z klinickej praxe Obrázok 5. Základné zložky materského mlieka Obrázok 6. Základné biologické účinky materského mlieka Obrázok 7. Základné funkcie oligosacharidov (prebiotík) materského mlieka a náhradných mliečnych formúl. Obrázok 8. Schematické znázornenie selektívnej a unikátnej hydrolýzy bielkovín pri vývoji náhradnej mliečnej formuly so zníženou alergenicitou a zachovanou tolerogénnou kapacitou. Redukuje alergénny potenciál (štiepením alergénnych epitopov) Mliečny proteín Hydrolýza Zachováva tolerogénny potenciál (nerozštiepením tolerogénnych epitopov) Alergénny epitop Tolerogénny epitop rientov a mikronutrientov (Obrázok 5), ktoré spolu tvoria komplexnú a nenapodobiteľnú biologickú substanciu s mnohými významnými funkciami pre detský organizmus (Obrázok 6). Materské mlieko obsahuje mnohé imunitne aktívne zložky, ktoré komplexne a vo vzájomnej symbióze prispievajú k zníženiu rizika rozvinutia rôznych imunitne podmienených ochorení, najmä alergií. Medzi najvýznamnejšie zložky materského mlieka v prevencii alergií patria: Oligosacharidy (prebiotiká): predstavujú tretiu najzastúpenejšiu zložku materského mlieka, dodnes bolo identifikovaných viac než 200 druhov. V zrelom MM je ich koncentrácia 5 15 g/l (v kolostre g/l). Ich zloženie v MM je dané najmä geneticky 44 a len čiastočne ho ovplyvňuje strava matky. Majú mnohé významné funkcie (Obrázok 7) a v nezmenenej podobe sa dostávajú do hrubého čreva, kde pozitívne vplývajú na zloženie črevného mikrobiómu dieťaťa. Baktérie v hrubom čreve rozkladajú prebiotiká na mnohé významné a biologicky aktívne zložky a sú zároveň zdrojom energie pre bunky sliznice hrubého čreva. Termín prebiotikum bol prvý krát použitý v roku Prebiotiká sú selektívne fermentované zložky stravy, ktoré prispievajú k zmenám v zložení a/ alebo aktivite črevného mikrobiómu, čo má pozitívne účinky na zdravie hostiteľa. Nukleotidy predstavujú stavebné kamene nukleových kyselín (DNA, RNA) a sú nevyhnutné pri tvorbe bielkovín a delení buniek. Aktívne sa zúčastňujú všetkých biologických procesov v organizme a sú prirodzene zastúpené v MM (cca 30 mg/l, kolostrum mg/l), a ako prvé spomedzi všetkých imunoaktívnych zložiek MM boli pridané do náhradnej mliečnej výživy. Sú esenciálne pre maturáciu imunitného systému dieťaťa a zároveň sa spolupodieľajú na správnom vývoji črevného mikrobiómu. Probiotiká sú živé mikroorganizmy s pozitívnym účinkom na ľudský organizmus. Probiotické kmene z materského mlieka významným spôsobom prispievajú k programovaniu správneho zloženia črevného mikrobiómu dieťaťa. Medzi najdôležitejšie kmene patria laktobacily a bifidobaktérie (napr. Bifidobacterium longum, breve, bifidum, infantis a i.).

47 MEDICUS ODBORNÝ ČASOPIS PRE LEKÁROV 45

48 Z klinickej praxe Obrázok 9. Výhody spojenia prebiotickej zmesi scgos/lcfos (9:1) a probiotického kmeňa Bifidobacterium breve M-16V v patentovanej zmesi SYNEO. Ostatné zložky podieľajúce sa na protialergických účinkoch materského mlieka: polynenasýtené mastné kyseliny, materské lymfocyty, imunoglobulíny, špeciálne zložky mliečneho tuku (mliečne tukové globuly, β-palmitát), cytokíny a rastové faktory (interferóny, interleukín 10, transformujúci rastový faktor beta, epidermálny rastový faktor a i.), či rôzne antigény (stopy potravinových antigénov, autoantigény, maternálne alogénne antigény, imunokomplexy a i.). Je zrejmé, že jednotlivé zložky pôsobia synergicky a komplexne. Náhradné mliečne formuly ako nástroj prevencie alergií Materské mlieko predstavuje optimálny spôsob výživy dieťaťa. V prípade nemožnosti dojčenia existujú moderné mliečne náhradné formuly, ktoré sa snažia napodobiť zloženie MM a aspoň čiastočne poskytnúť nedojčenému dieťaťu výhody, ktoré má MM a jeho aktívne zložky. Z hľadiska prevencie alergií je pre skupinu rizikových detí (s pozitívnou rodinnou alergickou záťažou u prvostupňového príbuzného) indikované použitie tzv. hypoalergénnych (hypoantigénnych) mliečnych formúl s parciálne hydrolyzovanou bielkovinou kravského mlieka. Parciálnym štiepením reťazcov bielkovín kravského mlieka dochádza k zníženiu ich alergenicity (narušenie alergénnych epitopov) pri zachovaní antigenicity tzv. tolerogénne peptidy. Daný proces je unikátny a selektívny (Obrázok 8). To zabezpečuje kontrolovanú proteínovú expozíciu umožňujúcu navodenie orálnej tolerancie. Tieto preventívne tzv. HA-formuly sú odporúčané pre rizikovú skupinu detí do 4. mesiaca (EAACI Európska akadémia pre alergológiu a klinickú imunológiu), prípadne až 6. mesiaca (EPSGHAN Európska spoločnosť pre pediatrickú gastroenterológiu, hepatológiu a výživu) života dieťaťa. Svetová alergologická organizácia (WAO) zároveň odporúča pre skupinu rizikových detí, ktoré nemôžu byť dojčené, náhradnú mliečnu výživu s pridaním prebiotík. Na rozdiel od HA formúl, ktoré majú dokázateľný vplyv najmä na prejavy alergie v skorých štádiách (atopický ekzém, potravinová alergia), má materské mlieko preventívny efekt u všetkých detí bez ohľadu na rodinnú záťaž. Okrem hydrolýzy bielkovín sa v prevencii alergií uplatňujú aj iné zložky pridávané do náhradných mliečnych formúl podľa vzoru materského mlieka. Z tohto hľadiska sú to najmä prebiotiká (oligosacharidy) a probiotické kmene. Ich vzájomné synergické spojenie tvorí tzv. synbiotiká. Synbiotikum je zmes prebiotík a probiotík, ktorá priaznivo ovplyvňuje zdravie hostiteľa zlepšením prežívania a implantácie živých mikrobiálnych kmeňov v gastrointestinálnom trakte stimuláciou rastu a/alebo aktiváciou metabolizmu jedného alebo obmedzeného počtu zdraviu prospešných baktérií. Zaujímavým a perspektívnym príkladom takéhoto synbiotika je patentovaná zmes SYNEO, ktorá vznikla spojením zmesi oligosacharidov GOS/FOS (krátkoreťazcové galaktooligosacharidy a dlhoreťazcové fruktooligosacharidy v pomere 9:1) s probiotických kmeňom Bifidobacterium breve M-16V, ktorý sa prirodzene nachádza v MM (Obrázok 9). Samotná zmes GOS/FOS (Immunofortis ) preukázala imunomodulačné účinky (najmä pokles špecifických IgE a nárast špecifických IgG4) a preventívny protialergický potenciál (zníženie alergických prejavov, zlepšenie prejavov ekzému, zníženie rekurentného wheezingu ako aj prejavov urtikárie a alergickej rinitídy) vo viacerých štúdiách. Zaujímavé výsledky priniesla aj štúdia PATCH. Výživa parciálne hydrolyzovanou formulou suplementovanou zmesou GOS/ FOS znížila výskyt ekzému vo veku 1 roka do 5. roku života, pričom zároveň bola pozorovaná redukcia všeobecných alergických prejavov vo veku 5 rokov. V skupine detí živených HA formulou s pridaním zmesi GOS/FOS boli zaznamenané zároveň viaceré pozitívne zmeny v imunitných parametroch podporujúce protialergické 46

49 ridy (prebiotiká): predstavujú es bolo identifikovaných viac ov. V zrelom MM je ich konceng/l (v kolostre g/l). v MM je dané najmä geneticky a len čiastočne ho ovplyvňuje strava matky. Majú mnohé významné funkcie (Obrázok 7) a v nezmenenej podobe sa dostávajú do hrubého čreva, kde pozitívne vplývajú na zloženie črevného mikrobiómu dieťaťa. Baktérie v hrubom čreve rozkladajú prebiotiká na mnohé významné a biologicky aktívne zložky a sú zároveň zdrojom energie pre bunky sliznice hrubého čreva. Termín prebiotikum bol prvý krát použitý v roku Prebiotiká sú selektívne fermentované zložky stravy, ktoré prispievajú k zmenám v zložení a/ alebo aktivite črevného mikrobiómu, čo má Nukleotidy predstavujú stavebné kamene nukleových kyselín (DNA, RNA) a sú nevyhnutné pri tvorbe bielkovín a delení Hydrolýza Alergénny epitop Tolerogénny epitop Probiotické kmene z materského mlieka vý- Probiotiká sú živé mikroorganizmy s pozitívnym účinkom na ľudský organizmus. znamným spôsobom prispievajú k programovaniu správneho zloženia črevného mikrobiómu dieťaťa. Medzi najdôležitejšie kmene patria laktobacily a bifidobaktérie ODBORNÝ ČASOPIS PRE LEKÁROV účinky tejto patentovanej zmesi (zvýšené zastúpenie regulačných T-lymfocytov v periférnej krvi, vyššie zastúpenie antigén-prezentujúcich dendritových buniek, zníženie špecifických IgG1 proti bielkovine kravského mlieka). Črevný mikrobióm detí v aktívnej skupine bol podobný ako u detí dojčených, a to najmä z hľadiska zvýšeného zastúpenia bifidobaktérií a ich metabolitov. Pozorovali sa aj viaceré tolerogénne zmeny v imunitnom systéme pokles špecifických IgE, nárast tvorby interferónu gama, interleukínu 10 špecifických IgG4 či zvýšenie zastúpenia regulačných T-lymfocytov. Záver Alergické ochorenia majú stúpajúcu tendenciu, a preto je nevyhnutné hľadať efektívne nástroje prevencie rozvinutia ich symptómov. Vzhľadom na to, že najväčšia masa imunitného systému sa nachádza v čreve, efektívnym preventívnym nástrojom sa môže stať správna výživa. Materské mlieko je nielen optimálnou formou výživy dieťaťa v ranom veku, ale predstavuje aj efektívny nástroj prevencie vzniku alergií u všetkých detí bez ohľadu na rodinnú záťaž. V nedávnej dobe bolo v MM identifikovaných viacero zložiek s protialergickým potenciálom, následne pridaných aj do prípravkov náhradnej mliečnej výživy. Skupine rizikových detí je v prípade nemožnosti dojčenia určená výživa hypoalergénnymi mliečnymi formulami zabezpečujúcimi regulovanú expozíciu bielkovinám so zníženým alergénnym a zachovaným tolerogénnym potenciálom. Medzi ďalšie efektívne nástroje patria prebiotiká (oligosacharidy) a tiež probiotiká, pričom zaujímavým a efektívnym javom je ich spojenie s hydrolyzovanou bielkovinou kravského mlieka. Literatúra: 1. Arslanoglu S et al. Early neutral prebiotic oligosaccharide supplementation reduces the incidence of some allergic manifestations in the first 5 years of life. J Biol Regul Homeostat Agents 2012;26: Boyle R et al. Partially hydrolysed, prebiotic supplemented whey formula for the prevention of allergic manifestations in high risk infants: a multicentre double-blind randomised controlled trial. Clin Transl Allergy 2015;5: Boyle R et al. Prebiotic-supplemented partially hydrolysed cow s milk formula for the prevention of eczema in high-risk infants: a randomized controlled trial. Allergy 2016;71: Cardona V et al. Current practice of allergy diagnosis and the potential impact of regulation in Europe. Allergy 2018;73: Chua MC et al. Effect of synbiotic on the gut microbiota of Cesarean delivered infants: a randomized, double-blind, multicenter study. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2017;65: Cuello-Garcia CA et al. World Allergy Organization McMaster University Guidelines for Allergic Disease Prevention (GLAD-P): Prebiotics. WAO J 2016;9: Grimshaw K et al. Modifying the infant s diet to prevent food allergy. Arch Dis Child 2017;102: Jeseňák M et al. Materské mlieko a dojčenie v kontexte modernej medicíny. Bratislava: A-medi management s.r.o., 2015, 1. vyd., 342 ss. ISBN Koletzko S et al. Diagnostic approach and management of cow s milk protein allergy in infants and children: ESPGHAN GI Committee pratical guidelines. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012;55: Lehmann S et al. In Vitro evidence for immune-modulatory properties of non-digestible oligosaccharides: direct effect on human monocyte derived dendritic cells. PLoS One 2015;10:e Muraro A et al. EAACI Food Allergy and Anaphylaxis Guidelines. Primary prevention of food allergy. Allergy 2014;69: Schouten B et al. Cow milk allergy symptoms are reduced in mice fed dietary synbiotics during oral sensitization with whey. J Nutr 2009;139: Van Esch BC et al. Post-sensitization administration of non-digestible oligosaccharides and Bifidobacterium breve M-V16 reduces allergic symptoms in mice. Immun Inflamm Dis 2016;4: Wopereis H et al. Intestinal microbiota in infants at high risk for allergy: effects of prebiotics and role in eczema development. J Allergy Clin Immunol 2017;141: ODBORNÁ PUBLIKÁCIA nájdete na Z klinickej praxe ergie, atopický pochod a možnosti prevencie nita, imunitný systém ergie tný systém (IS) predstavuje súbor k, tkanív a orgánov, ktoré sú navzárepojené a intenzívne medzi sebou nikujú, čím utvárajú koordinovaný životne dôležitý orgán. Podstatsť imunitného systému sa nachádza om čreve, kde je až % masy vnou úlohou IS je udržiavanie rovhy v organizme. Prvé roky života a sú typicky spojené s intenzívnym vaním jednotlivých zložiek IS s cieískať plne funkčnú imunitu. Imusystém a jeho zložky majú za úlohu znať to, čo nás ohrozuje (a následne podnet zneškodniť a eliminovať), a eň identifikovať neškodné podnety vinutím tolerancie voči nim. Za iskolností sú tieto úlohy IS narušené a jú imunitne podmienené ochorenia zok 1). Typickým príkladom nadmerívneho imunitného systému sú alertoré dnes predstavujú najvýznamskupinu tzv. civilizačných ochorení stále narastajúcou prevalenciou vo V súčasnosti trpí nejakou formou e približne jedna tretina populácie dpokladá sa, že v priebehu pár rokov Z klinickej praxe Prof. MUDr. Mgr. Miloš Jeseňák, PhD., MBA, Dott.Ric., MHA Klinika detí a dorastu, Jesseniova lekárska fakulta Univerzity Komenského v Bratislave, Univerzitná nemocnica Martin ákladné zložky materského mlieka to bude až polovica ľudstva. Podľa dostupných údajov trpí alergickou rinitídou približne 113 miliónov a bronchiálnou astmou 68 miliónov Európanov. Je zrejmé, že liečba alergických ochorení je spojená s množstvom priamych i nepriamych finančných nákladov a predstavuje veľkú sociálnu záťaž nielen pre život jedinca a jeho rodiny, ale aj celej spoločnosti. Práve preto je nevyhnutné neustále hľadať efektívne nástroje prevencie vzniku alergií. Alergia predstavuje imunitne podmienenú nadmernú reaktivitu imunitného systému voči neškodným podnetom z vonkajšieho prostredia, ktoré zdravý jedinec v danej dávke toleruje. Rozoznávame niekoľko typov alergických reakcií, pričom najčastejšie sú včasné, tzv. IgE- -sprostredkované reakcie. Tieto reakcie spojené s tvorbou imunoglobulínov triedy E označujeme ako atopické. Intolerancia, na rozdiel od alergie, označuje reakcie, ktoré nie sú imunitne podmienené, pričom príčinou môže byť napríklad absencia enzýmu metabolizujúceho niektoré zložky stravy (napr. absencia laktázy v črevnom epiteli pri laktózovej intolerancii alebo znížená aktivita diaminooxidázy pri histamínovej intolerancii). Základné funkcie oligosacharidov (prebiotík) lieka a náhradných mliečnych formúl. V jednotlivých fázach života možno pozorovať prejavy alergií v rôznych orgánových systémoch, pričom u najmenších detí je to najmä koža (atopický ekzém/dermatitída) a tráviaci trakt (rôzne formy potravinovej alergie). U starších detí a dospelých typicky dominujú alergické prejavy v dýchacom systéme (najmä alergická rinitída a bronchiálna astma). Sekvenčný presun alergických prejavov z kože a tráviaceho traktu do respiračného systému označujeme termínom atopický pochod (marš). Nezriedka sa stáva, že u jedného človeka nachádzame alergické prejavy vo všetkých systémoch súčasne. Obrázok 6. Základné biologické účinky materského mlieka Vznik alergických ochorení Na vzniku alergických ochorení sa podieľajú tri základné skupiny faktorov: 1. Genetické faktory: významným rizikovým faktorom pre rozvinutie alergií je pozitívna rodinná alergická anamnéza u prvostupňového príbuzného. Ak daným alergickým ochorením trpia obaja rodičia, riziko pre dieťa predstavuje približne % (Obrázok 2). Ak dieťa nemá pozitívnu rodinnú záťaž, riziko vzniku alergického ochorenia predstavuje približne 5 15 %, pričom významnú úlohu zohrávajú najmä faktory prostredia a epigenetické zmeny. Obrázok 8. Schematické znázornenie selektívnej a unikátnej hydrolýzy bielkovín pri vývoji náhradnej mliečnej formuly so zníženou alergenicitou a zachovanou tolerogénnou kapacitou. Mliečny proteín Redukuje alergénny potenciál (štiepením alergénnych epitopov) Objavte, že môžete urobiť viac pre zníženie rizika rozvoja alergií a podporu imunity Téma prevencie alergií u detí spracovaná odborníkmi z oblasti alergo-imunológie, neonatológie, gastroenterológie a pediatrie ok 1. Základné skupiny imunitne podmienených ochorení. Obrázok 2. Rodinná alergická anamnéza a riziko rozvinutia alergií u dieťaťa Zachováva tolerogénny potenciál (nerozštiepením tolerogénnych epitopov) ronutrientov (Obrázok 5), ktoré komplexnú a nenapodobiteľnú ubstanciu s mnohými významami pre detský organizmus eko obsahuje mnohé imunitložky, ktoré komplexne a vo mbióze prispievajú k zníženiu utia rôznych imunitne podchorení, najmä alergií. Medzi jšie zložky materského mlieka ergií patria: OBJAVTE, ŽE MÔŽETE UROBIŤ VIAC PRE ZNÍŽENIE RIZIKA ROZVOJA ALERGIÍ A PODPORU IMUNITY biologických procesov v organizme a sú prirodzene zastúpené v MM (cca 30 mg/l, kolostrum mg/l), a ako prvé spomedzi všetkých imunoaktívnych zložiek MM boli pridané do náhradnej mliečnej výživy. Sú esenciálne pre maturáciu imunitného systému dieťaťa a zároveň sa spolupodieľajú na správnom vývoji črevného mikrobiómu. túpenejšiu zložku materského pozitívne účinky na zdravie hostiteľa. buniek. Aktívne sa zúčastňujú všetkých (napr. Bifidobacterium longum, breve, bifidum, infantis a i.). Furdekova 16, Bratislava V, tel.: 02/ , edupp@edupp.sk 47

50 Z klinickej praxe Klinické dôkazy a mechanizmy účinku vysokých dávok intravenózne podávaného vitamínu C vo vzťahu ku kvalite života a nádorovej cytotoxicite Claudia Vollbracht, M.Sc. Vedecký špecialista spoločnosti Pascoe pharmazeutische Präparate GmbH Giessen Najrenomovanejšie vedecké časopisy Nature a Science informovali o sľubných neklinických výsledkoch v liečbe ťažko liečiteľných nádorov vitamínom C. Hoci sú v súčasnosti predmetom intenzívneho skúmania chemoterapeutický potenciál a základné mechanizmy účinku, používanie infúzií vitamínu C s cieľom zlepšiť kvalitu života onkologických pacientov už bolo v klinických štúdiách preukázané. Základom terapeutického účinku je podľa všetkého intravenózne podávanie. Terapeutickú účinnosť vysvetľuje farmakokinetika Na prvý pohľad sa môže zdať paradoxné, že látka zlepšujúca kvalitu života a imunitnú funkciu má zároveň viacero cytotoxických účinkov na nádory. Možno ich však vysvetliť patofyziologicky vysoká dávka vitamínu C má prooxidačný účinok na nádorové bunky a antioxidačný účinok na zdravé tkanivo. Vysoké koncentrácie v krvi v milimolárnom rozpätí, ktoré sú na dosiahnutie uvedených účinkov nevyhnutné, možno dosiahnuť len infúziou, keďže hladiny v plazme sú obmedzené na cca 220 mikromolár 1. Doprajte pacientom plnohodnotnejší život zmiernenie únavy, bolesti a príznakov v GI trakte Štúdie, ktoré skúmajú množstvá látok v organizme onkologických pacientov, často odhaľujú závažný deficit vitamínu C 2. Obzvlášť závažný je deficit u pacientov v pokročilom štádiu nádorového ochorenia, ktorý možno vysvetliť patofyziologicky ako stav spôsobený reaktívnymi formami odvodenými od kyslíka (ROS) v dôsledku operácie, chemoterapie a ožarovania, ktorý súvisí s konzumáciou dôležitých antioxidantov, akým je aj vitamín C. Vitamín C nie je len jedným z najdôležitejších fyziologických antioxidantov v krvi a tkanive, ale je aj dôležitým enzymatickým kofaktorom (syntéza kolagénu, karnitínu, neuropeptidov a neurotransmiterov), ktorý je obzvlášť relevantný pri hojení rán, energetickom metabolizme a funkcii nervov, krvných ciev a imunitného systému. Imunitný systém zohráva podľa všetkého dôležitú úlohu pri lymfopénii. Z údajov z najnovšieho výskumu vyplýva, že liečba vysokými dávkami intravenózne podávaného vitamínu C zvyšuje celkový počet lymfocytov u pacientov s ťažkou lymfopéniou 3. Vitamín C by preto mohol byť spôsobom ochrany pri ukončení chemoterapie alebo ožarovania. Táto možnosť by sa mala preskúmať v randomizovaných kontrolovaných štúdiách. Mnoho z príznakov onkologických pacientov možno pripísať oxidačnému stresu a zápalu. Nedávno zverejnená publikácia sa zaoberá situáciou v oblasti klinických skúšaní a predkladá racionálny prístup k infúznej liečbe vitamínom C ako možnej podpornej liečbe vrátane relevantných úvah o klinickej bezpečnosti. Autori používajú integračný prístup k nádorovej liečbe, ktorý pozostáva z konvenčných prístupov pri liečbe nádorového ochorenia, ako sú operácia, chemoterapia, ožarovanie a imunoterapia, zároveň ponúkajú integračné formy terapie na liečbu vedľajších účinkov, ako sú bolesť, nevoľnosť, únava atď. Podľa autorov je intravenózne po- 48

51 ODBORNÝ ČASOPIS PRE LEKÁROV dávaný vitamín C bezpečnou pomocnou intervenciou na zmiernenie zápalu u pacienta a zlepšenie príznakov spojených s deficitom antioxidantov, procesmi ochorenia a vedľajšími účinkami štandardných foriem liečby nádorových ochorení 4. Vysoké dávky infúzne podávaného fyziologického antioxidantu vitamínu C sú obzvlášť prospešné pre tkanivá, ktoré citlivo reagujú na oxidačný stres, ako sú sliznice (nevoľnosť, vracanie, strata chuti do jedla) a nervové tkanivo (bolesť, únava, depresia, poruchy spánku). Toto tvrdenie podporí hodnotenie vedcov z Centra pre výskum voľných radikálov na Univerzite v Otagu, ktoré bude vychádzať z piatich klinických štúdií 5. Podľa autorov existujú dva dôvody pozitívneho účinku liečby vysokými dávkami vitamínu C na kvalitu života. Po prvé: Infúzna liečba rýchlo odstraňuje deficit vitamínu C a dodáva ho ako kofaktor pre dôležité enzymatické reakcie. Po druhé: Infúzie vitamínu C majú antioxidačný a protizápalový účinok. Cytotoxický účinok na nádory má multifaktoriálny charakter Mechanizmus pôsobenia v prípade selektívnych cytotoxických resp. anti-proliferačných účinkov vitamínu C na nádory nebol jednoznačne vyhodnotený. Neklinické štúdie preukazujú, že farmakologické koncentrácie vitamínu C pôsobia selektívne cytotoxicky na línie nádorových buniek, a to prostredníctvom generovania mimobunkového peroxidu vodíka (H2O2), ktorý je toxický prednostne voči nádorovým bunkám. V bunkách sa ľahko rozptyľuje a spôsobuje ich smrť depléciou ATP a indukciou apoptických mechanizmov. Vplyv vitamínu C na transkripčné faktory a dráhy signálnej transdukcie (p53, COX-2, MAPK, kaspáza atď.) je v súčasnosti predmetom intenzívneho skúmania. Ide zrejme o multifaktoriálny proces, v ktorom vitamín C vyvoláva zastavenie, autofágiu, apoptózu a nekrózu bunkového cyklu v závislosti od genotypu bunky, koncentrácie askorbátu a času expozície 6. Tieto účinky farmakologického askorbátu, ktoré sú zamerané na niekoľko cieľov a ktoré uprednostňujú smrť/inhibíciu nádorových buniek pred normálnymi a redukujú metastázy, boli predmetom skúmania nedávno vydaného článku v časopise Nature 7. Okrem indukcie apoptózy v dôsledku farmakologicky vysokých koncentrácií vitamínu C viedli subletálne koncentrácie vitamínu C v množstve 1 1,5 mm k inhibícii epitelovo- -mezenchymálneho prestupu a zvýšeniu ochranných epitelových markerov (napr. kolagénu), spolu s inhibíciou v metastáze. Autori zdôrazňujú, že pôsobenie vitamínu C zamerané na viacero cieľov má svoje výhody, pretože ak je inhibícia jedného cieľa neúplná alebo v konečnom dôsledku kvôli mutáciám zlyhá, účinky liečby by sa mohli prejaviť prostredníctvom iných dráh. Látky zameriavajúce sa na viacero cieľov sa obvykle spájajú s viacerými toxicitami. Zjavnou výhodou používania intravenózneho vitamínu C pri liečbe nádorov je však je jeho nízka toxicita, ktorá bola opakovane preukázaná vo viac ako 10 nedávno realizovaných klinických štúdiách 7. V decembri 2015 bolo v časopise Science publikované, že vitamín C sa zameriava na niektoré typy ťažko liečiteľných nádorových ochorení s mutáciami génov KRAS a BRAF. Dôvodom vysokej citlivosti na vitamín C sú nezvyčajne vysoké množstvá transportérov glukózy (GLUT) v dôsledku prechodu na anaeróbnu produkciu energie prostredníctvom glykolýzy. Mimobunkovou produkciou H2O2 dochádza k oxidácii askorbátu na dehydroaskorbát (DHA), ktorý používa na absorbovanie do buniek rovnaký transportér (GLUT) ako glukóza. V nádorových bunkách sa v dôsledku toho akumulujú veľké množstvá DHA, ktoré spotrebúvajú glutatión v bunke, spôsobujú oxidačný stres a vyvolávajú apoptózu 8. Predlžuje vitamín C život? V súčasnosti je k dispozícii šesť štúdií fázy I/ IIa, ktoré skúmali účinky infúzií vitamínu C popri štandardnej liečbe v prípade pokročilých nádorov 7, Päť z nich sa vykonalo v USA v spolupráci s inštitútom NIH a používali sa v nich veľmi vysoké dávky vitamínu C v rozpätí 50 až 125 g na infúziu podávanú 2- až 3-krát týždenne. Hoci primárnymi parametrami štúdie boli znášanlivosť a bezpečnosť infúzií vysokých dávok askorbátu v kombinácii so štandardnými cytostatikami, v štúdiách sa stanovili aj miery odpovede. Na tento účel sa použili overené postupy ako veľkosť nádoru podľa CT snímky a kritérií RE- CIST, prežívanie bez progresie (PFS) a celkové prežívanie (OS). PFS a OS boli v týchto štúdiách v porovnaní so štúdiami, v ktorých sa používala len štandardná liečba, výrazne dlhšie. V randomizovanej štúdii fázy I/IIa na pacientkach s pokročilým karcinómom ovárií 11 bola toxicita spojená s chemoterapiou v porovnaní s kontrolnou skupinou výrazne znížená a PFS sa predĺžilo o 8,75 mesiaca. Hoci išlo o štúdie malého rozsah, s príliš malým počtom pacientov v skupinách, aby boli štatisticky relevantné z hľadiska PFS a OS, spoločne s predchádzajúcimi predklinickými kontrolovanými štúdiami poskytujú jasné dôkazy o synergickom účinku pomocných infúzií vysokých dávok vitamínu C. V najnovšej štúdii v Číne sa použilo v porovnaní so všetkými ostatnými štúdiami oveľa nižšie dávkovanie, ale s vyššou frekvenciou (50 80 mg vitamínu C na kilogram telesnej hmotnosti, denne počas 9 dní v cykle chemoterapie). V závislosti od telesnej hmotnosti sa toto dávkovanie približuje schválenému dávkovaniu 7,5 g na infúziu na Slovensku (Vitamin C-Injektopas ). Na rozdiel od predchádzajúcich štúdií ide o väčšiu randomizovanú kontrolovanú štúdiu, ktorá skúmala intravenózny vitamín C s decitabínom na 73 starších pacientoch s akútnou myeloidnou leukémiou. Vitamín C zvýšil aktivitu bielkovín translokácie desať-jedenásť 2 (TET2) v leukemických bunkách a výrazne zlepšil mieru odpovede a OS 13. Vitamín C je kofaktorom bielkovín TET2 a zvyšovaním aktivity týchto bielkovín, ktoré často podliehajú mutáciám, by prostredníctvom demetylácie DNA mohol zlepšiť re-expresiu dôležitých génov potláčajúcich nádory. Keďže vitamín C je dôležitý aj pre degeneráciu hypoxiou indukovateľného faktora-1 alfa (HIF-1alfa), 14, 15 celkový epigenetický profil sa zrejme posúva smerom k nádorovej supresii 16. Tieto výsledky zdôrazňujú klinický význam liečby deficitu vitamínu C, ktorý je u onkologických pacientov častý. Záver Rýchla a efektívna liečba deficitu vitamínu C jeho intravenóznym podávaním nie je dôležitá len z hľadiska zmiernenia príznakov deficitu (ako sú únava, bolesť, depresia, rekurentné infekcie, poruchy hojenia rán a krvácanie), ale vitamín C zároveň slúži ako kofaktor dôležitých enzymatických reakcií, ktoré bojujú proti proliferácii a metastázovaniu nádorov. Literatúra u autorky 49

52 50

53 ODBORNÝ ČASOPIS PRE LEKÁROV AD TEST Garantovaný autodidaktický test hodnotený 2 kreditmi CME AD TEST je možné vyplniť len online. Nájdete ho na našej stránke v sekcii E-LEARNING. K návšteve stránky môžete použiť aj QR kód uvedený pod testom. Registrácia je bezplatná. Po úspešnom absolvovaní testu Vaše výsledky odošleme vždy na začiatku mesiaca do SLK pre pripísanie kreditov. Každý AD TEST je hodnotený najviac 2 kreditmi, a to v závislosti od úspešnosti riešiteľa ( % = 2 kredity, % = 1 kredit, 0 79 % = 0 kreditov 1. Pri liečbe dyslipidémie je možné využiť: a) altumomab b) alirokumab c) alemtuzumab d) alacizumab 2. Štúdia Odyssey Outcomes potvrdila prínos: a) atorvastatínu v kombinácii s alirokuma bom v redukcii MACE b) atorvastatínu v kombinácii s ezetimibom v redukcii MACE c) alirokumabu u osôb s polyvaskulárnym postihnutím d) alirokumabu v kombinácii s ezetimibom 3. Liekom voľby pri typickej neuralgii trigemínu je: a) karbamazepín b) paracetamol c) akékoľvek nesteroidové antiflogistikum d) amitriptylín 4. Zvoľte správne tvrdenie o pregabalíne: a) je liekom voľby pri diabetickej polyneuropatii b) významne sa viaže na GABA-A receptory c) významne ovplyvňuje metabolizmus d) všetky možnosti sú správne 5. Pri liečbe kinetózy je možné využiť: a) moxastín b) minoxidil c) molsidomín d) moxifloxacín 6. Pri liečbe nevoľnosti je možné využiť: a) anticholinergikum prometazín b) neuroleptikum skopolamín c) dexametazón d) všetky možnosti sú správne 7. Medzi omega-3 mastné kyseliny patrí: a) k. alfa-linolenová b) k. alfa-lipoová c) k. alfa-linolová d) žiadna z uvedených 8. Zvoľte správne tvrdenie: a) DHA predstavuje významnú súčasť mozgu (až 8 % suchej váhy) b) omega-3 mastné kyseliny sa uplatňujú v procesoch neurogenézy c) omega-3 mastné kyseliny sa uplatňujú v procesoch neurotransmisie d) všetky možnosti sú správne 9. Zvoľte správne tvrdenie týkajúce sa ibuprofénu: a) nie je vhodný na použitie do topických liekových foriem b) ťažko preniká cez epidermis c) preferenčne sa vychytáva v mieste zápalu d) všetky možnosti sú správne 10. Pre topicky užívané nesteroidové antiflogistiká (NSA) platí: a) majú výrazne nižšiu účinnosť než systémovo podané liečivá b) majú nízke riziko nežiaducich účinkov c) predstavujú vysoké riziko liekových inter-akcií d) dosahujú významné plazmatické koncetrácie ODBORNÁ PUBLIKÁCIA Test nájdete na novej stránke: nájdete na Kazuistiky z pediatrie, orl, všeobecného lekárstva a pneumológie Furdekova 16, Bratislava V, tel.: 02/ , edupp@edupp.sk 51

54 AD TEST 11. Bisoprolol: a) je vhodný v kombinácii s perindoprilom na zníženie rizika perimaleolárnych opuchov b) výrazne znižuje srdcovú frekvenciu (pôsobí negatívne chronotropne) c) je neselektívne pôsobiacim beta-blokátorom samostatne nevhodným na liečbu hypertenzie d) všetky možnosti sú správne 12. Pre perindopril arginín platí: a) je dlhodobo pôsobiacim inhibítorom ACE b) podporuje zvýšenie hladiny bradykinínu c) má vysokú hodnotu T/P (trough-to-peak ratio) d) všetky možnosti sú správne 13. Fyziologicky prítomný v sietnici človeka je: a) luteín b) antokyán c) karotén d) všetky možnosti sú správne 14. Zvoľte správne tvrdenie: a) resveratrol podporuje zápalovú odpoveď b) resveratrol zvyšuje oxidatívne poškodenie renálnych tubulov navodené hyperglykémiou c) ubichinón je synonymom pre koenzým Q 10 d) ubichinón negatívne ovplyvňuje vznik migrény či parodontitídu 15. Pre osteokalcín platí: a) pre jeho aktivitu je dôležitá prítomnosť vitamínu K b) je syntetizovaný osteoklastmi c) je špecifickým GABA-proteínom d) žiadna z uvedených možností nie je správna 16. Zvoľte správne tvrdenie vo vzťahu k pneumokokovým infekciám: a) u detí je z hľadiska prevencie najúčinnejšia polysacharidová vakcína b) 13-valentnú vakcínu odporúča Svetová zdravotnícka organizácia (WHO) c) najvýznamnejším polysacharidom z hľadiska virulence je polysacharid Y d) všetky možnosti sú správne 17. Zvoľte správne tvrdenie: a) silymarín potencuje peroxidáciu lipidov b) inozitol je v ľudskom organizme cudzia látka, do istej miery zvyšujúca riziko nefrolitiázy c) nedostatok vitamínu B 3 môže viesť k rozvinutiu pelagry d) metionín je esenciálna aminokyselina vyznačujúca sa predovšetkým obsahom fosforu AD TEST bol pripravený odbornou redakciou EDUprofiPHARM, s. r. o. Test nájdete na novej stránke: Pri liečbe atopickej dermatitídy je možné využiť: a) dupilumab b) durvalumab c) dusigitumab d) duligotuzumab 19. Zvoľte správne tvrdenie: a) mliečny tuk obsahuje alfa-laktalbumín b) laktoferín je významným sacharidom prí tomným v materskom mlieku c) materské mlieko má imunomodulačné účinky d) všetky možnosti sú správne 20. Pre vitamín C platí: a) v nádorových bunkách zvyšuje oxidačný stres b) nie je vhodný pre parenterálnu aplikáciu c) je lipofilný vitamín a vo vysokých dávkach môže vyvolať nefrolitiázu d) pri parentálnom podaní musí byť doplnený zodpovedajúcou dávkou glutatiónu POZVÁNKA Neprehliadnite pripravovaný seminár MEDI-KON 2019 konferencia prvého kontaktu Poznačte si vo svojom kalendári Seminár akreditovaný SLK. Program bude zverejnený postupne na webovej stránke Termíny a miesta konania (začiatok o16:00 hod.): Košice, DoubleTree by Hilton Košice, Hlavná Bratislava, hotel Bratislava, Seberíniho Trenčín, hotel Elizabeth, ul. Gen. M. R. Štefánika Banská Bystrica, hotel LUX, Nám. Slobody 1 52 Furdekova 16, Bratislava V, tel.: 02/ , edupp@edupp.sk

55 ODBORNÝ ČASOPIS PRE LEKÁROV 53

56 NEROBTE KOMPROMISY V OCHRANE DETÍ PRED PNEUMOKOKMI Prevenar 13 pomáha chrániť proti tým sérotypom pneumokoka, ktoré najčastejšie ohrozujú deti na Slovensku. 1,2 PFIZER LUXEMBOURG SARL, o.z., Tower 115, Pribinova 25, Bratislava OD 1. JÚLA 2019 BEZ DOPLATKU 3,4 Dátum schválenia: Jún 2019, PP-PNP-SVK REFERENCIE: 1 Maďarova L. et al., IX. Slovenský vakcinologický kongres ( apríl 2018) 2 SPC lieku Prevenar 13, Február Kategorizácia liekov a úradné určenie cien liekov MZ SR, (navštívené máj 2019) 4 Zoznam kategorizovaných liekov INFORMATÍVNY MATERIÁL (28. mája 2019). (navštívené jún 2019). SKRÁTENÁ INFORMÁCIA O LIEKU Prevenar 13 injekčná suspenzia Pneumokoková polysacharidová konjugovaná vakcína (13 valentná, adsorbovaná). Každá 0,5 ml dávka obsahuje: pneumokokový polysacharid sérotyp 1* (2,2 µg), 3* (2,2 µg), 4* (2,2 µg), 5* (2,2 µg), 6A* (2,2 µg), 6B* (4,4 µg), 7F* (2,2 µg), 9V* (2,2 µg),14* (2,2 µg), 18C* (2,2 µg), 19A* (2,2 µg),19f* (2,2 µg), 23F* (2,2 µg). *Konjugovaný s CRM197 nosičovým proteínom, adsorbovaný na fosforečnan hlinitý. Indikácie: Aktívna imunizácia ako prevencia invazívnych ochorení, pneumónie a akútneho otitis media spôsobených Streptococcus pneumoniae u dojčiat, detí a dospievajúcich vo veku od 6 týždňov do 17 rokov. Aktívna imunizácia ako prevencia invazívnych ochorení a pneumónie spôsobených Streptococcus pneumoniae u dospelých vo veku od 18 rokov a starších. Dávkovanie a spôsob podávania: Vakcinačné schémy pre Prevenar 13 majú byť založené na oficiálnych odporúčaniach. Dojčatá a deti vo veku od 6 týždňov do 5 rokov: Odporúča sa, aby deti, ktoré dostanú prvú dávku Prevenaru 13, dokončili celý očkovací program s Prevenarom 13. Dojčatá vo veku 6 týždňov - 6 mesiacov: Trojdávková základná schéma: Odporúčaná imunizačná schéma obsahuje štyri dávky, každú po 0,5 ml. Základné dávkovanie pre dojčatá obsahuje tri dávky, prvá dávka sa obyčajne podáva v 2. mesiaci veku s intervalom minimálne 1 mesiac medzi dávkami. Prvá dávka môže byť podaná už v 6. týždni veku. Štvrtá (posilňovacia) dávka sa odporúča medzi 11. a 15. mesiacom veku. Dvojdávková základná schéma: V prípade, že sa Prevenar 13 podáva ako súčasť bežného očkovacieho programu dojčiat, schéma môže pozostávať z troch dávok, každá po 0,5 ml. Prvá dávka sa má podať od veku 2 mesiacov, druhá o 2 mesiace neskôr. Tretia (posilňovacia) dávka sa odporúča medzi 11. a 15. mesiacom veku. U predčasne narodených detí odporúčaná imunizačná schéma pozostáva zo štyroch dávok po 0,5 ml. Neočkované dojčatá a deti vo veku 7 mesiacov: Dojčatá vo veku 7-11 mesiacov: Dve dávky, každá po 0,5 ml, s intervalom najmenej 1 mesiac medzi jednotlivými dávkami. Tretia dávka je odporúčaná v druhom roku života. Deti vo veku mesiacov: Dve dávky, každá po 0,5 ml s intervalom najmenej 2 mesiace medzi jednotlivými dávkami. Pediatrická populácia vo veku 2-17 rokov: Jedna 0,5 ml dávka. Dospelí vo veku od 18 rokov a starší: Jedna jednorazová dávka. Potreba preočkovania ďalšou dávkou Prevenaru 13 nebola stanovená. Ak sa považuje za vhodné podanie 23-valentnej polysacharidovej vakcíny, bez ohľadu na predchádzajúci stav očkovania proti pneumokokom, ako prvý sa má podať Prevenar 13. Vakcína sa má podať intramuskulárnou injekciou. U dojčiat je preferovaným miestom anterolaterálna oblasť stehna (m. vastus lateralis) alebo deltový sval hornej končatiny u detí a dospelých. Kontraindikácie: Precitlivenosť na liečivá alebo ktorúkoľvek z pomocných látok alebo na difterický toxoid. Ako u všetkých vakcín, podanie Prevenaru 13 sa má u osôb trpiacich akútnym ťažkým horúčkovitým ochorením odložiť na neskôr. Avšak výskyt malej infekcie, akou je nádcha, nemá byť dôvodom na odklad očkovania. Špeciálne upozornenia: Prevenar 13 sa nesmie podávať intravaskulárne. Táto vakcína sa nemá podávať ako intramuskulárna injekcia osobám s trombocytopéniou alebo inou poruchou koagulácie krvi, u ktorých je kontraindikované intramuskulárne injekčné podanie, ale môže sa podať subkutánne, ak potenciálny prospech jednoznačne prevýši riziká. Prevenar 13 chráni len proti sérotypom Streptococcus pneumoniae, ktoré sú obsiahnuté vo vakcíne a nechráni proti ostatným mikroorganizmom vyvolávajúcich invazívne ochorenia, pneumóniu alebo otitis media. Tak ako u každej vakcíny, Prevenar 13 nemusí chrániť pred pneumokokovým ochorením všetky osoby, ktorým bol podaný. Špeciálne populácie: Osoby so základnými ochoreniami s náchylnosťou na invazívne pneumokokové ochorenia vrátane osôb predtým očkovaných jednou alebo viacerými dávkami 23-valentnej pneumokokovej polysacharidovej vakcíny, môžu dostať minimálne jednu dávku vakcíny Prevenar 13. U osôb s transplantáciou krvotvorných kmeňových buniek obsahuje odporúčaná imunizačná schéma štyri dávky Prevenaru 13, každú po 0,5 ml. Štvrtá (posilňovacia) dávka sa odporúča 6 mesiacov po tretej dávke. Nežiaduce účinky: Medzi najčastejšie udávanými nežiaducimi účinkami u detí vo veku 6 týždňov až 5 rokov bola reakcia v mieste podania, horúčka, podráždenosť, znížená chuť do jedla a ospalosť a/alebo nespavosť, u pediatrickej populácie vo veku 6 až 17 rokov bola znížená chuť do jedla, podráždenosť, erytém v mieste očkovania, zdurenie/opuch alebo bolesť/zvýšená citlivosť, ospanlivosť, nekvalitný spánok, zvýšená citlivosť v mieste očkovania (vrátane zhoršenia pohyblivosti) a u dospelých vo veku 18 rokov a starších bola znížená chuť do jedla, bolesť hlavy, hnačka, vracanie, vyrážka, zimnica, únava, erytém v mieste vpichu, zatvrdnutie/opuch a bolesť/citlivosť v mieste vpichu, obmedzenie pohybu v ramene, artralgia, myalgia. Interakcie: Dojčatá a deti vo veku od 6 týždňov do 5 rokov: Prevenar 13 môže byť podaný súčasne s ktorýmkoľvek z nasledujúcich očkovacích antigénov podávaných buď vo forme monovalentnej alebo kombinovanej vakcíny: záškrt, tetanus, acelulárna alebo celulárna vakcína proti čiernemu kašľu, Haemophilus influenzae typ b, inaktivovaná detská obrna, hepatitída B, meningokoková séroskupina C, osýpky, mumps, ružienka, ovčie kiahne a rotavírusová vakcína. Prevenar 13 možno tiež podávať súčasne s konjugovanou očkovacou látkou obsahujúcou tetanový toxoid a meningokokové polysacharidové séroskupiny A, C, W a Y deťom vo veku 12 až 23 mesiacov, ktoré už boli adekvátne imunizované Prevenarom 13. Dospelí vo veku 50 rokov a starší: Prevenar 13 sa môže podávať súčasne so sezónnou trivalentnou inaktivovanou vakcínou proti chrípke (TIV). Odlišné injekčné vakcíny sa majú vždy podať na rôzne miesta. Predávkovanie: Nie je pravdepodobné, nakoľko je k dispozícii v naplnených injekčných striekačkách. Fertilita, gravidita a laktácia: Nie sú dostupné údaje o používaní Prevenaru 13 u gravidných žien. Nie je známe, či sa Prevenar 13 vylučuje do materského mlieka. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlo a obsluhovať stroje: Prevenar 13 nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Uchovávanie: Uchovávajte v chladničke (2 C 8 C). Neuchovávajte v mrazničke. Prevenar 13 je stabilný štyri dni pri teplote do 25 C. Na konci tejto doby sa musí Prevenar 13 použiť alebo zlikvidovať. Tieto údaje sú určené ako pomôcka pre zdravotníckych pracovníkov v prípade dočasných teplotných zmien. Informácia je určená pre odbornú verejnosť. Výdaj lieku je viazaný na lekársky predpis. Pred podaním lieku sa zoznámte s úplným znením Súhrnu charakteristických vlastností lieku (SPC). Dátum aktualizovania skrátenej informácie o lieku: Február 2019 Držiteľ rozhodnutia o registrácii: Pfizer Europe MA EEIG, Boulevard de la Plaine 17, 1050 Bruxelles, Belgium Miestne zastúpenie držiteľa rozhodnutia o registrácii: Pfizer Luxembourg SARL, o.z., tel: Upravené 54 podľa SPC schváleného Európskou agentúrou pre lieky (EMA)