420 Prehľadové články Idiopatická granulomatózna mastitída MUDr. Terézia Lauková, MUDr. Nadežda Bystrická Rádiologické oddelenie, Národný onkologický ústav, Bratislava Idiopatická granulomatózna mastitída (IGM) je zriedkavé benígne zápalové ochorenie prsníka s tendenciou k zdĺhavému priebehu a rekurencii. IGM často imituje karcinóm a iné formy mastitíd v klinickom aj rádiologickom obraze. Vzhľadom na jej nešpecifické prejavy je diferenciálno-diagnostický proces zvyčajne zdĺhavý. Stanovenie správnej diagnózy je postavené na histopatologickom náleze. Na liečbu IGM nie je jednotný konsenzus. Manažment pacientok varíruje od observácie, cez liečbu kortikosteroidmi a imunosupresívami až po radikálnejší prístup v zmysle chirurgických excízií. Kľúčové slová: granulomatózna mastitída, korynebaktérie, core cut biopsia, liečba, kortikosteroidy Idiopathic granulomatous mastitis Idiopathic granulomatous mastitis (IGM) is a very rare benign inflammatory breast disease with a propensity for chronic course and recurrences. IGM is a challenging disorder as it can mimic breast carcinoma and other types of mastitis both clinically and radiologically. An accurate diagnosis is based on histology. There is no consensus regarding treatment regimens. Management options include observation, treatment with steroids and immunosuppressive agents, as well as more invasive approaches such as wide surgical excision. Key words: granulomatous mastitis, corynebacteria, core cut biopsy, treatment, cortikosteroids Onkológia (Bratisl.), 2018;13(6):420-424 Úvod Idiopatická granulomatózna mastitída (IGM) je zriedkavé benígne ochorenie prsníka nejasnej etiológie, ktoré bolo prvýkrát opísané Kesslerom a Wollochom v roku 1972 (1). IGM sa zvyčajne vyskytuje u žien vo fertilnom veku, najčastejšie niekoľko mesiacov až rokov po pôrode alebo dojčení, vzácne postihuje postmenopauzálne ženy. Najstaršou referovanou pacientkou v literatúre je 83-ročná žena, najmladšou 11-ročné dievča (2). Diagnóza IGM sa určuje per exclusionem po vylúčení infekčných foriem mastitíd (vrátane tuberkulóznej a mykotickej mastitídy), systémových autoimunitných ochorení a malígneho tumorózneho procesu. Úloha baktérií v patogenéze IGM nie je jasne definovaná. S IGM sa najčastejšie dávajú do súvislosti korynebaktérie, najmä lipofilný druh Corynebacterium kroppenstedtii (C.kroppenstedtii). Taylor et al. (4) na svojom súbore 34 pacientok poukázali na súvislosť IGM s infekciou korynebaktériami. Kinický a rádiologický obraz ochorenia Najčastejšími klinickými prejavmi IGM sú rapídne rastúca bolestivá masa v prsníku sprevádzaná začervenaním a peau d orange kože. Z ďalších prejavov sú typické kožné ulcerácie, retrakcia mamily, galaktorea a axilárna lymfadenopatia (obrázok 1). Práve obraz retrakcie mamily, kože, v kombinácii s hmatnou masou a s axilárnou lymfadenopatiou môže viesť k mylnej diagnóze karcinómu prsníka. Častou komplikáciou IGM sú abscesy s kožnými fistulami a sínusmi. Tvorba drenážnych sínusov nie je typická pre infekčné bakteriálne mastitídy a inflamatórne karcinómy, tento príznak môže už klinicky podporiť diagnózu IGM v rámci Obrázok 1. Schematické znázornenie zmien charakteristických pre idiopatickú granulomatóznu mastitídu, ktoré môžu mať korelát pri klinickom alebo rádiodiagnostickom vyšetrení Etiopatogenéza Hoci presná príčina IGM nie je známa, v súčasnosti je favorizovaný autoimunitný mechanizmus. Túto teóriu podporuje dobrá odpoveď na liečbu imunosupresívami. Existuje predpoklad, že za rozvoj granulomatóznej zápalovej odpovede je zodpovedný extravazát mliečneho sekrétu z duktov. Takúto extravazáciu môže podmieniť lokálna trauma, ruptúra duktov pri hyperprolaktinémii, distenzia duktov pri laktácii, autoimunitný proces alebo fajčenie (3, 4).
Prehľadové články 421 diferenciálnej diagnostiky. Bežnejším je postihnutie jedného prsníka. Zriedkavejšia bilaterálna IGM má vyšší sklon k relapsom a vyššiu rezistenciu na liečbu (5). Rádiologický obraz granulomatóznej mastitídy je nešpecifický. V ultrasonografickom obraze sa najčastejšie opisuje nález solitárnej masy alebo viacpočetných hypoechogénnych nepravidelných más s tubulárnymi výbežkami do okolitej žľazy aj do kože (obrázok 2a), parenchýmové distorzie. Časté sú abscesové kolekcie a dilatované dukty. Sonograficky môžeme detegovať aj sínusy smerujúce do kože (obrázok 2b). V Dopplerovskom obraze je prítomná hypervaskularizácia. V axilách bývajú zväčšené lymfatické uzliny (LU). Mamografické vyšetrenie (MMG) má v prípade IGM nízku špecificitu. IGM sa najčastejšie vyskytuje u žien do 40 rokov, čiže v skupine, kde je prvou voľbou zobrazovacej metódy ultrazvuk. V denznej žľaze u mladších žien sa častejšie stretávame s MMG okultnými léziami. Preto diagnostický prínos MMG u žien mladších ako 40 rokov je diskutabilný. V mamografickom obraze je najčastejší nález asymetricky zvýšenej denzity žľazy, nepravidelných, neostro ohraničených más, parenchýmových distorzií, zhrubnutia kože (obrázok 3b). Magnetická rezonancia (MR) v prípade IGM nedokáže vylúčiť malignitu alebo iné zápalové ochorenie a nemá byť indikovaná s cieľom diferenciálnej diagnostiky. Dynamické kontrastné vyšetrenie (DCE) môže byť prínosné na určenie rozsahu zápalových infiltrátov pred plánovanou terapeutickou excíziou alebo na posúdenie aktivity zápalových lézií v rámci monitorovania liečby. V MR obraze sa stretávame s fokálnymi alebo difúznymi zmenami signálu v zmysle hypointenzity v T1 váženom obraze (VO), hyperintenzity v T2 VO. Typickým nálezom je aj zhrubnutie kože na podklade edému, markantný býva subkutánny edém. Postkontrastne sa IGM prezentuje heterogénne sa sýtiacimi, neostro ohraničenými masami, často splývajúceho charakteru (obrázok 3e, 4) alebo prstencovito sa sýtiacimi abscesmi. (obrázok 5). Okrem mass lézií sa ochorenie prejavuje segmentálnymi alebo regionálnymi areami non mass sýtenia bez korelátu Obrázok 2. Ultrazvukový nález hypoechogénneho infiltrátu (červené šípky) s tubulárnymi výbežkami (žlté šípky) u 37-ročnej pacientky s IGM (a). Ultrazvukový obraz sínusového traktu u 33-ročnej pacientky s IGM po CCB (zelené šípky) (b). Obrázok 3. 61-ročná pacientka s rastúcimi masami v oboch prsníkoch rok po úraze. Na MMG (b) pribudla oproti predchádzajúcej MMG (a) asymetricky zvýšená denzita v dolných mediálnych kvadrantoch (MQ) oboch prsníkov (označené elipsou) s parenchýmovými distorziami, v ľavej axile nárast LU (šípka). v natívnych sekvenciách. DCE v prípade IGM výraznejšie nezvýši špecificitu, pretože lézie vykazujú variabilné vychytávanie a vyplavovanie kontrastnej látky a môžeme sa stretnúť so všetkými tromi typmi kinetických kriviek sýtenia. V difúzne váženom obraze vykazujú zápalové infiltráty aj abscesy reštrikciu difúzie. V súčasnosti nie je konsenzus v súvislosti s kontrolnými zobrazovacími vyšetreniami, niektorí autori odporúčajú po akútnej epizóde kontrolné MMG v ročných intervaloch a USG v 3- až 6-mesačných intervaloch až do ústupu prejavov ochorenia (17). Len na základe zobrazovacích metód nielenže nemôžeme stanoviť diagnózu IGM, ale vzhľadom na nálezy často zameniteľné s malígnymi léziami nevieme ani exkludovať malignitu. Kľúčový je histopatologický nález. Histopatologická a mikrobiologická diagnostika V prípade zápalov prsníkov nereagujúcich na ATB liečbu sa má realizovať ultrasonografické vyšetrenie a pri náleze patologických infiltrátov alebo abscesov cielená biopsia. www.solen.sk 2018;13(6) Onkológia
422 Prehľadové články Obrázok 3. MRI -T2VO (c), T1VO (d) a postkontrastná subtrakcia (e) ilustrujú zakrvácanú cystickú léziu v pravom prsníku mediálne (červená šípka), zhrubnutie kože mediálne (žlté šípky) a sýtiace sa neostro ohraničené splývajúce infiltráty (elipsy). Pacientka podstúpila lumpektómiu bilaterálne, s histologickým nálezom (i) nekazeifikujúcej granulomatóznej (lobulárnej) mastitídy, bez konzistentnej bakteriológie (obrázok zapožičalo oddelenie patologickej anatómie NOÚ). MRI 9 mesiacov po operácii (f) vykazuje sýtiace sa lézie v horných MQ bilaterálne (zelené šípky). Lézie boli sledované pomocou MRI, s ich postupnou regresiou. Štyri roky po operácii (g) sa objavujú nové lézie v pravom prsníku v HMQ (modré šípky). Až 7 rokov po operácii (h) došlo takmer ku kompletnej regresii lézií (drobné rezíduum je označené žltou šípkou). Pacientka bola od operácie asymptomatická a bez liečby. Išlo o raritnú bilaterálnu formu IGM u postmenopauzálnej pacientky. Štandardnou súčasťou diagnostického procesu je kompletné mikrobiologické vyšetrenie kombinované s patologickým a molekulárno-biologickým vyšetrením, s dôrazom na záchyt korynebaktérií, Mycobacterium tuberculosis a húb. Vzorka na histologické vyšetrenie sa odoberá pomocou core cut biopsie (CCB), vákuom asistovanej biopsie (VAB). Výnimočne, v prípadoch diskrepancie medzi rádiologickými nálezmi a histologickými nálezmi z CCB alebo VAB, sa odporúča diagnostická excízia. Nevýhoda excízie je, že môže viesť k deformitám prsníka pre tvorbu výraznejších jaziev pri IGM a podmieňuje aj nehojace sa ulcerácie. Tenkoihlová biopsia (FNAB) je minimálna invazívna metóda, jej senzitivita a špecificita na stanovenie diagnózy IGM je však nízka. Presnosť FNAB sa udáva 50 % (3). Falošne pozitívny cytologický nález v zmysle malignity môže viesť k zbytočným alebo viac invazívnym operáciám. FNAB môže slúžiť na odber vzorky z predpokladanej abscesovej kolekcie s cieľom potvrdenia/vylúčenia tekutinovej zložky a mikrobiologického vyšetrenia aspirátu. CCB sa vykonáva štandardne 14G ihlou pod ultrasonografickou navigáciou, vzorku berieme z periférie abscesových kolekcií alebo z hypoechogénnych zápalových infiltrátov. V prípade nevýpovedného histologického nálezu je možné odobrať vzorku pomocou VAB (2). Histopatologický nález charakterizujú nekazeifikujúce granulómy v lobuloch mliečnej žľazy. Z buniek sú zastúpené Langhansove viacjadrové obrovské bunky, ako aj zápalové bunky polymorfonukleárne leukocyty, eozinofily, neutrofily, plazmocyty. Časté sú neutrofilné mikroabscesy. V rámci diferenciálnej diagnostiky je potrebné vylúčiť karcinóm, tuberkulóznu mastitídu, mykotickú infekciu, plazmocelulárnu mastitídu, Wegenerovu granulomatózu, sarkoidózu a tukovú nekrózu (3, 6). Farbenie podľa Grama na dôkaz mikroorganizmov a farbenie podľa Ziehl-Neelsena na dôkaz tuberkulózy sú súčasťou histopatologickej diagnostiky. Na dôkaz mykotických infekcií sa používajú špeciálne farbenia PAS alebo podľa Gomoriho-Grocotta. Pre IGM je typický aseptický zápal, bez dôkazu mikroorganizmov či iných patogénov. Zriedkavý záchyt korynebaktérií môže súvisieť s ich ťažšou kultiváciou vyžadujúcou lipidové kultúry obsahujúce 1 % polysorbát a prolongovanú inkubáciu najmenej 72 hodín. Pri rutinnej kultivácii 48 hodín nemusia byť C.kroppenstedtii zachytené. Pri pozitívnej kultivácii korynebaktérií sa odporúča liečba lipofilnými antibiotikami (7). Hyperprolaktinémia je možný kofaktor rozvoja IGM, preto je vhodný skríning na hyperprolaktinémiu u žien s IGM. Liečba V súčasnosti nie sú jednotné odporúčania optimálnej liečby. Často indikovaná empirická antibiotická (ATB) liečba sa ukazuje ako neefektívna. Aghajanzadeh et al. (8) mali v súbore 206 pacientok s IGM, z ktorých iba 6 zareagovalo na antibiotickú liečbu. Bouton et al. (9) taktiež nezaznamenali vo svojom súbore pacientok iniciálne liečených ATB významnejšie zlepšenie ich stavu. Avšak až 27 z 37 pacientok v jeho súbore dosiahlo spontánnu
Prehľadové články 423 regresiu bez chirurgickej či medikamentóznej liečby v časovom horizonte 6 20 mesiacov, s priemerným časom od začiatku symptómov po rezorpciu masy 7,4 mesiaca. Na spontánnu regresiu poukázal aj Lai et al. (10), táto bola dosiahnutá u 50 % pacientok, s priemerným intervalom 14,5 mesiaca do kompletnej regresie. Observácia sa javí ako jeden z možných prístupov v manažmente IGM, najmä u pacientok, ktoré nemajú závažné symptómy, alebo u ktorých je kontraindikovaná liečba kortikosteroidmi. V prípade histologicky dokázanej IGM prichádza do úvahy u symptomatických pacientok liečba kortikoidmi, metotrexátom alebo chirurgická liečba. Chirurgická liečba zahŕňa drenáž abscesov, širokú excíziu, v extrémne krajných prípadoch mastektómiu. Nežiaduce následky chirurgickej excízie bývajú nepredvídateľné a môžu byť horšie ako primárna lézia. Medikamentózna liečba by mala mať preto prednosť pred chirurgickou a excízie sa odporúča rezervovať pre formy IGM rezistentné na steroidy, pre chronické abscesy alebo fistuly. Napriek tomu niektoré štúdie odporúčajú chirurgickú liečbu ako primárnu liečebnú metódu. Miera rekurencie je však vysoká pri všetkých typoch chirurgických výkonov s výnimkou totálnej mastektómie (11). Rekurencia po chirurgických excíziách sa udáva v 5 50 % (5, 8, 12, 13, 14). Na zníženie rekurencie je nevyhnutný negatívny resekčný okraj, široké excízie sú však pri rozsiahlejších infiltrátoch spojené s horším hojením rán a s neuspokojivým kozmetickým efektom. Pri extenzívnych infiltrátoch (obrázok 4) je možné dosiahnuť negatívny resekčný okraj iba za cenu mastektómie. Rekurencia alebo reziduálna choroba sa však môže vyskytovať aj po mastektómii, dokonca po bilaterálnej (9). Incízia a drenáž abscesov je kontroverzná, pretože býva spojená s nehojacimi sa incíznymi traktami prechádzajúcimi do sínusových formácií pri otáznom terapeutickom efekte. Na rozdiel od pyogénnej mastitídy bývajú abscesy pri IGM viac difúzne, tvorené multiplicitnými malými lokulami. Drenáž takýchto abscesov býva insuficientná, spojená s vyššou mierou rekurencie a progresiou do hlbších partií prsníka (3, 6, 14). Obrázok 4. MRI nález pacientky s IGM: (a) T2 Tirm, (b, c) postkontrastná subtrakcia s nálezom extenzívnych splývajúcich infiltrátov vo všetkých kvadrantoch v ľavom prsníku, (d) kontrolné MRI o dva mesiace regresia infiltrátov po steroidnej liečbe Obrázok 5. MRI obraz abscesu v ľavom prsníku a edematózne zhrubnutie kože a podkožia u pacientky s IGM (a) T2 Tirm, (b) postkontrastná subtrakcia s obrazom prstencovitého sýtenia abscesu (žltá šípka) a patologického sýtenia kože a podkožia (červená šípka) Obrázok 6. Možnosti manažmentu pacientok s IGM Na základe viacerých štúdií je pri histologicky potvrdenej IGM preferovaná prvolíniová liečba kortikosteroidmi. V súčasnosti nie je konsenzus pri načasovaní liečby, optimálnej dávke a dĺžke trvania liečby. Aghajanzadeh et al. (8) mali v súbore 200 z 206 liečených prednizolónom v dávke 10 20 mg 3-krát denne počas 4 týždňov, s ústupom symptómov u 144 pacientok (72 %). Následne bola dávka znižovaná počas 2 3 mesiacov. Maximálna dĺžka liečby steroidmi bola 6 mesiacov. Pandey et al. (11) mali v prospektívnej skupinovej štúdii 49 pacientok s IGM, 44 z nich bolo liečených steroidmi. U 100 % bol zaznamenaný ústup symptómov počas prvých dvoch týždňov. Kompletnú regresiu dosiahlo 35 žien, s časovým mediánom do vymiznutia symptómov 5,3 mesiaca, s rozptylom 3 18 mesiacov. Rekurentné ochorenie u 23 % pacientok kompletne zareagovalo na druhý cyklus steroidov. www.solen.sk 2018;13(6) Onkológia
424 Prehľadové články Rekurencia pri steroidnej liečbe je často sledovaná počas znižovania dávky steroidov. Pri rekurencii po ukončení liečby steroidmi býva efektívny ďalší cyklus steroidov. Prolongované užívanie nízkych dávok steroidov < 10 mg počas 6 12 mesiacov môže zamedziť rekurencii (15). Liečba imunosupresívami ako metotrexát (v dávke 7,5-10 mg/týždeň), azatioprín je ďalšou z terapeutických možností (16). Táto môže byť alternatívou steroidnej liečby pri rekurencii, rezistencii ochorenia alebo pri nežiaducich účinkoch steroidov (5, 16). V podobných indikáciách môžu byť prínosné imunomodulačné liečivá ako kolchicín, hydroxychlorochinín, efektívnosť tejto liečby však vyžaduje ďalšie skúmanie (15). V prípade zlyhania steroidnej liečby sa ukazuje ako účinná kombinovaná liečba steroid + metotrexát (3, 6, 8, 12, 16) alebo steroid + bromokriptín (8). Záver Hoci je IGM benígne ochorenie, jeho lokálne agresívne prejavy, chronický priebeh, sklon k rekurencii a neistota v diagnóze a vyliečení majú za následok vysilenie pacientok. Ochorenie významne znižuje kvalitu života a má nemalý psychosociálny vplyv. Na IGM by sme mali myslieť u žien s mastitídami nereagujúcimi na antibiotickú liečbu a indikovať biopsiu s cieľom odberu vzoriek na mikrobiologické, molekulárno-genetické a histopatologické vyšetrenie, čo urýchli stanovenie správnej diagnózy a nasadenie liečby, ktorá sa líši od liečby infekčných mastitíd. V súčasnosti nie je jednoznačný konsenzus optimálnej terapie. Manažment pacientok sa prispôsobuje individuálne podľa závažnosti klinických symptómov, podľa rádiologického nálezu a v neposlednom rade aj na základe preferencií pacientky (obrázok 6). U pacientok bez subjektívnych ťažkostí je možné zvoliť observáciu s 2- až 3-mesačnými intervalmi klinického a USG vyšetrenia. U symptomatických pacientok sa odporúča medikamentózna liečba (steroidy, metotrexát). V prípade refraktérnych foriem IGM na konzervatívnu liečbu prichádza do úvahy chirurgická excízia. Ultrazvuk je excelentná metóda na sledovanie pacientok liečených kortikosteroidmi aj na kontrolu observovaných pacientok bez liečby. Mamografia a MRI majú len doplnkovú hodnotu. Literatúra 1. Kessler E, Wolloch Y. Granulomatous mastitis: a lesion clinically simulating carcinoma. Am J Clin Pathol. 1972;58(6):642 646. 2. Gautier N, Lalonde L, Tran-Thanh D, et al. Chronic granulomatous mastitis: Imaging, pathology and management. Eur J Radiol. 2013;82(4):e165 175. doi: 10.1016/j.ejrad.2012.11.010. 3. Atak T, Sagiroglu J, Eren T, et al. Strategies to treat idiopathic granulomatous mastitis: retrospective analysis of 40 patients. Breast Dis. 2015;35(1):19 24. doi: 10.3233/BD-140373. 4. Taylor GB, Paviour SD, Musaad S, et al. A clinicopathological review of 34 cases of inflammatory breast disease showing an association between corynebacteria infection and granulomatous mastitis. Pathology. 2003;35(2):109 119. 5. Velidedeoglu M, Kilic F, Mete B, et al. Bilateral idiopathic granulomatous mastitis. Asian J Surg. 2016;39(1):12 20. doi: 10.1016/j.asjsur.2015.02.003. 6. Hovanessian Larsen LJ, Peyvandi B, Klipfel N, et al. Granulomatous lobular mastitis: imaging, diagnosis, and treatment. AJR Am J Roentgenol. 2009;193(2):574 581. doi: 10.2214/AJR.08.1528. 7. Johnstone KJ, Robson J, Cherian SG, et al. Cystic neutrophilic granulomatous mastitis associated with Corynebacterium including Corynebacterium kroppenstedtii. Pathology. 2017;49(4):405 412. doi: 10.1016/j.pathol.2017.01.006. 8. Aghajanzadeh M, Hassanzadeh R, Alizadeh Sefat S, et al. Granulomatous mastitis: Presentations, diagnosis, treatment and outcome in 206 patients from the north of Iran. Breast. 2015;24(4):456 460. doi: 10.1016/j.breast.2015.04.003. 9. Bouton ME, Jayaram L, O Neill PJ, et al. Management of idiopathic granulomatous mastitis with observation. Am J Surg. 2015;210(2):258 262. doi: 10.1016/j.amjsurg.2014.08.044. 10. Lai EC, Chan WC, Ma TK, et al. The role of conservative treatment in idiopathic granulomatous mastitis. Breast J. 2005;11(6):454 456. 11. Pandey TS, Mackinnon JC, Bressler L, et al. Idiopathic granulomatous mastitis--a prospective study of 49 women and treatment outcomes with steroid therapy. Breast J. 2014;20(3):258 266. doi: 10.1111/tbj.12263. 12. Oran EŞ, Gürdal SÖ, Yankol Y, et al. Management of idiopathic granulomatous mastitis diagnosed by core biopsy: a retrospective multicenter study. Breast J. 2013;19(4):411 418. doi: 10.1111/tbj.12123. 13. Kuba S, Yamaguchi J, Ohtani H, et al. Vacuum-assisted biopsy and steroid therapy for granulomatous lobular mastitis: report of three cases. Surg Today. 2009;39(8):695 699. doi: 10.1007/s00595-008-3891-7. 14. Yukawa M, Watatani M, Isono S, et al. Management of granulomatous mastitis: a series of 13 patients who were evaluated for treatment without corticosteroids. Int Surg. 2015;100(5):774 782. doi: 10.9738/INTSURG- -D-14-00231.1. 15. Néel A, Hello M, Cottereau A, et al. Long-term outcome in idiopathic granulomatous mastitis: a western multicentre st udy. QJM. 2013;106(5):433 441. doi: 10.1093/qjmed/hct040. 16. Akbulut S, Arikanoglu Z, Senol A, et al. Is methotrexate an acceptable treatment in the management of idiopathic granulomatous mastitis? Arch Gynecol Obstet. 2011;284(5):1189 1195. doi: 10.1007/s00404-010-1825-2. 17. Pluguez-Turull CW, Nanyes JE, Quintero CJ, et al. Idiopathic granulomatous mastitis: Manifestations at multimodality imaging and pitfalls. RadioGraphics 2018;38 (2):330-356. MUDr. Terézia Lauková Rádiologické oddelenie Národný onkologický ústav Klenová 1, 833 10, Bratislava terezia.laukova@nou.sk