D. L a zi k, S. G u t s c h o w, S. L u t h e r, M. E r d m a nn, J. W o l t e r s d o r f Komplement.integr.Med.03/2009 Štúdia k účinnosti preparátu

Prepis

1 D. L a zi k, S. G u t s c h o w, S. L u t h e r, M. E r d m a nn, J. W o l t e r s d o r f Komplement.integr.Med.03/2009 Štúdia k účinnosti preparátu na báze hyalurón - chondroitínového komplexu ako doplnkovej terapii k artroskopickej intervencii u poškodeniach chrupavky v kolennom kĺbe. Zhrnutie Úvod: Degenerácie chrupavky, aj ako následok väzivových a meniskusových lézií v kolennom kĺbe nie sú žiadnou zvláštnosťou a sú väčšinou vždy vyvolané multifaktoriálne. Funkčná entita aktívnych a pasívnych štruktúr oporného a pohybového systému hrá rozhodujúcu rolu pri zlepšení ťažkostí. Okrem operačných zásahov prichádza do úvahy, ako adjuvantná terapia, suplementácia produktov na báze hyalurónovej kyseliny. Pritom je potrebné preskúmať postulujúcu účinnosť týchto produktov na podpornú redukciu kĺbových bolestí, ktoré sú vyvolané degeneráciou. Predkladaná štúdia má byť vedeckým príspevkom práve k zmienenej tématike. Metodika: V rámci tejto intervennej štúdie o pôsobení komplexu kyseliny hyalurónovej a chondroitínu ( ďalej HCK- komplex ) v preparáte Hyalutidin HC Aktiv ako adjuvantnej terapie boli vyšetrovaní pacienti s funkčnými poruchami v kolennom kĺbe. Všetci pacienti boli podrobení artroskopii. Pozorovania prebiehali v randomizovaných kontrolných skupinách pred a po operácii. Na vyhodnotenie bol použitý WOMAC--dotazník bolestivosti. V ďalšom priebehu štúdie č i sa hodnoty bodov dotazníka, vzťahujúce sa na priemerné hodnoty jednotlivých skupín signifikantne menia. Výsledky: Porovnanie intervenčnej a kontrolnej skupiny ukázalo vo všetkýyh časových intervaloch štúdie jednoznačné signifikantné rozdiely medzi skupinami. Probanti intervenčnej skupiny, ktorí po operačnom zásahu dodatočne užívali produkt hyalurónovej kyseliny, vykazovali zjavne menej postoperačných funkčných obmedzení ako probanti kontrolnej skupiny. Bolesti sa v rámci intervenčnej skupiny podarilo zredukovať častejšie. Záver: Prevedené sledovania ukázali, že u vyšetrovaných probantov existuje štatisticky signifikantný vplyv hyalurón- chondroitínového komplexu na redukciu bolestivosti. Kombináciou artroskopie a užívaním produktu na báze hyalurón- chondroitínového komplexu sa docielili pozitívnejšie účinky k zmierneniu bolestivosti ako len pri samotnej artroskopii. Nasadenie tohto preparátu sa ukázalo ako významné terapeutické ohraničenie operatívneho zákroku. Kľúčové slová: gonartróza, meniskové lézie, artroskopia, hyalurónová kyselina, adjuvantná terapia

2 Úvod a problematika Patologické zmeny v štruktúre chrupavkového tkaniva v oblasti kĺbov spôsobujú nespočetné množstvo ťažkostí svalovo- kostrového systému. Rizikové faktory, ktoré napomáhajú k opotrebovaniu chrupavkovej matrix zvýšeným a/alebo nerovnomerným tlakom a náporom na artikulujúce kĺbové plochy sú mnohostranné. Patria k nim jednostranné monotónne pohyby, nedostatok pohybu, chybné postavenie - indukované alebo sprievodné, muskulárna disbalancia, nesprávna výživa, nadváha, alebo následok traumát ( 5,7 ). Popri týchto exogénnych faktoroch hrajú dôležitú úlohu aj endogénne faktory ako napr. poruchy látkového metabolizmu a genetické predispozície ( 5 ). Ako následok č asto vznikajú artrotické kĺbové zmeny, ktoré sú v neskorších štádiách ( III. a IV. stupňa ) veľmi ťažko liečiteľné a sú sprevádzané bolestivými stavmi a ťažkosťami rôzneho stupňa. Z ortopedicko- traumatologického aspektu hrozia najmä v oblasti kolenného kĺbu degenerácia chrupavky, ako aj väzivové a meniskové lézie ( 4 ). Pritom uľahčujú intraartikulárne kĺbové partikuly mechanické opotrebovanie chrupavky a artrotické zmeny kĺbu. Stupeň opotrebovania chrupavky je v súčasnosti klasickým indikátorom voľby medicínskeho postupu. Aby sa práve v oblasti kolenného kĺbu včas zabránilo väčšiemu opotrebovaniu chrupavky je často nasadená liečba meniskových lézií I. a II. stupňa a pri začínajúcich sa poškodeniach hyalinnej chrupavky býva nasadená artroskopia ( 3,4 ). Okrem tejto operatívnej liečby môžu práve produkty na báze hyalurónovej kyseliny v rámci adjuvantnej terapie prispieť k zmierneniu gonartrózy ( 2 ). Efektívny účinok u týchto preparátov je len krátkodobého charakteru. Postihnutí často uvádzajú, že produkty na báze hyalurón- chondroitínového komplexu len čiastočne prispievajú k zmierneniu potiaží. Takže aj naďalej zostáva potreba vývoja takého produktu, ktorý by účinne zmierňoval a redukoval zmienené ťažkosti. Výber probantov a metodika. V rámci tejto štúdie sa skúmala účinnosť pôsobenia nového preparátu na báze hyalurón- chondroitínového komplexu ( ďalej HCK- preparát ) firmy Gramme-Revit GmbH. Jedná sa o produkt Hyalutidin HC Aktiv a bolo skúmané možné pôsobenie tohto produktu na redukciu bolestivosti u probantov s potiažami kolenného kĺbu. Pozorovania prebiehali v kooperácii s klinickým oddelením pre ortopédiu nemocnice Vogelsang- Gommern, ktorá patrí k Nemeckému centru pre transplantáciu chrupavkového a kostného tkaniva. Všetky pokusné osoby boli vopred oboznámené s priebehom štúdie a dobrovoľne súhlasili s účasťou na nej. Zmeny funkčnosti kolenného kĺbu boli u pacientov štandardizované použitím dotazníka Western Ontario a McMaster Universities ( ďalej WOMAC ) a na základe princípu randomizácie ( angl.randomized controlled trial ) zaradení do kontrolných skupín. WOMAC dotazník bol vyvinutý a uznaný špeciálne pre pacientov s coxartrózou a gonartrózou v angloamericky hovoriacich krajinách. WOMAC - osteoartritis index patrí k štandardizovaným metódam na sebapozorovanie pacientov postihnutých artrózou bedrových a/alebo kolenných kĺbov. ( 6,8,9 ) Účastníci štúdie trpeli degeneráciou chrupavky I.stupňa s povrchovými trhlinami a fisúrami, ako aj zmäknutím chrupavkového tkaniva a degeneráciou chrupavky II.stupňa s hĺbkou lézií maximálne do menej ako 50 % hrúbky chrupavky. Okrem hyalinnej degenerácie chrupavky sa takisto zistili aj poškodenia väzivovej chrupavky. U všetkých pacientov bola vykonaná artroskopia za účelom vyhladenia chrupaviek a po operatívnom zásahu sa podrobili fyzioterapii.

3 Probanti pokusnej skupiny užívali dodatočne osem týždňov, počnúc prvým dňom po operácii už spomenutý produkt Hyalutidin HC Aktiv na báze hyalurón- chondroitínového komplexu ( HCK- produkt ). Pacienti kontrolnej skupiny HCK- produkt neužívali. Pozorovania prebiehali 60 dní postoperatívne a nasledovne 90 dní po operácii. Vo vopred stanovených časových intervaloch bolo porovnávané skóre súm bodov WOMAC dotazníka. Nižšia priemerná hodnota skóra súm v priebehu pozorovaní znamená pozitívny intervenčný výsledok, naproti tomu zvýšená hodnota skóra súm poukazuje na zhoršenie potiaží. Okrem toho sme sledovali, či sa diferencie hodnôt vo vzťahu k priemerným hodnotám jednotlivých skupín signifikantne odlišovali. Preto boli jednotlivo analyzované tri komplexy otázok WOMAC dotazníka ( komplexy A, B, C ). Na vyhodnotenie pravidelne rozložených hodnôt dotazníka bol ako štatistická metóda zvolený párový Studentov test. Nepravidelne rozložené hodnoty boli vyhodnotené neparametrickým štatistickým postupom podľa Mann- Withney a Wilcoxona. Za signifikantnú hodnotu bola zvolená hodnota p 0,05. Niektorí pacienti nechali určité otázky, resp. komplexy otázok WOMAC- dotazníka nezodpovedané, preto nemohli byť tieto komplexy otázok zaradené do celkového vyhodnotenia. Z toho dôvodu existujú rozdiely v počte probantov ( drop outs ) medzi komplexami otázok A, B a C. Výsledky. Výsledky vyhodnotenia WOMAC- dotazníka na stupeň bolestivosti pred a po operácii. Po vyhodnotení komplexu otázok časti A WOMAC- dotazníka ( posúdenie zníženia bolestivosti ) sme zistili, že po vykonaní artroskopie sa preoperačné všeobecné ťažkosti u oboch skupín výrazne zmenšili. 87,5% probantov pokusnej skupiny 60 dní po operácii udalo redukciu, alebo žiadny výskyt bolestí. V kontrolnej skupine sa pohybuje relatívny podiel pacientov s redukciou bolesti pri 64% (obr.1). V oboch skupinách bola redukcia potiaží a bolestivosti v porovnaní pre- a pooperačného vyšetrenia stanovená ako signifikantná ( p=0,001 u pokusnej a p=0,036 u kontrolnej skupiny). Percentuálne zlepšenie potiaží v pokusnej skupine bolo vyššie ako v skupine kontrolnej. V kontrolnej skupine sa oproti pokusnej skupine ukázal vyšší nárast prípadov s potiažami po operácii (20,0% versus 8,3% ). 60 dní postoperatívne sa nedostavilo žiadne zlepšenie v symptomatike bolestivosti u 16,0% probantov kontrolnej skupiny v porovnaní ku 4,2% probantov pokusnej skupiny. Tieto zaznamenané rozdiely medzi skupinami nie sú definované ako nadmieru neočakávané ( p =0,09 ), nakoľko ako hranica signifikantnosti bola stanovená hodnota p 0,05. V časti B WOMAC- dotazníka ( posúdenie stuhnutosti kĺbu) ležal percentuálny podiel pacientov, ktorí udávali zlepšenie ich potiaží v pokusnej skupine s 84,0% skoro dvakrát tak vyššií ako v kontrolnej skupine s 44,0% (obr.2 ). Okrem toho k otázkam časti B dotazníka o posúdení stuhnutosti kĺbu udávalo 32,0% probantov kontrolnej skupiny celkové zhoršenie potiaží oproti 4,0% v pokusnej skupine. Štatistické vyhodnotenie priemerných hodnôt v rámci skupín pre- a pooperačne vykazuje u pokusnej skupiny signifikantné rozdiely (p < 0,001 ), naproti čomu priemerné hodnoty v kontrolnej skupine nie sú signifikantné (p=0,557). Rozdiely medzi oboma skupinami pre časť B dotazníka boli vyhodnotené ako signifikantné (p=0,004). Bolo dokázané, že už 60 dní od začiatku užívania HCK praparátu sa stuhnutosť kĺbu podmienená degeneráciou chrupavky a operačným zásahom u väčšiny probantov zmiernila, resp. sa úplne vytratila.

4 V časti C WOMAC dotazníka ( posúdenie potiaží pri bežnej dennej pohybovej aktivite ) sa znovu potvrdili už predchádzajúce výsledky. V pre- post porovnaní vykazujú obe skupiny pozitívnu tendenciu.to znamená,že postoperačné potiaže boli u probantov z väčšej časti na ústupe. Podiel redukcie bolestivosti ležal v pokusnej skupine s 95,8% znovu vyššie ako v kontrolnej skupine so 72,0% (obr.3). Relatívne zhoršenie potiaží pri vykonávaní bežnej dennej pohybovej aktivity udávalo 20,0% probantov kontrolnej skupiny, čo je vyššia hodnota ako v intervenčnej skupine so 4,2%. Keď porovnáme absolútne čísla, dôjdeme k záveru, že až na jednu osobu pokusnej skupiny všetci ostatní probanti, ktorí sa podrobili kombinovanej terapii ( chrupavková resekcia, rehabilitačná liečba a podávanie HCK- preparátu ) zvládali svoj všedný deň bez bolestí, resp. s výrazne nižším výskytom bolestí. V kontrolnej skupine, kde sa probanti podrobili štandardnému operačnému a rehabilitačnému ošetreniu ( bez podávania HCK- preparátu), zostáva naproti tomu vysoký podiel probantov (28,0%) s nezmeneným, resp. dokonca s čiastočne zhoršeným obrazom potiaží. U oboch skupín boli dokázané signifikantné rozdiely priemerných hodnôt v pre- post porovnaní ( p < 0,001 u pokusnej skupiny a p=0,008 u kontrolnej skupiny ). Z toho vyplýva, že u probantov tak kontrolnej, ako aj pokusnej skupiny bola už spomenutými terapeutickými zásahmi dokázaná redukcia potiaží a bolestivosti v porovnaní so stavom pred predoperačnými vyšetreniami. Štatisticky sme dokázali, že zmiernenie bolestí pri bežnej pohybovej aktivite bolo v rámci pokusnej skupiny signifikantne vyššie ako v kontrolnej skupine (p=0,012). Výsledky vyhodnotenia WOMAC- dotazníka na bolestivosť v porovnaní pred operáciou a s nasledovnými vyšetreniami. Ku komplexu otázok časti A dotazníka pri porovnaní vstupných a neskorších vyšetrení bolo dokázané, že podiel relatívneho zlepšenia v pokusnej skupine ( 95,7%) 90 dní postoperatívne opäť stúpol. To znamená, že sa u pacientov natrvalo zredukoval podiel bolestivosti, a podiel pacientov so zosilnením bolestivosti sa zredukoval na 4,3%. Naproti tomu v kontrolnej skupine ubudol podiel pacientov so zlepšeným stavom. Zatiaľ čo 60 dní po artroskopii udávalo ešte 64,0% pacientov kontrolnej skupiny zmiernenie bolestí kolenného kĺbu, bolo to 90 dní po artroskopii už len 52,0%. Súčasne stúpol podiel probantov s pribúdajúcimi bolesťami z 20,0% na 36,0% ( obr.4 ). Dosiahnuté zmeny v pokusnej skupine boli vyhodnotené ako signifikantné ( p <0,001 ), zatiaľ čo porovnania výsledkov vyšetrení v časových intervaloch T1 a T3 nepatria k neočakávaným ( p=0,504 ). Podobné výsledky ako boli dokázané pre časť A WOMAC- dotazníka boli vyhodnotené aj pre časť B. Po náväzujúcich vyšetreniach sa u probantov pokusnej skupiny zvýšil podiel so zníženými ťažkosťami pohyblivosti v porovnaní s pre- post vyšetrením z 84,0% na 91,7%. Naproti tomu u pacientov kontrolnej skupiny 90 dní po operácii udávalo len 52,0% zlepšenie pohyblivosti kolenného kĺbu. K tomu sa pridružilo aj relatívne zhoršenie pohyblivosti kĺbu v kontrolnej skupine, takže pre komplex otázok časti B ako aj A WOMAC- dotazníka sme zaznamenali vysoký nárast recidív. Podiel zlepšenia pohyblivosti kĺbu v rámci kontrolnej skupiny 90 dní po operácii sa pohybuje jednoznačne pod úrovňou hodnôt pokusnej skupiny ( obr.5 ). Ako už bolo aj v pre- post porovnaní dokázané, zaznamenané rozdiely skupinových priemerných hodnôt v porovnaní vyšetrenia pred operáciou a vyšetrením 90 dní po operácii patria tiež k signifikantným ( p <0,001 ). V rámci kontrolnej skupiny boli hodnoty opäť nesignifikantné (p = 0,82 ). Rozdiely v diferenciách celkového skóra súm časti B WOMAC- dotazníka medzi oboma skupinami boli vyhodnotené tiež ako signifikantné ( p < 0,001 ).

5 V časti C WOMAC- dotazníka ku sledovaniu dlhodobého účinku preparátu udávali aj 90 dní od začiatku intervencie všetci probanti pokusnej skupiny pretrvávajúci stav bez bolestí, resp. pretrvávajúci stav zmiernenia potiaží. Jeden pacient tejto skupiny v čase T2 vyšetrenia referoval o zhoršení bolestivosti. Ďalší pacient pokusnej skupiny sa v čase T3 ďalšiemu vyšetreniu nepodrobil, čiže nemôžme jednoznačne vypovedať, či sa u všetkých probantov tejto skupiny potiaže všeobecne zmiernili, nakoľko u týchto probantov výsledky chýbajú. U kontrolnej skupiny v čase T3 boli v porovnaní k T2 takisto dosiahnuté pozitívne výsledky.v kontrolnej skupine stúpol podiel probantov so znížením potiaží pri porovnaní výsledkov vyšetrení v čase T3 ku T2 zo 66,7% na 72,0%. Malý počet pacientov 90 dní po operácii referoval o zhoršení potiaží ( obr.6 ). Dvaja probanti ( 8,0% ) neuvádzali žiadne markantné rozdiely medzi vyšetreniami v časoch T2 a T3. Na rozdiel ku výsledkom č astí A a B WOMAC- dotazníka boli odchýlky skupinových priemerov časti C dotazníka u oboch skupín signifikantné ( p < 0,001 u pokusnej skupiny a p = 0,012 u kontrolnej skupiny ). Rozdiely medzi oboma skupinami boli tiež signifikantné (p < 0,001 ). Diskusia a záver. Prevedená štúdia dokazuje štatisticky signifikantné účinky hyaluron- chondroitínového komplexu (HCK) v súvislosti s redukciou bolestí a problémov pohybového aparátu. Probanti, ktorí dodatočne užívali HCK- produkt, udávali signifikantne častejšie zmiernenie bolestí ako probanti kontrolnej skupiny. V porovnaní s kontrolnou skupinou sa u pokusnej skupiny takisto dokázalo zlepšenie pohyblivosti kľbu a predovšetkým zlepšenie funkčného obmedzenia bežnej dennej pohybovej aktivity. Na záver môžeme povedať, že kombináciou artroskopie, fyzioterapie a užívaním HCK- produktu u pacientov stredného veku a poškodením chrupavky I.- II. stupňa sa docielili lepšie dlhodobo pretrvávajúce účinky, ako len pri samotnom operatívnom a fyzioterapeutickom zásahu. Či tieto dosiahnuté výsledky môžeme reprodukovať aj na monoterapeutickú aplikáciu HCK- produktu pri poškodení chrupavkového tkaniva, zostáva úlohou budúcich výskumov a štúdií. Zostáva ešte objasniť, č i intervenčná kombinácia operatívnej a/alebo fyzioterapeutickej terapie, ako aj suplementácia HCK- produktu so zreteľom na redukciu bolesti pôsobí podobne aj pri pokročilejšom štádiu degenerácie chrupavky a u pacientov vyššieho veku. Táto štúdia takisto nedáva odpoveď na otázky týkajúce sa špecifických vekových a pohlavných rozdielov pokusných osôb. Zodpovedanie týchto otázok má ale veľký význam, pretože degeneratívne artrotické zmeny u osôb pokročilejšieho veku pribúdajú. (5) V medicíne má čoraz väčší význam prevencia artrózy (4), a preto môže orálne podávanie HCK- produktu s dobrou biologickou dostupnosťou značne prispieť k efektívnejším terapeutickým a rehabilitačným opatreniam.

6 Uvedená štúdia bola prevedená s výrobkom Hyalutidin HC Aktiv od firmy Gramme-Revit GmbH. Hyalutidin HC Aktiv je zaradený ako výživový doplnok s účinnou látkou hyalurón- chondroitínový komplex ( HCK od firmy Gramme- Revit GmbH SRN ) Zloženie praparátu Hyalutidin HC Aktiv: voda s hyalurón- chondroitínovým komplexom, invertný cukor, vitamín E ako DL- alfa- tokoferolacetát, kálium sorbát ( E202 ). Doporučená denná dávka: 30 ml denne v rámci 30 dňovej kúry.

7 Fig. 4 87,50% n= % n=5 n=2 20% 8,30% n=4 16% 4,20% celkové zlepšenie celkové zhoršenie nezmenené Fig. 2 n=21 84,0% 1 44,0 % n=8 n=3 n=6 32,0% 4,0% 24,0% 12,0% celkové zlepšenie celkové zhoršenie nezmené

8 Fig. 3 n=23 95,8% 8 72,0 % n=5 n=2 20,0% 4,2% celkové zlepšenie celkové zhoršenie 0,0% 8,0% nezmenené Fig.4 n=22 95,7% 3 52,0 % n=9 36,0% n=3 4,3% 0,0% 12,0% celkové zlepšenie celkové zhoršenie nezmenené

9 Fig.5 n=22 91,7% 3 52,0 % n=9 36,0% n=3 4,2% 4,2% 12,0% celkové zlepšenie celkové zhoršenie nezmenené Axis Title Fig. 6 n=23 100,0% 6 66,7 % n=7 29,2% 0,0% 0,0% 4,2% celkové zlepšenie celkové zhoršenie nezmenené