Lieky & liekové skupiny 309 Nové perorálne antikoagulanciá v klinickej praxi z pohľadu hematológa Prof. MUDr. Ján Staško, PhD. 1, MDDr. Ján Staško 2,

Prepis

1 09 Nové perorálne antikoagulanciá v klinickej praxi z pohľadu hematológa Prof. MUDr. Ján Staško, PhD. 1, MDDr. Ján Staško, MUDr. Lucia Stančiaková, PhD. 1, MUDr. Miroslava Dobrotová, PhD. 1, Ing. Ingrid Škorňová, PhD. 1, doc. MUDr. Dagmar Statelová, CSc., mim. prof., prof. MUDr. Peter Kubisz, DrSc. 1 1 Národné centrum hemostázy a trombózy, Klinika hematológie a transfúziológie, Univerzita Komenského v Bratislave, Jesseniova lekárska fakulta v Martine, Univerzitná nemocnica Martin, Martin Klinika stomatológie a maxilofaciálnej chirurgie, Univerzita Komenského v Bratislave, Jesseniova lekárska fakulta v Martine, Univerzitná nemocnica Martin, Martin Nové perorálne antikoagulanciá (NOAK) sú skupinou liekov s výhodnou antikoagulačnou kapacitou a schopnosťou kontrolovať hemostázu so súčasným znížením rizika krvácavých komplikácií. V článku sa prehľadne zaoberáme farmakológiou, klinickými indikáciami a interakciami NOAK, výberom optimálneho antikoagulancia podľa klinickej situácie, laboratórnym monitorovaním NOAK, manažmentom krvácania pri liečbe NOAK a možnosťami reverzie účinku NOAK. Kľúčové slová: nové perorálne antikoagulanciá, laboratórne monitorova, manažment krvácania New oral anticoagulants in clinical practice of hematologist`s point of view New oral anticoagulants (NOAC) represent a group of drugs with convent anticoagulant capacity and hemostatic control ensuring the reduced risk of bleeding complications. The article deals with pharmacology, clinical indications of NOAC and their interactions, including a choice of the accurate anticoagulant drug according to clinical situation, laboratory monitoring, management of bleeding during therapy with NOAC and reversal of NOAC. Key words: new oral anticoagulants, laboratory monitoring, management of bleeding Via pract., 018;15(6):09-15 Úvod Nové perorálne antikoagulanciá (NOAK) alebo správnejšie DOAC (Direct Oral Anticoagulants priame perorálne antikoagulanciá) sú skupinou liekov vyvinutou v poslednom desaťročí, s výhodnou antikoagulačnou kapacitou a schopnosťou kontrolovať hemostázu s minimalizovaním krvácavých komplikácií (1). Pri porovnaní s antagonistami vitamínu K (AVK) majú lepší pomer účinnosť/bezpečnosť, predvídateľnejší účinok, nevyžadujú rutinné laboratórne monitorova a majú menší výskyt liekových a potravinových interakcií (tabuľka 1) (1,,, 4, 5, 6). NOAK priamo a cielene zabezpečujú inhibíciu trombínu aktivovaného koagulačného faktora II (FIIa) alebo aktivovaného koagulačného faktora X (FXa) (obrázok 1) (1, 7). Dostupné NOAK (dabigatran, rivaroxaban, apixaban a edoxaban) sú v súčasnosti schválené na zníže rizika ischemickej mozgovej príhody a systémovej embolizácie Tabuľka 1. Porovna NOAK a warfarínu (upravené podľa,, 5, 6) Charakteristika NOAK Warfarín Nástup účinku rýchly pomalý Dávka stabilná premenlivá Interakcie s liekmi zriedkavo často Interakcie s potravinami áno Rutinné laboratórne áno monitorova Terapeutické okno široké úzke Eliminácia z organizmu rýchla pomalá Predpoveď účinku spoľahlivá nespoľahlivá Rezistencia na liek pravdepodobne áno Antidotum anti-iia áno, anti-xa, ale áno perspektívne áno (019) Cena koľkonásobne vyššia nízka u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení (NVAF Non Valvular Atrial Fibrillation), na liečbu hĺbkovej venóznej trombózy a/alebo pľúcnej embolizácie (PE) a na prevenciu jej recidívy (8, 9, 10, 11). Farmakologické vlastnosti Priamy perorálny inhibítor trombínu (aktivovaného koagulačného faktora II FIIa) Dabigatran etexilát Dabigatran etexilát je prvý perorálny inhibítor trombínu (FIIa). Ide o prodrug (proliek), ktorý sa konvertuje Obrázok 1. Mechanizmus účinku NOAK (upravené podľa 1) XII apixaban edoxaban rivaroxaban dabigatran XIa IXa VIII Xa V IIa VIIa warfarín

2 10 na aktívny dabigatran v pečeni pomocou mikrozomálnych karboxyesteráz. V dôsledku nízkej biologickej dostupnosti (len 6 %) sú pre vlastný antikoagulačný účinok dabigatranu potrebné pomerne vysoké dávky lieku (8, 1). Dabigatran v 80 % odstraňujú obličky (obličkový klírens), a preto je kontraindikovaný pre pacientov so zlyhaním obličiek a klírensom kreatinínu (CrCl) < 0 ml/min (tabuľka ) (1, 4, 8, 1, 1, 14). Priame perorálne inhibítory aktivovaného koagulačného faktora X (FXa) Rivaroxaban Rivaroxaban je prvý schválený priamy perorálny inhibítor FXa. Rivaroxaban rýchlo, reverzibilne a vysoko selektívne viaže FXa, pre ktorý má viac než tisícnásobne vyššiu selektivitu než pre iné koagulačné serínové proteázy. Mechanizmom účinku rivaroxabanu a iných priamych inhibítorov FXa je inhibícia FXa viazaného v protrombínovom komplexe a v krvnej zrazenine, čo vedie k zníženiu tvorby trombínu (FIIa) v propagačnej fáze koagulácie (9, 1). Rivaroxaban sa v aktívnej forme odstraňuje cez obličky len v % (tabuľka ) (1, 4, 9, 1, 1, 14). Apixaban Apixaban je ďalší vysoko selektívny inhibítor oboch foriem FXa voľného a na krvnú zrazeninu viazaného FXa. Väčšina podanej dávky apixabanu sa odstraňuje stolicou a len 5 % apixabanu sa eliminuje cez obličky (tabuľka ) (1, 10, 1, 1, 14). Plazmatické koncentrácie apixabanu boli v štúdii u starších pacientov o % vyššie než u mladých dobrovoľníkov (15). Edoxaban Edoxaban je perorálny priamy inhibítor podávaný jedenkrát denne, ktorý rýchlo a selektívne inhibuje FXa. Edoxaban sa odstraňuje stolicou a močom, pričom sa odstraňuje obličkami menej (50 %) ako dabigatran (80 %), ale viac než rivaroxaban ( %) a apixaban (5 %) (16). Prehľad farmakologických vlastností NOAK je v tabuľke (1, 4, 1, 1, 14). Tabuľka. Farmakologické vlastnosti jednotlivých NOAK (upravené podľa 1, 4, 1, 1, 14) Parameter Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban Cieľ účinku FIIa FXa FXa FXa Prodrug áno Biologická dostupnosť 6 % 50 % 80 % 6 % Cmax hod. 1 4 hod. 4 hod. 1 hod. Obličkový klírens 80 % 5 % % 50 % Pečeňový metab. áno áno minimálne Dávkova -krát denne -krát denne 1-krát denne, -krát denne th VTE Metabolizmus P-gp CYPA4, P-gp CYPA4, CYPJ, P-gp Interakcia s potravou predĺže Cmax až hod. žiadna zvýše AUC o 9 % Užitie s jedlom áno Distribúcia v org. 5 % viaz. bielk. 87 % viaz. bielk % viaz. bielk. Počas tehotnosti Navode HIT Antidotum 1 idarucizumab, andexanet, andexanet, 1-krát denne P-gp žiadna 55 % viaz. bielk. andexanet, NOAK nové (priame) perorálne antikoagulanciá, CYPA4 cytochróm p450 A4, P-gp P-glykoproteín, VTE venózny tromboembolizmus, Cmax maximálna koncentrácia lieku, AUC plocha pod krivkou (Area under Curve), HIT heparínom indukovaná trombocytopénia. 1 idarucizumab (Praxbind ) antidotum dabigatranu, od roku 015 schválený v USA (FDA) a od roku 016 aj na Slovensku, používaný u pacientov na liečbe dabigatranom pri urgentných operačných výkonoch a život ohrozujúcom krvácaní andexanet alfa (Andexxa ) schválený v USA (FDA) v máji 018 na použitie u pacientov so život ohrozujúcim krvácaním na liečbe vybranými inhibítormi FXa (rivaroxaban a apixaban) testovaný v prebiehajúcej fáze II III klinického skúšania na zvráte účinku dabigatranu, inhibítorov Xa, heparínu a ostatných na FIIa a FXa pôsobiacich antikoagulancií Klinické indikácie Aktuálne schválené NOAK pre klinickú prax v Európe (EMA European Medicines Agency) a v USA (FDA Food and Drug Administration) sú dabigatran etexilát, rivaroxaban, apixaban a edoxaban. K ich najdôležitejším indikáciám patrí prevencia ischemickej cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie pri nevalvulárnej fibrilácii predsiení (NVAF), tromboprofylaxia venózneho tromboembolizmu (VTE) pri totálnej endoprotéze bedrového a kolenného kĺbu a sekundárna prevencia a liečba VTE. V klinických štúdiách boli NOAK prinajmenšom rovnako účinné ako warfarín (non-inferiorita), ale mali významne nižší výskyt intrakraniálneho krvácania než warfarín (, 4, 19). Potenciál NOAK preverovali štúdie aj v ďalších klinických situáciách, najmä v prípade mechanických srdcových chlopní, v primárnej profylaxii VTE vo všeobecnej chirurgii a v profylaxii VTE u hospitalizovaných internistických pacientov. Uvedené randomizované štúdie v týchto klinických situáciách však prisli len nejednoznačné alebo negatívne výsledky vo vzťahu k bezpečnosti a účinnosti, a preto sa NOAK v týchto indikáciách neschválili (1, 1). Prehľad jednotlivých NOAK, ich indikácií a dávkovania je uvedený v tabuľke (8, 9, 10, 11, 1). Vo vzťahu k výberu optimálneho lieku pre antikoaguláciu majú veľký význam komorbidity a liekové interakcie. V registri GARFIELD-AF Registry, najväčšom a najdlhšie evidovanom registri pacientov s novozistenou NVAF a aspoň jedným ďalším rizikovým faktorom pre ischemickú cievnu mozgovú príhodu (n = ), sa zistilo vyššie použitie NOAK u pacientov so stredným a ťažkým stupňom chronického zlyhania obličiek (CHZO) (n = 1 760). Podáva NOAK v tejto skupine pacientov s CHZO bolo spojené s dvojnásobne vyššou mortalitou, dvojnásobne vyššou frekvenciou veľkého krvácania a 1,4-násobne vyšším výskytom ischemickej cievnej Via practica 018;15(6)

3 11 Tabuľka. Klinické indikácie jednotlivých NOAK (upravené podľa 8, 9, 10, 11, 1) Indikácia Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban NVAF nevalvulárna fibrilácia predsiení VTE akútna epizóda VTE prevencia plánovaného ortopedického výkonu AKS sek. prevencia NOAK sú indikované pri 150 mg -krát/deň, KI pri CrCl < 0 ml/min 5 10 dní LMWH, potom 150 mg -krát denne 110 mg 1-krát/deň v deň operácie, 0 mg 1-krát/deň od 1. pooperač. dňa mozgovej príhody oproti pacientom bez CHZO a pacientom s miernym stupňom CHZO (17, 18). Preto, aj keď je širšie použitie antikoagulancií u týchto pacientov opodstatnené, vyžaduje dôkladné zváže stratégie dávkovania a možných ďalších interakcií (tabuľka ) (8, 9, 10, 11, 1). Liekové interakcie a kritériá úpravy dávky NOAK Keďže všetky používané NOAK sú substrátom P-glykoproteínu (P-gp), dá sa predpokladať riziko liekových interakcií s inými liekmi metabolizovanými pomocou P-gp (tabuľka ). Známe sú najmä významné interakcie NOAK s antiarytmikami (dronedarón, amiodarón, digoxín, chinidín, propafenón, verapamil), antihypertenzívami (nifedipín, propranolol, labetalol, diltiazem), protidoštičkovými liekmi (klopidogrel, tikagrelor, dipyridamol), nesteroidnými antireumatikami (ibuprofén, naproxyfén), statínmi (atorvastatín, lovastatín), antibiotikami (klaritromycín, erytromycín, rifampicín), antimykotikami (ketokonazol, flukonazol), antidepresívami (napríklad SSRI inhibítory spätného 5 mg -krát/deň, pri CrCl 15 0 ml/min len -krát,5 mg denne 10 mg -krát/ deň počas 7 10 dní, následne 5 mg -krát denne,5 mg -krát/ deň 0 mg 1-krát/ deň, pri CrCl ml/min len 15 mg 1-krát denne 15 mg -krát/ deň počas 1 dní, následne 0 mg 1-krát denne 10 mg 1-krát denne len rivaroxaban a len v EÚ s PDL alebo bez PDL mechanickej náhrade srdcových chlopní primárnej profylaxii VTE vo všeobecnej chirurgii prevencii VTE u hospitalizovaných internistických pacientov prevencii VTE u detí tehotnosti a šestonedelí 60 mg 1-krát/ deň, pri CrCl ml/min len 0 mg 1-krát denne aspoň 5 dní LMWH, potom 60 mg tbl 1-krát denne KI kontraindikácia, NOAK nové (priame) perorálne antikoagulanciá, NVAF nevalvulárna fibrilácia predsiení, CrCl klírens kreatinínu, VTE venózny tromboembolizmus, AKS akútny koronárny syndróm, LMWH heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou, PDL protidoštičková liečba, EÚ Európska únia vychytávania serotonínu) a inhibítormi HIV proteáz (ritonavir) (8, 9, 10, 11). Dabigatran etexilát Dabigatran je substrátom P-gp, a preto sa nemá podávať s aktivátormi P-gp (napríklad rifampicín). Opatrnosť pri podávaní dabigatranu však treba vynaložiť najmä pri súčasnom podávaní inhibítorov P-gp (napríklad dronedarón, ketokonazol), ktoré zvyšujú plazmatické koncentrácie dabigatranu, najmä v prípade, keď je CrCl < ml/min. V týchto prípadoch sa musí zvážiť nutnosť podávania dabigatranu (pri znížení CrCl < 0 ml/min je dabigatran kontraindikovaný), prípadne sa dávka dabigatranu musí popri liekovej interakcii prispôsobiť aj stupňu obličkového poškodenia (8). Rivaroxaban Rivaroxaban sa metabolizuje cez CYPA4 a P-gp. Nie je preto vhodná kombinácia rivaroxabanu so silnými inhibítormi CYPA4 a inhibítormi P-gp (ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir). Nemá sa podávať ani kombinácia rivaroxabanu so silnými aktivátormi CYPA4 a aktivátormi P-gp (napríklad karbamazepín, fenytoín, fenobarbital, rifampicín). Aj v prípade rivaroxabanu sa musí jeho dávka upraviť v závislosti od stupňa poškodenia obličiek (9). Apixaban Podobne ako pri rivaroxabane aj apixaban je substrátom pre CYPA4 a P-gp. Preto sa nemá súčasne podávať s aktivátormi a inhibítormi CYPA4 a P-gp. Opatrenia pri dávkovaní sú podobné ako pri rivaroxabane (10). Edoxaban Len 4 % edoxabanu sa metabolizujú cez cytochróm P450. Väčšina edoxabanu je substrátom P-gp v rámci intestinálneho transportu. Pri súčasnom užívaní inhibítorov P-gp (napríklad cyklosporín, dronedarón, erytromycín, ketokonazol) je potrebné zníže dávky edoxabanu na polovicu (zo 60 mg na 0 mg jedenkrát denne) podobne, ako je tomu pri stredne ťažkej a ťažkej poruche funkcie obličiek (zníže CrCl na ml/min) (11). Výber správneho antikoagulancia a začatie liečby Rozhodnutie o výbere antikoagulačnej liečby medzi NOAK a AVK sa má podľa odporúčaní Európskej asociácie srdcového rytmu (EHRA) (4, 19) vykonať na základe viacerých klinických charakteristík pacienta. Vzhľadom na to, že metabolizmus NOAK závisí významne od funkcie obličiek, potrebujeme poznať stav obličkovej funkcie, zvyčajne pomocou Cockroftovho-Gaultovho výpočtu odhadovanej glomerulárnej filtrácie (19). Popri tom sú dôležitými faktormi najmä prítomné komorbidity, súčasné užíva iných liekov a ďalšie klinické charakteristiky pacienta. Aktualizované európske odporúčania pri prevencii ischemickej cievnej mozgovej príhody u pacientov s NVAF preferujú NOAK pred AVK (19). Na obrázku je návrh rozhodovacieho algoritmu správnej antikoagulačnej liečby u pacienta s NVAF na základe CHADS-VASc a HAS-BLED skóre (14, 0). Inou, relatívne jednoduchou schémou na rozhodnutie o výbere antikoagulačnej liečby u pacienta s NVAF

4 1 Obrázok. Rozhodovací algoritmus pre antikoaguláciu pri fibrilácii predsiení (upravené podľa 14, 0) CHADS-VASc skóre 0 alebo 1 (len u žien) žiadna antitrombotická liečba je SAMe-TTR skóre (1). Toto skóre by malo byť súčasne vhodné na predikciu nedostatočnej kontroly INR pri liečbe AVK (4, 19, 1). SAMe-TTR skóre dosahuje hodnotu maximálne 8 bodov podľa ukazovateľov v tabuľke 4 (1). SAMe- -TTR má významnú, aj keď len čiastočnú schopnosť identifikovať pacientov s nedostatočnou účinnosťou antikoagulácie u pacientov liečených AVK. Ak hodnota skóre dosahuje 0 body, môžu sa použiť AVK pri priemernom čase v terapeutickom rozmedzí viac ako %. Ak je však výsledné SAMe-TTR skóre viac ako body, mali by sa podľa tohto algoritmu u pacienta s NVAF odporučiť NOAK (1, 4, 19, 1). Laboratórne hodnote účinnosti NOAK Požiadavky kolegov nehematológov na rieše krvácavých komplikácií antitrombotík alebo na zruše účinku antitrombotickej liečby pred invazívnymi lekárskymi výkonmi sú v poslednom čase najčastejšou témou konzultácie klinických hematológov (). Na druhej strane, NOAK majú málo interakcií s potravinami a liekmi, a preto je ich možné predpisovať a používať v dávkach odporúčaných podľa SPC bez potreby monitorovania (tabuľka ) (8, 9, 10, 11). Napriek tomu existujú určité klinické situácie, v ktorých je potrebné laboratórne stanoviť antikoagulačnú aktivitu NOAK. AF valvulárna AF? áno 1 perorálna antikoagulácia krvácavé riziko HAS-BLED skóre pacientov výber NOAK CrCl 0 ml/min. AVK Ide najmä o urgentné stavy s potrebou neodkladného operačného riešenia alebo o iné naliehavé invazívne výkony vrátane trombolýzy alebo koronárnej revaskularizácie, úrazu alebo cievnej mozgovej príhody, ale aj o potrebu hodnotenia compliance pacienta pri vzniku trombózy alebo krvácania na liečbe NOAK, o akútne zhorše obličkových alebo pečeňových funkcií alebo o situáciu, keď je laboratórne monitorova potrebné v prípade pacientov s extrémne nízkou alebo vysokou hmotnosťou (tabuľka 5) (4). Rutinné skríningové koagulačné testy, t. j. aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (APTT), protrombínový čas (PT) a trombínový čas (TT), bežne dostupné v klinických laboratóriách, sú spoľahlivými testami na mera antikoagulačného účinku NOAK. Príčinou je variabilita citlivosti PT a aptt v závislosti od použitých reagencií, ako aj potreba zohľadniť pri meraní dané špecifické NOAK. Príkladom je účinne antikoagulovaný pacient na apixabane, ktorý má len malé predĺže PT, alebo pacient na dabigatrane, u ktorého je predĺžený nadmerne citlivý TT, pričom hodnoty koncentrácie dabigatranu môžu byť takmer nulové. Terapeutické koncentrácie apixabanu nepreukázali vplyv na metódy založené na aptt, a pritom len slabo ovplyvňovali testy na princípe PT. Naopak, rivaroxaban a edoxaban môžu Tabuľka 4. Ukazovatele hodnotené v rámci SAMe- -TTR skóre pre pacientov s NVAF (upravené podľa 1) Parameter Počet bodov (maximálne 8) Pohlavie 1 Vek (viac ako 60 rokov) 1 Anamnéza pacienta* 1 Liečba (antiarytmiká) 1 Nikotinizmus (počas rokov) Rasa ( biela) *viac ako z nasledujúcich charakteristík: artériová hypertenzia, diabetes mellitus, ischemická choroba srdca/infarkt myokardu, periférne artériové ochore, kongestívne zlyháva srdca, predchádzajúca ischemická choroba srdca, ochore postihujúce pľúca, porucha funkcie pečene a obličiek Tabuľka 5. Kedy je indikované monitorova NOAK? (upravené podľa 4) Klinická situácia Otázka Epizóda krvácania, riziko krvácania, susp. predávkova Akútna tromboembolická príhoda Urgentný operačný výkon, trombolýza Obličková dysfunkcia Hepatálna dysfunkcia Nadváha Potenciálne liekové interakcie Spolupráca s pacientom pri liečbe NOAK Aká je koncentrácia NOAK? Aká je účinnosť NOAK? Poddávkova NOAK? Dá sa eliminovať účinok NOAK? Ide o akumuláciu NOAK? (najmä pri dabigatrane > 80 % obličkový klírens) Ide o akumuláciu NOAK? (najmä pri apixabane > 50 % hepatálny klírens) Je dávka NOAK primeraná? Aká je koncentrácia NOAK? Aká je compliance pacienta? NOAK nové (priame) perorálne antikoagulanciá mať za následok predĺže tak aptt, ako aj PT (5, 6). Príčina týchto rozdielov účinnosti jednotlivých anti-xa NOAK na základné hemokoagulačné testy je známa. Preto sa ani koncentrácia špecifických anti-xa NOAK nedá spoľahlivo odhadnúť podľa výsledkov aptt alebo na základe nekalibrovaného PT, pri ktorom je možné predvídať odpoveď na dané NOAK. V štúdii pacientov liečených rivaroxabanom malo až % vzoriek normálne hodnoty PT pri terapeutických (účinných) plazmatických hodnotách rivaroxabanu (7). Z toho vyplýva, že normálna hodnota PT nevylučuje účinnú plazmatickú koncentráciu rivaroxabanu u pacienta liečeného rivaroxabanom (tabuľka 6) (6, 8, 9, 0). Via practica 018;15(6)

5 1 Tabuľka 6. Účinky NOAK na rutinné testy hemostázy (upravené podľa 19, 5, 6, 8, 9, 0) Test Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Komentár PT ( ) ( ) rôzne reagencie = rôzna citlivosť; poradie citlivosti NOAK: rivaroxaban > dabigatran > edoxaban > apixaban (PT nepoužívať na hodnote účinku apixabanu!) aptt ( ) ( ) rôzne reagencie = rôzna citlivosť; poradie citlivosti NOAK: dabigatran > rivaroxaban > edoxaban > apixaban TT nadmerne citlivý na dabigatran, normálny TT vylučuje účinnú koncentráciu dabigatranu! necitlivý na anti-xa NOAK fbg ( ) ( ) ( ) ( ) väčšina koag. Clauss. metód necitlivá, ojedinele koag. a na PT založené metódy možné falošne fbg a i. KF drvvt drvvt citlivé na všetky NOAK; treba konfirmačnú reagenciu na odlíše od LA NOAK nové (priame) perorálne antikoagulanciá, PT protrombínový čas, aptt aktivovaný parciálny tromboplastínový čas, TT trombínový čas, fbg fibrinogén, drvvt dilučný test s jedom Russelovej zmije, LA lupus antikoagulans, KF koagulačné faktory Tabuľka 7. Účinky NOAK na špeciálne (kvantitatívne) testy hemostázy (upravené podľa 19, 5, 6, 8, 9, 0) Test Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Komentár dtt/dti veľmi citlivý na dabigatran, necitlivý na anti-xa ECT/ECA veľmi citlivý na dabigatran, necitlivý na anti-xa PICT treba modifikácie metódy z dôvodu citlivosti na všetky NOAK anti-xa - citlivý na anti-xa NOAK, necitlivý na dabigatran NOAK nové (priame) perorálne antikoagulanciá, dtt dilučný trombínový čas, DTI priamy trombínový inhibítor, ECT ekarínový koagulačný čas, ECA ekarínová chromogénna metóda, PICT protrombinázou navodený čas zrážania, anti-xa anti-xa aktivita Obrázok. NOAK algoritmus zhodnotenia stavu antikoagulácie (upravené podľa 1, ) základné testy koagulácie (aptt, TT, PT + anti-xa) všetky sú v norme (aptt, TT, PT + anti-xa) PT predĺžené, anti-xa predĺžené aptt a TT sú v norme aptt predĺžené, TT predĺžené Plazmatické koncentrácie NOAK sa dajú presne merať s využitím viacerých laboratórnych metód. Za zlatý štandard sa považuje hmotnostná spektrometria (MS) kalibrovaná na dané NOAK, zvážiť čas odberu testov koagulácie vo vzťahu k poslednej dávke NOAK významný antikoagulačný účinok je nepravdepodobný účinok inhibítorov FXa (ak je vylúčený warfarín alebo hepatopatia) účinok inhibítorov trombínu (dabigatran, ak je vylúčené podáva heparínu a hypofibrinogenémia) špecifický anti-xa dtt (napr. Hemoclot ) ktorá vyhodnotí dostatočne presné výsledky v širokom rozsahu koncentrácií NOAK, hoci táto metóda je bežne dostupná. Oveľa rýchlejšími metódami na stanove NOAK sú dilučný TT (dtt), ekarínový zrážací čas (ECT), ekarínová chromogénna metóda (ECA) a chromogénne anti-xa metódy (tabuľka 7). Všetky tieto testy však vyžadujú použitie kalibrátorov a kontrol špecifických pre dané merané NOAK (6, 8, 9, 0). Manažment krvácania pri liečbe NOAK a možnosti reverzie účinku NOAK Algoritmus zhodnotenia antikoagulácie NOAK a princípy manažmentu krvácania pri liečbe NOAK sú na priložených obrázkoch, 4 (1, ). V rámci možností reverzie účinku NOAK je v súčasnosti v klinickom používaní antidotum dabigatranu idarucizumab a antidotum inhibítorov FXa andexanet alfa bude pravdepodobne aj na Slovensku pre klinickú prax k dispozícii už v roku 019. Idarucizumab (Praxbind ) Idarucizumab je humanizovaný Fab fragment monoklonovej protilátky, ktorý sa s vysokou afinitou viaže s dabigatranom a tým blokuje jeho účinok. Idarucizumab bol FDA schválený ako prvé antidotum NOAK na klinické použitie v jeseni 015 a od roku 016 sa používa aj na Slovensku ako antidotum dabigatranu, najmä v prípade potreby urgentného chirurgického alebo invazívneho výkonu alebo pri život ohrozujúcom krvácaní a súčasnej účinnej koncentrácii dabigatranu. Idarucizumab 5 g i. v. (-krát,5 g) podaný v malých infúziách (50 ml) upravuje hemostázu do koľko minút, pričom dávkova idarucizumabu je nezávislé od poškodenia obličkovej funkcie ( je potrebná úprava jeho dávkovania) (1, 1, 19, ). Andexanet alfa (Andexxa ) Andexanet alfa je rekombinantne modifikovaná molekula FXa, ktorá pôsobí ako návnada pre inhibítory FXa a viaže sa s nimi, čím umožňuje endogénnemu FXa vykonávať jeho normálnu funkciu pri koagulácii (1, 19). Andexanet alfa je prvým nedávno schváleným (FDA v máji 018) antidotom na použitie pri dvoch priamych inhibítoroch FXa (rivaroxaban, apixaban) v klinickej praxi pri život ohrozujúcom krvácaní (). Uvedené schvále zatiaľ neplatí pre

6 14 Obrázok 4. Algoritmus manažmentu NOAK krváca (upravené podľa 1, ) zistiť čas užitia poslednej dávky NOAK, kontrola hemodynamiky (TK, pulz), hemogramu a hemokoagulačných testov ľahké krváca odložiť nasledujúcu dávku alebo podľa situácie liečbu prerušiť stredné/závažné krváca symptomatická liečba mechanická kompresie chirurgická hemostáza náhrada cirkulujúceho objemu a hemodynamická podpora transfúzie erytrocytov/ plazmy/trombocytov (pri počte trombocytov < 60 x 10 9 /l) udržovať diurézu kyselina tranexamová 1 g i. v. (najmä krváca po traume) pri nekontrolovateľnom krvácaní rýchla inhibícia dabigatranu antidotom ďalšie dva priame inhibítory FXa (edoxaban a betrixaban) a ani pre parenterálne podávané nepriame inhibítory FXa (heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou LMWH a fondaparinux) (). FDA schválila použitie andexanetu pre rivaroxaban a apixaban na základe záverov III. fázy klinických štúdií ANNEXA-A a ANNEXA-R u zdravých dobrovoľníkov a predbežných výsledkov III.B/IV. fázy prebiehajúcej klinickej štúdie ANNEXA-4 (štúdia andexanetu na reverziu antikoagulačného účinku rivaroxabanu, apixabanu a edoxabanu u pacientov s akútnym veľkým krvácaním). V štúdii ANNEXA-4 andexanet alfa znížil po podaní koncentráciu anti-xa pri rivaroxabane priemerne o 89 % a pri apixabane až o 9 %, pričom 1 hodín po andexanete malo 79 % pacientov pri oboch NOAK dobrú až výbornú úpravu hemostázy (, 4). Ciraparantag (PER977, aripazine) Ciraparantag (aripazine) je malá molekula, ktorá je schopná naviazať sa na celé spektrum antikoagulancií nefrakcionovaný heparín, LMWH, dabigatran alebo inhibítory FXa a fondaparinux a neutralizovať ich v priebehu koľkých minút (napríklad edoxaban sa u zdravých dobrovoľníkov neutralizoval v priebehu 10 minút). Klinické štúdie (II. fáza) s om však ešte stále pokračujú (4). Stop NOAK život ohrozujúce krváca začať hneď s podávaním: PCC (5 IU/kg) alebo apcc (FEIBA) 50 IU/kg (rfviia 90 μg/kg) pri strate cirkulujúceho objemu krvi 50 % počas hod. podať 4 g fibrinogénu kyselina tranexamová 1 g i. v. (najmä krváca po traume) v prípade dabigatranu antidotum idarucizumab (Praxbind ) 5 g i. v. Vybrané odporúčania na liečbu NOAK Výber dlhodobej antikoagulačnej liečby pri prevencii ischemickej cievnej mozgovej príhody u pacientov s NVAF (5) Európske odporúčania (European Society of Cardiology ESC a European Association for Cardio-Thoracic Surgery EACTS) navrhujú u pacientov s NVAF v prevencii ischemickej cievnej mozgovej príhody uprednostniť NOAK pred AVK, a to najmä u novodiagnostikovaných pacientov s NVAF (1A), pričom sa uvedené odporúča zakladá na celkovom klinickom benefite NOAK (19, 5). Výber dlhodobej (počas prvých mesiacov) a predĺženej antikoagulačnej liečby pri VTE (nedefinované ukonče) podľa odporúčaní ACCP (American College of Chest Physicians) 016 (1, 6) 1. V prípade pacientov s VTE s absenciou nádorového ochorenia sa ako antikoagulačná liečba počas prvých mesiacov odporúča dabigatran, rivaroxaban, apixaban alebo edoxaban pred AVK (B).. V prípade pacientov s VTE a nádorovým ochorením sa ako -mesačná antikoagulačná liečba odporúča uprednostniť použitie LMWH pred AVK (C), dabigatranom (C), rivaroxabanom (C), apixabanom (C) alebo edoxabanom (C).. V prípade pacientov s VTE, ktorí dostávali predĺženú antikoagulačnú liečbu, sa neodporúča meniť výber antikoagulancia z pôvodného, použitého počas prvých mesiacov liečby (C). Záver Počas 10-ročného používania v klinickej praxi sa pri NOAK potvrdil ich priaznivejší pomer účinnosti a bezpečnosti antikoagulácie v porovnaní s AVK. V súčasnosti sú dabigatran, rivaroxaban, apixaban a edoxaban preferované v európskych odporúčaniach (ESC a EACTS) pred AVK, a to tak u pacientov s NVAF v prevencii ischemickej mozgovej príhody, ako aj v antikoagulačnej liečbe a profylaxii VTE. V blízkej budúcnosti je možné očakávať príchod betrixabanu a ďalších NOAK s potenciálne výhodnejšími farmakodynamickými vlastnosťami, ako aj zavede ďalších antidot pre NOAK do rutinnej praxe. Poďakova: Práca bola podporená výskumnými projektmi APVV , Vega 1/0168/16, CEPV II a CEVYPET. Literatúra 1. Stančiaková L, Dobrotová M, Hollý P, et al. Nové antikoagulanciá. In: Štvrtinová V, et al. Venózny tromboembolizmus. 1. vyd. Bratislava: SAP Slovak Academic Press, s. r. o.; 018: 88 s.. Kim JH, Lim KM, Gwak HS. New Anticoagulants for the Prevention and Treatment of Venous Thromboembolism. Biomol Ther (Seoul). 017;5(5): Urooj F, Kulkarni A, Stapleton D, Kaluski E. New Oral Anticoagulants in Nonvalvular Atrial Fibrillation. Clin Cardiol. 016;9(1): Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, et al. Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non- -valvular atrial fibrillation. Europace. 015;17(10): Ansell J, Hirsh J, Hylek E, et al. Pharmacology and management of the vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th edition). Chest. 008;1(6 Suppl):160S-198S. 6. Staško J, Chudý P, Sokol J, et al. Je potrebné laboratórne monitorova antikoagulačnej liečby? Interná med. 01;1(): Madan S, Shah S, Dale P, et al. Use of novel oral anticoagulant agents in venous thromboembolism. Cardiovasc Diagn Ther. 016;6(6): SPC Pradaxa 150 mg [online]. Available from: < Accessed November 4, SPC Xarelto 0 mg [online]. Available from: < adc.sk/databazy/produkty/detail/xarelto-0-mg-filmom-obalene-tablety html>. Accessed November 4, 018. Via practica 018;15(6)

7 SPC Eliquis 5 mg [online]. Available from: < adc.sk/databazy/produkty/detail/eliquis-5-mg-filmom-obalene-tablety html>. Accessed November 4, SPC Lixiana 60 mg [online]. Available from: < adc.sk/databazy/produkty/detail/lixiana-60-mg-filmom-obalene-tablety-8194.html>. Accessed November 4, Schwarb H, Tsakiris DA. New Direct Oral Anticoagulants (DOAC) and Their Use Today. Dent J. 016;4(5): Antonijevic N, Zivkovic I, Jovanovic L, et al. Dabigatran metabolism, pharmacologic properties and drug interactions. Curr Drug Metab. 017;18(7): Hinojar H, Jiménez-Nadcher JJ, Covadonga Fernández- -Golfín, et al. New oral anticoagulants: a practical guide for physicians. Eur Heart J Cardiovascular Pharmacotherapy. 015;1: Frost CE, Song Y, Shenker, et al. Effects of age and sex on the single-dose pharmacokinetics and pharmacodynamics of apixaban. Clin. Pharmacokinet. 015;54(6): Bounameaux H, Camm AJ. Edoxaban: An update on the new oral direct factor Xa inhibitor. Drugs. 014;74(11): Haas S. GARFIELD-AF First data on healthcare of patients with atrial fibrillation in Germany. Dtsch Med Wochenschr. 015;140(S 01):S1-S Lip GYH, Rushton-Smith SK, Goldhaber SZ. Does sex affect anticoagulant use for stroke prevention in nonvalvular atrial fibrillation? The prospective global anticoagulant registry in the FIELD-Atrial Fibrillation. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 015;8( Supl 1):S1-S Steffel J, Verhamme P, Potpara TS, et al. The 018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Eur Heart J. 018;9(16): Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, et al. Focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Europace. 01;14(10): Fauchier L, Angoulvant D, Lip GYH. The SAMe-TTR score and quality of anticoagulation in atrial fibrillation: a simple aid to decision-making on who is suitable (or not) for vitamin K antagonists. Europace. 015;17(5): Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, et al. European Heart Rhythm Association. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oralanticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace. 01;15(5): Gumulec J. Hematologie na JIP/ARO, management antikoagulační prevence v krizových situacích. Transfuze a hematologie dnes. 018;4(Suppl. /a): Tripodi A, Palareti G. New anticoagulant drugs for treatment of venous thromboembolism and stroke prevention in atrial fibrillation. J Intern Med. 01;71: Gosselin R, Grant RP, Adcock DM. Comparison of the effect of the anti-xa direct oral anticoagulants apixaban, edoxaban, and rivaroxaban on coagulation assays. Int J Lab Hematol. 016;8(5): Favaloro EJ, Pasalic L, Curnow J, et al. Laboratory monitoring or measurement of direct oral anticoagulants (DO- ACs): Advantages, limitations and future challenges. Curr Drug Metab. 017;18(7): Francart S, Hawes EM, Deal A, et al. Performance of coagulation tests in patients on therapeutic doses of rivaroxaban. A cross sectional pharmacodynamic study based on peak and trough plasma levels. Thromb Haemost. 014;111(6): Favaloro EJ, Lippi G. Laboratory testing in the era of direct or non-vitamin K antagonist oral anticoagulants: a practical guide to measuring their activity and avoiding diagnostic errors. Sem Throm Hemost. 015;41(): Staško J, Ivanková J, Škorňová I, et al. Laboratórne monitorova nových perorálnych antikoagulancií. In Vitro. 016;4(4): Takatsuki S, Kimura T, Sugimoto K, et al. Real-world monitoring of direct oral anticoagulants in clinic and hospitalization settings. Sage Open Med. 017;5: Tran HJJ, Young L, McRae S, et al. New oral anticoagulants: a practical guide on prescription, laboratory testing and peri-procedural/bleeding management. Intern Med J. 014;44(6): Staško J, Kalnášová B, Firment J, et al. Premosťujúca liečba a perioperačný manažment u dlhodobo antikoagulovaných pacientov. In: Štvrtinová V, et al. Venózny tromboembolizmus. 1. vyd. Bratislava: SAP Slovak Academic Press, s. r. o.; 018: 88 s.. Neale T. Andexanet alpha, first reversal agent for factor Xa inhibitors, finally gains FDA approval (news ) [online]. Available from: < net-alfa-first-reversal-agent-factor-xa-inhibitors-finally-gains- -fda-approval>. Accessed November 5, Joppa SA, Salciccioli J, Adamski J, et al. A Practical Review of the Emerging Direct Anticoagulants, Laboratory Monitoring, and Reversal Agents. J Clin Med. 018;7(9): Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al. 016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J. 016;7(8): Kearon C, Akl EA, Ornelas J, et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 016;149():15-5. Prof. MUDr. Ján Staško, PhD. Národné centrum hemostázy a trombózy Klinika hematológie a transfúziológie, Univerzita Komenského v Bratislave, Jesseniova lekárska fakulta v Martine, Univerzitná nemocnica Martin Kollárova, Martin Jan.Stasko@jfmed.uniba.sk